CN102666535B - 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式[I]的化合物或其药学可接受的盐,在式[I]中,变量R1、R2、R3、R4、R5、R7和p如说明书中所定义。本发明还涉及制备本发明化合物的方法及其治疗应用。本发明还提供了药物活性剂和药物组合物的组合。
Description
发明背景
盐皮质激素醛固酮由肾上腺产生并且对肾的远端小管和集合管起作用,以增加离子和水在肾中的重吸收。醛固酮导致钠潴留、钾分泌、水分保持增加和血压升高。
醛固酮与心血管疾病例如高血压和心力衰竭的发病机制有关。在临床试验中,用非选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)螺内酯或选择性MRA依普利酮治疗显著降低了具有心力衰竭或心肌梗塞的已经服用了血管紧张素转化酶抑制剂或β-阻滞剂的患者中的发病率和死亡率。然而,在接受螺内酯治疗的男性患者中观察到了显著的副作用例如男子乳腺发育和阳痿,而在服用任一药物的患者中观察到高钾血症。
发明概述
本发明涉及如本文所述的化合物、其使用方法及其应用。本发明化合物的实例包括任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐和实施例化合物。
由此,本发明提供了式[I]的化合物或其药学可接受的盐:
其中
R1和R2独立为OH、C2-7链烯氧基、C2-7烷氧基、C6-10芳基、芳基-C1-7烷基、芳基-C2-7链烯基、C2-7链烯基、C1-7烷基、C3-8环烷基、C2-7炔基、C1-7环烷基-C2-7炔基、杂芳基、杂芳基-C1-7烷基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)O-C1-7烷基、-CH2C(O)NH-C6-10芳基、-CH2C(O)NH-杂芳基、-CH2C(O)-杂环基、-CH2C(O)NH-杂环基、-CH2C(O)NH-C1-7烷基、-C(O)O-C1-7烷基或-C(O)-C1-7烷基;其中芳基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个R6取代;条件是R1和R2之一不是C1-7烷基;或者
R1和R2一起形成=O、=N(OH)或=N(O-C1-7烷基);且
R3和R4独立选自H、C1-7烷基、羟基、芳基-C1-7烷基或卤素;其中芳基任选被一个或多个R8取代;且
R5为H、卤素、羟基或C2-7链烯基;且
R6和R8每次出现时独立为C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、CN、OH、NH2、C1-7烷氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C6-10芳基、杂芳基、C1-7烷氧基、卤素、杂环基、苄氧基、卤代-C1-7烷氧基、-OS(O)2-C1-7烷基或-OS(O)2-卤素C1-7烷基;其中C6-10芳基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个R9取代;
R7每次出现时独立为氢、C2-7链烯基、C1-7烷基、C3-8环烷基、卤素、硝基、氰基、NH2、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基、杂芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、杂芳基-C1-7烷基、杂环基、杂环基-C1-7烷基、C(O)OR10或N(R11R12),其中所述烷基、链烯基、烷氧基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选被一个或多个独立选自C1-7烷基、羟基、卤素、卤素C1-7烷基、C1-7烷氧基、硝基、氰基、二-C1-7烷氨基、C1-7烷氨基和C1-7烷氧基-C1-7烷基的取代基取代;
R9每次出现时独立为C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、卤代C1-7烷基、NH2、C1-7烷氨基、二-(C1-7烷基)氨基、卤代C1-7烷氧基、CN、OH、C(O)O-C1-7烷基、C(O)O-卤代C1-7烷基、氨基甲酰基、C1-7-烷氨基羰基或二-C1-7烷氨基羰基;
R10、R11和R12每次出现时独立为H、C1-7烷基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、杂芳基、杂芳基-C1-7烷基、杂环基、杂环基-C1-7烷基;或者R11和R13与所连接的氮一起形成3-8-元杂环基环或5-元杂芳基环;
n是0或1;
p是0、1、2、3、4和5。
在另一个实施方案中,本发明涉及治疗受试者醛固酮合酶和/或11-β羟化酶(CYP11B1)介导的障碍或疾病的方法,通过对所述受试者给予治疗有效量的任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐来进行,使得所述受试者醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的障碍或疾病得以治疗。
在另一个实施方案中,本发明涉及治疗受试者如下疾病的方法:低血钾症、高血压、Conn病、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血压和内皮功能障碍后纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、内皮增厚或冠状动脉纤维蛋白样坏死、库欣综合征、皮质醇水平过度、异位促肾上腺皮质激素综合征、肾上腺皮质质量改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因脱瘾综合征、创伤后紧张症综合征、中风后认知缺损或皮质醇诱导的盐皮质素过量,该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐,使得受试者得以治疗。
在另一个实施方案中,本发明涉及药物组合物,其包含任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的载体。
在另一个实施方案中,本发明涉及任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种另外的治疗活性剂的组合产品。
在另一个实施方案中,本发明涉及抑制受试者醛固酮合酶和/或CYP11B1的方法,通过对所述受试者给予治疗有效量的任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐来进行,使得醛固酮合酶和/或CYP11B1得到抑制。
发明详述:
定义:
为解释本说明书的目的,除非另有指定和在任何情况下适合,否则下列定义将适用,单数中使用的术语也包括复数,反之亦然。
本文所用的术语“烷基”指包含1-20个碳原子的完全饱和的支链或无支链(或直链或线性)烃部分。优选烷基包含1-7个碳原子,更优选1-4个碳原子。烷基的有代表性的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基。术语“C1-7烷基”指具有1-7个碳原子的烃。
本文所用的术语“卤代烷基”指如本文所定义的烷基,其被一个或多个如本文所定义的卤素取代。优选卤代烷基可以是一卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基,包括全卤代烷基。一卤代烷基可以在烷基内具有1个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以烷基内具有两个以上相同卤原子或不同卤素的组合。优选多卤代烷基包含至多12、10、8、6、4、3或2个卤素基团。卤代烷基的有代表性的实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指被全部氢原子被卤原子替代的烷基。术语“卤代-C1-7烷基”指具有1-7个碳原子且被一个或多个卤素基团取代的烃。
本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-,其中烷基如上文所定义。烷氧基的有代表性的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。优选烷氧基具有约1-7、更优选约1-4个碳原子。
术语“烷氧基烷基”指被一个或多个烷氧基取代的C1-7烷基。
术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的支链或无支链烃。术语“C2-7-炔基”指具有2-7个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的烃。炔基的有代表性的实例是乙炔基、丙-1-炔基、丁炔基、异丙炔基或异丁炔基。
术语“链烯基”指具有至少一个碳-碳双键的支链或非支链烃。术语“C2-7链烯基”指具有2-6个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的烃。链烯基的有代表性的实例是乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基。
术语“链烯氧基”指链烯基-O-,其中链烯基具有上述定义。
本文所用的术语“环烷基”指3-12个碳原子、优选3-8或3-7个碳原子的饱和或部分不饱和单环、双环或三环烃基。示例性的单环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。示例性的双环烃基包括冰片基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基。示例性的三环烃基包括金刚烷基。术语“C3-8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烃基。
术语“氨基”包括这样的化合物,其中氮原子与至少一个碳或杂原子共价键合。该术语包括“C1-7烷基-氨基”,其包含这样的基团和化合物,其中氮与至少另一个C1-7烷基(C1-7烷基-NH-)键合。术语“二-C1-7烷基氨基”包括这样的基团,其中氮原子与至少另外两个可以相同或不同的C1-7烷基((C1-7烷基)2N-)键合。
术语“氨基甲酰基”包括“氨基羰基”。氨基甲酰基的有代表性的实例是氨基羰基(即H2NC(O)-)、C1-7烷氨基羰基(即C1-7烷基-NHC(O)-)、二-C1-7烷氨基羰基(即(C1-7烷基)2NC(O)-)。
术语“环烷基-炔基”指被环烷基取代的炔基。
术语“芳基”指在环部分上具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃基。术语“芳基”还指这样的基团,其中芳香环与一个或多个环烷基环或杂环基环稠合,其中所述基团或连接点位于芳香环或稠合环烷基或杂环基环上。芳基的有代表性的实例是苯基、萘基、六氢吲哚基、茚满基、苯并[d][1,2]间二氧杂环戊烯基或四氢萘基。术语“C6-10芳基”指在环部分上具有6-10个碳原子芳族烃基。
术语“芳基烷基”是被芳基取代的烷基。芳基烷基的有代表性的实例是苄基或苯基-CH2CH2-。术语“C6-10芳基-C1-7烷基”指具有1-7个碳原子的烃,该烃被具有6-10个碳原子的芳基取代。
术语“杂芳基”包括包含5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环成员的芳香单环或双环杂芳基,各杂原子独立选自O、N或S,其中N和S可以被氧化成不同氧化态。典型的单环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶基-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基;2-、4-或5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基。术语“杂芳基”还指这样的基团,其中杂芳香环与一个或多个芳基、脂环族基团或杂环基环稠合,其中所述基团或连接点位于杂芳香环或稠合芳基、脂环族基团或杂环基环上。双环杂芳基的有代表性的实例是氮杂吲哚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、菲啶基、菲咯啉基、菲啶、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并异喹啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁庚因基、苯并噁嗪基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂庚因基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
术语“杂芳基烷基”指被杂芳基取代的C1-7烷基。
本文所用的术语“杂环基”指饱和或不饱和非芳香环或环系,例如其为4-、5-、6-或7-元单环,7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系,并且包含至少一个选自O、S和N的杂原子,其中N和S还可以任选被氧化成不同氧化态。在一个实施方案中,杂环基部分表示包含5-7个环原子且包含1、2或3个杂原子的饱和单环。杂环基可以连接在杂原子或碳原子上。杂环基可以包括稠合或桥连环以及螺环。杂环的实例包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧杂硫戊环基、二硫戊环基、氧杂噻烷基、硫吗啉代、环氧乙烷基、氮丙啶基、环氧丙烷基、氧杂庚环基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、吖庚因基、氧杂庚因基、氧杂氮杂庚环基、氧杂噻烷基、噻庚环基、氮杂庚环基、二氧杂庚环基和二氮杂庚环基。
术语“杂环基烷基”指被杂环基取代的C1-7烷基。
术语“羟基”或“羟基”包括具有-OH的基团。
术语“卤素”包括氟、溴、氯和碘。
术语“全卤代”通常指其中全部氢被卤原子替代的基团。
术语“杂原子”包括除碳或氢之外的任意元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。在一个实施方案中,杂原子是氮、氧或硫。
本发明的化合物:
本发明的不同实施方案如本文所述。应当认识到,各实施方案中具体描述的特征可以与其他具体描述的特征结合,从而得到另外的实施方案。
在一个实施方案中,本发明涉及式I的化合物或其药学可接受的盐,其中R1和R2之一是OH、C1-7烷氧基或C1-7烯氧基,另一个是C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基-C2-7链烯基、C2-7链烯基、C1-7烷基、C2-7炔基、杂芳基、杂芳基-C1-7烷基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)O-C1-7烷基、-CH2C(O)NH-C6-10芳基、-CH2C(O)NH-杂芳基、-CH2C(O)-杂环基、-CH2C(O)NH-杂环基、-CH2C(O)NH-C1-7烷基、-C(O)O-C1-7烷基或-C(O)-C1-7烷基;其中芳基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个R6取代。该实施方案示例为式II的化合物或其药学可接受的盐:
其中R2、R3、R4、R5、R7、n和p具有上述式I和II的定义,R13是H、C1-7烷基或C2-7链烯基。在本实施方案的一个方面中,R13是H。在本实施方案的另一个方面中,R2是C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基-C2-7链烯基、C2-7链烯基、C1-7烷基、C2-7炔基、杂芳基、杂芳基-C1-7烷基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NH-C6-10芳基、-CH2C(O)NH-杂芳基或-CH2C(O)-杂环基,其中芳基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个R6取代。
一些式II的化合物包括式IIA的化合物或其药学可接受的盐:
其中R2、R3、R4、R5、R7、R13、n和p具有上述式I和II的定义。
一些式II的化合物包括式IIB的化合物或其药学可接受的盐:
其中R2、R3、R4、R5、R7、R13、n和p具有上述式I和II的定义。
在一个实施方案中,本发明涉及式II、IIA或IIB的化合物或其药学可接受的盐,其中R2是烷基(即甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基)。
在另一个实施方案中,本发明涉及式II、IIA或IIB的化合物或其药学可接受的盐,其中R2为任选取代的杂芳基或杂芳基-C1-7烷基。在本实施方案的一个方面中,R2为任选取代的杂芳基。在本实施方案的另一个方面中,R2是单环杂芳基,其任选被一个或多个R6取代。R2的有代表性的实例是吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、咪唑、吡唑、吡咯、噻吩、噁唑和异噁唑,其各自任选被一个或多个R6取代。在另一个实施方案中,R2是吡啶,其任选被一个或多个R6取代。在本实施方案的另一个方面中,为R2为任选被取代的双环杂芳基。有代表性的实例是氮杂吲哚、吡咯并吡啶、苯并噻唑、喹啉、苯并噻吩、吲哚、喹唑啉、苯并噁唑、苯并咪唑、吲唑和咪唑并吡啶,其各自任选被一个或多个R6取代。在另一个方面中,R2是吡咯并吡啶、苯并噻唑、喹啉、苯并噻吩和吲哚,其各自任选被一个或多个R6取代。
在另一个实施方案中,本发明涉及式II、IIA或IIB的化合物或其药学可接受的盐,其中R2是C6-10芳基或C6-10芳基-C1-7烷基(即苄基、PhCH2CH2),其各自任选被一个或多个R6取代。在本实施方案的一个方面中,R2是苄基、苯基或萘基,其各自任选被一个或多个R6取代。在本实施方案的另一个方面中,R2是任选被一个或多个R6取代的苯基。本实施方案示例为式III、IIIA和IIIB的化合物或其药学可接受的盐,
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、n和p具有上述式I和II的定义,s是0、1、2、3、4或5。在本实施方案的一个方面中,R6是C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、CN、OH、NH2、C1-7烷氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷氧基、卤素、苄氧基、卤代-C1-7烷氧基、C6-10芳基、杂芳基(即异噁唑、吡唑、噻唑、嘧啶、吡啶、噻吩)或杂环基(即吗啉、哌嗪),其中芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中,本发明涉及式II、IIA或IIB的化合物或其药学可接受的盐,其中R2是-CH2C(O)NH-C6-10芳基、-CH2C(O)NH-杂芳基、CH2C(O)NH-杂环基、-CH2C(O)杂环基、-CH2C(O)OH,-CH2C(O)O-C1-7烷基、-CH2C(O)NH-C1-7烷基、-CH2C(O)NH-杂环基,其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个R6取代。在本实施方案的一个方面中,R2是CH2C(O)NH-C6-10芳基、-CH2C(O)NH-杂芳基或-CH2C(O)杂环基,其中杂环基可以通过碳或氮与羰基(C(O))连接(即N-吡咯烷、N-吗啉),其中芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个R6取代。在另一个方面中,R2是CH2C(O)NH-C6-10芳基、-CH2C(O)NH-杂芳基,其中芳基和杂芳基任选被一个或多个R6取代。本实施方案示例为式IV、IVA和IVB的化合物或其药学可接受的盐:
其中R2、R3、R4、R5、R7、R13、n和p具有上述式I和II的定义,R14是C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基或杂芳基、杂芳基-C1-7烷基,其各自任选被一个或多个R6取代。R14的有代表性的实例是噻唑、吡啶、苯基、苄基;其各自任选被一个或多个R6取代。
另一个实施方案包括任一的式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA或IVB或上述任意的类型和亚类的化合物或其药学可接受的盐,其中n是1。
另一个实施方案包括任一的式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA或IVB或上述任意的类型和亚类或其药学可接受的盐,其中n是0。
另一个实施方案包括任一的式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA或IVB或上述任意的类型和亚类的化合物或其药学可接受的盐,其中R3和R4独立为H或C1-7烷基。在本实施方案的一个方面中,R3和R4是H。
另一个实施方案包括任一的式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA或IVB或上述任意的类型和亚类的化合物或其药学可接受的盐,其中R5为H。
另一个实施方案包括任一的式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA或IVB或上述任意的类型和亚类的化合物或其药学可接受的盐,其中R7是C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、CN、C1-7烷氧基、卤素、卤代C1-7烷基或羟基,p是1,2或3。在本实施方案的另一个方面中,p是2,一个R7是CN,另一个是卤素。在另一个实施方案中,p是2,一个R7是对-CN,另一个是邻-卤素,其中对位和邻位分别表示苯基连接点的对位和邻位。在一个有代表性的实例中,p是2,一个R7是对-CN,另一个是邻氟。
在另一个实施方案中,本发明的一些化合物相对于11-β羟化酶(CYP11B1)对醛固酮合酶(CYP11B2)具有选择性。
在另一个实施方案中,R6是C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、CN、NH2、C1-7烷氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C6-10芳基、杂芳基、C1-7烷氧基、卤素、卤代C1-7烷氧基或羟基;其中芳基和杂芳基任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中,n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9基团是由如下实施例部分中的n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9基团所定义的那些基团。
在另一个实施方案中,本发明的各化合物是如下实施例部分中举出的那些化合物或其药学可接受的盐。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是在原子排列和构型方面不同的不同化合物。本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应当清楚的是,取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此,本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对彼此为非重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体1∶1的混合物是一种“外消旋”混合物。在适宜的情况中用该术语来指一种外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子,但是彼此不成镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定的。当化合物是纯对映异构体时,各手性碳上的立体化学可以用R或S来指定。根据其在钠D线波长下使平面偏振光的旋转方向(右旋或左旋),可以将绝对构型未知的已拆分化合物指定为(+)或(-)。本文所述的一些化合物包含一个或多个不对称中心并且因此可以产生一些对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式,这些形式可根据绝对立体化学以(R)-或(S)形式进行定义。本发明意指包括所有该类可能的异构体,包括外消旋混合物、光学纯的形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂来进行制备,或者可以用常规技术进行拆分。如果该化合物包含双键,则其取代基可以是E或Z构型。如果该化合物包含被二取代的环烷基,则该环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。还包括所有的互变异构形式。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或富含对映体的形式存在,例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在一些实施方案中,每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50%对映体过量、至少60%对映体过量、至少70%对映体过量、至少80%对映体过量、至少90%对映体过量、至少95%对映体过量或至少99%对映体过量。如果可能,则在带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此,本文所用的本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变体之一或其混合物,例如,基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(旋光异构体)、外消旋物或其混合物。
基于组成的理化差异,例如,可以通过色谱法和/或分级结晶将任何得到的异构体混合物分离成纯或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
例如,可以通过公知方法、通过分离使用旋光酸或碱得到的非对映异构体盐并且释放旋光酸或碱性化合物将任何得到的终产物或中间体的外消旋物拆分成旋光异构体。特别地,由此可以将碱性部分用于例如通过分级结晶用旋光酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O′-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐将本发明的化合物拆分成其旋光对映体。还可以通过手性色谱法例如高压液相色谱法(HPLC)、使用手性吸附剂拆分外消旋产物。
本文所用的术语“药学可接受的盐”指保持本发明化合物的生物有效性和特性、且通常无生物学或其它不期望的特性的盐。在许多情况中,本发明的化合物能够通过例如存在的氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸式盐和/或碱式盐。
药学可接受的酸加成的盐可以与无机酸和有机酸形成,例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生盐的无机酸包括,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生的有机酸包括,例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学可接受的碱加成的盐可以与无机碱和有机碱形成。
可以衍生盐的无机碱包括,例如铵盐和来自周期表I-XII族的金属。在一些实施方案中,盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜;特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
衍生盐的有机碱包括,例如伯、仲和叔胺类、取代的胺类包括天然存在的取代的胺类、环胺类、碱性阳离子交换树脂等。一些有机胺类包括异丙基胺、苄星青霉素、cholinate、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学可接受的盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分通过常规化学方法合成。一般而言,这种盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合的酸反应制备。这种反应典型地在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。一般而言,如果切实可行,则非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的应用是期望的。另外的适合的盐的列示可以在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”,第20版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,(1985)和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(药用盐手册:性质、选择及使用)”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中找到。
本文给出的任意式还意欲表示所述化合物的未标记的形式和同位素标记的形式。例如,在本文任意式中“H”表示的任意氢意欲表示氢的所有同位素形式(例如1H、2H或D、3H);在本文任意式中“C”表示的任意碳意欲表示碳的所有同位素形式(例如11C、13C、14C);在本文任意式中“N”表示的任意氮意欲表示氮的所有同位素形式(例如14N、15N)。本发明中包括的其他同位素的实例包括氧、硫、磷、氟、碘和氯的同位素,例如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文所定义的各种同位素标记的化合物,例如存在放射性同位素例如3H、13C和14C的那些。在一个实施方案中,本文式中的原子以其天然丰度存在。在另一个实施方案中,一个或多个氢原子可以富含2H;或/和一个或多个碳原子可以富含11C、13C或14C;或/和一个或多个氮可以富含14N。这种同位素标记的化合物用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或造影技术例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射型计算机体层摄影(SPECT)包括药物或底物组织分布测定或在患者中的放射性治疗。特别地,18F或标记的化合物对PET或SPECT研究特别理想。一般可以通过进行下述方案或实施例和制备中的方法、通过用易于得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂制备本发明同位素标记的化合物及其前体药物。
此外,富含重同位素,特别是氘(即2H或D)因较大的代谢稳定性可以提供一些治疗优势,例如体内半衰期延长或剂量需求降低或治疗指数改善。应理解本文上下文中的氘被视为式I-IVB化合物的取代基。这种重同位素、特别是氘的浓度可以根据同位素富集因子确定。本文所用的术语“同位素富集因子”指同位素丰度与具体同位素天然丰度之比。如果本发明化合物上的取代基表示为氘,则这种化合物对每种指定的氘原子而言具有的同位素富集因子至少为3500(在每一指定的氘原子上有52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)。
式I-IVB富含同位素的化合物一般可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与实施例和制备中所述类似的方法、使用适合的富含同位素的试剂替代预先使用的不富含同位素的试剂制备。
本发明的药学可接受的溶剂合物包括这样的化合物,其中结晶溶剂可以被例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO同位素取代。
本发明的化合物即包含能够起氢键供体和/或受体作用的式I-IVB的化合物能够与适合的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以由式I-IVB的化合物通过已知的共结晶形成方法制备。这种方法包括在结晶条件下在溶液中研磨、加热、共升华、共熔式I-IVB的化合物和共结晶形成剂或使式I-IVB的化合物与共结晶形成剂接触并分离由此形成的共结晶。适合的共结晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此,本发明还提供了包含式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐的共结晶。
如本文所用,术语“药学可接受的载体”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等物质及其组合,正如本领域普通技术人员已知的那样(参见例如Remington′s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学),第18版,Mack出版公司,1990,第1289-1329页)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外,还可以考虑其在治疗或药物组合物中的应用。
术语本发明化合物的“治疗有效量”指将引起受试者的生物学或医学反应例如降低或抑制酶或蛋白质活性的或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病进展或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中,术语“治疗有效量”指当给药至受试者时,对于下列情况有效的本发明化合物的量:(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善:(i)醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的,(ii)与醛固酮合酶和/或CYP11B1活性相关的,或者(iii)以醛固酮合酶和/或CYP11B1异常活性为特征的病症或障碍或疾病;或(2)降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的活性;或(3)降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的表达。在另一个非限制性实施方案中,术语“治疗有效量”指如下本发明化合物的量:当给药至细胞或组织或非细胞生物材料或介质时,其可有效地至少部分降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的活性或者至少部分降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的表达。
本文所用的术语“受试者”是指动物。该动物典型地是哺乳动物,例如灵长类(例如,人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟类等。在一些实施方案中,所述受试者是灵长类。在其他实施方案中,所述受试者是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定病症、症状、障碍或疾病,或者显著降低生物学活性的基础活性或进程。
本文所用的术语任何疾病或障碍的“治疗”和“处理”在一个实施方案中是指改善该疾病或障碍(即,减缓、阻止或降低疾病的发展或至少其一种临床症状)。在另一个实施方案中,“治疗”和“处理”是指减轻或改善至少一种身体参数(包括那些患者不能辨别的参数)。在另一个实施方案中,“治疗”和“处理”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者同时在身体和生理上调控所述疾病或障碍。在另一个实施方案中,“治疗”和“处理”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作、发展或进行。
本文所用的“有治疗需要”的受试者是条件为这种受试者可以从这种治疗中得到生物学、医学或生活质量的有益性。
除非在本文中表明或者在上下文中清楚作出相反说明,否则本文所用的术语“一个”、“一种”和“该”在本发明上下文(尤其是在权利要求书)中所用的类似术语被解释为覆盖单数和复数。
除非在本文中进行说明或者在上下文中清楚作出相反说明,否则本文所述的所有方法都可以以任何适宜的次序进行。本文所用的任何和所有实例或示例性措辞(例如“如”)仅仅是为了更好地说明本发明并且并不构成对所要保护的本发明范围的限制。
本发明的化合物以游离形式、作为其盐或作为其前体药物衍生物得到。
当同一分子上存在碱性基团和酸性基团时,本发明的化合物还可以形成内盐,例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明化合物的前体药物,所述的前体药物在体内可转化为本发明的化合物。前体药物是活性或无活性的化合物,在将其给予受试者后通过体内生理学作用如水解、代谢等而被化学修饰为本发明的化合物。在制备和使用前体药物中所涉及的适宜性和技术是本领域技术人员众所周知的。前体药物在概念上可以被分成非排他性的两类:生物前体前体药物和载体前体药物。参见The Practice of Medicinal Chemistry(医用化学实践),Ch.31-32(Ed.Wermuth,Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。通常,生物前体前体药物是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物,其含有一个或多个保护基团,通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。
载体前体药物是含有转运部分例如增强摄取和/或对作用部位的定位递送的转运部分的药物化合物。对于这种载体前体药物,希望药物部分和转运部分之间的连接是共价键连接,前体药物是无活性的或者比药物化合物的活性低,并且任何被释放的转运部分是可接受的无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前体药物而言,转运部分的释放通常应该是迅速的。在其他情况中,希望利用可提供缓慢释放的部分例如一些聚合物或者其他部分如环糊精。载体前体药物可以例如用于改善一种或多种以下性质:增加亲脂性、延长药理作用的持续时间、提高部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如,可以通过下列方式来增加亲脂性:(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性部分的羧酸)将羟基酯化,或者(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇,例如脂族醇类)酯化羧酸基团。
示例性前体药物例如游离羧酸的酯以及硫醇的S-酰基衍生物、醇或酚的O-酰基衍生物,其中酰基具有如本文定义的含义。适合的前体药物为在生理条件下通过溶剂解可转化为母体羧酸的药学可接受的酯衍生物,例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯,如新戊酰氧基甲基酯等本领域中常规使用的类似的酯衍生物。此外,胺也已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物,这些衍生物在体内被酯酶裂解而释放游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外,含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物也被N-酰氧基甲基基团所掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs(前药设计),Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前体药物、其制备和应用。
此外,本发明的化合物(包括其盐)还可以以其水合物的形式得到,或者包含用于其结晶的其他溶剂。
一般合成方面:
在本文中,除非上下文中另有说明,否则只有易于除去的并非本发明化合物特别期望的终产物的成分的基团才被称为“保护基”。用这种保护基自身保护官能团及其裂解反应描述在例如标准参考书中,例如J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”, Plenum Press,London and New York 1973;T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”,第3版,Wiley,New York 1999。
可以按照本身公知的方式制备具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐。例如,可以通过用金属化合物例如适合的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、有机碱金属或碱土金属化合物例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾、相应的钙化合物或氨或适合的有机胺处理化合物形成具有酸性基团的本发明化合物的盐,其中使用化学计算量或仅使用少量过量的成盐剂。例如,通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理化合物以常规方式得到本发明化合物的酸加成的盐。例如,可以通过用弱碱中和盐例如酸加成盐至等电点或通过用离子交换剂处理形成包含酸和碱盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的本发明化合物的内盐。
可以按照常规方式将盐转化成游离化合物;例如,可以通过用适合的酸处理转化金属和铵盐,例如,通过用适合的碱试剂处理转化酸加成盐。
可以按照本身公知的方式将本发明可得到的异构体的混合物转化成各个异构体;例如,可以通过分配在多相性溶剂混合物之间、重结晶和/或色谱分离例如用硅胶或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法分离非对映异构体,并且例如可以通过用光学纯的成盐试剂形成盐并且通过分级结晶和通过使用旋光柱材料的色谱法分离由此可得到的非对映异构体的混合物分离外消旋物。
可以根据标准方法,例如使用色谱法、分布法(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
下列情况一般适用于上下文中举出的所有方法。
上述所有方法步骤可以在本身公知的反应条件下进行,包括那些特别说明的,在没有或通常在溶剂或稀释剂的存在下,包括,例如对所用试剂而言是惰性并且可以溶解它们的溶剂或稀释剂,在没有或有催化剂、缩合试剂或中和试剂的存在下,例如离子交换剂,例如阳离子交换剂(例如H+形式),视反应和/或反应剂的性质而定,在低温、常温或高温下,例如在约-100℃-约190℃温度,包括,例如约-80℃-约150℃,例如在-80至-60℃,在室温,在-20至40℃或在回流温度,在大气压下或在密闭容器中,如果适合,在压力下,和/或在惰性气体气氛中,例如在氩气或氮气气氛中。
可以例如按照与“另外的方法步骤”中所述方法类似的方式将在所有反应阶段形成的异构体混合物分离成各个异构体,例如非对映异构体或对映体,或分离成任意异构体的期望的混合物,例如外消旋物或非对映异构体的混合物。
除非在本说明书的方法中另有说明,否则可以选择适合于任意特定反应的那些溶剂,包括那些特别提及的或例如水、酯类例如低级烷基-低级烷酸酯类例如乙酸乙酯;醚类,例如脂族醚类,例如乙醚或环醚类,例如四氢呋喃或二噁烷;液体芳香烃类,例如苯或甲苯;醇类,例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇;腈类,例如乙腈;卤代烃类,例如二氯甲烷或氯仿;酰胺类,例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;碱,例如杂环氮碱,例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮;羧酸酐类,例如低级烷酸酐类,例如乙酐;环状、线性或支链烃类,例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或那些溶剂的混合物,例如水溶液。这种溶剂混合物还可以用于后处理,例如通过色谱法或分配。
还可以得到水合物形式的化合物,包括其盐,或例如其结晶可以包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶型。
本发明还涉及这样形式的方法,其中在该方法任意阶段上作为中间体可得到的化合物用作原料且进行其余步骤,或其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形式使用,例如被保护形式或盐形式,或可通过根据本发明的方法得到的化合物在该方法的条件下生产并且在原位进一步加工。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是商购的或可以通过本领域技术人员公知的有机合成方法生产(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis(有机合成方法),Thieme,Volume 21)。
可以使用下列方案、实施例并且通过使用公认的技术合成本发明的化合物。本文所述的所有化合物作为化合物包括在本发明中。可以根据方案1-6中所述的方法的至少一种合成本发明的化合物。
方案1说明式I的化合物(其中R1和R2一起形成=O)的合成。
方案1
可以根据WO 2007024945中所述的方法合成中间体1a。可以通过用使用氯化铁(III)或Rh2(cap)4作为催化剂和使用过氧化物(例如叔-丁基氢过氧化物或过氧化氢)作为氧化剂在碱(例如吡啶)中氧化中间体1a制备中间体1b。
方案2说明式I的化合物(其中R1和R2在取代基R3和R4的存在存在下形成=O)的合成。
方案2
该步骤包括通过使中间体1b进行烷基化反应引入R3和R4。可以通过在含有适合的碱(例如NaH或叔丁醇钾)的无质子溶剂(例如THF或DMF)中使中间体1b脱质子化达到这一目的。然后添加烷基化试剂(例如烷基卤、各种芳香苄基卤、各种未取代或取代的烯丙基卤),得到双烷基化产物1c。
方案3说明式I、II或III的化合物(其中R1和R2之一是OH)的合成。
方案3
该反应包括通过与适合的亲核体在无质子溶剂例如THF或乙醚中的1,2加成反应在酮中间体1b或1c上引入各种取代基(R2),得到醇产物2a。就R2-M而言亲核体是商购的,其中M是Mg和Zn(R2可以是未取代或取代的芳基、烷基、链烯基、双环芳基)。或者,R2-M可以由适合的芳基卤例如芳基溴或芳基碘、通过金属-卤素交换、使用试剂例如iPrMgBr、nBuLi、secBuLi或tert-BuLi在无质子溶剂例如THF或乙醚中制备。另外,可以通过用强碱(例如LDA、nBuLi或secBuLi)使相应的杂芳香化合物、炔类和芳基-烷基在无质子溶剂例如THF或乙醚中脱质子化生成杂环亲核体、炔基亲核体和芳基-烷基亲核体。
方案4说明式I、II或III的化合物(其中R1和R2之一是烷氧基或链烯氧基)的合成。
方案4
中间体2b可以通过一般的o-烷基化方法、通过用适合的碱例如氢化钠或叔丁醇钾在无质子溶剂例如DMF或THF中处理中间体2a制备。可以用烷基化试剂例如烷基卤(即碘甲烷、碘乙烷、正碘丙烷)或烯丙基卤(例如烯丙基溴或烯丙基碘)使得的脱质子化醇烷基化,得到烷基化产物2b。
方案5说明式I、II或III的化合物(其中R1和R2之一是OH,另一个是被芳基或杂芳基取代的苯基)的合成。
方案5
式III、IIIA或IIIB的化合物(其中R1b是H,R6a是任选被R9取代的芳基或杂芳基)可以由羟基保护的溴化芳基镁4b(其中P表示保护基)在无质子溶剂(例如THF或乙醚)中与中间体1b或1c的1,2加成反应制备。可以用一般的酸(例如HCl或TFA)除去中间体4c上的羟基保护基。可以使用试剂(例如Tf2NPh)和适合的碱(例如TEA)在无质子溶剂(例如THF)中将这种得到的游离醇4c转化成其三氟甲磺酸酯中间体4d。然后这种三氟甲磺酸芳基酯中间体可以用于使用三丁基锡烷基试剂在溶剂(例如甲苯)中的Stille偶合反应,得到化合物4e。或者,芳基硼酸与三氟甲磺酸酯中间体4d在钯催化剂(例如Pd.dppf.CH2Cl2)存在下或使用钯四催化剂、应用无机碱(例如碳酸钠水溶液)、DME或EtOH的Suzuki偶合反应可以得到偶合产物4e。
方案6说明式I、II或III的化合物(其中R1和R2之一是OH,另一个是在对位上被芳基或杂芳基取代的苯基)的合成。
方案6
式III、IIIA或IIIB的化合物的制备可以通过中间体溴化物(5a)的交叉偶合反应进行。溴化物5a可以通过由在THF(或乙醚)中的i-PrMgBr与1-溴-4-碘苯的金属-卤素交换生成的格丽雅试剂的1,2加成反应制备,该加成生成中间体1b或1c。1,2加成可以在无水溶剂例如THF中进行。在这种加成反应后,交叉偶合反应例如与芳基硼酸在催化剂(例如Pd.dppf.CH2Cl2)和无机碱(例如碳酸钠)的存在下在DME和水中的Suzuki偶合反应可以得到化合物5b。
方案7说明式I、II或IV的化合物(其中R2是CH2C(O)NHR14或CH2C(O)杂环基)的合成。
方案7
其中R13a和R13b是H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基,或者R13a和R13b与所连接的原子一起形成5-8-元杂环基。有代表性的实例是吗啉、哌嗪、哌嗪)。
氯化2-叔丁氧基-2-氧代乙基)锌(II)在THF中的溶液与中间体酮(1b或1c)的1,2加成反应可以得到加成产物6a。可以使用一般的酸例如TFA或HCl在溶剂例如CH2Cl2中裂解6a的叔-丁基酯。可以使得到的羧酸(6b)在含有适合的胺的溶剂(例如DMF和/或CH2Cl2)中经历使用一般碱(例如TEA或DIPEA)和酰胺偶合试剂(例如HATU或HOAt/EDCI)的酰胺偶合反应条件,得到酰胺偶合产物6c。用于偶合反应的胺类包括、但不限于芳基胺类、烷基胺类、杂芳基胺类、烯丙基胺类、联芳基胺类、烷基-芳基胺类。所用的偶合试剂可以是(但不限于)HATU或HOAt/EDCI。
本发明还包括本发明方法的任意变化形式,其中在其任意阶段得到的中间体产物用作原料并进行其余步骤,或其中原料在原位在反应条件下形成或其中反应成分以其盐或光学纯对映体的形式使用。
还可以根据本领域技术人员一般公知的方法将本发明的化合物和中间体彼此转化。
在另一方面,本发明提供了一种包含本发明化合物和药学可接受的载体的药物组合物。该药物组合物可以被配制为用于特定给药途径如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。此外,本发明的药物组合物可以被配制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉剂或栓剂)或者可以被配制成液体形式(包括但不限于溶液、混悬液或乳剂)。可以对该药物组合物进行常规药学操作如灭菌和/或该药物组合物可包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料,如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地,该药物组合物是片剂或胶囊,其包含活性成分与如下成分:
a)稀释剂,例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸;
b)润滑剂,例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇;对于片剂而言还包含
c)粘合剂,例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮;如果需要的话还包含
d)崩解剂,例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物;和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据本领域中已知的方法对片剂包膜衣或肠衣。
用于口服给药的适宜组合物包含有效量的本发明化合物,为片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。用于口服应用的组合物是根据现有技术中已知的用于制备药物组合物的任何方法来进行制备的,且该类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供美观和适口的药物制剂。片剂包含与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合到一起的活性成分。这些赋形剂有例如惰性稀释剂,如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;制粒剂和崩解剂,例如,玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,例如,淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者用已知技术对片剂进行包衣以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收并由此在较长时间内提供持续的作用。例如,可以使用时间延迟材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服的制剂可以以其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合到一起的硬明胶胶囊的形式存在,或者可以以其中将活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合到一起的软明胶胶囊的形式存在。
一些可注射组合物是等渗的水性溶液或混悬液,栓剂有利地由脂肪乳液或混悬液制得。所述组合物可以被灭菌和/或包含辅料,如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外,其还可以包含其他有治疗价值的物质。所述组合物是根据相应地常规的混合、制粒或包衣方法来进行制备的并且包含约0.1-75%或包含约1-50%的活性成分。
用于经皮应用的适宜组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载体。适合于透皮递送的载体包括用于帮助通过宿主皮肤的可吸收的药理学可接受的溶剂。例如,经皮装置为一种绷带形式,其包含背衬层、任选地具有载体的包含所述化合物的储库、任选的用于在长时间内以受控和预定的速率将所述化合物传递到宿主皮肤的控速屏障和将该装置固定于皮肤上的部件。
用于局部应用例如用于皮肤和眼睛的适宜组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶或可雾化的制剂,例如,用于通过气雾剂进行传递的制剂等。这种局部传递系统特别适于皮肤应用,例如,用于治疗皮肤癌,例如,用于日霜、洗剂、喷雾等中进行预防应用。因此,其特别适用于本领域众所周知的局部制剂(包括化妆品制剂)中。这种制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内施用。它们可以便利地以干粉形式(单独的,作为混合物,例如与乳糖或混合成分颗粒例如与磷脂类的干燥掺合物)从干粉吸入器中递送或以气雾喷雾器形式从加压容器、泵、喷雾器、喷洒器或雾化器中递送,其中使用或不使用适合的抛射剂。
本发明还提供了无水药物组合物和剂型,其包含作为活性成分的本发明化合物,这是因为水可能有助于一些化合物降解。
可以使用无水或低湿度的成分和低湿度或低湿度条件制备本发明的无水药物组合物和剂型。可以制备无水药物组合物并且贮存,使得其无水特性得以维持。因此,使用防止接触水的材料包装无水组合物,使得它们可以包括在适合的配方药盒中。适合的包装材料的实例包括、但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条包装。
本发明还提供了药物组合物和剂型,其包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物分解速率的活性剂。这种活性剂在本文中称作″稳定剂”,其包括、但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或药学可接受的盐形式的式I-IVB的化合物显示有价值的药理学特性,例如醛固酮合酶和/或CYP11B1调节特性,例如在如下部分提供的体外和体内试验中所示的,且由此可用于治疗中。
本发明的化合物可以用于治疗选自如下的适应征:低血钾症、高血压、Conn病、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血压和内皮功能障碍后纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、内皮增厚或冠状动脉纤维蛋白样坏死、库欣综合征、皮质醇水平过度、异位促肾上腺皮质激素综合征、肾上腺皮质质量改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因脱瘾综合征、创伤后紧张症综合征、中风后认知缺损、皮质醇诱导的盐皮质素过量。
因此,作为另一个实施方案,本发明提供了式I-(IV)的化合物在治疗中的应用。在另一个实施方案中,所述治疗选自通过抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1改善的疾病。在另一个实施方案中,所述疾病选自上述列出的那些,适合的是低血钾症、高血压、充血性心力衰竭、心房颤动、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、纤维化例如高血压和内皮功能障碍后心脏或心肌性纤维化和重塑,更适合的是充血性心力衰竭、心脏纤维化或心肌纤维化、肾衰竭、高血压或室性心律失常。
在另一个实施方案中,本发明提供了治疗通过抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1改善的疾病的方法,包含给予治疗可接受量的任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中,所述疾病选自上述列出的那些,适合的是低血钾症、高血压、充血性心力衰竭、心房颤动、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、纤维化例如高血压和内皮功能障碍后心脏或心肌性纤维化和重塑,更适合的是充血性心力衰竭、心脏或心肌纤维化、肾衰竭、高血压或室性心律失常。
对约50-70kg受试者而言,本发明的药物组合物或组合产品可以为约0.01-500mg活性成分、约0.01-250mg、约0.01-150mg、约0.01-100mg或约0.01-50mg活性成分的单位剂型。化合物、其药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于受试者的种属、体重、年龄、个体情况、所治疗的障碍或疾病或其严重性。本领域的医师、临床医师或兽医易于确定预防、治疗或抑制所述障碍或疾病进展所必不可少的活性成分的有效量。
使用有利的哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴子或分离的其器官、组织和制备物的体外和体内试验可证实上述剂量特性。本发明的化合物可以在体外以溶液形式施用,例如水溶液;和在体内通过肠、胃肠外、有利地通过静脉内施用,例如作为混悬液或水溶液形式。体外剂量可以在约10-3摩尔-10-9摩尔浓度。体内治疗有效量可以根据给药途径的不同在约0.0001-500mg/kg、约0.0001-100mg/kg或约0.0003-10mg/kg的范围内改变。
可以通过下列体外和体内方法评价本发明化合物的活性。
可以通过如下所述的体外方法和/或通过下列本领域充分描述的体外和体内方法评价本发明化合物的活性。参见Fieber,A等人(2005),“Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-InducedOrgan Damage(醛固酮合酶抑制剂改善血管紧张素II诱导的器官损害)”Circulation,111:3087-3094。
具体而言,可以通过下列测定法测定醛固酮合酶抑制活性。
人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞系获自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(Manassas,VA)。胰岛素/转铁蛋白/硒(ITS)-A补体(100×)、DMEM/F-12、抗生素/抗真菌剂(100×)和胎牛血清(FBS)购自Invitrogen(Carlsbad,CA)。抗-小鼠PVT闪烁迫近测定(SPA)珠和NBS 96-孔培养板分别获自GE Health Sciences(Piscataway,NJ)和Corning(Acton,MA)。固相黑色96-孔平底培养板购自Costar(Corning,NY)。醛固酮和血管紧张素(Ang II)购自Sigma(St.Louis,MO)。D-[1,2,6,7-3H(N)]醛固酮获自PerkinElmer(Boston,MA)。Nu-血清是BDBiosciences(Franklin Lakes,NJ)的产品。
就体外醛固酮活性测定而言,将人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞以25,000细胞/孔的密度接种于NBS 96-孔培养板的100μl生长培养基中,所述培养基包含补充了10%FCS、2.5%Nu-血清、1μg ITS/ml和1×抗生素/抗真菌剂的DMEM/F12。在37℃、5%CO2/95%空气气氛中培养3天后更换培养基。在第2天,用100μl磷酸缓冲盐溶液(PBS)冲洗细胞,在37℃与包含1μM Ang II和不同浓度化合物的100μl处理培养基一起温育24hr,一式四份。在温育结束时,从每个孔中抽取50μl培养基用于通过SPA、使用小鼠抗-醛固酮单克隆抗体测定醛固酮产生。
还可以使用96-孔培养板格式进行醛固酮活性测定。在室温将每一测试样品与0.02μCiD-[1,2,6,7-3H(N)]醛固酮和0.3μg抗-醛固酮抗体一起在200μl总体积中包含0.1%Triton X-100、0.1%胎牛血清和12%甘油的PBS中温育1hr。然后将抗小鼠PVT SPA珠(50μl)加入到各孔中,在室温温育过夜,然后用Microbeta平板计数器计数。通过与使用已知量的激素生成的标准曲线比较计算每一样品中醛固酮的量。
通过下列测定法测定CYP11B1的体外抑制活性。
细胞系NCI-H295R最初分离自肾上腺皮质癌并且已经在文献中通过类固醇激素的可刺激分泌和类固醇生成必需的酶存在进行了表征。因此,NCI-H295R细胞具有CYP11B1(类固醇11β-羟化酶)。这些细胞显示区域未分化的人胎儿肾上腺皮质细胞的生理学特性,然而,它们具有产生类固醇激素的能力,这些类固醇激素在成年人肾上腺皮质中的三个表型可区别的区域中形成。
使NCI-H295R细胞(美国典型培养物保藏中心,ATCC,Rockville,MD,USA)生长在37℃和95%空气-5%二氧化碳气氛中的75cm2细胞培养容器中的补充了Ulroser SF血清(Soprachem,Cergy-Saint-Christophe,France)、胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸盐(I-T-S,Becton Dickinson Biosiences,Franklin lakes,NJ,USA)和抗生素的Dulbeoco改进的Eagle′Ham F-12培养基(DME/F12)中。随后为集落形成将细胞转入24孔培养容器中。将它们在补充了0.1%胎牛血清而不是Ultroser SF的DME/F12培养基中培养24小时。通过在补充了0.1%胎牛血清和测试化合物的在细胞刺激剂的存在下或没有细胞刺激剂的存在下的DME/F12培养基中培养细胞72小时启动实验。将测试物质以0.2纳摩尔-20毫摩尔的浓度范围加入。可以使用的细胞刺激剂是血管紧张素11(1D或100纳摩尔)、钾离子(16毫摩尔)、福司柯林(10微摩尔)或两种刺激剂的组合。
可以通过商购的特异性单克隆抗体在放射性免疫测定中根据制造商的说明检测和定量分泌入培养基的醛固酮、皮质醇、皮质酮和雌二醇/雌酮。
某些类固醇释放的抑制可以用作加入的测试化合物对相应酶抑制的测量值。通过表征为IC50的抑制图计算化合物对酶活性的剂量依赖性抑制。
根据简单线性回归分析确定活性测试化合物的IC50值,以构建无需数据加权的抑制图。通过使用最小二乘法使4-参数逻辑函数与原始数据点拟合计算抑制图。4-参数逻辑函数方程计算如下:Y=(d-a)/((1+(x/c)b))+a,其中:a=最小数据水平,b=梯度。Ic=ICED。d=最大数据水平,x=抑制剂浓度。
醛固酮产生的抑制活性还可以表示为指定浓度下的抑制百分比(%抑制)(例如在1μM下的%抑制),其为当用指定浓度的本发明化合物(例如1μM的浓度)处理细胞时的醛固酮水平,与之相对,当细胞不含本发明的化合物时的醛固酮分泌:
%醛固酮产生抑制=[(Y-X)/Y]×100
其中X是用任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐处理细胞时的醛固酮水平;Y是当细胞不含任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐时的醛固酮水平。
CYP11B1产生的抑制活性还可以表示为指定浓度下的抑制百分比(%抑制)(例如在1μM下的%抑制),当用指定浓度的本发明化合物(例如1μM的浓度)处理细胞时的皮质醇水平,与之相对,当细胞不含本发明的化合物时的皮质醇排泄。
%皮质醇产生抑制=[(Y’-X’)/Y’]×100
其中X’是用任一式I-IVB的化合物处理细胞时的皮质醇水平;Y’是当细胞不含任一式I-IVB的化合物时的皮质醇水平。
使用如上所述的测定CYP11B1(皮质醇)和CYP11B2(醛固酮)的试验测定法,本发明的化合物显示如下提供的表1中所示的抑制效力。
表1化合物的抑制活性
实施例 | 细胞醛固酮IC50(nM) | 细胞皮质醇IC50(nM) |
1-1 | 11 | 472 |
1-2 | 27 | 84 |
1-4 | 5 | 480 |
1-12 | 2 | 6 |
1-13 | 34 | 103 |
1-16 | 2 | 143 |
1-17 | 1 | 14 |
1-30 | 25 | 522 |
1-32 | 6 | 645 |
1-41 | 72 | 135 |
1-50 | 7 | 1795 |
1-52 | 142 | 273 |
1-53 | 42 | 220 |
2-10 | 6 | 338 |
3-14 | 64 | 10170 |
4-15 | 72 | 8780 |
可以将本发明的化合物在一种或多种另外的治疗剂给药的同时或在其之前或之后给予。可以通过相同或不同给药途径分别给予或在与其他活性剂相同的药物组合物中共同给予本发明化合物。
在一个实施方案中,本发明提供了包含任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐和至少一种另外的治疗剂的产品,其作为联用制剂用于同时、分别或依次用于疗法。在一个实施方案中,所述疗法是治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症。作为联用制剂提供的产品包括包含任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐和另一种治疗剂的组合物,它们在同一药物组合物中,或包含任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐和另外的治疗剂的产品为单独的形式,例如药盒的形式。
在一个实施方案中,本发明提供了包含任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐和另一种治疗剂的药物组合物。任选该药物组合物可以包含如上所述的药学可接受的赋形剂。
在一个实施方案中,本发明提供了药盒,其包含两种或多种单独的药物组合物,其中至少一种包含任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中,该药盒包含用于单独保存所述组合物的装置,例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这种药盒的实例是泡罩包装,典型地用于包装片剂、胶囊等。
本发明的药盒可以用于给予不同剂型,例如口服和胃肠外,用于在不同剂量间隔给予不同剂量的单独的组合物或用于彼此逐步增高单独组合物的剂量。为了有助于依从性,本发明的药盒通常包含给药说明书。
在本发明的联合疗法中,本发明的化合物和另一种治疗剂可以由相同或不同制造商制备和/或配制。此外,可以将本发明的化合物和另一种治疗剂共同用于联合疗法:(i)在临床医师开据联用产品前(例如在包含本发明的化合物和另一种治疗剂的药盒的情况中);(ii)在给药前不久由临床医师自身(或在临床医师的指导下);(iii)由患者自身,例如在依次给予本发明化合物和另一种治疗剂的过程中。
因此,本发明提供了任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐在治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症中的应用,其中制备与另一种治疗剂一起给药的药物。本发明还提供了另一种治疗剂在治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症中的应用,其中与任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐一起给予所述的药物。
本发明还提供了任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐在治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的方法中的应用,其中制备与任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐一起给予的另一种治疗剂。本发明还提供了任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐在治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的方法中的应用,其中将任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐与另一种治疗剂一起给药。本发明还提供了另一种治疗剂在治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症的方法中的应用,其中将另一种治疗剂与任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐一起给药。
本发明还提供了任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐在治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症中的应用,其中患者预先已经(例如在24小时内)用另一种治疗剂进行了治疗。本发明还提供了另一种治疗剂在治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的疾病或病症中的应用,其中患者预先已经(例如在24小时内)用任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐进行了治疗。
在一个实施方案中,另一种治疗剂选自:HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、利尿药、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂或CETP抑制剂。
在另一个实施方案中,本发明至少部分涉及方法,其中将本发明的化合物(例如任一式I-IVB的化合物或者本文另外描述的化合物)与第二种活性剂联合给药。
术语与第二种活性剂或治疗“组合”包括共同给予本发明的化合物(例如任一式I-IVB的化合物或者本文另外描述的化合物)与第二种活性剂或治疗,首先给予本发明的化合物,然后给予第二种活性剂或治疗;和首先给予第二种活性剂或治疗,然后给予本发明的化合物。
术语“第二种活性剂”包括本领域已知用于治疗、预防或减轻本文所述疾病或障碍的症状的任意活性剂,例如与醛固酮合酶相关的障碍,例如低血钾症、高血压、Conn病、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血压和内皮功能障碍后纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、内皮增厚和冠状动脉纤维蛋白样坏死。此外,第二种活性剂可以是在与本发明化合物联合给药时有益于患者的任意活性剂。
第二种活性剂的实例包括HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、利尿药、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂和CETP抑制剂。
血管紧张素II受体拮抗剂或其药学可接受的盐应理解为结合血管紧张素II受体的AT1-受体亚型、但不导致该受体活化的活性成分。作为抑制AT1受体的结果,这些拮抗剂例如可以用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
AT1受体拮抗剂类包括具有不同结构特征的化合物,特别优选非-肽酮类。例如,可以提及的有选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦的化合物、下式的名称为E-1477的化合物
下式的名称为SC-52458的化合物
和下式的名称为ZD-8731的化合物
或在每种情况中的其药学可接受的盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已经市售的那些活性剂,最优选的是缬沙坦或其药学可接受的盐。
术语“HMG-Co-A还原酶抑制剂”(也称作β-羟基-β-甲基戊二酰-辅酶-A还原酶抑制剂)包括可以用于降低血液中的脂质包括胆固醇水平的活性剂。实例包括阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、达伐他汀、二氢美伐他汀、氟伐他汀内酯(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和斯伐他汀(velostatin)或其药学可接受的盐。
术语“ACE-抑制剂”(也称作血管紧张素转化酶抑制剂)包括中断血管紧张素I酶降解成血管紧张素II的分子。这种化合物可以用于调节血压和用于治疗充血性心力衰竭。实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其药学可接受的盐。
术语“钙通道阻滞剂(CCB)”包括二氢吡啶类(DHPs)和非DHPs(例如地尔硫卓类和维拉帕米类CCBs)。实例包括氨氯地平、非洛地平、端西丁(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平,优选非DHP的代表选自氟桂利嗪、心可定、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米或其药学可接受的盐。CCBs可以用作抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律失常药。
术语“双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂”包括奥马曲拉(参见EP 629627)、法西多曲或fasidotrilate或其药学可接受的盐。
术语“内皮缩血管肽拮抗剂”包括波生坦(参照EP 526708A)、替唑生坦(参照WO 96/19459)或其药学可接受的盐。
术语“肾素抑制剂”包括:地替吉仑(化学名:[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酰胺(histidinamide));特拉吉仑(化学名:[R-(R*,S*)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱酰胺);阿利吉仑(化学名:(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺)和占吉仑(化学名:[1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(环己基甲基)-2,3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)或其盐酸盐,或Speedel研发的SPP630、SPP635和SPP800或式(A)和(B)的RO 66-1132和RO 66-1168:
或其药学可接受的盐。
如果没有具体定义,则术语“阿利吉仑”应理解为游离碱及其盐,尤其是其药学可接受的盐,最优选其半富马酸盐。
术语“利尿药”包括噻嗪衍生物(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪(methylclothiazide)和chlorothalidon)。
术语“ApoA-I 模拟物”包括D4F 肽类(例如式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。
术语“抗糖尿病剂”包括促进胰岛素从胰腺β-细胞中分泌的胰岛素分泌促进剂。实例包括双胍衍生物(例如二甲双胍)、磺酰脲类(SU)(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(glycopyramide)、格列本脲(glyburide)、格列齐特、1-丁基-3-甲基脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和tolylcyclamide)或其药学可接受的盐。其他实例包括下式的苯丙氨酸衍生物(例如那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP 196222和EP526171)
瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸](参见EP 589874,EP 147850A2,特别是61页上的实施例11和EP 207331A1);二水合(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸钙(例如米格列奈(参见EP 507534));和格列美脲(参见EP31058)。其他实例包括DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV负责使GLP-1失活。更具体地,DPP-IV生成GLP-1受体拮抗剂且由此缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激剂并且对葡萄糖处置具有直接有益效果。
DPP-IV抑制剂可以是肽或优选非肽的物质。DPP-IV抑制剂在每种情况中一般和特别地公开在例如WO 98/19998、DE 19616486A1、WO00/34241和WO 95/15309中,在每种情况中,特别地公开在化合物权利要求和制备实施例的终产物中,将终产物、药物制剂和权利要求的主题引入本申请作为对这些公开文献的参考。优选的是特别分别公开在WO98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中的那些化合物。
GLP-1是促胰岛素蛋白,其由例如W.E.Schmidt等人描述在Diabetologia,28,1985,704-707和US 5,705,483中。
术语“GLP-1激动剂”包括GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物,它们特别在US 5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO 91/11457和C.Orskov等人J.Biol.Chem.264(1989)12826中公开。其他实例包括:GLP-1(7-37),在该化合物中,Arg36的羧基末端酰胺官能团被GLP-1(7-36)NH2分子及其变体和类似物的第37位的Gly替代,包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37),特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。还特别优选Greig等人在Diabetologia 1999,42,45-50中所述的GLP激动剂类似物毒蜥外泌肽-4。
定义“抗糖尿病剂”还包括胰岛素敏感度促进剂,其恢复受损的胰岛素受体功能以减轻胰岛素抗性且由此增强胰岛素敏感度。实例包括降血糖药噻唑烷二酮衍生物(例如格列酮,(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮),5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075),5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297))。
另外的抗糖尿病剂包括胰岛素信号传导途径调节剂,如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制剂、抗糖尿病非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂(GFAT);影响失调的肝葡萄糖生成的化合物,如葡糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-Bpase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂;丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂;胃排空抑制剂;胰岛素;GSK-3抑制剂;视黄醇类X受体(RXR)激动剂;β-3AR激动剂;解偶联蛋白(UCPs)激动剂;非格列酮类PPARα激动剂;双重PPARα/PPARγ激动剂;包含钒的抗糖尿病化合物;肠降血糖素,如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂;β-细胞咪唑啉受体拮抗剂;米格列醇;α2-肾上腺素能拮抗剂;及其药学可接受的盐。
术语“减肥药”包括脂酶抑制剂(例如奥利司他)和食欲抑制剂(例如西布曲明和芬特明)。
术语“醛固酮受体阻滞剂”包括螺内酯和依普利酮。
术语“内皮素受体阻滞剂”包括波生坦。
术语“CETP抑制剂”指抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆固醇酯类和甘油三酯类从HDL转运至LDL和VLDL的化合物。这种CETP抑制活性易于由本领域技术人员根据标准测定法测定(例如美国专利US6,140,343)。实例包括:美国专利US6,140,343和美国专利US 6,197,786中公开的化合物(例如[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(torcetrapib);美国专利US6,723,752中公开的化合物(例如(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1,1,1-三氟-2-丙醇);美国专利申请顺序号US10/807,838中公开的化合物;美国专利US5,512,548中公开的多肽衍生物;J.Antibiot.,49(8):815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.;6:1951-1954(1996)中分别公开的玫瑰酮内酯衍生物和包含磷酸盐/酯的胆固醇酯类似物。此外,CETP抑制剂还包括WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些。
在一个实施方案中,本发明提供了药物组合物,其包含治疗有效量的任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的载体。
在一个实施方案中,本发明提供了组合产品,特别是药物组合产品,其包含治疗有效量的任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种选自HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、利尿药、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂或CETP抑制剂的治疗活性剂。
在一个实施方案中,本发明提供了调节受试者醛固酮合酶和/或CYP11B1活性的方法,其中该方法包括对所述的受试者给予治疗有效量的任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中,本发明提供了治疗受试者醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的障碍或疾病的方法,其中该方法包括给予治疗有效量的任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中,本发明提供了治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的受试者障碍或疾病的方法,其中所述障碍或疾病选自低血钾症、高血压、Conn病、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血压和内皮功能障碍后纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、内皮增厚或冠状动脉纤维蛋白样坏死、库欣综合征、皮质醇水平过度、异位促肾上腺皮质激素综合征、肾上腺皮质质量改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因脱瘾综合征、创伤后紧张症综合征、中风后认知缺损或皮质醇诱导的盐皮质素过量。
因此,作为另一个实施方案,本发明提供了任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐在疗法中的应用。在另一个实施方案中,所述疗法选自通过抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1改善的疾病。在另一个实施方案中,所述疾病选自上述列举的疾病,适合的是低血钾症、高血压、充血性心力衰竭、心房颤动、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、纤维化例如心脏或心肌性高血压和内皮功能障碍后纤维化和重塑,更适合的是充血性心力衰竭心脏或心肌纤维化、肾衰竭、高血压或室性心律失常。
在一个实施方案中,本发明提供了式I-IVB定义的化合物,用作药物。
在一个实施方案中,本发明提供了式I-IVB定义的化合物在治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的障碍或疾病中的应用。
在一个实施方案中,本发明提供了式I-IVB定义的化合物在制备治疗受试者障碍或疾病的药物中的应用,所述的障碍或疾病的特征在于醛固酮合酶和/或CYP11B1活性,其中所述障碍或疾病特别地选自低血钾症、高血压、Conn病、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血压和内皮功能障碍后纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能不全、肝病、脑血管疾病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、左心室舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、内皮增厚或冠状动脉纤维蛋白样坏死、库欣综合征、皮质醇水平过度、异位促肾上腺皮质激素综合征、肾上腺皮质质量改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因脱瘾综合征、创伤后紧张症综合征、中风后认知缺损或皮质醇诱导的盐皮质素过量。
因此,作为另一个实施方案,本发明提供了任一式I-IVB的化合物或其药学可接受的盐在疗法中的应用。在另一个实施方案中,疗法选自通过抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1改善的疾病。在另一个实施方案中,所述疾病选自上述列举的疾病,适合的是低血钾症、高血压、充血性心力衰竭、心房颤动、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原蛋白形成增加、纤维化例如心脏或心肌性高血压和内皮功能障碍后纤维化和重塑,更适合的是充血性心力衰竭、心脏或心肌纤维化、肾衰竭、高血压或室性心律失常。
本发明的示例:
常用缩写:
缩写
Ac:乙酰基
Atm:大气
Aq:水性
br:宽峰
Bn:苄基
Boc:叔-丁氧羰基
d,dd:双峰、双重峰中的双峰
DAD:二极管阵列检测器
DAST:三氟化(二乙氨基)硫
DCE:二氯乙烷
DCM:二氯甲烷
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
DMAP:N,N-二甲氨基吡啶
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲亚砜
Dppf:1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI:N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
Et:乙基
EtOH:乙醇
EtOAc:乙酸乙酯
HATU:O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
Hr(s):小时
HCl:氯化氢
HPLC:高压液相色谱法
HOAt:1-羟基-7-氮杂苯并三唑
iPr:异丙基
iPrMgBr:溴化异丙基镁
IR:红外
L:升
LC:液相色谱法
LCMS:液相色谱质谱法
LCMS-RT:液相色谱质谱法保留时间
LDA:二异丙基氨化锂
m:多重峰
M:摩尔
Me:甲基
MeOH:甲醇
MeCN:乙腈
mg:毫克
min:分钟
mmol:毫摩尔
mol:摩尔
MS:质谱法
Ms:甲磺酰基
NMR:核磁共振
Pd:钯
Pd/C:钯/碳
Ph:苯基
ppm:每百万中的份数
PS:聚合物负载的
Rh2(cap4):铑(II)己内酯二聚体
RP:反相
RPHPLC:反相高压液相色谱法
s:单峰
s-BuLi:仲-丁基锂
sat:饱和
t:三重峰
t-BuLi:叔-丁基锂
Tf:三氟甲磺酸盐
TFA:三氟乙酸
THF:四氢呋喃
THP:四氢吡喃基
TLC:薄层色谱法
tBu:叔丁基
tBu:叔-丁基过氧化氢
μL、mL和L:微升、毫升和升
UV:紫外线
实施例
下列实施例用于说明本发明,而不应解释为对其进行限定。以摄氏度给出温度。如果没有另外说明,则在减压、优选约15mm Hg-100mm Hg(=20-133mbar)下进行全部蒸发和浓缩。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法证实,例如微量分析和分光光度特征,例如MS、IR、NMR。所用的缩写均为本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的全部原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均是商购的或可以通过本领域技术人员公知的有机合成方法生产(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis(有机合成方法),Thieme,Volume 21)。此外,可以通过本领域技术人员公知的有机合成方法、如下列实施例所示生产本发明的化合物。
测定保留时间的条件如下:
分析型LCMS条件A:
柱:INERTSIL C8-3,3cm×33mm×3.0μm;流速:2mL/min;流动相:MeCN(5mM NH4+HCOO-)/水;梯度:线性梯度10-90%MeCN,2min内;检测:DAD-UV,在200-400nm
分析型LCMS条件B:
柱:INERTSIL C18,3cm×33mm×3.0μm;流速:2mL/min;流动相:MeCN(5mM NH4+HCOO-)/水;梯度:线性梯度25-90%MeCN,2min内;检测:DAD-UV,在200-400nm。
分析型LCMS条件C:
Waters Acquity UPLC,运行时间:6.00min,Acquity柱2.1×50mmHSS T31.8μ.溶剂A:水+3mM乙酸铵+0.05%甲酸(98%-2%),溶剂B:乙腈+0.04%甲酸(2%-98%)。检测:DAD-UV,在200-400nm。
分析型LCMS条件D:
Waters XBridge C18柱3cm×30mm,2.5μm,运行时间:3min,溶剂A:水+5%MeCN+0.5%-1%甲酸(99%-5%),溶剂B:MeCN+0.5%-1%甲酸(1%-95%)。检测:DAD-UV,在200-400nm。
分析型LCMS条件E:
柱:INERTSIL C18,3cm×33mm×3.0μm;流速:2mL/min;0.1%甲酸/水;梯度:线性梯度2-90%MeCN,2min内;检测:DAD-UV,在200-400nm。
使用核欧沃豪斯效应(NOE)实验测定相对立体化学。在反应条件下,预期带有2-氟-4-氰基-苯基的立体中心不发生外消旋化。因此,可以基于相对立体化学和带有2-氟-4-氰基-苯基的中心的立体化学指定绝对立体化学。
还使用如下实验验证各对映体的立体化学:碘化(4-溴苯基)镁1,2加成为外消旋4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈得到全部四种可能的1,2-加成立体异构体混合物。
各立体异构体用1H NMR进行表征并且与分离的使用手性纯中间体1-1a获自1,2加成反应的主要和次要非对映异构体以及使用手性纯中间体1-1b(是1-1a的对映体)获自1,2加成反应的主要和次要非对映异构体匹配。
中间体1-1a:3-氟-4-((R)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-苄腈
为了制备4-(R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈:参见WO 2007024945,CAS#928134-65-0。
在安装水冷凝器的500mL圆底烧瓶中加入4-(R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈。向该粗产物中加入吡啶(48.5ml),然后加入氯化铁(III)(0.32g,1.96mmol)。向该粗产物中加入叔-丁基氢过氧化物(16.3mL,117mmol)。回流粗产物,搅拌5hrs。将粗产物冷却至室温,通过沙土、C盐过滤,浓缩滤液。通过柱色谱法、使用CH2Cl2-10%(2M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2纯化残余物,得到2.44g标题产物。MS 242.1(M+1);LCMS条件B,保留时间1.04min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.09(dd,1H),3.78(dd,1H),6.00(dd,1H),7.08(t,1H),7.43-7.56(m,2H),7.63(s,1H),7.71(s,1H)。
中间体1-b:3-氟-4-((S)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-苄腈
为了制备4-(S)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈:参见WO 2007024945,CAS#928134-66-1。
向安装水冷凝器的500mL圆底烧瓶中加入加入(S)-4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈(6.0g,26.3mmol)和吡啶(32.6mL)。向该溶液中加入氯化铁(III)(0.21g,1.32mmol)和叔-丁基氢过氧化物(10.9mL,79mmol)。将该反应体系加热回流,搅拌5小时。将该反应体系冷却至室温,然后通过C盐过滤。减压浓缩采集的滤液。通过RP-HPLC(XBridge,C8H2O(0.1%NH4OH)/CH3CN)纯化得到的残余物,得到1.5g标题产物。MS(m+1)=242.1;LCMS条件B,保留时间=0.97min;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.12(dd,1H),3.80(dd,1H),6.04(dd,1H),7.14(t,1H),7.48-7.57(m,2H),7.61s,1H,7.72s,1H。
中间体1-1c:(R)-4-(8-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苄腈
为了制备4-(R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈HCl盐:参见Menard,J.;Gonzalez,M-F.;Guyene,T-T.;Bissery,A.;Journal ofHypertension,2006,24,1147-1155。
向圆底烧瓶中加入Rh2(cap)4(80mg,0.09mmol)、NaHCO3(38mg,0.45mmol)和(R)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苄腈,CAS#102676-87-9,(200mg,0.99mmol)。向该粗产物中加入DCE(10mL)。向该粗产物中加入无水叔-丁基氢过氧化物(1.5mL,9.0mmol)。将粗产物在40℃搅拌过夜。将粗产物冷却至室温,通过C盐过滤,浓缩滤液。通过柱色谱法、使用梯度CH2Cl2-10%(2M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2纯化残余物,得到0.12g标题产物。MS 238.0(M+H),LCMS条件B,保留时间0.50min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.23-2.51(m,2H),2.51-2.65(m,2H),5.40-5.57(m,1H),7.13(d,2H),7.35(s,1H),7.65(d,2H),7.88(s,1H)。
1,2加成的一般条件A:
实施例1-1:3-氟-4-((5R,7S)-7-羟基-7-乙烯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈
在氮气气氛中向干冰丙酮浴冷却的搅拌的3-氟-4-((R)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-苄腈(0.6g,2.5mmol)在THF(20mL)中的溶液中通过注射器加入溴化乙烯基镁(0.7M)在THF(4.3mL,3.0mmol)中的溶液。将粗产物在3hrs内温至室温。用NH4Cl水溶液使粗产物猝灭。用EtOAc稀释粗产物。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩。通过制备板、使用5%(2M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2纯化粗产物2次,然后使用RPHPLC、使用10%-40%MeCN/H2O纯化,得到142mg标题产物,为主要的非对映异构体。MS 270.2(M+H);LCMS条件A,保留时间0.99min。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 2.56(br.s.,1H),2.68(dd,1H),3.22(dd,1H),5.24(d,1H),5.41(d,1H),5.59-5.73(m,1H),6.10(dd,1H),6.91(br.s.,1H),7.10(t,1H),7.35(d,2H),7.39(br.s.,1H).
1,2加成的一般条件B:
实施例1-2:4-((5R,7S)-7-(3-环丙基苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈
向冷却至-78℃的1-溴-3-环丙基-苯(0.018ml,0.124mmol)在THF(0.2ml)中的溶液中加入1.6M t-BuLi(0.155ml,0.249mmol)。将粗产物在-78℃搅拌2hrs。向该溶液中加入3-氟-4-((R)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-苄腈(20mg,0.083mmol)在THF(0.2ml)中的溶液。将粗产物在-78℃搅拌1hr,然后在0℃搅拌1hr,在室温搅拌1hr。用水使该反应停止,用CH2Cl2水溶液萃取。用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩。通过制备板、使用10%(2M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2纯化粗产物。分离标题产物(4mg),为主要的非对映异构体。MS 360.1(M+H);LCMS条件B,保留时间1.16min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.52-0.65(m,2H),0.85-0.95(m,2H),1.74-1.91(m,1H),2.57(br.s.,1H),2.92(d,1H),3.30(dd,1H),5.73(d,1H),6.91(s,1H),6.96(ddd,1H),7.12(t,1H),7.16-7.28(m,3H),7.29-7.41(m,2H),7.42-7.53(m,1H)。
1,2加成的一般条件C:
实施例1:34-((5R,7S)-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈
向冷却至-40℃的1-(1,1-二氟-乙基)-4-碘-苯(167mg,0.62mmol)在THF(2mL)中溶液中滴加2M i-PrMgCl的THF溶液(0.42mL,0.83mmol)。将粗产物在-40℃搅拌1hr。加入3-氟-4-((R)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-苄腈(125mg,0.52mmol)的THF(2mL)溶液。将粗产物在3hrs内缓慢温至室温。用NH4Cl水溶液使粗产物猝灭。用EtOAc稀释粗产物。用盐水洗涤有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过制备板使用2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液将粗产物纯化两次,得到37mgs标题产物。MS 384.3(M+H);LCMS条件A,保留时间1.31min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.83(t,3H),2.94(dd,1H),3.24(dd,1H),5.70(d,1H),6.47(s,1H),7.11(t,1H),7.19(s,1H),7.33(d,2H),7.38(m,2H),7.46(m,2H)。
中间体1-3a:1-(1,1-二氟-乙基)-4-碘-苯
在室温在微波小瓶中向1-(4-碘-苯基)-乙酮(2g,8.13mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液中加入三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(1.98g,8.94mmol)。将0.1ml EtOH加入到该反应混合物中,将该反应体系在85℃密闭搅拌过夜。将该溶液缓慢倾入用冰浴冷却的饱和NaHCO3(10%)/CH2Cl2。用CH2Cl23×萃取粗产物。用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,浓缩。通过柱色谱法、使用庚烷-10%EtOAc/庚烷纯化粗产物,得到标题产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.82(t,3H),7.17(m,2H),7.69(m,2H)。
1,2加成的一般条件D:
实施例1-4:4-((5R,7S)-7-(3,4-二甲基苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈
在-78℃向4-溴-1,2-二甲基苯(77mg,0.42mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入1.4M s-BuLi的环己烷溶液(0.33ml,0.46mmol)。将粗产物温至-40℃,在-40℃至-30℃搅拌1hr。将粗产物冷却至-60℃。加入3-氟-4-((R)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-苄腈(50mg,0.21mmol)在THF(1mL)中的溶液。将粗产物在-60℃搅拌1hr。将粗产物在4hrs内温至室温。用NH4Cl使粗产物猝灭,用EtOAc稀释。用盐水洗涤有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过制备板、使用7%(2M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2纯化粗产物,得到7.8mg标题产物,为主要的非对映异构体。MS 348.1(M+H);LCMS条件A,保留时间1.31min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.20(s,3H),2.20(s,3H),2.91(dd,1H),3.29(dd,1H),5.71(d,1H),6.87(s,1H),7.07(d,1H),7.10-7.20(m,2H),7.21(s,1H),7.34(d,1H),7.36(s,1H),7.39-7.43(m,1H)。
1,2加成的一般条件E:
实施例1-5:3-氟-4-((5R,7S)-7-羟基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈
向用干冰和丙酮浴冷却的1.6M n-BuLi的己烷溶液(0.428ml,0.684mmol)中加入1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(0.046ml,0.311mmol)在1mL THF中的溶液。将黄色粗产物在-78℃搅拌1hr。将该粗产物经套管导入冷却至-78℃的3-氟-4-((R)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-苄腈(75mg,0.311mmol)在THF(1mL)中的溶液。将该粗产物在5hrs内缓慢温至室温。用NH4Cl使粗产物猝灭。用EtOAc稀释。用盐水洗涤有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。首先通过制备板、使用5%(2M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2纯化粗产物。使用HPLC进一步纯化该产物,得到19.8mg标题产物,为主要的非对映异构体。MS 404.2(M+H);LCMS条件A,保留时间1.38min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.94(d,1H),3.26(dd,1H),5.71(d,1H),6.72(br.s.,1H),7.03-7.17(m,3H),7.27-7.39(m,3H),7.40-7.52(m,2H)。
1,2加成的一般条件F:
实施例1-6:4-((5R,7R)-7-(苯并[d]噻唑-2-基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈
向冷却至-78℃的1.6M n-BuLi的己烷溶液(0.29mL,0.46mmol)中加入苯并[d]噻唑(56mg,0.42mmol)在THF(1mL)中的溶液。将粗产物在-78℃搅拌1hr。然后将该溶液经套管导入在-78℃冷却的3-氟-4-((R)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-苄腈(50mg,0.21mmol)在THF(1mL)中的溶液。在-78℃搅拌2hrs后,将粗产物温至室温。将粗产物在室温搅拌1hr。用饱和NH4Cl使粗产物猝灭。用EtOAc稀释粗产物。用盐水洗涤有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过制备板、使用7%(2MNH3的MeOH溶液)/CH2Cl2纯化粗产物,得到18mg标题产物,为主要的非对映异构体。MS 377.0(M+H);LCMS条件A,保留时间1.23min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.09(dd,1H),3.84(dd,1H),5.96(d,1H),7.02(s,1H),7.24-7.53(m,6H),7.85(d,1H),7.93(d,1H)。
1,2加成的一般条件G:
实施例1-7:4-((5R)-8-(4-氟苯基)-8-羟基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苄腈
在氮气气氛中向干冰丙酮浴冷却的搅拌的(R)-4-(8-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苄腈(0.19g,0.8mmol)在THF(2mL)中的溶液中通过注射器加入2M溴化(4-氟苯基)镁的乙醚(0.6mL,1.2mmol)溶液。将粗产物温至室温。用NH4Cl水溶液使粗产物猝灭。用EtOAc稀释粗产物。用MgSO4干燥有机层,过滤,浓缩。通过柱色谱法、使用CH2Cl2-10%(2MNH3的MeOH溶液)/CH2Cl2纯化粗产物,得到51mg标题产物的混合物。MS 334.1(M+H),LCMS条件B,保留时间0.89min。
使用与实施例1-1中所述类似的方法、通过实施例1-7、使用3-氟-4-((R)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-苄腈或(R)-4-(8-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苄腈与适合的试剂和条件制备下列化合物:注意:如果可能,则非对映异构体的分离各自使用制备板、快速色谱法、制备型-LCMS、HPLC和或使用购自Daicel的HPLCHPLC柱(例如AD、OJ、OD等)进行。
实施例1-8:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.25-2.48(m,1H),2.76(dd,1H),3.26-3.48(m,1H),5.83-6.03(m,1H),6.95(br.s.,1H),7.04-7.14(m,2H),7.31-7.41(m,2H),7.45(d,1H),7.52(d,1H),7.56-7.68(m,2H)。
实施例1-9:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.53(br.s.,1H),2.97(d,1H),3.34(dd,1H),5.76(d,1H),6.98(s,1H),7.08(t,2H),7.16(t,1H),7.37-7.47(m,2H),7.48-7.61(m,3H)。
实施例1-10:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.91(dd,1H),3.21(dd,1H),5.68(d,1H),6.56(s,1H),7.10(t,1H),7.23(s,1H),7.26-7.36(m,4H),7.37-7.44(m,2H)。
实施例1-12:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.06-2.28(m,2H),2.64(dd,1H),2.70-2.91(m,2H),3.14(dd,1H),5.59(dd,1H),6.87(s,1H),6.99-7.15(m,4H),7.16-7.25(m,3H),7.24-7.36(m,2H)。
实施例1-13:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.33(br.s.,1H),2.89(d,1H),3.28(dd,1H),5.71(d,1H),5.92(s,2H),6.73(d,1H),6.87-6.99(m,3H),7.08(t,1H),7.29-7.36(m,1H),7.37(s,1H),7.43(s,1H)。
实施例1-16:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.96(dd,1H),3.32(dd,1H),4.83(br.s.,1H),5.57-5.71,(m,1H),6.72(s,1H),7.10(t,1H),7.24(s,1H),7.26-7.35(m,2H),7.35-7.52(m,3H),7.57-7.68(m,1H),7.68-7.80(m,2H),7.86(s,1H)。
实施例1-17:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.75(dd,1H),3.32(dd,1H),3.39(s,1H),5.88(dd,1H),6.72(s,1H),7.12(s,1H),7.16-7.27(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.38-7.46(m,2H),7.54(dd,1H),7.68-7.79(m,3H),8.02(d,1H)。
实施例1-18:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.98(d,1H),3.36(dd,1H),3.85(s,3H),5.71(d,1H),6.90(br.s.,1H),7.03-7.16(m,3H),7.25-7.40(m,3H),7.46(d,1H),7.62(d,1H),7.67(d,1H),7.82(s,1H)。
实施例1-19:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm 2.45(br.s.,1H),2.78(dd,1H),3.36(dd,1H),3.86(s,3H),5.92(dd,1H),6.96(br.s.,1H),7.02-7.16(m,2H),7.25-7.35(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.55(dd,1H),7.68(t,2H),7.98(s,1H)。
实施例1-21:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm 2.92(d,1H),3.27(dd,1H),5.73(d,1H),6.81(s,1H),7.10(t,1H),7.21-7.28(m,2H),7.28-7.43(m,4H),7.47(br.s.,1H)。
实施例1-24:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm 2.64-2.85(m,1H),2.93(br.s.,1H),3.17-3.46(m,1H),5.78-6.02(m,1H),6.93(br.s.,1H),7.23-7.34(m,3H),7.34-7.46(m,4H),7.53(d,d,4H),7.62(d,2H)。
实施例1-25:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm 2.82-3.06(m,2H),3.35(dd,1H),5.74(d,1H),6.90(s,1H),7.12(t,1H),7.24-7.33(m,1H),7.33-7.45(m,5H),7.46-7.60(m,6H)。
实施例1-26:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm 2.88(s,6H),2.92(d,1H),3.33(dd,1H),5.73(d,1H),6.64(dd,1H),6.75(d,1H),6.83-6.88(m,1H),6.94(s,1H),7.12(t,1H),7.17-7.21(m,1H),7.35(d,1H),7.36-7.38(m,1H),7.47(s,1H)。
实施例1-27:HNMR(400MHz,CDCl3)(ppm 2.90(dd,1H),3.26(dd,1H),4.99(s,2H),5.68(d,1H),6.82(s,1H),6.86-6.96(m,2H),7.09(t,1H),7.21-7.43(m,10H)。
实施例1-28:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.35(br.s.,1H),2.67(dd,1H),3.21-3.37(m,1H),5.01(s,2H),5.86(br.s.,1H),6.87-6.95(m,2H),7.21-7.44(m,10H),7.44-7.50(m,2H)。
实施例1-30:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.98(d,1H),3.34(dd,1H),3.58(br.s.,1H),5.75(d,1H),6.87(br.s.,1H),7.03(t,2H),7.12-7.21(m,1H),7.28-7.52(m,8H),7.65(s,1H)。
实施例1-31:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.11(dd,1H),3.70(dd,1H),3.83(s,3H),5.95(dd,1H),6.90(s,1H),6.92(s,1H),7.00(t,1H),7.42-7.52(m,2H),7.61(d,2H),7.69-7.78(m,2H)。
实施例1-32:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.15(t,3H),2.57(q,2H),2.90(dd,1H),3.26(dd,1H),3.37(s,1H),5.67(d,1H),6.67(br.s.,1H),7.05-7.17(m,3H),7.25(br.s.,1H),7.33(dd,4H)。
实施例1-33:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.17(t,3H),2.59(q,2H),2.92(d,1H),3.32(dd,1H),5.73(d,1H),6.93(br.s.,1H),7.12(d,2H),7.21-7.39(m,4H),7.41-7.51(m,2H)。
实施例1-34:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.85(t,3H),2.95(d,1H),3.31(dd,1H),5.76(d,1H),6.89(s,1H),7.11(t,1H),7.29-7.45(m,4H),7.45-7.55(m,2H),7.66(s,1H)。
实施例1-35:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.82(t,3H),2.84-3.00(m,1H),3.29(dd,1H),5.73(d,1H),6.73(s,1H),7.12(t,1H),7.30-7.42(m,5H),7.46(d,1H),7.65(s,1H)。
实施例1-36:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.95(dd,1H),3.24(dd,1H),5.71(d,1H),6.54(s,1H),7.14(t,1H),7.25(s,1H),7.30-7.38(m,2H),7.48-7.59(m,4H)。
实施例1-37:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.88(t,3H),1.53-1.62(m,2H),2.45-2.59(m,2H),2.82(broad s,1H),2.91(dd,1H),3.30(dd,1H),5.71(d,1H),6.88(s,1H),7.02-7.16(m,3H),7.27-7.38(m,4H),7.39(s,1H)。
实施例1-38:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.19(d,6H),1.65(br.s.,1H),2.82-2.89(m,1H),2.92(d,1H),3.31(dd,1H),5.72(d,1H),6.94(s,1H),7.12(t,1H),7.15-7.22(m,2H),7.32-7.41(m,4H),7.45(s,1H)。
实施例1-40:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.64(d,1H),3.96(dd,1H),5.17(br.s.,1H),6.43(d,1H),7.40(s,1H),7.83(t,1H),7.99(d,2H),8.03(s,1H),8.05-8.13(m,4H)。
实施例1-41:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.81-2.03(m,3H),2.26(br.s.,1H),2.78-2.96(m,1H),5.54(dd,1H),6.89(s,1H),6.97(m,2H),7.25-7.35(m,2H),7.38(t,2H),7.48-7.58(m,6H),7.61(m,2H)。
实施例1-42:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.00-2.26(m,3H),2.39-2.59(m,2H),5.15(dd,1H),6.77(s,1H),7.07(s,1H),7.24-7.33(m,1H),7.33-7.43(m,4H),7.49-7.57(m,6H),7.66(d,2H)。
实施例1-45:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.72-3.02(m,2H),3.02-3.18(m,4H),3.27(dd,1H),3.67-3.89(m,4H),5.69(d,1H),6.73-6.95(m,3H),7.10(t,1H),7.28-7.50(m,5H)。
实施例1-46:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.98(d,1H),3.27(dd,1H),5.76(d,1H),6.64(br.s.,1H),7.13(t,1H),7.25(dd,1H),7.37(d,2H),7.43(br.s.,1H),7.79(d,1H),8.43(d,1H),8.62(br.s.,1H)。
实施例1-48:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.11(d,1H),3.40(dd,1H),5.83(d,1H),6.98(br.s.,1H),7.15-7.24(m,1H),7.36(s,1H),7.39(s,1H),7.52(t,1H),7.56-7.64(m,1H),7.64-7.71(m,1H),7.75(d,1H),8.02(d,1H),8.23(d,1H),8.98(s,1H)。
实施例1-49:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.84(dd,1H),3.42(s,1H),3.46(dd,1H),5.83(dd,1H),6.80(s,1H),7.22-7.30(m,3H),7.33-7.42(m,2H),7.44(s,1H),7.69(td,1H),8.51(d,1H)。
实施例1-50:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.13(dd,1H),3.48-3.60(m,1H),3.85(s,3H),5.73(dd,1H),6.44(s,1H),7.04-7.09(m,1H),7.13-7.30(m,4H),7.36-7.44(m,3H),7.51(d,1H)。
实施例1-51:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.71(dd,1H),3.10-3.22(m,2H),3.36(d,1H),5.65(dd,1H),6.16(s,1H),7.09-7.18(m,2H),7.21-7.31(m,2H),7.34(t,2H),7.62-7.70(m,1H),8.46(d,1H)。
实施例1-52:4-((5R,7S)-7-(环丙基乙炔基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈
向冷却至-78℃的乙炔基环丙烷70wt%的甲苯溶液(14.68μL,0.124mmol)在THF(300μL)中的溶液中加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(83μL,0.133mmol)。将粗产物在-78℃搅拌1hr,然后温至0℃。将粗反应混合物冷却回-78℃。向该粗品中加入3-氟-4-((R)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-苄腈(20mg,0.083mmol)的THF(300μL)溶液。将粗品在-78℃搅拌1hr,温至室温。用水使该反应停止,用CH2Cl2萃取水层。用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩。通过制备板、使用10%(2M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2纯化粗产物,得到23mg标题产物,为主要的非对映异构体。MS 308.1(M+H);LCMS条件B,保留时间0.90min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.56-0.67(m,2H),0.71-0.79(m,2H),1.13-1.27(m,1H),2.83(d,1H),3.48(dd,1H),5.66(d,1H),7.03(t,2H),7.23-7.40(m,3H)。
实施例1-53a:(R)-4-(6,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈
在室温向3-氟-4-((R)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-苄腈(50mg,0.21mmol)在THF中的溶液中加入30%wt NaH的油溶液(50mg,0.62mmol)。将粗产物在室温搅拌30min。向粗产物中加入碘甲烷(0.038mL,0.62mmol)。在室温搅拌30min后,再加入3当量的NaH,后30min后加入碘甲烷。通过TLC监测粗产物,直到原料耗尽。用H2O使粗产物猝灭。用EtOAc稀释有机层,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过制备板、使用10%MeOH/CH2Cl2纯化粗产物,得到34mg标题产物。MS 270.3(M+H);LCMS条件B,保留时间0.90min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.89(s,3H),1.53(s,3H),5.74(s,1H),6.76(t,1H),7.41-7.56(m,2H),7.64(s,1H),7.76(s,1H)。
实施例1-53:3-氟-4-((5R,7R)-7-(4-氟苯基)-7-羟基-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈
向冷却至-78℃的4-((R)-6,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈(157mg,0.45mmol)在THF中的溶液中加入2M溴化4-氟-苯基镁的乙醚(0.39mL,0.78mmol)溶液。将粗产物温至室温过夜。用H2O使粗产物猝灭,用EtOAc稀释。用盐水洗涤有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过首先用EtOAc/庚烷系统、然后MeOH/CH2Cl2的快速色谱法纯化粗产物,得到160mg标题产物。MS 366.2(M+H);LCMS条件B,保留时间1.14min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.88(s,3H),1.00(s,3H),5.45(s,1H),6.92(t,1H),7.04(s,1H),7.05-7.13(m,2H),7.32-7.44(m,2H),7.49(s,1H),7.50-7.58(m,2H)。
使用与实施例1-53中所述类似的方法与适合的试剂制备下列化合物。
注意:如果可能,则非对映异构体的分离各自使用制备板、快速色谱法、制备型LCMS、HPLC和或使用HPLC与柱(AD、OJ、OD等)进行。
实施例1-55:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.91(s,3H),1.03(d,3H),3.81(s,3H),5.45(s,1H),6.89-6.98(m,2H),7.07(s,1H),7.10-7.15(m,2H),7.32(t,1H),7.35-7.44(m,2H),7.48(s,1H)
实施例1-56:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.87(s,3H),0.99(s,3H),3.42(s,1H),5.40(s,1H),6.90(t,1H),6.99(s,1H),7.27-7.34(m,3H),7.36(d,1H),7.40(d,2H),7.50-7.58(m,6H)。
实施例1-58:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.93(s,3H),1.32(s,3H),2.91(d,2H),3.40(s,1H),5.30(s,1H),6.45(s,1H),6.67(t,1H),6.93-7.04(m,2H),7.12-7.29(m,4H),7.33(dd,1H)。
中间体1-59:3-氟-4-((5R)-7-羟基-7-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈
向通过干冰和丙酮浴冷却至-78℃的搅拌的3-氟-4-((R)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-苄腈(3.0g,12.44mmol)在THF(124ml)中的溶液中加入0.25M溴化(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)镁的THF(149ml,37.3mmol)溶液。将该反应体系在5hrs内温至0℃。除去干冰和丙酮浴,使反应在室温持续1hr。用NH4Cl水溶液使粗产物猝灭。用EtOAc稀释粗产物。用盐水洗涤有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过HPLC(10%-90%MeCN/H2O,22波长,150min、10min运行)纯化粗产物,得到1,2加成产物3-氟-4-((5R)-7-羟基-7-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈(1.87g)。MS 420.1(M+H);LCMS条件A,保留时间1.30min.MS 420.0(M+H);LCMS条件A,保留时间1.35min。
实施例1-60:3-氟-4-((5R,7S)-7-羟基-7-(3-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈
在室温向3-氟-4-((5R)-7-羟基-7-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈(1.87g,4.46mmol)在无水MeOH(372ml)中的溶液中加入2M盐酸的乙醚溶液(9.59ml,19.18mmol)。将粗产物在室温搅拌2hrs。浓缩粗产物,用饱和NaHCO3猝灭。用CH2Cl2稀释粗产物,用水、盐水洗涤有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过HPLC 20%-100%MeCN/H2O纯化粗产物,得到510mg标题产物,为主要的非对映异构体。MS 336.0(M+H);LCMS条件A,保留时间0.96min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.90(d,1H),3.22(dd,1H),5.65(d,1H),6.65-6.72(m,2H),6.90(s,1H),7.02-7.09(m,2H),7.15-7.21(m,2H),7.24(s,1H),7.32(dd,2H)。
实施例1-61:三氟甲磺酸3-((5R,7S)-5-(4-氰基-2-氟苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)苯基酯
在室温向3-氟-4-((5R,7S)-7-羟基-7-(3-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈(0.51g,1.521mmol)在THF(13.58ml)中的溶液中加入三乙胺(0.530ml,3.80mmol)和Tf2NPh(1.36g,3.80mmol)。将粗产物在室温搅拌18hrs。浓缩粗品。通过HPLC 10-90%MeCN/H2O纯化粗产物,得到444mg标题产物。MS 468.0(M+H);LCMS条件A,保留时间1.42min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.96(d,1H),3.25(dd,1H),5.74(d,1H),6.67(s,1H),7.07-7.19(m,2H),7.31-7.43(m,5H),7.44(d,1H)。
实施例2-1:3-氟-4-((5R,7S)-7-羟基-7-(3-(嘧啶-2-基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈
将三氟甲磺酸3-((5R,7S)-5-(4-氰基-2-氟苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)苯基酯(20mg,0.043mmol)、2-三丁基锡烷基-嘧啶(47.4mg,0.128mmol)和四钯(palladium tetrakis)(9.89mg,8.56μmol)在甲苯(400μL)中的溶液在100℃搅拌过夜。冷却粗产物,浓缩。使粗产物分配在水与CH2Cl2之间。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过二氧化硅垫、使用EtOAc/庚烷过滤粗产物。然后通过HPLC、使用10-90%MeCN/H2O纯化部分残余物,得到2mg标题产物。MS 398.1(M+H);LCMS条件B,保留时间0.95min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.06(dd,1H),3.41(dd,1H),5.76-5.90(m,1H),7.04(s,1H),7.14(t,1H),7.28(t,1H),7.34-7.43(m,2H),7.46(t,1H),7.62(dd,1H),7.68(s,1H),8.30-8.40(m,1H),8.52(t,1H),8.73(d,2H)。
实施例2-2:3-氟-4-((5R,7S)-7-羟基-7-(3-(吡啶-3-基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈
向圆锥形微波小瓶中加入吡啶-3-基硼酸(16mg,0.13mmol)、碳酸钠(18mg,0.17mmol)、Pd.dppf.CH2Cl2(7.0mg,0.009mmol),然后添加三氟甲磺酸3-((5R,7S)-5-(4-氰基-2-氟苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)苯基酯(20mg,0.043mmol)在DME(2mL)中的溶液。向该粗产物中加入0.5ml蒸馏水。反应在密闭容器中微波加热下在120℃、使用BiotageInitiatorTM(预搅拌:60s,吸收水平:极高)进行10min。在反应完成时,将该混合物冷却至室温,用二氧化硅垫、使用大吸量管过滤出Pd催化剂。除去溶剂。浓缩粗产物,然后通过HPLC、使用10-90%MeCN/H2O纯化,得到8.2mg标题产物。MS 397.1(M+H);LCMS条件A,保留时间0.92min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.99(d,1H),3.35(dd,1H),5.77(d,1H),6.83(s,1H),7.10-7.22(m,1H),7.23-7.50(m,7H),7.72-7.84(m,2H),8.36-8.49(m,1H),8.59(s,1H)。
使用与实施例2-2中所述类似的方法与适合的试剂制备下列化合物。
实施例2-3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.98(d,1H),3.35(dd,1H),5.75(d,1H),6.82(br.s.,1H),6.78-6.78(m,1H),7.14(t,1H),7.30-7.44(m,5H),7.44-7.51(m,2H),7.51-7.60(m,1H),7.64(d,1H),7.70(s,1H),7.73(s,1H)。
实施例2-4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.01(d,1H),3.38(dd,1H),5.81(d,1H),6.92(br.s.,1H),7.08-7.28(m,2H),7.37(d,2H),7.49-7.61(m,3H),7.74(br.s.,1H),8.84(s,2H),9.13(s,1H)。
实施例2-6:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.98(d,1H),3.34(dd,1H),5.76(d,1H),6.84(s,1H),7.10(d,1H),7.15(d,1H),7.28-7.44(m,8H),7.49(dd,1H),7.65(s,1H)。
实施例2-7:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.99(d,1H),3.34(dd,1H),5.77(d,1H),6.64-6.78(m,1H),6.89(b r.s.,1H),6.99(d,2H),7.10-7.23(m,1H),7.31-7.52(m,6H),7.67(s,1H)。
实施例2-8:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.95(d,1H),3.33(dd,1H),3.59-3.72(m,2H),5.72(d,1H),6.52(s,1H),6.84(br.s.,1H),7.09(t,1H),7.26-7.42(m,4H),7.44(s,1H),7.49(br.s.,1H),7.63(d,1H),7.92(s,1H)。
实施例2-9:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.98(d,1H),3.34(dd,1H),5.76(d,1H),6.83(s,1H),7.13(t,1H),7.32-7.48(m,6H),7.52(t,2H),7.77(s,1H),8.51(d,2H)。
实施例2-10:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.96(d,1H),3.31(dd,1H),3.88(s,3H),5.73(d,1H),6.75(br.s.,1H),6.79(s,1H),6.97(d,1H),7.12(t,1H),7.27-7.51(m,7H),7.74(s,1H),8.09(d,1H)。
实施例2-11:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.18(s,3H),2.32(s,3H),2.96(d,1H),3.34(dd,1H),5.75(d,1H),6.90(br.s.,1H),7.10(t,1H),7.16-7.22(m,1H),7.32-7.50(m,5H),7.64(br.s.,1H)。
实施例2-12:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.94(d,1H),3.31(dd,1H),3.83(s,3H),5.72(d,1H),6.82(s,1H),7.12(t,1H),7.23-7.31(m,2H),7.31-7.37(m,3H),7.38(s,1H),7.52(s,1H),7.58(s,1H),7.61(s,1H)。
实施例2-13:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.97(dd,1H),3.33(dd,1H),4.24(br.s.,1H),5.74(d,1H),6.80(s,1H),7.14(t,1H),7.23-7.31(m,1H),7.31-7.41(m,3H),7.41-7.46(m,1H),7.46-7.56(m,2H),7.73(d,1H),8.33(d,1H),8.39(d,1H)。
实施例2-14:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.94(d,1H),3.32(dd,1H),5.71(d,1H),6.81(br.s.,1H),7.11(t,1H),7.23-7.43(m,8H),7.48(td,1H),7.72(s,1H)。
实施例2-15:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.98(d,1H),3.35(dd,1H),3.40(s,1H),5.76(d,1H),6.79(s,1H),7.15(t,1H),7.19(s,1H),7.28-7.55(m,6H),7.74(s,1H),8.33(d,1H),8.46(s,1H)。
实施例2-16:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.97(d,1H),3.33(dd,1H),5.73(d,1H),6.80(br.s.,1H),6.97(td,1H),7.07-7.18(m,2H),7.21-7.49(m,8H),7.69(s,1H)。
实施例3-1:3-氟-4-((5R,7S)-7-羟基-7-(4′-甲氧基联苯-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈
实施例1-10
向4-[(5R,7S)-7-(4-溴-苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苄腈(25mg,63μmol)在DME∶H2O(4∶1,1ml)中的溶液中加入Na2CO3(10mg,94μmol)和4-甲氧基苯基硼酸(10.5mg,69μmol)。向该搅拌的混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2复合物(1.03mg,1.26μmol)。反应在密闭容器中微波加热下、在120℃进行10分钟,其中使用BiotageInitiatorTM(预-搅拌:10s,吸收水平:极高)。完成时,将该混合物冷却至室温,过滤出Pd催化剂,除去溶剂。使用制备型LC-MS纯化得到的粗产物,冻干,得到3-氟-4-[(5R,7S)-7-羟基-7-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-苄腈(13mg,>95%纯度)。MS 426.0(M+H),LCMS条件C,保留时间2.06min。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(dd,1H),3.43-3.48(m,1H),3.78(s,3H),6.17(dd,1H),6.59(br.s.,1H),7.01-7.03(m,2H),7.33(t,1H),7.53(d,2H),7.60-7.62(m,2H),7.63-7.65(m,2H),7.78(dd,1H),8.02(dd,1H),8.94(br.s.,1H)。
使用与实施例3-1中所述类似的方法与适合的试剂制备下列化合物。
实施例3-2:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.93(dd,1H),3.48(dd,1H),6.21(dd,1H),6.68(br.s.,1H),7.37(t,1H),7.58(d,2H),7.66(s,1H),7.79(dd,1H),8.02(d,2H),8.05(d,1H),8.21(d,1H),9.13(br.s.,1H),9.20(d,1H)。
实施例3-3:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.37(s,3H),2.96(dd,1H),3.50(dd,1H),6.23(dd,1H),6.75(br.s.,1H),7.39(t,1H),7.51(d,2H),7.61(d,1H),7.64(d,2H),7.70(s,1H),7.80(dd,1H),8.05(dd,1H),8.52(s,1H),8.57(d,1H),9.16(s,1H)。
实施例3-4:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H),2.93(dd,1H),3.49(dd,1H),6.22(dd,1H),6.72(br.s.,1H),7.37(t,1H),7.63(d,2H),7.66(s,1H),7.77-7.80(m,2H),7.81(d,1H),8.03(br.s.,1H),8.05(br.s.,1H),8.48(s,1H),8.77(s,1H),9.14(br.s.,1H)。
实施例3-6:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.93(dd,1H),3.49(dd,1H),6.23(dd,1H),6.74(br.s.,1H),7.38(t,1H),7.63(d,2H),7.67(s,1H),7.80(dd,1H),7.85(d,2H),8.04(dd,1H),8.08-8.12(m,1H),8.60(d,1H),8.83(s,1H),9.16(s,1H)。
实施例3-7:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.94(dd,1H),3.49(dd,1H),6.23(dd,1H),6.75(br.s.,1H),7.38(t,1H),7.65(s,1H),7.67(s,2H),7.80(dd,1H),7.87(d,2H),8.04(dd,1H),9.15(br.s.,1H),9.17(s,2H),9.21(s,1H)。
实施例3-8:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.91-2.95(m,1H),2.97(d,6H),3.49(dd,1H),6.22(dd,1H),6.72(br.s.,1H),7.36-7.41(m,2H),7.47(t,1H),7.56(dd,1H),7.62(s,4H),7.67(s,1H),7.80(dd,1H)8.04(dd,1H),9.12(br.s.,1H)。
实施例3-10:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(dd,1H),3.45(dd,1H),6.20(dd,1H),6.61(br.s.,1H),7.36(t,1H),7.46(d,2H),7.63(d,2H),7.66(s,1H),7.79(dd,1H),8.04(dd,1H),8.07(br.s.,2H),9.15(s,1H)。
实施例3-11:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.90-2.92(m,1H),2.95(s,6H),3.44-3.52(m,1H),6.22(dd,1H),6.68(br.s.,1H),6.76(d,1H),6.91-6.95(m,2H),7.27(t,1H),7.38(t,1H),7.56(d,2H),7.67(d,2H),7.68(br.s.,1H),7.80(d,1H),8.04(d,1H),9.17(s,1H)。
实施例3-12:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.91(dd,1H),3.47(dd,1H),6.18(dd,1H),6.61(br.s.,1H),7.33(t,1H),7.38(d,2H),7.47(t,1H),7.60(d,2H),7.73(s,2H),7.74-7.77(m,2H),7.79(d,1H),8.03(dd,1H),8.91(br.s.,1H)。
实施例3-13:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.91(dd,1H),3.46(dd,1H),6.19(dd,1H),6.63(br.s.,1H),7.36(t,1H),7.53(d,2H),7.57(dd,1H),7.62(br.s.,1H),7.65(dd,1H),7.75(d,2H),7.79(dd,1H),7.90(dd,1H),8.03(dd,1H),9.08(br.s.,1H)。
实施例3-17:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.88-2.92(m,1H),2.93(s,6H),3.47(dd,1H),6.20(dd,1H),6.63(br.s.,1H),6.80(d,2H),7.37(t,1H),7.52(dd,3H),7.61(d,2H),7.67(s,1H),7.79(dd,1H),8.04(dd,1H),9.14(s,1H)。
实施例3-18:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.92(dd,1H),3.48(dd,1H),6.20(dd,1H),6.67(br.s.,1H),7.18-7.24(m,1H),7.36(t,1H),7.48-7.51(m,1H),7.51-7.56(m,2H),7.59(d,2H),7.62(s,1H),7.75(d,2H),7.79(dd,1H),8.04(dd,1H),9.06(br.s.,1H)。
中间体4-1a:2-((5R,7S)-5-(4-氰基-2-氟苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)乙酸叔丁酯
向(R)-3-氟-4-(7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈(2.0g,8.29mmol)在THF(40.8mL)中的溶液中加入0.5M氯化(2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)锌(II)在THF(39.8mL,19.90mmol)中的溶液。将粗产物在室温搅拌2hrs。向粗产物中再加入0.5M氯化2-叔-丁氧基-2-氧代乙基)锌(II)的THF(16.6mL,8.29mmol)溶液。将粗产物在室温搅拌0.5hr。用饱和NH4Cl使粗产物猝灭,用EtOAc稀释。用盐水洗涤有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过HPLC 15%-40%MeCN/H2O纯化粗产物,得到365mg标题产物,为主要的非对映异构体。MS 358.2(M+H),LCMS条件A,保留时间1.21min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.44(s,9H),2.66-2.74(m,1H),2.76-2.90(m,2H),3.05-3.17(m,1H),5.69(dd,1H),6.96(s,1H),7.12(t,1H),7.31-7.38(m,2H),7.44(d,1H)。
中间体4-1b:2-((5R,7S)-5-(4-氰基-2-氟苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)乙酸
在室温向(5R,7S)-5-(4-氰基-2-氟-苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-乙酸叔-丁酯(365mg,1.02mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL,26.0mmol)。将粗产物在室温搅拌2hrs。浓缩粗产物。用乙醚(10mL)稀释粗产物,向粗产物中加入4N HCl的二噁烷溶液(2mL)。将粗产物在室温振摇,然后浓缩。用乙醚稀释粗产物,第二次加入HCl,然后浓缩粗产物,得到300mg酸。将该粗产物不经进一步纯化使用。MS302.0(M+H),LCMS条件A,保留时间0.65min。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.82(dd,1H),3.03-3.16(m,2H),3.49(dd,1H),6.17(dd,1H),7.41(t,1H),7.61(s,1H),7.63(d,1H),7.72(dd,1H),8.90(s,1H)。通过用乙醚稀释粗酸、然后添加过量4N HCl的乙醚溶液、浓缩溶剂将该酸转化成HCl盐。重复该操作,推定得到2-((5R,7S)-5-(4-氰基-2-氟苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)乙酸盐酸盐。
实施例4-1:2-((5R,7S)-5-(4-氰基-2-氟苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺
向4-氟-苯胺(0.149mmol,3.0eq)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入2-((5R,7S)-5-(4-氰基-2-氟苯基)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)乙酸盐酸盐(15mg,0.050mmol)在DMF(3mL)中的溶液。使用振荡器将粗产物在室温振摇过夜。使用genevac浓缩粗产物。通过酸性HPLC(5%-60%MeCN/H2O)纯化粗产物。通过NaHCO3垫过滤采集的产物以除去TFA盐,浓缩,得到6.3mg标题产物。MS 395.1(M+H),LCMS条件A,保留时间1.34min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.57(dd,1H),2.85-2.99(m,2H),3.58(dd,1H),5.65(s,1H),5.81(dd,1H),6.85(s,1H),7.03-7.19(m,3H),7.51(s,1H),7.54-7.63(m,2H),7.71(d,1H),7.95(d,1H),10.06(s,1H)。
使用与实施例4-1中所述类似的方法与适合的试剂制备下列化合物。
实施例4-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm 2.76(dd,1H),2.89(s,2H),3.15(dd,1H),5.62(dd,1H),6.70-6.80(m,1H),6.77(s,1H),7.03-7.21(m,3H),7.29-7.40(m,3H),8.98(s,1H)ppm。
实施例4-4:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm 2.51-2.59(m,1H),2.77(s,2H),3.48(dd,1H),4.31(d,2H),5.68-5.80(m,2H),6.76(br.s.,1H),7.07-7.24(m,4H),7.25-7.34(m,1H),7.48(br.s.,1H),7.69(dd,1H),7.93(dd,1H),8.43-8.56(m,1H)。
实施例4-6:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.57(dd,1H),2.96-3.01(m,2H),3.51(dd,1H),5.75(s,1H),5.80(dd,1H),6.84(s,1H),7.02-7.09(m,1H),7.12(t,1H),7.26-7.35(m,1H),7.50(s,1H),7.69-7.74(m,1H),7.76-7.83(m,1H),7.93(dd,1H),9.78(s,1H)。
实施例4-13:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.54-2.59(m,1H),2.87(dd,2H),3.51-3.60(m,1H),4.11-4.27(m,4H),5.63(s,1H),5.79(dd,1H),6.76(d,1H),6.83(s,1H),6.93(dd,1H),7.09(t,1H),7.20(d,1H),7.50(s,1H),7.71(dd,1H),7.95(dd,1H),9.83(s,1H)。
实施例4-15:1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.76(dd,1H),3.16-3.45(m,2H),3.55(dd,1H),5.90(dd,1H),6.95-7.03(m,2H),7.18(t,1H),7.37(t,1H),7.42-7.48(m,1H),7.53(d,1H),7.56(s,1H),7.63(d,1H),7.71(s,1H)。
可以看出,本发明的化合物可以用作醛固酮合酶活性抑制剂并由此用于治疗醛固酮合酶介导的疾病和病症,例如本文公开的代谢性疾病。
可以理解,仅通过示例的方式描述了本发明,但是可以在本发明范围和精神内对其进行变通。
Claims (17)
1.式[II]的化合物或其药学可接受的盐:
其中
R2为C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基-C2-7链烯基、C2-7链烯基、杂芳基、杂芳基-C1-7烷基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NH-C6-10芳基、-CH2C(O)NH-杂芳基或-CH2C(O)-杂环基;其中芳基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个R6取代;
R3和R4独立选自H或C1-7烷基;
R5为H;且
R6每次出现时独立为C1-7烷基、C3-7环烷基、卤代-C1-7烷基、CN、OH、NH2、C1-7烷氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C6-10芳基、杂芳基、C1-7烷氧基、卤素、杂环基、苄氧基、卤代-C1-7烷氧基、-OS(O)2-C1-7烷基或-OS(O)2-卤素C1-7烷基;其中C6-10芳基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个R9取代;
每次出现时R7独立为C1-7烷基、C3-8环烷基、卤素、氰基、卤代C1-7烷基或C1-7烷氧基;
R9每次出现时独立为C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、卤代C1-7烷基、NH2、C1-7烷氨基、二-(C1-7烷基)氨基、卤代C1-7烷氧基、CN、OH、C(O)O-C1-7烷基、C(O)O-卤代C1-7烷基、氨基甲酰基、C1-7-烷氨基羰基或二-C1-7烷氨基羰基;
R13为H、C1-7烷基或C2-7链烯基;
n是0;
p是1、2和3。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐,具有式IIA:
3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐,具有式III、IIIA或IIIB:
其中s是0、1、2、3、4或5。
4.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐,其中R2是杂芳基、杂芳基-C1-7烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-7烷基,其中芳基或杂芳基任选被一个或多个R6取代。
5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐,其中R2是–CH2C(O)NH-C6-10芳基、-CH2C(O)NH-杂芳基、CH2C(O)NH-杂环基、-CH2C(O)杂环基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)O-C1-7烷基、-CH2C(O)NH-C1-7烷基、-CH2C(O)NH-杂环基,其中芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个R6取代。
6.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐,具有式IV、IVA或IVB:
其中R14是C6-10芳基或杂芳基,其中芳基和杂芳基任选被一个或多个R6取代。
7.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐,其中p是2,R7之一是对CN,另一个是邻F。
8.权利要求3的化合物或其药学可接受的盐,其中p是2,R7之一是对CN,另一个是邻F。
9.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐,其中p是2,R7之一是对CN,另一个是邻F。
10.药物组合物,该药物组合物包含权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的载体。
11.组合产品,该组合产品包含治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种选自HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、利尿药、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂或CETP抑制剂的治疗活性剂。
12.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗受试者醛固酮合酶介导的障碍或疾病的药物中的用途。
13.权利要求12的用途,其中所述障碍或疾病选自低血钾症、高血压、Conn病、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、冠心病、胶原蛋白形成增加、高血压和/或内皮功能障碍后纤维化和高血压和/或内皮功能障碍后重塑、肾功能不全、肝病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭、舒张期充盈受损、心脏收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减小、心脏损害、血管壁肥大、内皮增厚或冠状动脉纤维蛋白样坏死。
14.权利要求13的用途,其中所述肾病是肾衰竭。
15.权利要求14的用途,其中所述肾衰竭是慢性肾衰竭。
16.权利要求13的用途,其中所述血管疾病是心血管疾病、脑血管疾病或血管损害。
17.权利要求13的用途,其中所述舒张期功能障碍是左心室舒张期功能障碍。
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