JP2013512271A - アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ミネラルコルチコイドホルモンであるアルドステロンは、副腎によって産生され、腎臓の遠位尿細管および集合尿細管に作用して腎臓におけるイオンおよび水の再吸収を増加させる。アルドステロンは、ナトリウムの維持、カリウムの分泌、水保持の増加、および血圧上昇を引き起こす。
本発明は、本明細書に記載された化合物、それらの使用方法およびその使用に関する。本発明の化合物の例は、式I〜IVBの何れか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および実施例の化合物を含む。
R1およびR2は、独立して、OH、C2−7アルケニルオキシ、C2−7アルコキシ、C6−10アリール、アリール−C1−7アルキル、アリール−C2−7アルケニル、C2−7アルケニル、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−7アルキニル、C1−7シクロアルキル−C2−7アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7アルキル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)O−C1−7アルキル、−CH2C(O)NH−C6−10アリール、−CH2C(O)NH−ヘテロアリール、−CH2C(O)−ヘテロシクリル、−CH2C(O)NH−ヘテロシクリル、−CH2C(O)NH−C1−7アルキル、−C(O)O−C1−7アルキルまたは−C(O)−C1−7アルキルであり;ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により1個以上のR6で置換されており;ただし、R1およびR2の一方はC1−7アルキル以外であるか;
あるいは、R1およびR2は、一体となって=O、=N(OH)または=N(O−C1−7アルキル)を形成し;
R3およびR4は、H、C1−7アルキル、ヒドロキシ、アリール−C1−7アルキルまたはハロからなる群から独立して選択され;ここで、アリールは、所望により1個以上のR8で置換されており;
R6およびR8は、それぞれの場合において、独立して、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、CN、OH、NH2、C1−7アルキルアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ、C6−10アリール、ヘテロアリール、C1−7アルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、ベンジルオキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、−OS(O)2−C1−7アルキルまたは−OS(O)2−ハロ−C1−7アルキルであり;ここで、C6−10アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により1個以上のR9で置換されており;
それぞれの場合において、R7は、独立して、水素、C2−7アルケニル、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、NH2、ハロC1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C6−10アリールオキシ、C6−10アリール、ヘテロアリール、C6−10アリール−C1−7アルキル、ヘテロアリール−C1−7アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−7アルキル、C(O)OR10またはN(R11R12)であり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望によりC1−7アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ニトロ、シアノ、ジ−C1−7アルキルアミノ、C1−7アルキルアミノおよびC1−7アルコキシ−C1−7アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
R9は、それぞれの場合において、独立して、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、ハロC1−7アルキル、NH2、C1−7アルキルアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ、ハロC1−7アルコキシ、CN、OH、C(O)O−C1−7アルキル、C(O)O−ハロC1−7アルキル、カルバモイル、C1−7アルキルアミノカルボニルまたはジ−C1−7アルキルアミノカルボニルであり;
R10、R11およびR12は、それぞれの場合において、独立して、H、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−7アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−7アルキルであるか;
あるいは、R11およびR13は、それらが結合している窒素と一体となって、3〜8員ヘテロシクリル環または5員ヘテロアリール環を形成し;
nは、0または1であり;
pは、0、1、2、3、4または5である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
定義:
本明細書を説明する目的のために、特に断りのないかぎり、かつ適切な場合はいつでも、下記の定義を適用し、単数形で用いられた用語はまた、複数形を含み、逆もまた同様である。
用語“アルケニルオキシ”は、アルケニル−O− (ここで、アルケニルは、上記定義を有する。)を言う。
用語“ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含む。
用語“パーハロゲン化”は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子によって置き換えられた部分を言う。
本発明の種々の態様が、本明細書に記載されている。それぞれの態様で特記された特徴は、他の特記された特徴と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ると認められる。
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって例示される。この態様の一つの局面において、R13はHである。この態様の他の局面において、R2は、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−7アルキル、C6−10アリール−C2−7アルケニル、C2−7アルケニル、C1−7アルキル、C2−7アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7アルキル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)NH−C6−10アリール、−CH2C(O)NH−ヘテロアリールまたは−CH2C(O)−ヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により1個以上のR6で置換されている。
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって例示される。この態様の一つの局面において、R6は、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、CN、OH、NH2、C1−7アルキルアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ、C1−7アルコキシ、ハロ、ベンジルオキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、C6−10アリール、ヘテロアリール(すなわち、イソオキサゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリジン、チオフェン)、またはヘテロシクリル(すなわち、モルホリン、ピペリジン)であり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、所望により1個以上のR9で置換されている。
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって例示される。R14の代表例は、チアゾール、ピリジン、フェニル、ベンジルであり;これらはそれぞれ、所望により1個以上のR6で置換されている。
塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
塩を誘導し得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩、および、周期表の1〜12属の金属を含む。或る態様において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され;特に適当な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
この明細書の範囲内では、文章から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特に望ましい最終生成物の構成成分ではない容易に除去され得る基のみを“保護基”と示す。このような保護基による官能基の保護、保護基自身およびその脱保護反応は、例えば標準的な参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に記載されている。
本明細書で記載された全ての工程は、具体的に記載された反応条件を含む、それ自身既知の反応条件下で、例えば用いられる反応材に不活性であってこれらを溶解可能な溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばH+の形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および/または反応材のタイプに依存して、低温、通常温度または高温で、例えば約−80℃から約150℃、例えば−80℃から−60℃、室温、−20℃から40℃または還流温度を含む約−100℃から約190℃の温度範囲で、大気圧下、または密閉容器中で適切な場合は加圧下で、および/または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行われ得る。
スキーム7
a) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;
錠剤についてはさらに、
c) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン;
望ましいならば、
d) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物;および/または
e) 吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および甘味料;
と共に有効成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
ヒト副腎皮質癌NCI−H295R細胞株を、American Type Culture Collection (Manassas, VA)から得た。インシュリン/トランスフェリン/セレン(ITS)−Aサプリメント(100×)、DMEM/F−12、抗生物質/抗真菌剤(100×)およびウシ胎児血清(FBS)を、Invitrogen (Carlsbad, CA)から購入した。抗マウスPVTシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズおよびNBS96ウェルプレートを、それぞれGE Health Sciences (Piscataway, NJ)およびCorning (Acton, MA)から購入した。無地黒色96ウェル平底プレートをCostar (Corning, NY)から購入した。アルドステロンおよびアンジオテンシン(Ang II)を、Sigma (St. Louis, MO)から購入した。D−[1,2,6,7−3H(N)]アルドステロンを、PerkinElmer (Boston, MA)から購入した。Nu-serumは、BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ)の製品であった。
細胞株NCI−H295Rは、始めは副腎皮質癌から単離され、文献において、ステロイドホルモンの刺激性分泌およびステロイド合成に必須の酵素の存在により特徴付けられる。従って、NCI−H295R細胞は、CYP11B1(ステロイド11 β−ヒドロキシラーゼ)を有する。この細胞は、帯状の未分化ヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的性質を示すが、それにもかかわらず、成人の副腎において表現型として区別可能な3領域でステロイドホルモンを産生する能力を有する。
Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b)) + a
式中、a=最小値;b=傾き;Ic=ICED、d=最大値;x=阻害濃度。
%阻害アルドステロン産生=[(Y-X)/Y]×100
式中、Xは細胞が式I〜IVBの何れか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩で処理された場合のアルドステロンレベルであり;Yは、式I〜IVBの化合物またはその薬学的に許容される塩がない場合の細胞のアルドステロンレベルである。
%阻害コルチゾール産生=[(Y'-X')/Y']×100
式中、X'は、細胞が式I〜IVBの化合物で処理された場合のコルチゾールレベルであり;Y'は、式I〜IVBの化合物がない場合の細胞のコルチゾールレベルである。
一つの態様において、本発明は、対象において、アルドステロン合成酵素および/またはCYP11B1が介在する障害または疾患の処置のための、式I〜IVBで定義された化合物の使用を提供する。
一般的な略号:
略号
Ac: アセチル
atm: 気圧
Aq: 水性
br: ブロード
Bn: ベンジル
Boc: tert−ブトキシカルボニル
d, dd: 二重項, 二重項の二重項
DAD: ダイオードアレイ検出器
DAST: 三フッ化 (ジエチルアミノ)硫黄
DCE: ジクロロエタン
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP: N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
Dppf: 1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI: N−エチル−N'−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Et: エチル
EtOH: エチルアルコール
EtOAc: 酢酸エチル
HATU: O−(7−アゾベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
hr(s): 時間
HCl: 塩化水素
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
HOAt: 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
iPr: イソプロピル
iPrMgBr: 臭化イソプロピルマグネシウム
IR: 赤外
L: リットル
LC: 液体クロマトグラフィー
LCMS: 液体クロマトグラフィー質量分析
LCMS−RT: 液体クロマトグラフィー質量分析保持時間
LDA: リチウム ジイソプロピルアミド
m: 多重項
Me: メチル
MeOH: メチルアルコール
MeCN: アセトニトリル
mg: ミリグラム
min: 分
mmol: ミリモル
mol: モル
MS: 質量分析
Ms: メシル
NMR: 核磁気共鳴
Pd: パラジウム
Pd/C: パラジウム/炭素
Ph: フェニル
ppm: 百万分率
PS: ポリマー担持
Rh2(cap4): ロジウム(II) カプロラクトン二量体
RP: 逆相
RPHPLC: 逆相高速液体クロマトグラフィー
s: 一重項
s−BuLi: sec−ブチルリチウム
sat: 飽和
t: 三重項
t−BuLi: tert−ブチルリチウム
Tf: トリフルオロメタンスルホネート
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
THP: テトラヒドロピラニル
TLC: 薄層クロマトグラフィー
tBu: tert−ブチル
tBu: tert−ブチル ヒドロペルオキシド
μl、mlおよびL: マイクロリットル、ミリリットルおよびリットル
UV: 紫外
下記の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定すると解釈されるべきではない。温度は、摂氏で示される。ことわりのない限り、全ての蒸発および濃縮は、減圧下、好ましくは約15mmHgと100mmHg(=20〜133mbar)の間で行われる。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析法、例えばミクロ分析および分光学的特性、例えばMS、IR、NMRによって確認される。用いられる略号は、当技術分野で慣用のものである。
分析的LCMS条件A:
カラム=INERTSIL C8-3, 3cm×33mm×3.0μm;流速=2ml/分;移動相=MeCN(5mM NH4+HCOO−)/水;濃度勾配=10〜90% MeCNの直線的濃度勾配, 2分;検出=DAD-UV, 200〜400nm。
分析的LCMS条件B:
カラム=INERTSIL C18, 3cm×33mm×3.0μm;流速=2ml/分;移動相=MeCN(5mM NH4+HCOO−)/水;濃度勾配=25〜90% MeCNの直線的濃度勾配, 2分;検出=DAD-UV, 200〜400nm。
分析的LCMS条件C:
Waters Acquity UPLC, ランタイム=6.00分, Acquity カラム 2.1×50mm HSS T3 1.8μ;溶媒A=水+3mM 酢酸アンモニウム+0.05% 蟻酸(98%〜2%), 溶媒B=アセトニトリル+0.04% 蟻酸(2%〜98%);検出=DAD-UV, 200〜400nm。
分析的LCMS条件D:
Waters XBridge C18 カラム 3cm×30mm, 2.5μm, ランタイム=3分, 溶媒A=水+5% MeCN+0.5%〜1% 蟻酸(99%〜5%), 溶媒B=MeCN+0.5%〜1% 蟻酸(1%〜95%);検出=DAD-UV, 200〜400nm。
分析的LCMS条件E:
カラム=INERTSIL C18, 3cm×33mm×3.0μm;流速=2ml/分;0.1% 蟻酸/水;濃度勾配=2〜90% MeCNの直線的濃度勾配, 2分;検出=DAD-UV, 200〜400nm。
水コンデンサを備えた500mlの丸底フラスコ中に、4−(R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル−3−フルオロ−ベンゾニトリルを加えた。この粗製の物質に、ピリジン(48.5ml)を、次に塩化鉄(III)(0.32g, 1.96mmol)を加えた。この粗製の物質に、tert−ブチル ヒドロペルオキシド(16.3ml, 117mmol)を加えた。粗製の物質を、5時間還流しながら撹拌した。粗製の物質を室温まで冷却し、砂、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、CH2Cl2から10% (MeOH中2M NH3)/CH2Cl2を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、2.44gの表題生成物を得た。
MS 242.1 (M+1);
LCMS 条件B, 保持時間 1.04分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.09 (dd, 1 H), 3.78 (dd, 1 H), 6.00 (dd, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 7.43 - 7.56 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H)。
水コンデンサを備えた500mlの丸底フラスコに、(S)−4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゾニトリル(6.0g, 26.3mmol)およびピリジン(32.6ml)を加える。溶液に、塩化鉄(III)(0.21g, 1.32mmol)およびtert−ブチル ヒドロペルオキシド(10.9ml, 79mmol)を加えた。反応物を5時間還流しながら撹拌する。反応物を室温まで冷却し、セライトで濾過する。集めた濾液を減圧下で濃縮する。得られた残渣をRP−HPLCによって精製し(XBridge, C8, H2O(0.1% NH4OH)/CH3CN)、1.5gの表題生成物を得た。
MS (m+1) = 242.1;
LCMS 条件B, 保持時間=0.97分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.12 (dd,1 H), 3.80 (dd, 1 H), 6.04 (dd, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)。
丸底フラスコに、Rh2(cap)4(80mg, 0.09mmol)、NaHCO3(38mg, 0.45mmol)および(R)−4−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ベンゾニトリル(CAS番号 102676-87-9)(200mg, 0.99mmol)を加えた。この粗製の物質に、DCE(10ml)を加えた。この粗製の物質に、無水tert−ブチル ヒドロペルオキシド(1.5ml, 9.0mmol)を加えた。粗製の物質を40℃で一夜撹拌した。粗製の物質を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、CH2Cl2から10% (MeOH中2M NH3)/CH2Cl2の濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、0.12gの表題生成物を得た。
MS 238.0 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 0.50分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.23 - 2.51 (m, 2 H), 2.51 - 2.65 (m, 2 H), 5.40 - 5.57 (m, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.88 (s, 1 H)。
MS 270.2 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 0.99分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 2.56 (br. s., 1 H), 2.68 (dd, 1 H), 3.22 (dd, 1 H), 5.24 (d, 1 H), 5.41 (d, 1 H), 5.59 - 5.73 (m, 1 H), 6.10 (dd, 1 H), 6.91 (br. s., 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.39 (br. s., 1 H)。
実施例1−2: 4−((5R,7S)−7−(3−シクロプロピルフェニル)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゾニトリル
MS 360.1 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 1.16分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.52 - 0.65 (m, 2 H), 0.85 - 0.95 (m, 2 H), 1.74 - 1.91 (m, 1 H), 2.57 (br. s., 1 H), 2.92 (d, 1 H), 3.30 (dd, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.96 (ddd, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 3 H), 7.29 - 7.41 (m, 2 H), 7.42 - 7.53 (m, 1 H)。
実施例1−3: 4−((5R,7S)−7−(4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゾニトリル
MS 384.3 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.31分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 (t, 3 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.24 (dd, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.46 (m, 2 H)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82 (t, 3 H), 7.17 (m, 2 H), 7.69 (m, 2 H)。
実施例1−4: 4−((5R,7S)−7−(3,4−ジメチルフェニル)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゾニトリル
MS 348.1 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.31分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.20 (s, 3 H), 2.20 (s, 3H), 2.91 (dd, 1 H), 3.29 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H)。
実施例1−5: 3−フルオロ−4−((5R,7S)−7−ヒドロキシ−7−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)ベンゾニトリル
MS 404.2 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.38分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.94 (d, 1 H), 3.26 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 6.72 (br. s., 1 H), 7.03 - 7.17 (m, 3 H), 7.27 - 7.39 (m, 3 H), 7.40 - 7.52 (m, 2 H)。
実施例1−6: 4−((5R,7R)−7−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゾニトリル
MS 377.0 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.23分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.09 (dd, 1 H), 3.84 (dd, 1 H), 5.96 (d, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.24 - 7.53 (m, 6 H), 7.85 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H)。
MS 334.1 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 0.89分。
実施例1−9: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.53 (br. s., 1 H), 2.97 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.08 (t, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 2 H), 7.48 - 7.61 (m, 3 H)。
実施例1−10: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.91 (dd, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 4 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H)。
実施例1−13: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33 (br. s., 1 H), 2.89 (d, 1 H), 3.28 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.87 - 6.99 (m, 3 H), 7.08 (t, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)。
実施例1−16: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.96 (dd, 1 H), 3.32 (dd, 1 H), 4.83 (br. s., 1 H), 5.57 - 5.71 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 7.35 - 7.52 (m, 3 H), 7.57 - 7.68 (m, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H)。
実施例1−18: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 (d, 1 H), 3.36 (dd, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 5.71 (d, 1 H), 6.90 (br. s., 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 3 H), 7.25 - 7.40 (m, 3 H), 7.46 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H)。
実施例1−19: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.45 (br. s., 1 H), 2.78 (dd, 1 H), 3.36 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 5.92 (dd, 1 H), 6.96 (br. s., 1 H), 7.02 - 7.16 (m, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.68 (t, 2 H), 7.98 (s, 1 H)。
実施例1−24: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.64 - 2.85 (m, 1 H), 2.93 (br. s., 1 H), 3.17 - 3.46 (m, 1 H), 5.78 - 6.02 (m, 1 H), 6.93 (br. s., 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 3 H), 7.34 - 7.46 (m, 4 H), 7.53 (d, d, 4 H), 7.62 (d, 2 H)。
実施例1−25: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ( ppm 2.82 - 3.06 (m, 2 H), 3.35 (dd, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 5 H), 7.46 - 7.60 (m, 6H)。
実施例1−27: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.90 (dd, 1 H), 3.26 (dd, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 5.68 (d, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.86 - 6.96 (m, 2 H), 7.09 (t, 1 H), 7.21 - 7.43 (m, 10 H)。
実施例1−28: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35 (br. s., 1 H), 2.67 (dd, 1 H), 3.21 - 3.37 (m, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 5.86 (br. s., 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 2 H), 7.21 - 7.44 (m, 10 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H)。
実施例1−31: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.11 (dd, 1 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 5.95 (dd, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 2 H), 7.61 (d, 2 H), 7.69 - 7.78 (m, 2 H)。
実施例1−32: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (t, 3 H), 2.57 (q, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.26 (dd, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 5.67 (d, 1 H), 6.67 (br. s., 1 H), 7.05 - 7.17 (m, 3 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.33 (dd, 4 H)。
実施例1−34: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.85 (t, 3 H), 2.95 (d, 1 H), 3.31 (dd, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.29 - 7.45 (m, 4 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H)。
実施例1−35: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82 (t, 3 H), 2.84 - 3.00 (m, 1 H), 3.29 (dd, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 5 H), 7.46 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H)。
実施例1−37: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (t, 3 H), 1.53-1.62 (m, 2 H), 2.45 - 2.59 (m, 2 H), 2.82 (broad s, 1H), 2.91 (dd, 1 H), 3.30 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.02 - 7.16 (m, 3 H), 7.27 - 7.38 (m, 4 H), 7.39 (s, 1 H)。
実施例1−38: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (d, 6 H), 1.65 (br. s, 1 H), 2.82 - 2.89 (m, 1 H), 2.92 (d, 1 H), 3.31 (dd, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 4 H), 7.45 (s, 1 H)。
実施例1−41: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 - 2.03 (m, 3 H), 2.26 (br. s., 1 H), 2.78 - 2.96 (m, 1 H), 5.54 (dd, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 7.38 (t, 2 H), 7.48 - 7.58 (m, 6 H), 7.61 (m, 2 H)。
実施例1−42: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.00 - 2.26 (m, 3 H), 2.39 - 2.59 (m, 2 H), 5.15 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 4 H), 7.49 - 7.57 (m, 6 H), 7.66 (d, 2 H)。
実施例1−46: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 (d, 1 H), 3.27 (dd, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 6.64 (br. s., 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.43 (br. s., 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.62 (br. s., 1 H)。
実施例1−48: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.11 (d, 1 H), 3.40 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 6.98 (br. s., 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.98 (s, 1 H)。
実施例1−50: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.13 (dd, 1 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 5.73 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 7.13 - 7.30 (m, 4 H), 7.36 - 7.44 (m, 3 H), 7.51 (d, 1 H)。
実施例1−51: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.71 (dd, 1 H), 3.10 - 3.22 (m, 2 H), 3.36 (d, 1 H), 5.65 (dd, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.34 (t, 2 H), 7.62 - 7.70 (m, 1 H), 8.46 (d, 1 H)。
MS 308.1 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 0.90分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.56 - 0.67 (m, 2 H), 0.71 - 0.79 (m, 2 H), 1.13 - 1.27 (m, 1 H), 2.83 (d, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 7.03 (t, 2 H), 7.23 - 7.40 (m, 3 H)。
MS 270.3 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 0.90分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 5.74 (s, 1 H), 6.76 (t, 1 H), 7.41 - 7.56 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H)。
MS 366.2 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 1.14分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 5.45 (s, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 2 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H)。
実施例1−56: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 3.42 (s, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 3 H), 7.36 (d, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 6 H)。
実施例1−58: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 2.91 (d, 2 H), 3.40 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.67 (t, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 2 H), 7.12 - 7.29 (m, 4 H), 7.33 (dd, 1 H)。
MS 420.1 (M+H); LCMS 条件A, 保持時間 1.30分;
MS 420.0 (M+H); LCMS 条件A, 保持時間 1.35分。
MS 336.0 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 0.96分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.90 (d, 1 H), 3.22 (dd, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.32 (dd, 2 H)。
MS 468.0 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.42分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.96 (d, 1 H), 3.25 (dd, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.07 - 7.19 (m, 2 H), 7.31 - 7.43 (m, 5 H), 7.44 (d, 1 H)。
MS 398.1 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 0.95分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.06 (dd, 1 H), 3.41 (dd, 1 H), 5.76 - 5.90 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 7.46 (t, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.30 - 8.40 (m, 1 H), 8.52 (t, 1 H), 8.73 (d, 2 H)。
MS 397.1 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 0.92分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.99 (d, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.50 (m, 7 H), 7.72 - 7.84 (m, 2 H), 8.36 - 8.49 (m, 1 H), 8.59 (s, 1 H)。
実施例2−4: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.01 (d, 1 H), 3.38 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 6.92 (br. s., 1 H), 7.08 - 7.28 (m, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 7.49-7.61 (m, 3 H), 7.74 (br. s., 1 H), 8.84 (s, 2 H), 9.13 (s, 1 H)。
実施例2−6: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.28 - 7.44 (m, 8 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.65 (s, 1 H)。
実施例2−8: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.95 (d, 1 H), 3.33 (dd, 1 H), 3.59 - 3.72 (m, 2 H), 5.72 (d, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.84 (br. s., 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.26 - 7.42 (m, 4 H), 7.44 (s, 1 H), 7.49 (br. s., 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H)。
実施例2−9: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.32 - 7.48 (m, 6 H), 7.52 (t, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.51 (d, 2 H)。
実施例2−11: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.18 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.96 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 6.90 (br. s., 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 5 H), 7.64 (br. s., 1 H)。
実施例2−12: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.94 (d, 1 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 5.72 (d, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H)。
実施例2−14: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.94 (d, 1 H), 3.32 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 6.81 (br. s., 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.23 - 7.43 (m, 8 H), 7.48 (td, 1 H), 7.72 (s, 1 H)。
実施例2−15: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 (d, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.28 - 7.55 (m, 6 H), 7.74 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.46 (s, 1 H)。
実施例2−16: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.97 (d, 1 H), 3.33 (dd, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 6.97 (td, 1 H), 7.07 - 7.18 (m, 2 H), 7.21 - 7.49 (m, 8 H), 7.69 (s, 1 H)。
MS 426.0 (M+H);
LCMS 条件C, 保持時間 2.06分;
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 (dd, 1 H), 3.43 - 3.48 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 6.17 (dd, 1 H), 6.59 (br. s., 1 H), 7.01 - 7.03 (m, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.60 - 7.62 (m, 2 H), 7.63 - 7.65 (m, 2 H), 7.78 (dd, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 8.94 (br. s., 1 H)。
実施例3−3: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (s, 3 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.50 (dd, 1 H), 6.23 (dd, 1 H), 6.75 (br. s., 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 9.16 (s, 1 H)。
実施例3−4: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.49 (dd, 1 H), 6.22 (dd, 1 H), 6.72 (br. s., 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.77 - 7.80 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H), 8.03 (br. s., 1 H), 8.05 (br. s., 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 9.14 (br. s., 1 H)。
実施例3−7: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94 (dd, 1 H), 3.49 (dd, 1 H), 6.23 (dd, 1 H), 6.75 (br. s., 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.67 (s, 2 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.87 (d, 2 H), 8.04 (dd, 1 H), 9.15 (br. s., 1 H), 9.17 (s, 2 H), 9.21 (s, 1 H)。
実施例3−8: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.91 - 2.95 (m, 1 H), 2.97 (d, 6 H), 3.49 (dd, 1 H), 6.22 (dd, 1 H), 6.72 (br. s., 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.47 (t, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.62 (s, 4 H), 7.67 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H) 8.04 (dd, 1 H), 9.12 (br. s., 1 H)。
実施例3−11: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 - 2.92 (m, 1 H), 2.95 (s, 6 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 6.22 (dd, 1 H), 6.68 (br. s., 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.91 - 6.95 (m, 2 H), 7.27 (t, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.67 (d, 2 H), 7.68 (br. s., 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 9.17 (s, 1 H)。
実施例3−12: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.91 (dd, 1 H), 3.47 (dd, 1 H), 6.18 (dd, 1 H), 6.61 (br. s., 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.47 (t, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.73 (s, 2 H), 7.74 - 7.77 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 8.91 (br. s., 1 H)。
実施例3−17: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 - 2.92 (m, 1 H), 2.93 (s, 6 H), 3.47 (dd, 1 H), 6.20 (dd, 1 H), 6.63 (br. s., 1 H), 6.80 (d, 2 H), 7.37 (t, 1 H), 7.52 (dd, 3 H), 7.61 (d, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 9.14 (s, 1 H)。
実施例3−18: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.92 (dd, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 6.20 (dd, 1 H), 6.67 (br. s., 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.79 (dd, 1 H), 8.04 (dd, 1H), 9.06 (br. s., 1H)。
MS 358.2 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.21分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 2.76 - 2.90 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H)。
MS 302.0 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 0.65分;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.82 (dd, 1 H), 3.03 - 3.16 (m, 2 H), 3.49 (dd, 1 H), 6.17 (dd, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 8.90 (s, 1 H)。
MS 395.1 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.34分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (dd, 1 H), 2.85 - 2.99 (m, 2 H), 3.58 (dd, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.03 - 7.19 (m, 3 H), 7.51 (s, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 10.06 (s, 1 H)。
実施例4−4: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.59 (m, 1 H), 2.77 (s, 2 H), 3.48 (dd, 1 H), 4.31 (d, 2 H), 5.68 - 5.80 (m, 2 H), 6.76 (br. s., 1 H), 7.07 - 7.24 (m, 4 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 8.43 - 8.56 (m, 1 H)。
実施例4−6: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (dd, 1 H), 2.96 - 3.01 (m, 2 H), 3.51 (dd, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 9.78 (s, 1 H)。
実施例4−15: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.76 (dd, 1 H), 3.16 - 3.45 (m, 2 H), 3.55 (dd, 1 H), 5.90 (dd, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H)。
R1およびR2は、独立して、OH、C2−7アルケニルオキシ、C 1−7アルコキシ、C6−10アリール、アリール−C1−7アルキル、アリール−C2−7アルケニル、C2−7アルケニル、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−7アルキニル、C1−7シクロアルキル−C2−7アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7アルキル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)O−C1−7アルキル、−CH2C(O)NH−C6−10アリール、−CH2C(O)NH−ヘテロアリール、−CH2C(O)−ヘテロシクリル、−CH2C(O)NH−ヘテロシクリル、−CH2C(O)NH−C1−7アルキル、−C(O)O−C1−7アルキルまたは−C(O)−C1−7アルキルであり;ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により1個以上のR6で置換されており;ただし、R1およびR2の一方はC1−7アルキル以外であるか;
あるいは、R1およびR2は、一体となって=O、=N(OH)または=N(O−C1−7アルキル)を形成し;
R3およびR4は、H、C1−7アルキル、ヒドロキシ、アリール−C1−7アルキルまたはハロからなる群から独立して選択され;ここで、アリールは、所望により1個以上のR8で置換されており;
R6およびR8は、それぞれの場合において、独立して、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、CN、OH、NH2、C1−7アルキルアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ、C6−10アリール、ヘテロアリール、C1−7アルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、ベンジルオキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、−OS(O)2−C1−7アルキルまたは−OS(O)2−ハロ−C1−7アルキルであり;ここで、C6−10アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により1個以上のR9で置換されており;
それぞれの場合において、R7は、独立して、水素、C2−7アルケニル、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、NH2、ハロC1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C6−10アリールオキシ、C6−10アリール、ヘテロアリール、C6−10アリール−C1−7アルキル、ヘテロアリール−C1−7アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−7アルキル、C(O)OR10またはN(R11R12)であり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望によりC1−7アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ニトロ、シアノ、ジ−C1−7アルキルアミノ、C1−7アルキルアミノおよびC1−7アルコキシ−C1−7アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
R9は、それぞれの場合において、独立して、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、ハロC1−7アルキル、NH2、C1−7アルキルアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ、ハロC1−7アルコキシ、CN、OH、C(O)O−C1−7アルキル、C(O)O−ハロC1−7アルキル、カルバモイル、C1−7アルキルアミノカルボニルまたはジ−C1−7アルキルアミノカルボニルであり;
R10、R11およびR12は、それぞれの場合において、独立して、H、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−7アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−7アルキルであるか;
あるいは、R11およびR 12 は、それらが結合している窒素と一体となって、3〜8員ヘテロシクリル環または5員ヘテロアリール環を形成し;
nは、0または1であり;
pは、0、1、2、3、4または5である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって例示される。この態様の一つの局面において、R13はHである。この態様の他の局面において、R2は、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−7アルキル、C6−10アリール−C2−7アルケニル、C2−7アルケニル、C1−7アルキル、C2−7アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7アルキル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)NH−C6−10アリール、−CH2C(O)NH−ヘテロアリールまたは−CH2C(O)−ヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により1個以上のR6で置換されている。
Claims (20)
- 式I:
R1およびR2は、独立して、OH、C2−7アルケニルオキシ、C2−7アルコキシ、C6−10アリール、アリール−C1−7アルキル、アリール−C2−7アルケニル、C2−7アルケニル、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−7アルキニル、C1−7シクロアルキル−C2−7アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7アルキル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)O−C1−7アルキル、−CH2C(O)NH−C6−10アリール、−CH2C(O)NH−ヘテロアリール、−CH2C(O)−ヘテロシクリル、−CH2C(O)NH−ヘテロシクリル、−CH2C(O)NH−C1−7アルキル、−C(O)O−C1−7アルキルまたは−C(O)−C1−7アルキルであり;ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により1個以上のR6で置換されており;ただし、R1およびR2の一方はC1−7アルキル以外であるか;
あるいは、R1およびR2は、一体となって=O、=N(OH)または=N(O−C1−7アルキル)を形成し;
R3およびR4は、H、C1−7アルキル、ヒドロキシ、アリール−C1−7アルキルまたはハロからなる群から独立して選択され;ここで、アリールは、所望により1個以上のR8で置換されており;
R5は、H、ハロ、ヒドロキシまたはC2−7アルケニルであり;
R6およびR8は、それぞれの場合において、独立して、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、CN、OH、NH2、C1−7アルキルアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ、C6−10アリール、ヘテロアリール、C1−7アルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、ベンジルオキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、−OS(O)2−C1−7アルキルまたは−OS(O)2−ハロ−C1−7アルキルであり;ここで、C6−10アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により1個以上のR9で置換されており;
それぞれの場合において、R7は、独立して、水素、C2−7アルケニル、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、NH2、ハロC1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、C6−10アリールオキシ、C6−10アリール、ヘテロアリール、C6−10アリール−C1−7アルキル、ヘテロアリール−C1−7アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−7アルキル、C(O)OR10またはN(R11R12)であり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望によりC1−7アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ニトロ、シアノ、ジ−C1−7アルキルアミノ、C1−7アルキルアミノおよびC1−7アルコキシ−C1−7アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
R9は、それぞれの場合において、独立して、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ、ハロC1−7アルキル、NH2、C1−7アルキルアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ、ハロC1−7アルコキシ、CN、OH、C(O)O−C1−7アルキル、C(O)O−ハロC1−7アルキル、カルバモイル、C1−7アルキルアミノカルボニルまたはジ−C1−7アルキルアミノカルボニルであり;
R10、R11およびR12は、それぞれの場合において、独立して、H、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−7アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−7アルキルであるか;
あるいは、R11およびR13は、それらが結合している窒素と一体となって、3〜8員ヘテロシクリル環または5員ヘテロアリール環を形成し;
nは、0または1であり;
pは、0、1、2、3、4または5である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2が、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−7アルキル、C6−10アリール−C2−7アルケニル、C2−7アルケニル、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−7アルキニル、C1−7シクロアルキル−C2−7アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7アルキル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)NH−C6−10アリール、−CH2C(O)NH−ヘテロアリールまたは−CH2C(O)−ヘテロシクリルであり;ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、所望により1個以上のR6で置換されている、請求項1または2に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7アルキル、C6−10アリールまたはC6−10アリール−C1−7アルキルであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールが、所望により1個以上のR6で置換されている、請求項1〜4の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、−CH2C(O)NH−C6−10アリール、−CH2C(O)NH−ヘテロアリール、CH2C(O)NH−ヘテロシクリル、−CH2C(O)ヘテロシクリル、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)O−C1−7アルキル、−CH2C(O)NH−C1−7アルキル、−CH2C(O)NH−ヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、所望により1個以上のR6で置換されている、請求項1〜4の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4が、独立して、C1−7アルキルまたはHであり、R5がHである、請求項1〜8の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- pが2であり、R7の一方がパラ−CNであり、他方がオルト−Fである、請求項1〜9の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜10の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩、および、1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜10の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩、および、HMG−CoA還元酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬(CCB)、デュアルアンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ApoA−I模倣薬、抗糖尿病薬、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬またはCETP阻害剤から選択される1種以上の治療活性な薬物を含む組み合わせ剤。
- 対象において、アルドステロン合成酵素活性を調節する方法であって、対象に、請求項1〜10の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法。
- 対象において、アルドステロン合成酵素が介在する障害または疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の請求項1〜10の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 障害または疾患が、低カリウム血症、高血圧症、コーン病、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームX、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能不全、片頭痛、頭痛、心不全、鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化、または冠動脈の類線維素性壊死から選択される、請求項14に記載された方法。
- 医薬として使用するための、請求項1〜10の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 対象においてアルドステロン合成酵素が介在する障害または疾患を処置する医薬の製造における、請求項1〜10の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 対象においてアルドステロン合成酵素が介在する障害または疾患を処置するための、請求項1〜10の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 対象において、アルドステロン合成酵素の活性によって特徴付けられる障害または疾患を処置するための、請求項1〜10の何れか1項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 障害または疾患が、低カリウム血症、高血圧症、コーン病、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームX、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧症および/または内皮機能障害後の線維症、および、高血圧症および/または内皮機能障害後のリモデリング、心血管疾患、腎機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能不全、片頭痛、頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化、または冠動脈の類線維素性壊死から選択される、請求項19に記載された使用。
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