BR112020015249A2 - derivados de éster bisfenil butanoico substituídos como inibidores de nep - Google Patents

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Yongshuai CHAI
Sven Erik Godtfredsen
Mark Kagan
Yugang Liu
Mahavir Prashad
Zhaoyin Wang
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Abstract

DERIVADOS DE ÉSTER BISFENIL BUTANOICO SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE NEP. A presente descrição fornece um composto de Fórmula (I); O R1O R2 HN O O NH CH3 O O (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2 são definidos no presente documento. A descrição também se refere a um método para fabricar os compostos da descrição e seus usos terapêuticos. A presente descrição fornece adicionalmente composição farmacêutica dos compostos da descrição e uma combinação de agentes farmacologicamente ativos e um composto da descrição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI-
VADOS DE ÉSTER BISFENIL BUTANOICO SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE NEP". CAMPO DA DESCRIÇÃO
[001] A descrição fornece compostos inibidores de endopeptida- se neutra (EC 3.4.24.11) (NEP), o uso dos mesmos para inibir NEP periférica e métodos para tratar doenças com o uso dos mesmos.
ANTECEDENTES
[002] Os peptídeos natriuréticos atriais (ANP) endógenos, tam- bém chamados de fatores natriuréticos atriais (ANF), têm funções diu- réticas, natriuréticas e vasorrelaxantes em mamíferos. Os peptídeos ANF naturais são metabolicamente inativados, em particular, por uma enzima de degradação que foi reconhecida por corresponder à enzima endopeptidase neutra EC 3.4.24.11, também responsável, por exem- plo, pela inativação metabólica de encefalinas.
[003] A endopeptidase neutra (também conhecida como NEP, endopeptidase 24.11, EC 3.4.24.11; neprilisina, encefalinase; atriopep- tidase; metaloelastase de fibroblasto, peptidase neutra de borda em escova de rim, metalopeptidase A de membrana, MME g.p. (homo sa- piens), antígeno de leucemia linfocítica aguda comum (CALLA) ou an- tígeno CD (CD10)) é uma metaloprotease contendo zinco encontrada em muitos órgãos e tecidos incluindo cérebro, rins, pulmões, trato gas- trointestinal, coração e vasculatura periférica. NEP cliva uma varieda- de de substratos de peptídeo no lado amino dos resíduos hidrofóbicos [consultar Pharmacol Rev, Volume 45, página 87 (1993)]. Os substra- tos para essa enzima incluem, porém sem limitação, peptídeo natriuré- tico atrial, peptídeo natriurético cerebral (BNP), met- e leu-encefalina, bradicinina, neurocinina A, endotelina-1, angiotensina, adrenomeduli- na, peptídeos semelhantes a glucagon, glucagon, cadeia de insulina B, amiloide betas e substância P. Alguns desses peptídeos têm funções neuro-hormonais e vasodilatadoras potentes, atividade diurética e na- triurética ou mediam efeitos de comportamento. ANP é um agente na- triurético e vasorrelaxante potente [consultar J Hypertens, Volume 19, página 1.923 (2001)]. A infusão de ANP em sujeitos normais resultou em uma intensificação marcada reproduzível de natriurese e diurese, incluindo aumentos na excreção fracionária de sódio, taxa de fluxo uri- nário e taxa de filtração glomerular [consultar J Clin Pharmacol, Volu- me 27, página 927 (1987)]. Entretanto, ANP tem uma meia-vida curta em circulação, e NEP em membranas do córtex do rim mostrou ser a principal enzima responsável por degradar esse peptídeo [consultar Peptides, Volume 9, páginas 173 (1988)]. Assim, inibidores de endo- peptidase neutra devem aumentar os níveis de plasma de ANP e, por- tanto, espera-se que induzam efeitos natriurético e diuréticos.
[004] Ademais, a enzima NEP desempenha um papel importante na homeostase de pressão sanguínea e saúde cardiovascular.
[005] Recentemente, o primeiro inibidor de NEP, sacubitril, foi aprovado em combinação com o antagonista do receptor de angioten- sina valsartan para o tratamento de insuficiência cardíaca.
[006] Em vista das vastas oportunidades para uso de inibidores de NEP como produtos terapêuticos, uma necessidade é emergente de inibidores de NEP com propriedades físico-químicas suscetíveis à fabricação dos compostos ativos e para composições farmacêuticas que compreendem tais compostos.
SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO
[007] O objetivo da presente descrição é fornecer compostos ini- bidores de NEP inovadores com propriedades físico-químicas melho- radas e que entregam perfis de inibição de NEP ideais para doença e estágio de doença específicos. Em particular, a exposição prolongada e o potencial reduzido para Cmáx podem ser desejáveis em determi- nadas condições de doença e para determinadas populações de paci-
entes. Os inibidores de NEP da presente descrição entregam perfis exclusivos de inibição de NEP. Adicionalmente, os compostos da des- crição exibem propriedades físico-químicas favoráveis tornando os mesmos particularmente suscetíveis à fabricação industrial necessária para entregar os medicamentos a preços acessíveis aos pacientes.
[008] Os compostos e formas cristalinas, ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos, da presente descrição possuem estabi- lidade melhorada, higroscopicidade, alta solubilidade aquosa e/ou pro- cessabilidade farmacêutica em relação a compostos inibidores de NEP conhecidos (isto é, sacubitril (AHU377)). Por exemplo, os compostos e as formas cristalinas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, possuem aparência similar a pó e boa fluidez, o que é favorável para o processamento farmacêutico.
[009] A descrição pertence aos compostos, composições farma- cêuticas e métodos de uso dos mesmos conforme descrito no presen- te documento. Os exemplos dos compostos da descrição incluem os compostos de acordo com as Fórmulas (I) e (II) ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos e os compostos dos exemplos.
[0010] Em um primeiro aspecto, a presente descrição se refere a um composto da Fórmula (I): (I), em que: R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é H, (C1-C4)alquila, (C6-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre
N, S e O, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R3, e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R4; cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, (C1-C4)alquilamino, (C1-C4)dialquilamino, -OH, -SH, -S(C1-C4)alquila, - CO2H, -CONH2, -NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila ou heteroarila monocícli- ca ou bicíclica com 5 a 10 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre N, O e S, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5; cada R4 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogê- nio, -NH2, -OH ou CN; e cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogê- nio, -NH2, -OH ou CN; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró- fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0011] Os compostos da descrição, inibindo-se a endopeptidase neutra, podem potencializar os efeitos biológicos de peptídeos bioati- vos. Assim, em particular, os compostos têm utilidade na prevenção ou no tratamento de vários distúrbios, incluindo hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hipertensão sistólica isolada, hipertensão resistente, doença vascular periférica, insuficiência cardí- aca, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HF- PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF), doença arterial coronária (CAD), doença cardíaca isquêmica (IHD), estenose e regurgitação mitral, hipertrofia ventricular esquerda, angi- na, insuficiência renal (diabética ou não diabética), falha renal (incluin- do edema e retenção de sal), nefropatia diabética, nefropatia não dia- bética, nefropatia induzida por contraste, síndrome nefrótica, glomeru-
lonefrite, esclerodermia, esclerose glomerular, proteinúria da doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e do- ença renal em estágio terminal (ESRD), disfunção endotelial, disfun- ção diastólica, cardiomiopatia, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomio- patia diabética, arritmias supraventricular e ventricular, disritmia cardí- aca, fibrilação atrial (AF), novo início de fibrilação atrial, fibrilação atrial recorrente, fibrose cardíaca, flutuação atrial, remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placa, infarto do miocárdio (MI), insuficiên- cia cardíaca após infarto agudo do miocárdio, fibrose renal, doença renal policística (PKD), insuficiência renal (incluindo edema e retenção de sal), edema cíclico, doença de Menière, hiperaldosteronismo (pri- mário e secundário), hipercalciúria e ascite. Adicionalmente, por causa da sua capacidade para potencializar os efeitos de ANP, os compostos têm utilidade no tratamento de glaucoma. Como um resultado adicio- nado de sua capacidade para inibir a endopeptidase neutra E.C.3.4.24.11, os compostos da descrição podem ter atividade em ou- tras áreas terapêuticas incluindo, por exemplo, o tratamento de distúr- bios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré-eclâmpsia, endome- triose e distúrbios reprodutivos (especialmente infertilidade masculina e feminina, síndrome do ovário policístico, falha de implantação). Também, os compostos da descrição devem tratar asma, apneia obs- trutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afeti- vos, tais como depressão, obesidade e distúrbios gastrointestinais (especialmente diarreia e síndrome do intestino irritável), cicatrização de ferimento (especialmente úlceras diabéticas e venosas e escaras de decúbito), choque séptico, disfunção de secreção de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrose cística, restenose, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, complicações diabéticas, aterosclerose e disfunção sexual masculina e feminina.
[0012] Em outra modalidade, os compostos da descrição são úteis no tratamento de um distúrbio ou doença selecionada dentre hiperten- são, hipertensão pulmonar, hipertensão sistólica isolada, hipertensão resistente, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca, insufici- ência cardíaca com fração de ejeção preservada (HF-PEF), insuficiên- cia cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF) e hipertensão arterial pulmonar. Em uma modalidade preferencial, os compostos da descrição são úteis no tratamento de distúrbios cardiovasculares.
[0013] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a um mé- todo para tratar distúrbios ou doenças responsivos à inibição da endo- peptidase neutra, em um sujeito que precisa de tal tratamento, que compreende: administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuti- camente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, de modo que o distúrbio ou doença responsiva à inibição da endopeptidase neutra no sujeito seja tratada.
[0014] Outro aspecto da presente descrição se refere a composi- ções farmacêuticas que compreendem um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0015] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a combi- nações que incluem um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e combinações farmacêuti- cas de um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
[0016] Outro aspecto da presente descrição se refere a um méto- do para inibir a endopeptidase neutra em um sujeito que precisa do mesmo. Sendo que o método compreende: administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato,
solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, de mo- do que a endopeptidase neutra seja inibida.
[0017] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a um mé- todo para tratar um distúrbio ou uma doença associada à atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa do mesmo. Sendo que o método compreende: administrar ao sujeito uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0018] Outro aspecto da presente descrição se refere a um com- posto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautôme- ro do mesmo, para uso como um medicamento.
[0019] Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para o tratamento de um distúrbio ou doença associada à atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa de tal tratamento.
[0020] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a uma combinação que compreende: um composto de acordo com Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um ou mais agen- tes terapeuticamente ativos selecionados dentre inibidor de HMG-Co-A redutase, um bloqueador do receptor da angiotensina, um bloqueador do canal de cálcio, um antagonista de endotelina, um inibidor de reni- na, um diurético, uma imitação de ApoA-I, um agente antidiabético, um agente redutor de obesidade, um bloqueador do receptor da aldoste- rona, um bloqueador do receptor da endotelina, um inibidor de aldoste- rona sintase, um inibidor de CETP e um inibidor de fosfodiesterase tipo
5 (PDE5).
[0021] Outro aspecto da presente descrição se refere a uma com- binação que compreende: um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um Bloqueador do Receptor da Angiotensina selecionado dentre valsartan, candesar- tan, losartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan, eprosartan, fimasar- tan e azilsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0022] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a uma combinação que compreende: um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um Bloqueador do Receptor da Angiotensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o Bloqueador do Receptor da Angio- tensina é selecionado dentre valsartan, candesartan, losartan, irbesar- tan, telmisartan, olmesartan, eprosartan, fimasartan e azilsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em outra modalidade, o Bloqueador do Receptor da Angiotensina é valsartan ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0023] Outro aspecto da presente descrição se refere a um méto- do para inibir a atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa do mesmo que compreende: administrar ao sujeito uma quan- tidade teraputicamente eficaz de um composto de acordo com a Fór- mula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, hi- drato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0024] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a um mé- todo para tratar um distúrbio ou uma doença associada à atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa do mesmo que com- preende: administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de acordo com Fórmula (I) ou (II), ou um sal far-
maceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, em que o composto é administrado a pacientes já ou concomitantemente sendo tratados com um Bloquea- dor do Receptor da Angiotensina.
[0025] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a um mé- todo para tratar um distúrbio ou uma doença associada à atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa do mesmo que com- preende: administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de acordo com Fórmula (I) ou (II), ou um sal far- maceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, em que o composto é administrado a pacientes já ou concomitantemente sendo tratados com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II) é administrado em conjunto, concomitantemente ou sequencialmente com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para o tratamento de um distúrbio ou uma do- ença associada à atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa de tal tratamento, em que o composto é administrado a pacientes já ou concomitantemente sendo tratados com um Bloquea- dor do Receptor da Angiotensina.
[0027] Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para o tratamento de um distúrbio ou uma do- ença associada à atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa de tal tratamento, em que o composto é administrado a pacientes já ou concomitantemente sendo tratados com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II) é administrado em conjunto, concomitantemente ou sequencialmente com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0028] Outro aspecto da presente descrição se refere a uma forma cristalina A de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5- oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-leucina (I-1) que tem a estrutu- ra abaixo: (I-1) em que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X por pó (XPRD) que compreende três ou mais picos 2-teta selecionados den- tre 7,1 ± 0,1°, 7,8 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 10,7 ± 0,1°, 13,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,3 ± 0,1°, 17,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,5 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,4 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 22,4 ± 0,1°, 22,6 ± 0,1°, 22,8 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 23,8 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,2 ± 0,1°, 27,2 ± 0,1°, 27,3 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, 29,3 ± 0,1°, 29,8 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, 32,2 ± 0,1°, 34,1 ± 0,1°, 36,1 ± 0,1°, 36,2 ± 0,1°, 36,9 ± 0,1°, 41,1 ± 0,1°, e 43,8 ± 0,1°.
[0029] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a uma forma cristalina A de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-
oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisina (I-2) que tem a estrutura abaixo:
O
H H2N N OEt
N H
O O HO O (I-2) em que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X por pó (XPRD) que compreende três ou mais picos 2-teta selecionados den- tre 10,6 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,1 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,2 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 13,6 ± 0,1°, 15,1 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,9 ± 0,1°, 20,7 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 21,2 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,2 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 26,9 ± 0,1°, 27,1 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, e 29,1 ± 0,1°.
[0030] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a uma forma cristalina B de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5- oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisina (I-2) em que a forma cris- talina tem um padrão de difração de raios X por pó (XPRD) que com- preende três ou mais picos 2-teta selecionados dentre 8,7 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 12,4 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 15,5 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,6 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 20,5 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,7 ± 0,1°, 24,8 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,3 ± 0,1°, 28,1 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,3 ± 0,1°, 32,9 ± 0,1°, 37,3 ± 0,1°, 38,7 ± 0,1°, e 39,9 ± 0,1°.
[0031] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de succinato de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]- 4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisinato de terc-butila (I-3) que tem a estrutura abaixo:
(I-3) em que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X por pó (XPRD) que compreende três ou mais picos 2-teta selecionados den- tre 8,5 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1°, 25,6 ± 0,1°, 26,4 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1°, 27,6 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, e 32,4 ± 0,1°.
[0032] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de malonato de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]- 4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisinato de terc-butila (I-3), em que a forma cristalina tem um padrão de difra- ção de raios X por pó (XPRD) que compreende três ou mais picos 2- teta selecionados dentre 8,7 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,7 ± 0,1°, 15,2 ± 0,1°, 15,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,7 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,6 ± 0,1°, 26,8 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,4 ± 0,1°, e 33,3 ± 0,1°.
[0033] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de fumarato de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]- 4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisinato de terc-butila (I-3), em que a forma cristalina tem um padrão de difra- ção de raios X por pó (XPRD) que compreende três ou mais picos 2-
teta selecionados dentre 6,6 ± 0,1°, 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 10,6 ± 0,1°, 15,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,5 ± 0,1°, e 28,9 ± 0,1°.
[0034] Outro aspecto da presente descrição se refere a uma com- posição farmacêutica que compreende uma forma cristalina de I-1, I-2 ou I-3 ou uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável de I-1, I-2 ou I-3 e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitá- veis.
[0035] Em outro aspecto, a presente descrição se refere à combi- nação que compreende: uma forma cristalina de I-1, I-2 ou I-3 ou uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável de I-1, I-2 ou I- 3 e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados dentre inibidor de HMG-Co-A redutase, um bloqueador do receptor da angio- tensina, um bloqueador do canal de cálcio, um antagonista de endote- lina, um inibidor de renina, um diurético, uma imitação de ApoA-I, um agente antidiabético, um agente redutor de obesidade, um bloqueador do receptor da aldosterona, um bloqueador do receptor da endotelina, um inibidor de aldosterona sintase, um inibidor de CETP e um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5).
[0036] Outro aspecto da presente descrição se refere a um méto- do para inibir a atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa do mesmo que compreende: administrar ao sujeito uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de I-1, I-2 ou I- 3 ou uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável de I- 1, I-2 ou I-3.
[0037] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a um mé- todo para tratar um distúrbio ou uma doença associada à atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa do mesmo que com- preende: administrar ao sujeito a quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de I-1, I-2 ou I-3 ou uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável de I-1, I-2 ou I-3.
[0038] Outro aspecto da presente descrição se refere a uma forma cristalina de I-1, I-2 ou I-3 ou uma forma cristalina de um sal farmaceu- ticamente aceitável de I-1, I-2 ou I-3 para uso como um medicamento.
[0039] Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao uso de uma forma cristalina de I-1, I-2 ou I-3 ou uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável de I-1, I-2 ou I-3 para o tratamento de um distúrbio ou doença associada à atividade de endopeptidase neu- tra em um sujeito que precisa de tal tratamento.
[0040] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a um mé- todo para tratar um distúrbio ou uma doença associada à atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa do mesmo que com- preende: administrar ao sujeito a quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de I-1, I-2 ou I-3 ou uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável de I-1, I-2 ou I-3, em que a forma cris- talina é administrada a pacientes já ou concomitantemente sendo tra- tados com um Bloqueador do Receptor da Angiotensina.
[0041] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a um mé- todo para tratar um distúrbio ou uma doença associada à atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa do mesmo que com- preende: administrar ao sujeito a quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de I-1, I-2 ou I-3 ou uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável de I-1, I-2 ou I-3, em que a forma cris- talina é administrada a pacientes já ou concomitantemente sendo tra- tados com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a forma cristalina é administrada em conjunto, concomitantemente ou sequencialmente com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina val- sartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao uso de uma forma cristalina de I-1, I-2 ou I-3 ou uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável de I-1, I-2 ou I-3 para o tratamento de um distúrbio ou uma doença associada à atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa de tal tratamento, em que a forma cristalina é administrada a pacientes já ou concomitantemente sendo tratados com um Bloqueador do Receptor da Angiotensina.
[0043] Em outro aspecto, a presente descrição se refere ao uso de uma forma cristalina de I-1, I-2 ou I-3 ou uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável de I-1, I-2 ou I-3 para o tratamento de um distúrbio ou uma doença associada à atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa de tal tratamento, em que a forma cristalina é administrada a pacientes já ou concomitantemente sendo tratados com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a forma cristalina é administrada em conjunto, concomitantemente ou sequencialmente com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina val- sartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
BREVE SUMÁRIO DAS FIGURAS
[0044] A Figura 1 ilustra o padrão de difração de raios X por pós de uma Forma Cristalina A do composto I-1 no Exemplo 1.
[0045] A Figura 2 ilustra a calorimetria de varredura diferencial (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) de uma Forma Cristalina A do composto I-1 no Exemplo 1.
[0046] A Figura 3 ilustra o padrão de difração de raios X por pós da forma cristalina A do composto I-2 no Exemplo 3.
[0047] A Figura 4 ilustra a calorimetria de varredura diferencial (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) de uma Forma Cristalina A do composto I-2 no Exemplo 3.
[0048] A Figura 5 ilustra o padrão de difração de raios X por pós de uma Forma Cristalina B do composto I-2 no Exemplo 3.
[0049] A Figura 6 ilustra a calorimetria de varredura diferencial (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) de uma Forma Cristalina B do composto I-2 no Exemplo 3.
[0050] A Figura 7 ilustra o padrão de difração de raios X por pós de uma Forma Cristalina de um sal de succinato do composto I-3 no Exemplo 2.
[0051] A Figura 8 ilustra a calorimetria de varredura diferencial (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) de uma Forma Cristalina A de um sal de succinato do composto I-3 no Exemplo 2.
[0052] A Figura 9 ilustra o padrão de difração de raios X por pós de uma Forma Cristalina de um sal de malonato do composto I-3 no Exemplo 2.
[0053] A Figura 10 ilustra a calorimetria de varredura diferencial (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) de uma Forma Cristalina de um sal de malonato do composto I-3 no Exemplo 2.
[0054] A Figura 11 ilustra o padrão de difração de raios X por pós de uma Forma Cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 no Exemplo 2.
[0055] A Figura 12 ilustra a calorimetria de varredura diferencial (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) de uma Forma Cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 no Exemplo 2.
[0056] Figura 13 é um gráfico que mostra a alteração na concen- tração de LBQ657 ao longo de 0 a 24 horas após a dosagem de ratos Sprague Dawley com 10 mg/kg do composto I-1, 10 mg/kg do compos- to I-2, 10 mg/kg do composto I-3 ou 10 mg/kg de AHU377 (sacubitril).
[0057] Figura 14 é um gráfico que mostra a alteração na concen- tração de LBQ657 ao longo de 0 a 8 horas após a dosagem de ratos Sprague Dawley com 10 mg/kg do composto I-1, 10 mg/kg do compos- to I-2, 10 mg/kg do Composto I-3 ou 10 mg/kg de AHU377 (sacubitril).
[0058] A Figura 15 é um gráfico que mostra a alteração na con-
centração plasmática de LBQ657 ao longo de 8 horas após a dosagem de macacos com 10 mg/kg do composto I-1.
[0059] A Figura 16 é um gráfico que mostra a alteração na con- centração plasmática de AHU377 ao longo de 8 horas após a dosa- gem de macacos com 10 mg/kg do composto I-1.
[0060] A Figura 17 é um gráfico que mostra a alteração na con- centração plasmática de LBQ657 ao longo de 8 horas após a dosagem de macacos com 10 mg/kg de AHU377.
[0061] A Figura 18 é um gráfico que mostra a alteração na con- centração plasmática de AHU377 ao longo de 8 horas após a dosa- gem de macacos com 10 mg/kg de AHU377.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0062] A presente descrição se refere a compostos com proprie- dades físico-químicas melhoradas e que e entregam perfis de inibição de NEP ideais para estágios de doença específicos. Em particular, a exposição prolongada e potencial reduzido para Cmáx que podem ser desejáveis em determinadas condições de doença e para determina- das populações de pacientes. Os inibidores de NEP da presente des- crição entregam perfis exclusivos de inibição de NEP. Adicionalmente, os compostos da descrição exibem propriedades físico-químicas favo- ráveis tornando os mesmos particularmente suscetíveis à fabricação industrial necessária para entregar os medicamentos a preços acessí- veis aos pacientes. A descrição também se refere a composições que têm a capacidade para modular os níveis de proteína NEP com expo- sição prolongada e potencial reduzido para efeitos adversos de acio- namento por Cmáx. Os inibidores de NEP da presente descrição têm propriedades físico-químicas favoráveis e têm perfis de exposição de- sejáveis em populações de pacientes específicas para melhorar po- tencialmente o perfil de segurança e para uso com dosagem menos frequente, conforme necessário. A descrição apresenta métodos de tratar, prevenir ou aliviar uma doença ou distúrbio no qual NEP de- sempenha um papel administrando-se, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Os mé- todos da presente descrição podem ser usados no tratamento de uma variedade de distúrbios e doenças dependentes de NEP modulando- se NEP.
[0063] Em um primeiro aspecto da descrição, os compostos de Fórmula (I) são descritos: (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró- fármacos, esteroisômeros e tautômeros dos mesmos, em que R1 e R2 são conforme descrito no presente documento. Definição:
[0064] Com o propósito de interpretar este relatório descritivo, as seguintes definições se aplicarão a menos que seja especificado de outra forma e sempre que apropriado, os termos usados no singular também incluirão o plural e vice-versa.
[0065] O termo "e/ou" significa ou "e" ou "ou", a menos que indica- do de outro modo.
[0066] O termo "opcionalmente substituído" significa que uma de- terminada porção química (por exemplo, um grupo alquila) pode ser (mas é não necessário que seja) ligada a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcio-
nalmente substituído pode ser uma cadeia de alquila completamente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o grupo alquila opcionalmente substituído pode ter substituintes diferen- tes de hidrogênio. Por exemplo, o mesmo pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia, estar ligado a um átomo de halogênio, um grupo hi- droxila ou qualquer outro substituinte descrito no presente documento. Assim, o termo "opcionalmente substituído" significa que uma determi- nada porção química tem o potencial para conter outros grupos funci- onais (por exemplo, uma determinada porção química substituída ou não substituída), mas não necessariamente tem quaisquer outros gru- pos funcionais. Os substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos, incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -O-(C2-C6)alquenila, - O-(C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -OH, - OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -OC(O)O(C1- C6)alquila, -NH2, -NH((C1-C6)alquila), -N((C1-C6)alquila)2, -NHC(O)(C1- C6)alquila, -C(O)NH(C1-C6)alquila, -S(O)2(C1-C6)alquila, -S(O)NH(C1- C6)alquila e S(O)N((C1-C6)alquila)2. Os substituintes podem, por si só, ser opcionalmente substituídos. "Opcionalmente substituído", conforme usado no presente documento, também se refere a substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.
[0067] O termo "substituído" significa que o grupo ou porção quí- mica especificada porta um ou mais substituintes adequados, em que os substituintes podem se conectar ao grupo ou porção química espe- cificada em uma ou mais posições. Por exemplo, uma arila substituída por uma cicloalquila pode indicar que a cicloalquila se conecta a um átomo da arila com uma ligação ou fundindo-se à arila e compartilhan- do dois ou mais átomos comuns.
[0068] O termo "não substituído" significa que o grupo especifica-
do não porta substituintes.
[0069] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila" se refere a uma porção química de hidrocarboneto ramificada ou não ramificada (ou linear ou de cadeia reta) completamente saturada que compreende de 1 a 7 átomos de carbono. Preferencialmente, a alquila compreende de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos representati- vos de alquila incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec- butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila. O termo "(C1-C7)alquila" se refere a um hidrocarboneto que tem de um a sete átomos de carbono. Similarmente, o termo "(C1-C4)alquila" se refere a um hidrocarboneto que tem de um a quatro átomos de carbono.
[0070] O termo "arila" se refere a grupos hidrocarboneto aromáti- cos monocíclicos ou bicíclicos que têm 6 a 10 átomos de carbono na porção de anel. O termo "arila" também se refere a um grupo em que o anel aromático é fundido a um anel de cicloalquila, em que o radical de ligação está no anel aromático ou no anel de cicloalquila fundido. Os exemplos representativos de arila são fenila, naftila, hexa-hidroindila, indanila ou tetra-hidronaftila. O termo "(C6-C10)arila" se refere a um grupo hidrocarboneto aromático que tem 6 a 10 átomos de carbono na porção de anel. Uma porção química arila pode ser especificada para ser não substituída ou substituída. Os exemplos de substituintes são halo, (C1-C7)alquila, halo-(C1-C7)alquila, (C1-C7)alcóxi.
[0071] Conforme usado no presente documento, o termo "cicloal- quila" se refere a grupos hidrocarboneto saturados ou insaturados, mas não aromáticos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos de 3 a 12 átomos de carbono, preferencialmente, 3 a 8 ou 3 a 7 átomos de car- bono. Para sistema cicloalquila bicíclico e tricíclico, todos os anéis são não aromáticos. Os grupos hidrocarboneto monocíclicos exemplificati- vos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-
hexila e ciclo-hexenila. Os grupos hidrocarboneto bicíclicos exemplifi- cativos incluem bornila, deca-hidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, bici- clo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, biciclo[2.2.2]octila. Os grupos hidrocarboneto tricíclicos exemplificativos incluem adamantila. O termo "(C3-C7)cicloalquila" se refere a um grupo hidrocarboneto cíclico que tem 3 a 7 átomos de carbono.
[0072] Conforme usado no presente documento, o termo "alcóxi" se refere a alquil-O-, em que a alquila é definida acima no presente documento. Os exemplos representativos de alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi-, ciclo-hexilóxi- e similares. Preferenci- almente, os grupos alcóxi têm cerca de 1 a 6, mais preferencialmente, cerca de 1 a 4 carbonos. O termo "(C1-C7)alcóxi" se refere a um grupo alcóxi que tem de um a sete átomos de carbono. O termo "(C1- C4)alcóxi" se refere a um grupo alcóxi que tem de um a quatro átomos de carbono.
[0073] O termo "heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S" se refere a um sistema de anel aromático monocíclico com 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel independen- temente selecionados dentre O, N e S ou um sistema de anel bicíclico fundido com 8, 9 ou 10 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre O, N ou S. Os heteroá- tomos de anel S e N podem ser oxidados a vários estados de oxida- ção. Para um sistema de heteroarila bicíclico, o sistema é completa- mente aromático (isto é, todos os anéis são aromáticos). O termo "he- teroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S" deve ser interpretado de modo corres- pondente. Uma porção química heteroarila pode ser especificada para ser não substituída ou substituída. Os exemplos de substituintes são halo, (C1-C7)alquila, halo-(C1-C7)alquila, (C1-C7)alcóxi, etc.
[0074] Halogênio ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0075] O termo "heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Os heteroátomos preferenciais são nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo. Em outra modalidade, o heteroátomo é nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0076] Conforme usado no presente documento, o termo "haloal- quila" significa um grupo alquila substituído por um ou mais halogê- nios. Os exemplos de grupos haloalquila incluem, porém sem limita- ção, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, triclorometila, etc.
[0077] Conforme usado no presente documento, o termo "halo- alcóxi" significa um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogê- nios. Os exemplos de grupos haloalcóxi incluem, porém sem limitação, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorometóxi, etc.
[0078] Conforme usado no presente documento, o termo "ciano" significa um substituinte que tem um átomo de carbono unido a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, isto é, C≡N.
[0079] Conforme usado no presente documento, o termo "amino" significa um substituinte contendo pelo menos um átomo de nitrogênio (por exemplo, NH2).
[0080] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila- mino" significa um grupo amino ou NH2, em que um dos hidrogênios é substituído por um grupo alquila, por exemplo, -NH(alquila). Os exem- plos de grupos alquilamino incluem, porém sem limitação, metilamino (por exemplo, -NH(CH3)), etilamino, propilamino, iso-propilamino, n- butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, etc.
[0081] Conforme usado no presente documento, o termo "dialqui- lamino" significa um grupo amino ou NH2, em que ambos os hidrogê- nios são substituídos por grupos alquila, por exemplo, -N(alquila)2. Os grupos alquila no grupo amino são grupos alquila iguais ou diferentes.
Os exemplos de grupos dialquilamino incluem, porém sem limitação, dimetilamino (por exemplo, -N(CH3)2), dietilamino, dipropilamino, diiso- propilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di-terc-butilamino, me- til(etil)amino, metil(butilamino), etc.
[0082] O composto "AHU377" ácido 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4- il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoico também co- nhecido como sacubitril é um inibidor de NEP de molécula pequena que tem a seguinte estrutura: .
[0083] O composto "LBQ657" ácido (2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4- (3-carboxipropanamido)-2-metilpentanoico também conhecido como Sacubitrilat é um inibidor de NEP de molécula pequena que tem a se- guinte estrutura: .
[0084] "Sal" significa uma forma iônica do composto precursor ou o produto da reação entre o composto precursor com um ácido ou ba- se adequados para produzir o sal ácido ou sal básico do composto precursor. Os sais dos compostos da presente descrição podem ser sintetizados a partir dos compostos precursores que contêm uma por- ção química básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, os sais são preparados reagindo-se o composto precursor ácido ou básico livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso da base ou ácido orgânico ou inorgânico de formação de sal desejado em um solvente adequado ou diversas combinações de solventes.
[0085] "Sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal de um composto da descrição que é, dentro do escopo de bom senso médi- co, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alér- gica e similares, comensurável com uma razão razoável de benefí- cio/risco, geralmente água ou solúvel em óleo ou dispersível, e eficaz para seu uso pretendido. O termo inclui sais de adição de ácido farma- ceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Como os compostos da presente descrição são úteis tanto na forma de base quanto sal livre, na prática, o uso das quantidades em forma de sal para uso da forma de base. Listas de sais adequados são constatadas, por exemplo, em S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, páginas 1 a 19, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0086] "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" signi- fica aqueles sais que retêm a efetividade e as propriedades biológicas das bases livres e que não são biologicamente ou de outro modo inde- sejáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido brômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítri- co, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algíni- co, ácido assórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, áci- do canforossulfônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucônico, ácido etanossulfônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicero- fosfórico, ácido hemissulfônico, ácido heptanoico, ácido hexanoico,
ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanossulfônico (ácido isetiônico) ácido lático, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido má- lico, ácido mandônico, ácido mandélico, ácido mesitilenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectí- nico, ácido fenilacético, 3- ácido fenilpropiônico, ácido pítrico, ácido piválico, ácido propiônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteári- co, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p- toluenossulfônico, ácido undecanoico e similares.
[0087] "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" signi- fica aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres e que são não biologicamente ou, de outro modo, indese- jáveis, formados com bases inorgânicas como amônia ou hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de amônio ou um cátion de metal como só- dio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. São particularmente preferenciais os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, compostos de amina quaterná- ria, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, como meti- lamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolami- na, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilenediami- na, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, pi- peridina, N-etilpiperidina, compostos de tetrametilamônio, compostos de tetraetilamônio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N- metilmorfolina, diciclo-hexilamina, dibenzilamina, N,N- dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenziletilenediamina, resinas de poliamina e similares. Bases não tóxicas orgânicas particularmente preferenciais são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilami- na, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.
[0088] Conforme usado no presente documento, o termo "compo- sição farmacêutica" se refere a um composto da descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoi- sômero ou tautômero do mesmo, juntamente com pelo menos um car- reador farmaceuticamente aceitável, em uma forma adequada para administração oral ou parenteral.
[0089] Conforme usado no presente documento, o termo "carrea- dor" ou "carreador farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer e to- dos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, an- tioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardamento da absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes e semelhantes e combinações dos mesmos, como seria conhecido pelos versados na técnica (consultar, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Scien- ces, 18ª Ed. Mack Printing Company, 1990, páginas 1.289 a 1.329). Exceto na medida em que qualquer carreador convencional seja in- compatível com o ingrediente ativo, o seu uso nas composições tera- pêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
[0090] Um indivíduo "precisa de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiar biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento (de preferência, um ser humano).
[0091] Conforme usado no presente documento, o termo "inibir", "inibição" ou "que inibe" se refere à redução ou supressão de uma de- terminada afecção, sintoma ou distúrbio ou doença ou uma diminuição significativa na atividade de linha de base de uma atividade ou proces-
so biológico.
[0092] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere a aliviar ou melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interrom- per o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clí- nicos da mesma), ou aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico ou biomarcador associado à doença ou distúrbio, incluindo os que podem não ser discerníveis para o paciente.
[0093] Conforme usado no presente documento, o termo "preve- nir", "prevenindo" ou "prevenção" de qualquer doença ou distúrbio se refere ao tratamento profilático da doença ou distúrbio, ou retardamen- to do início ou progressão da doença ou distúrbio.
[0094] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente descrição se refere a uma quantidade do com- posto da presente descrição que produzirá a resposta biológica ou médica de um sujeito, por exemplo, redução ou inibição de uma enzi- ma ou uma atividade de proteína ou atenuação de um sintoma, alívio de uma afecção, retardar ou atrasar a progressão da doença ou pre- venção de uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o ter- mo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente descrição que, quando administrada a um sujeito, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, preve- nir e/ou atenuar uma afecção, um distúrbio ou uma doença ou um sin- toma da mesma (i) atenuado pela inibição da endopeptidase neutra ou (ii) associado à atividade de endopeptidase neutra ou (iii) caracteriza- do pela atividade anormal da endopeptidase neutra; ou (2) reduzir ou inibir a atividade da endopeptidase neutra; ou (3) reduzir ou inibir a ex- pressão da endopeptidase neutra. Em uma outra modalidade não limi- tante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente descrição que, quando adminis-
trada a uma célula ou um tecido ou um material biológico não celular ou um meio, é eficaz para, pelo menos parcialmente, reduzir ou inibir a atividade da endopeptidase neutra; ou, pelo menos parcialmente, re- duzir ou inibir a expressão da endopeptidase neutra.
[0095] O termo "paciente" inclui, porém sem limitação, seres hu- manos, cães, gatos, cavalos, porcos, vacas, macacos, coelhos e ca- mundongos. Os pacientes preferenciais são seres humanos.
[0096] "Distúrbio" significa e é usado de modo intercambiável com os termos doença, afecção, ou enfermidade, a menos que indicado de outro modo.
[0097] Os termos "administração de" e/ou "administrar um" com- posto devem ser entendidos para significar fornecer um composto da descrição ou um éter ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo a um sujeito que precisa de tratamento. A administração da composição da presente descrição a fim de prati- car os presentes métodos de terapia é executada administrando-se uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos na composi- ção a um sujeito que precisa de tal tratamento ou profilaxia. A neces- sidade de uma administração profilática de acordo com os métodos da presente descrição é determinada por meio do uso de fatores de risco bem conhecidos. A quantidade eficaz de um composto individual é de- terminada, na análise final, pelo médico responsável do caso, mas de- pende de fatores, tais como a doença exata a ser tratada, a gravidade da doença e outras doenças ou afecções das quais o paciente sofre, a via de administração escolhida, outros fármacos e tratamentos que o paciente pode exigir concomitantemente e outros fatores no julgamen- to do médico.
[0098] O termo "quantidade profilaticamente eficaz" conforme usa- do no presente documento significa a quantidade dos compostos ati- vos na composição que produzirá a resposta biológica ou médica em um tecido, sistema, sujeito ou ser humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, para prevenir o início de uma doença caracterizada e/ou manifestada por alargamento e/ou remodelagem atrial.
[0099] O termo "farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, se refere àqueles compostos, materiais, compo- sições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de bom julgamento médico, adequados para contato com os tecidos de mamí- feros, especialmente seres humanos, sem toxicidade, irritação ou res- posta alérgica excessiva ou outros problemas ou complicações, condi- zentes com uma razão benefício/risco razoável.
[00100] "Pró-fármaco" significa um composto que é passível de conversão in vivo por meio metabólico (por exemplo, por hidrólise) pa- ra um composto descrito.
[00101] A presente descrição também fornece pró-fármacos dos compostos da presente descrição que se convertem in vivo nos com- postos da presente descrição. Um pró-fármaco é um composto ativo ou inativo que é modificado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tal como hidrólise, metabolismo e similares, em um composto desta descrição depois da administração do pró-fármaco a um indiví- duo. A adequação e técnicas envolvidas na fabricação e uso de pró- fármacos são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Pró- fármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, pró-fármacos de bioprecursor e pró-fármacos de car- reador. Consultar The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31 a 32 (Edição Wermuth, Academic Press, San Diego, Califórnia, 2001). Geralmente, os pró-fármacos bioprecursores são compostos que estão inativos ou que têm baixa atividade em comparação ao composto de fármaco ativo correspondente, que contêm um ou mais grupos proteto- res e são convertidos em uma forma ativa por metabolismo ou solvóli-
se. Tanto a forma de fármaco ativo quanto quaisquer produtos meta- bólicos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa. Os pró- fármacos carreadores são compostos de fármaco que contêm uma porção química de transporte, por exemplo, que melhora a absorção e/ou entrega localizada a um sítio (ou sítios) de ação. Desejavelmente para tal pró-fármaco de carreador, a ligação entre a porção química de fármaco e a porção química de transporte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo que o composto de fármaco, e qualquer porção química de transporte liberada é aceitavelmente não tóxica. Para pró-fármacos em que a porção química de transporte é destinada a aprimorar absorção, tipicamente a liberação da porção química de transporte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção química que fornece uma liberação lenta, por exemplo, determinados polímeros ou outras porções químicas, tais como ciclodextrinas. Os pró-fármacos carreadores podem, por exem- plo, ser usados para melhorar uma ou mais das seguintes proprieda- des: lipofilicidade aumentada, duração de efeitos farmacológicos au- mentada, especificidade para sítio aumentada, toxicidade e reações adversas diminuídas e/ou melhora na formulação de fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma pro- priedade organoléptica ou físico-química indesejável). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada pela esterificação de (a) grupos hi- droxila com ácidos carboxílicos lipofílicos (por exemplo, um ácido car- boxílico que tem pelo menos uma porção química lipofílica) ou (b) gru- pos ácido carboxílico com álcoois lipofílicos (por exemplo, um álcool que tem pelo menos uma porção química lipofílica, por exemplo álco- ois alifáticos).
[00102] Os pró-fármacos exemplificativos são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados de S-acila de tióis e derivados de O-acila de álcoois ou fenóis, em que a acila tem um significado con-
forme definido no presente documento. Os pró-fármacos adequados são frequentemente derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis conversíveis por solvólise sob condições fisiológicas no ácido carboxí- lico progenitor, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de ci- cloalquila, ésteres de alquenila inferior, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono ou dissubstituídos, tais como os ésteres de ω (amino, alquilamino mono ou di-inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferi- or)-alquila inferior, os ésteres de α-(alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior ou alquilaminocarbonila fi-inferior)-alquila inferior, tais como o éster de pivaloiloximetila e similares convencionalmente usados na técnica. Adicionalmente, as aminas foram mascaradas como derivados substituídos de arilcarboniloximetila que são clivados por esterases in vivo que liberam o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2.503 (1989)). Além disso, os fármacos que contêm um grupo NH ácido, tais como imidazol, imida, indol e similares, foram mascara- dos com grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Else- vier (1985)). Os grupos hidróxi foram mascarados como ésteres e éte- res. O documento no EP 039.051 (Sloan e Little) revela pró-fármacos de ácido hidroxâmico de base de Mannich, sua preparação e seu uso.
[00103] "Pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" conforme usado no presente documento significa um pró-fármaco de um composto da descrição que é, dentro do escopo de bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais infe- riores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alérgica e simila- res, comensurado com uma razão razoável de benefício/risco, e eficá- cia para seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, quando possível.
[00104] "Sal" significa uma forma iônica do composto precursor ou o produto da reação entre o composto precursor com um ácido ou ba- se adequados para produzir o sal ácido ou sal básico do composto precursor. Os sais dos compostos da presente descrição podem ser sintetizados a partir dos compostos precursores que contêm uma por- ção química básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, os sais são preparados reagindo-se o composto precursor ácido ou básico livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso da base ou ácido orgânico ou inorgânico de formação de sal desejado em um solvente adequado ou diversas combinações de solventes.
[00105] "Compostos da presente descrição", "Compostos da Fór- mula (I)", "compostos da descrição" e expressões equivalentes (a me- nos que especificamente identificado de outro modo) referem-se a compostos das Fórmulas (I) e (II), conforme descrito no presente do- cumento, incluindo os tautômeros, os pró-fármacos, os sais particu- larmente aceitáveis, os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solva- tos e hidratos dos mesmos, em que o contexto dos mesmos permite, bem como todos os esteroisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautômeros e compostos isotopicamente identificados (incluindo substituições de deutério), bem como porções químicas formadas de modo inerente (por exemplo, polimorfos, solva- tos e/ou hidratos). Para propósitos desta descrição, solvatos e hidratos são geralmente considerados composições. Em geral e de preferência, os compostos da descrição e as fórmulas que indicam os compostos da descrição são entendidos como incluindo apenas os compostos es- táveis dos mesmos e excluem os compostos não estáveis, mesmo se um composto instável puder ser considerado como estando literalmen- te incorporado pela fórmula de composto. De modo similar, referência a intermediários, se os próprios forem ou não reivindicados, busca abranger seus sais e solvatos, quando o contexto assim permitir. Por motivos de clareza, exemplos particulares, quando o contexto assim permitir, são, algumas vezes, indicados no texto, mas esses exemplos são puramente ilustrativos e não se destinam a excluir outros exem-
plos quando o contexto assim permitir.
[00106] Os compostos da presente descrição, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos ou incluem ou- tros solventes usados para a sua cristalização. Os compostos da pre- sente descrição podem inerentemente ou por concepção formar solva- tos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); por- tanto, é concebido que tanto as formas solvatadas quanto as não sol- vatadas sejam abrangidas pela descrição no presente documento. O termo "solvato" se refere a um complexo molecular de um composto da presente descrição (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) com uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas comumente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas como sendo inócuas ao receptor, por exemplo, água, etanol e similares. O termo "hidrato" se refere ao complexo em que a molécula de solvente é água.
[00107] "Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamen- to em um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico ou de diagnóstico eficaz. Por exemplo, um composto que teria uma "valência pendente", ou é um carbânion, não é um composto contemplado pela descrição.
[00108] Em uma modalidade específica, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 20%, de preferência, dentro de 10% e, mais preferencialmente, dentro de 5% de um valor ou faixa de- terminada.
[00109] A classificação da New York Heart Association (NYHA) classifica a gravidade dos sintomas de insuficiência cardíaca como uma das quatro classes funcionais. A classificação da NYHA é am- plamente usada na prática clínica e na pesquisa devido ao fato de que a mesma fornece uma descrição padrão da gravidade que pode ser usada para avaliar a resposta ao tratamento e orientar o gerenciamen- to. A classificação funcional da New York Heart Association baseada na gravidade dos sintomas e atividade física:
[00110] Classe I: Nenhuma limitação da atividade física. A atividade física comum não causa falta de ar, fadiga ou palpitações indevidas.
[00111] Classe II: Ligeira limitação da atividade física. Confortável em repouso, mas atividade física comum resulta em falta de ar, fadiga ou palpitações indevidas.
[00112] Classe Ill: Limitação marcada da atividade física. Confortá- vel em repouso, mas atividade física menos do que comum resulta em falta de ar, fadiga ou palpitações indevidas.
[00113] Classe IV: Incapaz de executar qualquer atividade física sem desconforto. Sintomas em repouso podem estar presente. Se qualquer atividade física for feita, o desconforto é aumentado.
[00114] Escolha de pontos finais: Morte cardiovascular e hospitali- zação por insuficiência cardíaca refletem, ambas, pontos finais especí- ficos para doença relacionados à piora progressiva da síndrome de insuficiência cardíaca e experimentados pelos pacientes com insufici- ência cardíaca sistólica. Esses pontos finais podem ser modificados por tratamentos que melhoram sua condição, o que provou ser geral- mente o caso com fármacos, tais como ACEls, antagonistas de aldos- terona e β-bloqueadores assim como dispositivos para terapia de res- sincronização cardíaca. Compostos da descrição:
[00115] Várias modalidades da descrição são descritas no presente documento. Será reconhecido que os recursos especificados em cada modalidade podem ser combinados com outros recursos especificados para fornecer outras modalidades.
[00116] Em uma modalidade, um composto da Fórmula (I) ou Fór- mula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é forneci-
do.
[00117] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (II): (II), em que: R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é H, (C1-C4)alquila, (C6-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S e O, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R3, e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R4; cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, (C1-C4)alquilamino, (C1-C4)dialquilamino, -OH, -SH, -S(C1-C4)alquila, -CO2H, - CONH2, -NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila ou heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que a arila e a heteroarila são opci- onalmente substituídas por um ou mais R5; cada R4 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -NH2, -OH ou CN; e cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -NH2, -OH ou
CN; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[00118] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é (C1-C4)alquila, (C6-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S e O, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R3, e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R4; cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, (C1-C4)alquilamino, (C1-C4)dialquilamino, -OH, -SH, -S(C1-C4)alquila, - CO2H, -CONH2, -NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila ou heteroarila monocícli- ca ou bicíclica com 5 a 10 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre N, O e S, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5; cada R4 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogê- nio, -NH2, -OH ou CN; e cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogê- nio, -NH2, -OH ou CN; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[00119] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é (C1-C4)alquila, (C6-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre N, S e O, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R3, e em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R4; cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, (C1-C4)alquilamino, (C1-C4)dialquilamino, -OH, - SH, -S(C1-C4)alquila, -CO2H, -CONH2, -NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila ou heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R5; cada R4 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -NH2, -OH ou CN; e cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogê- nio, -NH2, -OH ou CN; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, esteroisômeros e tautômeros dos mesmos.
[00120] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é H, (C1-C4)alquila, (C6-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre N, S e O, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R3, e em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R4; cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, (C1-C4)alquilamino, (C1-C4)dialquilamino, -OH, - SH, -S(C1-C4)alquila, -CO2H, -CONH2, -NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila ou heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R5; cada R4 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -NH2, -OH ou CN; e cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogê- nio, -NH2, -OH ou CN; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, esteroisômeros e tautômeros dos mesmos.
[00121] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é H ou (C1-C4)alquila, em que a alquila é opcio-
nalmente substituída por um a quatro R3; cada R3 é, independente- mente em cada ocorrência, -NH2, (C1-C4)alquilamino, (C1- C4)dialquilamino, -OH, -SH, -S(C1-C4)alquila, -CO2H, -CONH2, - NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila ou heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre N, O e S, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R5; e cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalcóxi, halogênio, -NH2, -OH ou CN; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, esteroisômeros e tautô- meros dos mesmos.
[00122] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é H ou (C1-C4)alquila, em que a alquila é opcio- nalmente substituída por um a quatro R3; cada R3 é, independente- mente em cada ocorrência, -NH2, -NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila, ou he- teroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros que compreen- de 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R5; e cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -NH2, -OH ou CN; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró- fármacos, esteroisômeros e tautômeros dos mesmos.
[00123] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é H ou (C1-C4)alquila, em que a alquila é opcio- nalmente substituída por um a quatro R3; cada R3 é, independente- mente em cada ocorrência, -NH2, -NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila não substituída ou heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 mem- bros não substituída que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre N, O e S ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, esteroisômeros e tautômeros dos mesmos.
[00124] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é H ou (C1-C4)alquila, em que a alquila é opcio- nalmente substituída por um R3; cada R3 é -NH2, -NHC(NH)NH2, fenila, imidazol ou indol ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, sol- vatos, pró-fármacos, esteroisômeros e tautômeros dos mesmos.
[00125] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R1 é H. Em outra modalidade, R1 é (C1-C4)alquila. Em outra modalidade, R1 é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila ou t-butila. Em ainda outra modalidade, R1 é H, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i- butila ou t-butila. Em outra modalidade, R1 é H, etila ou t-butila. Em outra modalidade, R1 é H ou t-butila.
[00126] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R2 é (C1-C4)alquila opcionalmente substituída por um ou mais R3. Em outra modalidade, R2 é (C1-C4)alquila opcionalmente substituída por um a três R3. Em ainda outra modalidade, R2 é (C6-C10)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre N, S e O, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R4. Em outra modalidade, R2 é (C6-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre N, S e O, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R4. Em ainda outra mo- dalidade, R2 é (C1-C4)alquila opcionalmente substituída por um a dois R3. Em outra modalidade, R2 é (C1-C4)alquila opcionalmente substituí- da por um R3. Em outra modalidade, R2 é (C1-C4)alquila opcionalmente substituída por -NH2. Em outra modalidade, R2 é (C1-C4)alquila. Em outra modalidade, R2 é (C1-C4)alquila substituída por -NH2. Em outra modalidade, R2 é H. Em outra modalidade, R2 é H ou (C1-C4)alquila opcionalmente substituída por um R3. Em outra modalidade, R2 é H ou (C1-C4)alquila opcionalmente substituída por -NH2. Em outra modalida- de, R2 é H ou (C1-C4)alquila. Em outra modalidade, R2 é H ou (C1-
C4)alquila substituída por -NH2.
[00127] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, (C1- C4)alquilamino, (C1-C4)dialquilamino, -OH, -SH, -S(C1-C4)alquila, - CO2H, -CONH2 ou -NHC(NH)NH2. Em outra modalidade, cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, -OH, -SH, -S(C1- C3)alquila, -CO2H, -CONH2, -NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila ou heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que a arila e a hete- roarila são opcionalmente substituídas por um a dois R5. Em outra mo- dalidade, cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, (C1-C4)alquilamino ou (C1-C4)dialquilamino.
[00128] Em outra modalidade, cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, -OH, -SH, -S(C1-C3)alquila, -CO2H, -CONH2, - NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila ou heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 ou 10 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecio- nados dentre N, O e S, em que a arila e a heteroarila são opcional- mente substituídas por um a dois R5.
[00129] Em outra modalidade, cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, (C6-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a dois R5. Em ainda outra modalidade, cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, (C6-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a dois R5. Em outra modalidade, cada R3 é, independentemen- te em cada ocorrência, -NH2 ou (C6-C10) arila opcionalmente substituí- da por um a dois R5. Em ainda outra modalidade, cada R3 é, indepen- dentemente em cada ocorrência, -NH2.
[00130] Em outra modalidade, cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, -NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila ou heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que a arila e a hete- roarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R5; e cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -NH2, -OH ou CN; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró- fármacos, esteroisômeros e tautômeros dos mesmos. Em uma moda- lidade, R3 é -NH2, -NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila não substituída ou he- teroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros não substituída que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S. Em uma modalidade, R3 é -NH2, -NHC(NH)NH2, fenila, imidazol ou in- dol.
[00131] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), cada R4 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi ou (C1-C4)haloalcóxi. Em outra modalida- de, cada R4 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R4 é, independentemente em cada ocor- rência, halogênio, -NH2, -OH ou CN. Em outra modalidade, cada R4 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, -OH ou CN. Em ainda outra modalidade, cada R4 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, - NH2 ou -OH. Em ainda outra modalidade, cada R4 é, independente- mente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, -NH2 ou -OH. Em outra modalidade, cada R4 é, independentemente em cada ocor- rência, -NH2 ou -OH. Em outra modalidade, cada R4 é, independente- mente em cada ocorrência, -OH.
[00132] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), cada
R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi ou (C1-C4)haloalcóxi. Em outra modalida- de, cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, halogênio, -NH2, -OH ou CN. Em outra modalidade, cada R5 é, inde- pendentemente em cada ocorrência, -NH2, -OH ou CN. Em ainda outra modalidade, cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, -NH2 ou -OH. Em ainda outra modalidade, cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, -NH2 ou -OH. Em outra modalidade, cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2 ou -OH. Em outra modalidade, cada R5 é, independentemente em ca- da ocorrência, -OH.
[00133] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é (C1-C4)alquila, (C6-C10) arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S e O, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R3, e em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substi- tuídas por um ou mais R4; cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, (C1-C4)alquilamino, (C1-C4)dialquilamino, (C6-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre N, O e S; e cada R4 é, independente- mente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1- C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, -NH2, -OH ou CN.
[00134] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é (C1-C4)alquila, (C6-C10) arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S e O, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R3, e em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituí-
das por um a três R4; cada R3 é, independentemente em cada ocor- rência, -NH2, (C1-C4)alquilamino, (C1-C4)dialquilamino, (C6-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; e cada R4 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalcóxi, -NH2, -OH ou CN.
[00135] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R1 é H ou (C1-C4)alquila. Em outra modalidade, R1 é H ou (C1-C4)alquila, e R2 é (C1-C4)alquila opcionalmente substituída por um a três R3.
[00136] Em uma modalidade em relação às fórmulas (I) ou (II), R1 é H ou t-butila, e R2 é (C4)alquila opcionalmente substituída por -NH2.
[00137] Em outra modalidade, os compostos individuais de acordo com a descrição são aqueles listados na seção de Exemplos abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00138] Várias modalidades (enumeradas) da invenção são descri- tas no presente documento. Será reconhecido que os recursos especi- ficados em cada modalidade podem ser combinados com outros re- cursos especificados para fornecer outras modalidades da presente invenção.
[00139] Modalidade 1. Composto da Fórmula (I): (I) em que: R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é H, (C1-C4)alquila, (C6-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre
N, S e O, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R3, e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R4; cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, (C1-C4)alquilamino, (C1-C4)dialquilamino, -OH, -SH, -S(C1-C4)alquila, - CO2H, -CONH2, -NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila ou heteroarila monocícli- ca ou bicíclica com 5 a 10 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre N, O e S, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5; cada R4 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogê- nio, -NH2, -OH ou CN; e cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -NH2, -OH ou CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00140] Modalidade 2. O composto de acordo com a modalidade 1 que tem uma Fórmula (II): (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00141] Modalidade 3. O composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que R1 é H, etila ou t-butila.
[00142] Modalidade 4. O composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que R1 é H ou t-butila.
[00143] Modalidade 5. O composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que R1 é H.
[00144] Modalidade 6. O composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que R2 é H ou (C1-C4)alquila opcionalmente substituída por um a dois R3.
[00145] Modalidade 7. O composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, em que R2 é H ou (C1-C4)alquila opcionalmente substituída por - NH2.
[00146] Modalidade 8. O composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que R1 é H, etila ou t-butila, e R2 é H ou (C4)alquila opcional- mente substituída por -NH2.
[00147] Modalidade 9. Um composto selecionado dentre: (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-leucina; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisina; e (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisinato de terc-butila; (2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(4-(((S)-1-etóxi-4-metil-1-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanamido)-2-metilpentanoato de etila; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-arginina; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-histidina;
(4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)glicina; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-alanina; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-valina; (4-(((2S, 4R)-1-([1, 1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-fenilalanina; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-triptofano; e (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-isoleucina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00148] Modalidade 10. O composto da modalidade 9 que é (4- (((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4- oxobutanoil)-L-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00149] Modalidade 11. O composto da modalidade 9 que é (4- (((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4- oxobutanoil)-L-histidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00150] Em outra modalidade, a descrição se refere à (4-(((2S,4R)- 1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4- oxobutanoil)-L-leucina (composto I-1 do Exemplo 1) em forma de sal de sódio.
[00151] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina A do composto I-1 do Exemplo 1.
[00152] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-1 do Exemplo 1 caracteri- zada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende três ou mais picos teta (2θ) selecionados dentre o grupo que consiste em 7,1 ± 0,1°, 7,8 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 10,7 ± 0,1°, 13,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,3 ± 0,1°, 17,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,5 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,4 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 22,4 ± 0,1°, 22,6 ± 0,1°, 22,8 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 23,8 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,2 ± 0,1°, 27,2 ± 0,1°, 27,3 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, 29,3 ± 0,1°, 29,8 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, 32,2 ± 0,1°, 34,1 ± 0,1°, 36,1 ± 0,1°, 36,2 ± 0,1°, 36,9 ± 0,1°, 41,1 ± 0,1°, e 43,8 ± 0,1° medidos a uma temperatura de cerca de 22 °C e um comprimento de onda de raios X, λ, de 1,5418 Å.
[00153] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-1 do Exemplo 1 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende quatro ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que consiste em 7,1 ± 0,1°, 7,8 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 10,7 ± 0,1°, 13,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,3 ± 0,1°, 17,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,5 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,4 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 22,4 ± 0,1°, 22,6 ± 0,1°, 22,8 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 23,8 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,2 ± 0,1°, 27,2 ± 0,1°, 27,3 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, 29,3 ± 0,1°, 29,8 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, 32,2 ± 0,1°, 34,1 ± 0,1°, 36,1 ± 0,1°, 36,2 ± 0,1°, 36,9 ± 0,1°, 41,1 ± 0,1°, e 43,8 ± 0,1° medidos a uma temperatura de cerca de 22 °C e um com- primento de onda de raios X, λ, de 1,5418 Å.
[00154] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-1 do Exemplo 1 caracteri- zada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende cinco ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que consiste em 7,1 ± 0,1°, 7,8 ± 0,1°, 8,7 ± 0,1°, 10,7 ± 0,1°, 13,0 ± 0,1°, 15,6 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,3 ± 0,1°, 17,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,5 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,4 ± 0,1°, 21,6
± 0,1°, 22,4 ± 0,1°, 22,6 ± 0,1°, 22,8 ± 0,1°, 23,4 ± 0,1°, 23,8 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 24,9 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,2 ± 0,1°, 27,2 ± 0,1°, 27,3 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, 29,3 ± 0,1°, 29,8 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, 32,2 ± 0,1°, 34,1 ± 0,1°, 36,1 ± 0,1°, 36,2 ± 0,1°, 36,9 ± 0,1°, 41,1 ± 0,1°, e 43,8 ± 0,1° medidos a uma temperatura de cerca de 22 °C e um comprimento de onda de raios X, λ, de 1,5418 Å.
[00155] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-1 do Exemplo 1 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos 2-teta a 13,0 ± 0,1°, 17,3 ± 0,1°, 18,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, e 20,2 ± 0,1°. Em ainda outra modalidade, a forma ácida livre cristalina A do composto I- 1 do Exemplo 1 compreende adicionalmente um pico 2-teta a 19,2 ± 0,1° medido a uma temperatura de cerca de 22 °C e um comprimento de onda de raios X, λ, de 1,5418 Å. Em outra modalidade, a forma áci- da livre cristalina A do composto I-1 do Exemplo 1 compreende adicio- nalmente um pico 2-teta a 8,7 ± 0,1°. Em ainda outra modalidade, a forma ácida livre cristalina A do composto I-1 do Exemplo 1 compre- ende adicionalmente um pico 2-teta a 19,2 ± 0,1° e 8,7 ± 0,1°.
[00156] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-1 do Exemplo 1 que tem um es- pectro de difração de raios X substancialmente igual ao espectro de difração de raios X por pó mostrado na Figura 1.
[00157] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-1 do Exemplo 1 que tem um termograma/diagrama de análise termogravimétrica (TGA) de calo- rimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual a este mostrado na Figura 2.
[00158] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-1 do Exemplo 1 que tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) subs-
tancialmente igual a este mostrado na Figura 2.
[00159] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-1 do Exemplo 1 que tem um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente igual a este mostrado na Figura 2.
[00160] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina A do composto I-2 do Exemplo 3.
[00161] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-2 do Exemplo 3 caracteri- zada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende três ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que consiste em 10,6 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,1 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,2 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 13,6 ± 0,1°, 15,1 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,9 ± 0,1°, 20,7 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 21,2 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,2 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 26,9 ± 0,1°, 27,1 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, e 29,1 ± 0,1°medidos a uma temperatura de cerca de 22 °C e um comprimento de onda de raios X, λ, de 1,5418 Å.
[00162] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-2 do Exemplo 3 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende quatro ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que consiste em 10,6 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,1 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,2 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 13,6 ± 0,1°, 15,1 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,9 ± 0,1°, 20,7 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 21,2 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,2 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 26,9 ± 0,1°, 27,1 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, e 29,1 ± 0,1°medidos a uma tem- peratura de cerca de 22 °C e um comprimento de onda de raios X, λ,
de 1,5418 Å.
[00163] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-2 do Exemplo 3 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende cinco ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que consiste em 10,6 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,1 ± 0,1°, 12,1 ± 0,1°, 12,2 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 13,6 ± 0,1°, 15,1 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 16,7 ± 0,1°, 17,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,9 ± 0,1°, 20,7 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 21,2 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,6 ± 0,1°, 21,9 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,2 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 24,0 ± 0,1°, 24,3 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 26,9 ± 0,1°, 27,1 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,8 ± 0,1°, e 29,1 ± 0,1°medidos a uma tem- peratura de cerca de 22 °C e um comprimento de onda de raios X, λ, de 1,5418 Å.
[00164] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-2 do Exemplo 3 caracteri- zada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos 2-teta (2θ) a 12,1 ± 0,1°, 16,0 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, e 22,5 ± 0,1°. Em outra modalidade, a forma ácida livre cristalina A do Composto I-2 do Exemplo 3 compreende adicionalmente um pico 2- teta a 13,4 ± 0,1°. Em ainda outra modalidade, a forma ácida livre cris- talina A do composto I-2 do Exemplo 3 compreende adicionalmente um pico 2-teta a 19,9 ± 0,1°. Em outra modalidade, a forma ácida livre cristalina A do Composto I-2 do Exemplo 3 compreende adicionalmen- te um pico 2-teta a 13,4 ± 0,1° e 19,9 ± 0,1°.
[00165] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-2 do Exemplo 3 que tem um es- pectro de difração de raios X substancialmente igual ao espectro de difração de raios X por pó mostrado na Figura 3.
[00166] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-2 do Exemplo 3 que tem um termograma/diagrama de análise termogravimétrica (TGA) de calo- rimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual a este mostrado na Figura 4.
[00167] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-2 do Exemplo 3 que tem um ter- mograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancial- mente igual a este mostrado na Figura 4.
[00168] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina A do composto I-2 do Exemplo 3 que tem um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente igual a este mostrado na Figura 4.
[00169] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina B do composto I-2 do Exemplo 3.
[00170] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina B do composto I-2 do Exemplo 3 caracteri- zada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende três ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que consiste em 8,7 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 12,4 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 15,5 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,6 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 20,5 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,7 ± 0,1°, 24,8 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,3 ± 0,1°, 28,1 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,3 ± 0,1°, 32,9 ± 0,1°, 37,3 ± 0,1°, 38,7 ± 0,1°, e 39,9 ± 0,1°.
[00171] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina B do composto I-2 do Exemplo 3 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende quatro ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que consiste em 8,7 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 12,4 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 15,5 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,6 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 20,5 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,7 ± 0,1°, 24,8 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,3 ± 0,1°, 28,1 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,3 ± 0,1°,
32,9 ± 0,1°, 37,3 ± 0,1°, 38,7 ± 0,1°, e 39,9 ± 0,1°.
[00172] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina B do composto I-2 do Exemplo 3 caracteri- zada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende cinco ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que consiste em 8,7 ± 0,1°, 9,3 ± 0,1°, 12,4 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 15,5 ± 0,1°, 16,2 ± 0,1°, 16,6 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, 18,0 ± 0,1°, 18,6 ± 0,1°, 18,9 ± 0,1°, 20,5 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 23,3 ± 0,1°, 23,7 ± 0,1°, 24,8 ± 0,1°, 25,0 ± 0,1°, 25,7 ± 0,1°, 26,3 ± 0,1°, 28,1 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,3 ± 0,1°, 32,9 ± 0,1°, 37,3 ± 0,1°, 38,7 ± 0,1°, e 39,9 ± 0,1°.
[00173] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina B do composto I-2 do Exemplo 3 caracteri- zada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos 2-teta (2θ) a 9,3 ± 0,1°, 13,5 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 17,5 ± 0,1°, e 25,0 ± 0,1°. Em outra modalidade, a forma ácida livre cristalina B do composto I-2 do Exemplo 3 compreende adicionalmente um pico 2- teta a 21,8 ± 0,1°. Em ainda outra modalidade, a forma ácida livre cris- talina B do composto I-2 do Exemplo 3 compreende adicionalmente um pico 2-teta a 24,8 ± 0,1°. Em outra modalidade, a forma ácida livre cristalina B do composto I-2 do Exemplo 3 compreende adicionalmente um pico 2-teta a 21,8 ± 0,1° e 24,8 ± 0,1°.
[00174] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina B do composto I-2 do Exemplo 3 que tem um es- pectro de difração de raios X substancialmente igual ao espectro de difração de raios X por pó mostrado na Figura 5.
[00175] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina B do composto I-2 do Exemplo 3 que tem um termograma/diagrama de análise termogravimétrica (TGA) de calo- rimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual a este mostrado na Figura 6.
[00176] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina B do composto I-2 do Exemplo 3 que tem um ter- mograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancial- mente igual a este mostrado na Figura 6.
[00177] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma ácida livre cristalina B do composto I-2 do Exemplo 3 que tem um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente igual a este mostrado na Figura 6.
[00178] Em outra modalidade, a descrição se refere ao composto I- 3 do Exemplo 2 em forma de sal de succinato, sal de malonato ou for- ma de sal de fumarato.
[00179] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de succinato do composto I-3 do Exemplo 2.
[00180] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de succinato do composto I-3 do Exemplo 2 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que com- preende três ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que con- siste em 8,5 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1°, 25,6 ± 0,1°, 26,4 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1°, 27,6 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, e 32,4 ± 0,1°.
[00181] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de succinato do composto I-3 do Exemplo 2 carac- terizada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende quatro ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que consiste em 8,5 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1°, 25,6 ± 0,1°, 26,4 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1°, 27,6 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, e
32,4 ± 0,1°.
[00182] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de succinato do composto I-3 do Exemplo 2 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que com- preende cinco ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que con- siste em 8,5 ± 0,1°, 11,2 ± 0,1°, 12,7 ± 0,1°, 13,4 ± 0,1°, 14,8 ± 0,1°, 16,1 ± 0,1°, 16,9 ± 0,1°, 18,1 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,1 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, 21,8 ± 0,1°, 22,5 ± 0,1°, 23,6 ± 0,1°, 24,4 ± 0,1°, 25,6 ± 0,1°, 26,4 ± 0,1°, 26,7 ± 0,1°, 27,6 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 31,6 ± 0,1°, e 32,4 ± 0,1°.
[00183] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de succinato do composto I-3 do Exemplo 2 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que com- preende picos 2-teta (2θ) a 12,7 ± 0,1°, 19,6 ± 0,1°, 20,8 ± 0,1°, 20,9 ± 0,1°, e 21,8 ± 0,1°. Em outra modalidade, a forma cristalina de um sal de succinato do composto I-3 do Exemplo 2 compreende adicional- mente um pico 2-teta a 11,2 ± 0,1°. Em ainda outra modalidade, a for- ma cristalina de um sal de succinato do composto I-3 do Exemplo 2 compreende adicionalmente um pico 2-teta a 19,2 ± 0,1°. Em outra modalidade, a forma cristalina de um sal de succinato do composto I-3 do Exemplo 2 compreende adicionalmente um pico 2-teta a 11,2 ± 0,1° e 19,2 ± 0,1°.
[00184] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de succinato do composto I-3 do Exemplo 2 que tem um espectro de difração de raios X substancialmente igual ao es- pectro de difração de raios X por pó mostrado na Figura 7.
[00185] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de succinato do composto I-3 do Exemplo 2 que tem um termograma/diagrama de análise termogravimétrica (TGA) de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual a este mostrado na Figura 8.
[00186] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de succinato do composto I-3 do Exemplo 2 que tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual a este mostrado na Figura 8.
[00187] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de succinato do composto I-3 do Exemplo 2 que tem um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) substanci- almente igual a este mostrado na Figura 8.
[00188] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de malonato do composto I-3 do Exemplo 2.
[00189] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de malonato do composto I-3 do Exemplo 2 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que com- preende três ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que con- siste em 8,7 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,7 ± 0,1°, 15,2 ± 0,1°, 15,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,7 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,6 ± 0,1°, 26,8 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,4 ± 0,1°, e 33,3 ± 0,1°.
[00190] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de malonato do composto I-3 do Exemplo 2 carac- terizada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende quatro ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que consiste em of 8,7 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,7 ± 0,1°, 15,2 ± 0,1°, 15,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,7 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,6 ± 0,1°, 26,8 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,4 ± 0,1°, e 33,3 ± 0,1°.
[00191] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de malonato do composto I-3 do Exemplo 2 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que com- preende cinco ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que con- siste em 8,7 ± 0,1°, 10,8 ± 0,1°, 11,5 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,7 ± 0,1°, 15,2 ± 0,1°, 15,7 ± 0,1°, 15,8 ± 0,1°, 17,4 ± 0,1°, 18,4 ± 0,1°, 19,1 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 19,7 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, 21,7 ± 0,1°, 22,3 ± 0,1°, 23,0 ± 0,1°, 24,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,6 ± 0,1°, 26,8 ± 0,1°, 27,5 ± 0,1°, 28,5 ± 0,1°, 28,6 ± 0,1°, 32,4 ± 0,1°, e 33,3 ± 0,1°.
[00192] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de malonato do composto I-3 do Exemplo 2 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que com- preende picos 2-teta (2θ) a 11,5 ± 0,1°, 19,4 ± 0,1°, 20,4 ± 0,1°, 21,3 ± 0,1°, e 21,7 ± 0,1°. Em outra modalidade, a forma cristalina de um sal de malonato do composto I-3 do Exemplo 2 compreende adicional- mente um pico 2-teta a 19,1 ± 0,1°. Em ainda outra modalidade, a for- ma cristalina de um sal de malonato do composto I-3 do Exemplo 2 compreende adicionalmente um pico 2-teta a 19,4 ± 0,1°. Em outra modalidade, a forma cristalina de um sal de malonato do composto I-3 do Exemplo 2 compreende adicionalmente um pico 2-teta a 19,1 ± 0,1° e 19,4 ± 0,1°.
[00193] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de malonato do composto I-3 do Exemplo 2 que tem um espectro de difração de raios X substancialmente igual ao es- pectro de difração de raios X por pó mostrado na Figura 9.
[00194] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de malonato do composto I-3 do Exemplo 2 que tem um termograma/diagrama de análise termogravimétrica (TGA) de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual a este mostrado na Figura 10.
[00195] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de malonato do composto I-3 do Exemplo 2 que tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual a este mostrado na Figura 10.
[00196] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de malonato do composto I-3 do Exemplo 2 que tem um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) substanci- almente igual a este mostrado na Figura 10.
[00197] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 do Exemplo 2.
[00198] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 do Exemplo 2 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que com- preende três ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que con- siste em 6,6 ± 0,1°, 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 10,6 ± 0,1°, 15,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,5 ± 0,1°, e 28,9 ± 0,1°.
[00199] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 do Exemplo 2 carac- terizada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende quatro ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que consiste em 6,6 ± 0,1°, 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 10,6 ± 0,1°, 15,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,5 ± 0,1°, e 28,9 ± 0,1°.
[00200] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 do Exemplo 2 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que com- preende cinco ou mais picos 2θ selecionados dentre o grupo que con- siste em 6,6 ± 0,1°, 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 10,6 ± 0,1°,
15,4 ± 0,1°, 17,7 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, 20,2 ± 0,1°, 22,1 ± 0,1°, 24,7 ± 0,1°, 26,5 ± 0,1°, e 28,9 ± 0,1°.
[00201] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 do Exemplo 2 caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que com- preende picos 2-teta (2θ) a 8,8 ± 0,1°, 13,1 ± 0,1°, 13,2 ± 0,1°, 19,2 ± 0,1°, e 22,1 ± 0,1°. Em outra modalidade, a forma cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 do Exemplo 2 compreende adicionalmen- te um pico 2-teta a 20,2 ± 0,1°. Em ainda outra modalidade, a forma cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 do Exemplo 2 com- preende adicionalmente um pico 2-teta a 24,7 ± 0,1°. Em outra moda- lidade, a forma cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 do Exemplo 2 compreende adicionalmente um pico 2-teta a 20,2 ± 0,1° e 24,7 ± 0,1°.
[00202] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 do Exemplo 2 que tem um espectro de difração de raios X substancialmente igual ao es- pectro de difração de raios X por pó mostrado na Figura 11.
[00203] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 do Exemplo 2 que tem um termograma/diagrama de análise termogravimétrica (TGA) de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual a este mostrado na Figura 12.
[00204] Em outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 do Exemplo 2 que tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual a este mostrado na Figura 12.
[00205] Em ainda outra modalidade, a descrição se refere a uma forma cristalina de um sal de fumarato do composto I-3 do Exemplo 2 que tem um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) substanci-
almente igual a este mostrado na Figura 12.
[00206] O termo "substancialmente igual", em referência às posi- ções de pico de difração de raios X, significa que a posição de pico típica e a variabilidade de intensidade são consideradas. Por exemplo, um especialista na técnica verificará que as posições de pico (2Ө) mostrarão alguma variabilidade entre aparelhos, tipicamente tanto quanto 0,2°. Ocasionalmente, a variabilidade poderia ser maior que 0,2° dependendo das diferenças de calibragem dos aparelhos. Adicio- nalmente, um especialista na técnica verificará que intensidades de pico relativas mostrarão variabilidade entre aparelhos, assim como va- riabilidade devido ao grau de cristalinidade, orientação preferencial, superfície de amostra preparada e outros fatores conhecidos pelos es- pecialistas na técnica, e devem ser tomadas apenas como medida qualitativa.
[00207] Os compostos e/ou formas cristalinas, ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, da presente descrição podem possu- ir estabilidade melhorada, higroscopicidade, alta solubilidade aquosa e/ou processabilidade farmacêutica em relação a compostos inibidores de NEP conhecidos (isto é, sacubitril (AHU377)). Por exemplo, os compostos e/ou as formas cristalinas, ou sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos, podem possuir aparência similar a pó e boa flui- dez, o que é favorável para o processamento farmacêutico.
[00208] Os compostos ilustrativos não limitantes da descrição inclu- em:
Composto Nome do Com- Estrutura n° posto (4-(((2S,4R)-1- ([1,1'-bifenil]-4-il)-5- etóxi-4-metil-5- I-1 oxopentan-2- il)amino)-4- oxobutanoil)-L- leucina (4-(((2S,4R)-1- ([1,1'-bifenil]-4-il)-5- etóxi-4-metil-5- I-2 oxopentan-2-
O H 2N
H N OEt il)amino)-4-
N O H
O oxobutanoil)-L-
HO O lisina (4-(((2S,4R)-1- ([1,1'-bifenil]-4-il)-5- etóxi-4-metil-5- oxopentan-2- I-3 il)amino)-4- oxobutanoil)-L- lisinato de terc- butila (2R,4S)-5-([1,1'- bifenil]-4-il)-4-(4- (((S)-1-etóxi-4- metil-1-oxopentan- I-4 2-il)amino)-4- oxobutanamido)-2- metilpentanoato de etila
Composto Nome do Com- Estrutura n° posto (4-(((2S,4R)-1- ([1,1'-bifenil]-4-il)-5- etóxi-4-metil-5- I-5 oxopentan-2- il)amino)-4- oxobutanoil)-L- arginina (4-(((2S,4R)-1- ([1,1'-bifenil]-4-il)-5- etóxi-4-metil-5- I-6 oxopentan-2- il)amino)-4- oxobutanoil)-L- histidina
(4-(((2S,4R)-1- ([1,1'-bifenil]-4-il)-5- etóxi-4-metil-5- I-7 oxopentan-2- il)amino)-4- oxobutanoil)glicina
(4-(((2S,4R)-1- ([1,1'-bifenil]-4-il)-5- etóxi-4-metil-5- I-8 oxopentan-2- il)amino)-4- oxobutanoil)-L- alanina (4-(((2S,4R)-1- ([1,1'-bifenil]-4-il)-5- etóxi-4-metil-5- I-9 oxopentan-2- il)amino)-4- oxobutanoil)-L- valina
Composto Nome do Com- Estrutura n° posto (4-(((2S, 4R)-1-([1, 1'-bifenil]-4-il)-5- etóxi-4-metil-5- I-10 oxopentan-2- il)amino)-4- oxobutanoil)-L- fenilalanina (4-(((2S,4R)-1- ([1,1'-bifenil]-4-il)-5- etóxi-4-metil-5- I-11 oxopentan-2- il)amino)-4- oxobutanoil)-L- triptofano (4-(((2S,4R)-1- ([1,1'-bifenil]-4-il)-5- etóxi-4-metil-5- I-12 oxopentan-2- il)amino)-4- oxobutanoil)-L- isoleucina
[00209] Será observado que a estrutura de alguns dos compostos desta descrição inclui átomos de carbono assimétricos. Deve ser en- tendido consequentemente que os isômeros que surgem de tal assi- metria (por exemplo, todos os enantiômeros e diastereômeros) estão incluídos no escopo desta descrição, a não ser que indicado de outro modo. Tais isômeros podem ser obtidos em forma substancialmente pura por técnicas de separação clássicas e por síntese estereoquimi- camente controlada. Ademais, as estruturas e outros compostos e porções químicas discutidas neste pedido também incluem todos os tautômeros dos mesmos.
[00210] Conforme usado no presente documento, o termo "isôme-
ros" se refere a diferentes compostos que têm a mesma fórmula mole- cular, mas que diferem em termos do arranjo e configuração dos áto- mos.
Também conforme usado no presente documento, o termo "um isômero óptico" ou "um estereoisômero" se refere a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um de- terminado composto da presente descrição e inclui isômeros geométri- cos.
Entende-se que um substituinte pode estar fixado em um centro quiral de um átomo de carbono.
Portanto, a descrição inclui enantiô- meros, diastereoisômeros ou racematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens em espelho não so- breponíveis um do outro.
Uma mistura de 1:1 de um par de enantiôme- ros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica quando apropriado. "Diastereoisômeros" e "diaste- reômeros" são estereoisômeros que possuem pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens em espelho um do outro.
A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema de R-S Cahn-lngold-Prelog.
Quando um composto é um enantiômero pu- ro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S.
Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desco- nhecida podem ser designados como (+) ou (-) dependendo da direção (dextrorrotatório ou levorrotatório) em que giram a luz polarizada plana no comprimento de onda de uma linha de sódio D.
Determinados compostos descritos no presente documento contêm um ou mais cen- tros ou eixos assimétricos e podem, então, dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente divulgação se destina a incluir todos os isômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas intermediárias.
Isômeros opticamente ativos (R)- e (S)- podem ser preparados com o uso de síntons quirais ou reagentes quirais ou sepa-
rados com o uso de técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
[00211] "Esteroisômero" ou "isômero óptico" significam um isômero estável que tem pelo menos um átomo quiral ou rotação restrita devido ao surgimento de planos dissimétricos perpendiculares (por exemplo, determinados compostos bifenis, alenos e espiro) e podem girar em luz polarizada plana. Devido ao fato de que centros assimétricos e ou- tra estrutura química existem nos compostos da descrição que podem originar estereoisomerismo, a descrição contempla esteroisômeros e misturas dos mesmos. Os compostos da descrição e seus sais inclu- em átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, existir como esteroisômeros únicos, racematos e como misturas de enantiômeros e diastereômeros. Tipicamente, tais compostos serão preparados como uma mistura racêmica. Se desejado, no entanto, tais compostos po- dem ser preparados ou isolados como esteroisômeros puros, isto é, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas com estereoisômero. Conforme discutido em maiores de- talhes abaixo, esteroisômeros individuais de compostos são prepara- dos por síntese de materiais de partida opticamente ativos que contêm os centros quirais desejados ou por preparação de misturas de produ- tos enantioméricos seguidos por separação ou resolução, como con- versão para uma mistura de diastereômeros seguidos por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, uso de agentes de reso- lução quiral, ou separação direta dos enantiômeros em colunas de cromatografia quiral. Os compostos de partida de estereoquímica par- ticular estão comercialmente disponíveis ou são produzidos pelos mé- todos descritos abaixo e solucionados por técnicas bem conhecidas na técnica.
[00212] "Enantiômeros" significam um par de estereoisômeros que são imagens em espelho não sobreponíveis um do outro.
[00213] "Diastereoisômeros" ou "diastereômeros" significam isôme- ros ópticos que são imagens não espelhadas entre si.
[00214] "Mistura racêmica" ou "racemato" significam uma mistura que contém partes iguais de enantiômeros individuais.
[00215] "Mistura não racêmica" significa uma mistura que contém partes desiguais de enantiômeros individuais.
[00216] "Isômero geométrico" significa um isômero estável que re- sulta da liberdade restrita de rotação sobre ligações duplas (por exem- plo, cis-2-buteno e trans-2-buteno) ou em uma estrutura cíclica (por exemplo, cis-1,3-diclorociclobutano e trans-1,3-diclorociclobutano). Devido a ligações duplas de carbono-carbono (olefínicas), ligações duplas C=N, estruturas cíclicas e similares que podem estar presentes nos compostos da descrição, a descrição contempla cada um dos di- versos isômeros geométricos estáveis e misturas dos mesmos, que resultam da disposição de substituintes ao redor dessas ligações du- plas e nessas estruturas cíclicas. Os substituintes e os isômeros são designados com o uso da convenção cis/trans ou com o uso do siste- ma E ou Z, em que o termo "E" significa substituintes de ordem maior em lados opostos da ligação dupla, e o termo "Z" significa substituintes de ordem maior no mesmo lado da ligação dupla. Uma discussão completa de isomerismo E e Z é fornecida em J. March, Advanced Or- ganic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª ed., John Wiley & Sons, 1992, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Diversos dos exemplos a seguir re- presentam isômeros E únicos, isômeros Z únicos e misturas de isôme- ros E/Z. A determinação dos isômeros E e Z pode ser realizada por métodos analíticos, tais como cristalografia por raios X, RMN de 1H e
RMN de 13C.
[00217] Alguns dos compostos da descrição podem existir em mais de uma forma tautomérica. Conforme mencionado acima, os compos- tos da descrição incluem todos tais tautômeros.
[00218] É bem conhecido na técnica que a atividade biológica e farmacêutica de um composto é sensível à estereoquímica do com- posto. Desse modo, por exemplo, enantiômeros, em geral, exibem ati- vidade biológica surpreendentemente diferente, incluindo diferenças em propriedades farmacocinéticas, incluindo metabolismo, ligação de proteína e similares, e propriedades farmacológicas, incluindo o tipo de atividade exibida, o grau de atividade, toxicidade e similares. Desse modo, um indivíduo versado na técnica observará que um enantiômero pode ser mais ativo ou pode exibir efeitos benéficos quando enriqueci- do em relação ao outro enantiômero ou quando separado do outro enantiômero. Adicionalmente, um indivíduo versado na técnica saberia como separar, enriquecer ou preparar seletivamente os enantiômeros dos compostos da descrição desta descrição e do conhecimento da técnica anterior.
[00219] Desse modo, embora a forma racêmica de fármaco possa ser usada, essa é, em geral, menos eficaz que administrar uma quan- tidade igual de fármaco enantiomericamente puro; de fato, em alguns casos, um enantiômero pode ser farmacologicamente inativo e serviria meramente como um diluente simples. Por exemplo, embora ibuprofe- no tenha sido anteriormente administrado como um racemato, foi mos- trado que apenas o isômero S de ibuprofeno é eficaz como um agente anti-inflamatório (no caso de ibuprofeno, no entanto, embora o isômero R seja inativo, o mesmo é convertido in vivo para o isômero S, desse modo, a rapidez de ação da forma racêmica do fármaco é menor que aquela do isômero S puro). Ademais, as atividades farmacológicas de enantiômeros podem ter atividade biológica distinta. Por exemplo, S-
penicilamina é um agente terapêutico para artrite crônica, enquanto R- penicilamina é tóxica. De fato, alguns enantiômeros purificados têm vantagens em relação aos racematos, uma vez que foi citado que isô- meros individuais purificados têm taxas de penetração transdérmica mais rápidas em comparação com a mistura racêmica. Consultar as Patentes no U.S. 5.114.946 e 4.818.541.
[00220] Desse modo, se um enantiômero for farmacologicamente mais ativo, menos tóxico ou tiver uma disposição preferencial no corpo que o outro enantiômero, seria terapeuticamente mais benéfico admi- nistrar esse enantiômero, preferencialmente. Dessa maneira, o pacien- te submetido ao tratamento seria exposto a uma dose total inferior do fármaco e a uma dose inferior de um enantiômero que é possivelmen- te tóxico ou um inibidor do outro enantiômero.
[00221] A preparação de enantiômeros puros ou misturas de ex- cesso enantiomérico desejado (ee) ou pureza enantiomérica são al- cançadas por um ou mais dentre muitos métodos de (a) separação ou resolução de enantiômeros, ou (b) síntese enantiosseletiva conhecida por aqueles versados na técnica ou uma combinação dos mesmos. Esses métodos de resolução geralmente dependem de reconhecimen- to quiral e incluem, por exemplo, cromatografia com o uso de fases estacionárias quirais, complexação de anfitrião-convidado enantiosse- letiva, resolução ou síntese com o uso de auxiliares quirais, síntese enantiosseletiva, resolução cinética enzimática e não enzimática, ou cristalização espontânea enantiosseletiva. Tais métodos são descritos geralmente em Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; e Sa- tinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc.,
2000. Ademais, há métodos igualmente bem conhecidos para a quan- tização de excesso enantiomérico ou pureza, por exemplo, GC, HPLC,
CE ou RMN, e atribuição de configuração absoluta e conformação, por exemplo, CD ORD, cristalografia por raios X ou RMN.
[00222] Em geral, todas as formas tautoméricas e formas isoméri- cas e misturas, se isômeros geométricos individuais ou esteroisômeros ou misturas racêmicas ou não racêmicas, de uma estrutura química ou composto são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada no nome do com- posto ou estrutura.
[00223] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou simi- lar) do composto (ou compostos) da presente descrição pode estar presente em configuração racêmica ou enantiomericamente enriqueci- da, por exemplo, (R), (S) ou (R,S). Em certas modalidades, cada áto- mo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo me- nos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na con- figuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações insatura- das podem, se possível, estar presentes na forma cis (Z) ou trans (E).
[00224] Consequentemente, conforme usado no presente docu- mento, um composto da presente descrição pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereoisômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.
[00225] Quaisquer misturas de isômeros resultantes podem ser se- paradas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos puros ou substancialmente pu- ros, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
[00226] Quaisquer racematos resultantes dos produtos finais ou in- termediários podem ser separados nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoiso- méricos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativa e liberando o composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma porção química básica pode, assim, ser empregada para a resolução dos compostos da presente descrição nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartári- co, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluil tartárico, ácido mandé- lico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Os produtos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) com o uso de um adsor- vente quiral.
[00227] Também é concebido que qualquer fórmula apresentada no presente documento represente formas não marcadas, bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Por exemplo, qual- quer hidrogênio representado por "H" em qualquer uma das Fórmulas no presente documento destina-se a representar todas as formas iso- tópicas do hidrogênio (por exemplo 1H, 2H ou D, 3H); qualquer carbono representado por "C" em qualquer uma das Fórmulas no presente do- cumento destina-se a representar todas as formas isotópicas do car- 11 bono (por exemplo C, 13C, 14 C); qualquer nitrogênio representado por "N" destina-se a representar todas as formas isotópicas de nitrogênio 14 15 (por exemplo N, N). Os exemplos de isótopos que são incluídos na descrição incluem isótopos de oxigênio, enxofre, fósforo, flúor, iodo e 18 31 32 35 36 125 cloro, tais como F P, P, S, Cl, I. A descrição inclui vários compostos isotopicamente marcados, conforme definido no presente documento, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13 Ce 14 C, estão presentes. Em uma modalidade, os átomos nas Fórmulas no presente documento ocorrem em sua abundância natural. Em outra modalidade, um ou mais átomos de hidrogênio po- dem ser enriquecidos em 2H; e/ou um ou mais átomos de carbono po- 11 13 14 dem ser enriquecidos em C, C ou C; e/ou um ou mais nitrogênios 14 podem ser enriquecidos em N. Esses compostos isotopicamente 14 marcados são úteis em estudos metabólicos (com C), estudos cinéti- cos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagiologia, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou to- mografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) inclu- indo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto mar- 18 cado ou F pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente marcados dessa descrição e os pró-fármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados mediante a realização de procedimentos apresentados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente identificado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.
[00228] Adicionalmente, o enriquecimento com isótopos mais pesa- dos, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode conferir determi- nadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade meta- bólica, por exemplo, tempo de meia-vida in vivo aumentado ou requisi- tos de dosagem reduzidos ou uma melhora do índice terapêutico. En- tende-se que deutério, nesse contexto, é considerado um substituinte de um composto da Fórmula (I) ou (II). A concentração de um tal isó- topo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico", conforme usado no presente documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta descrição for denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento iso- tópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3.500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério desig- nado), pelo menos 4.000 (60% de incorporação de deutério), pelo me- nos 4.500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5.000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5.500 (82,5% de in- corporação de deutério), pelo menos 6.000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6.333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6.466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6.600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6.633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[00229] Os compostos isotopicamente enriquecidos da Fórmula (I) ou (II) podem ser, de modo geral, preparados por técnicas convencio- nais conhecidas pelos versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações anexos que usam um reagente isotopicamente enriquecido adequado em vez do reagente não enriquecido anteriormente empregado.
[00230] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a descrição, incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6- DMSO.
[00231] Os compostos da descrição, isto é, compostos de acordo com a Fórmula (I) ou (II) que contêm grupos que têm a capacidade para atuar como doadores e/ou aceitadores de ligações de hidrogênio podem ter capacidade para formar cocristais com formadores de co- cristal adequados. Esses cocristais podem ser preparados de compos- tos de acordo com a Fórmula (I) ou (II) por procedimentos de formação de cocristais conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aque- cimento, cossublimação, cofusão ou contato na solução de compostos de acordo com a Fórmula (I) ou (II) com o formador de cocristal sob condições de cristalização e isolamento de cocristais assim formados. Os formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos no documento no WO 2004/078163. Portanto, a descrição fornece adicio- nalmente cocristais que compreendem um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00232] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou de outro modo claramente oposto pelo contexto. O uso de quaisquer e todos os exemplos, ou lin- guagem exemplificativa (por exemplo, "tal como"), fornecidos no pre- sente documento se destina meramente a melhor iluminar a divulga- ção e não coloca uma limitação no escopo da descrição fora isso rei- vindicada.
[00233] Os compostos da presente descrição são obtidos na forma livre, como um sal dos mesmos, ou como derivados de pró-fármaco dos mesmos.
[00234] Além disso, os compostos da presente descrição, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos ou incluem outros solventes usados para a sua cristalização. Métodos para Sintetizar os Compostos das Fórmulas (I) e (II)
[00235] Os compostos da descrição podem ser sintetizados com o uso dos métodos descritos nos esquemas, exemplos a seguir e com o uso de técnicas reconhecidas na arte. Todos os compostos descritos no presente documento são incluídos na descrição como compostos. Os compostos da descrição podem ser sintetizados de acordo com pelo menos um dos métodos descritos no esquema abaixo.
[00236] Dentro do escopo deste texto, apenas um grupo facilmente removível que não é um constituinte do produto final particular deseja- do dos compostos da presente descrição é designado um "grupo pro- tetor", a menos que seja indicado de outro modo pelo contexto. A pro-
teção de grupos funcionais por tais grupos protetores, os próprios gru- pos protetores e suas reações de clivagem são descritos, por exemplo, em trabalhos de referência padrão, tais como J. F. W. McOmie, "Pro- tective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, Nova Iorque 1999.
[00237] Sais dos compostos da presente descrição que têm pelo menos um grupo formador de sal podem ser preparadas de uma ma- neira conhecida por si. Por exemplo, sais dos compostos da presente descrição que têm grupos ácido podem ser formados, por exemplo, tratando-se os compostos com compostos de metal, tais como sais de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgânicos adequados, por exem- plo, o sal de sódio do ácido 2-etil-hexanoico, com compostos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso orgânicos, tais como os hidróxidos correspondentes, carbonatos ou carbonatos de hidrogênio, tais como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou carbonato de hidrogênio, com compostos de cálcio correspondentes ou com amônia ou uma amina orgânica adequada, quantidades estequiométricas ou apenas um pequeno excesso do agente formador de sal sendo preferencial- mente usado. Os sais de adição de ácido de compostos da presente descrição são obtidos de maneira costumeira, por exemplo, tratando- se os compostos com um ácido ou um reagente de troca de ânion adequado. Os sais internos dos compostos da presente descrição con- tendo grupos formadores de sal básico e ácido, por exemplo, um gru- po carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização de sais, tais como sais de adição de áci- do, ao ponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, ou pelo tra- tamento com trocadores de íons.
[00238] Sais podem ser convertidos de maneira costumeira em compostos livres; sais de metal e amônio podem ser convertidos, por exemplo, pelo tratamento com ácidos adequados, e sais de adição de ácido, por exemplo, pelo tratamento com um agente básico adequado.
[00239] As misturas de isômeros obteníveis de acordo com a des- crição podem ser separadas de uma maneira conhecida por si nos isômeros individuais; os diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por particionamento entre misturas de solvente polifásicas, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo, através de gel de sílica ou, por exemplo, por cromatografia líquida de pressão média através de uma coluna de fase reversa, e os racematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes formadores de sal opticamente puros e separação da mistura de dias- tereoisômeros assim obteníveis, por exemplo, por meio de cristaliza- ção fracionária, ou por cromatografia através de materiais de coluna opticamente ativos.
[00240] Aqueles que são versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da presente descrição. Conse- quentemente, a presente descrição inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a não ser que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas os enantiômeros e/ou diastereômeros indi- viduais também. Quando for desejado que um composto seja um enantiômero ou um diastereômero único, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qual- quer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um in- termediário, ou um material de partida pode ser efetuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Consultar, por exemplo, "Ste- reochemistry of Organic compostos" por E.L. Eliel, S.H. Wilen e L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
[00241] Intermediários e produtos finais podem ser finalizados e/ou purificados de acordo com métodos-padrão, por exemplo, com o uso de métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re)cristalização e similares.
[00242] O seguinte se aplica, em geral, a todos os processos men- cionados no presente documento antes e mais adiante.
[00243] Todas as etapas do processo mencionadas acima podem ser executadas sob condições de reação que são conhecidas por si, incluindo aquelas especificamente mencionadas, na ausência ou, cos- tumeiramente, na presença de solvente ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes para os reagentes usados e dissolvem os mesmos, na ausência ou presença de catalisa- dores, agentes de condensação ou neutralização, por exemplo, troca- dores de íons, tais como trocadores de cátions, por exemplo, na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa de temperatura de cerca de -100 °C a cerca de 190 °C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 150 °C, por exemplo, de -80 °C a -60 °C, à temperatura ambiente, de -20 a 40 °C ou na temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, quando apropriado, sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
[00244] Em todos os estágios das reações, as misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo, diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer mistu- ras de isômeros desejadas, por exemplo, racematos ou misturas de diastereoisômeros, por exemplo, analogamente aos métodos descritos sob "Etapas de processo adicionais".
[00245] Os solventes a partir dos quais aqueles solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles especificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo, éter dietílico, ou éteres cíclicos, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais como dimetilformamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de nitrogênio heterocícli- cas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanoico inferiores, por exemplo, anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramifi- cados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, meticiclo- hexano, ou misturas desses solventes, por exemplo, soluções aquo- sas, a não ser que indicado de outro modo na descrição dos proces- sos. Tais misturas de solventes podem também ser usadas na finali- zação, por exemplo, por cromatografia ou particionamento.
[00246] Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser ob- tidos na forma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização. Diferentes formas cristalinas po- dem estar presentes.
[00247] A descrição também se refere àquelas formas do processo em que um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio do processo é usado como material de partida, e as etapas de processo restantes são executadas, ou em que um material de partida é formado sob as condições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a descri- ção é produzido sob as condições de processo e adicionalmente pro- cessado in situ.
[00248] Todos os materiais de partida, componentes básicos, rea- gentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisado- res utilizados para sintetizar os compostos da presente descrição es-
tão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica (Houben-Weyl 4.ª Edição, 1952, "Methods of Organic Synthesis", Thieme, Volume 21). Preparação dos compostos
[00249] Os compostos da presente descrição podem ser prepara- dos de várias maneiras bem conhecidas por aqueles versados na téc- nica de síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da pre- sente divulgação podem ser sintetizados com o uso dos métodos des- critos abaixo, em combinação com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações dos mesmos como constatado pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais inclu- em, porém sem limitação, os métodos descritos abaixo.
[00250] Os compostos da presente descrição podem ser sintetiza- dos seguindo-se as etapas destacadas no Esquema Geral I que com- preende uma sequência de montagem dos intermediários 1-b, 1-c e 1- d. O intermediário 1-b pode ser produzido tratando-se sal de cálcio de sacubitril (1-a) com um ácido, por exemplo, ácido clorídrico, por exem- plo, conforme detalhado no Exemplo 1 no presente documento. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou produzidos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilus- trado. Esquema Geral I em que R1 e R2 são conforme definido nas Fórmulas (I) e (II).
[00251] O modo geral de preparar os compostos das Fórmulas (I) e (II) com o uso dos intermediários 1-b, 1-c e 1-d é destacado no Es- quema Geral I. O acoplamento de I-b à hidróxi succinamida na pre- sença de um agente de acoplamento de aminoácido (por exemplo, EDC HCl) e em um solvente (por exemplo, dimetilformamida (DMF)) rende éster 1-c. O tratamento de 1-c com amina 1-d na presença de uma base (por exemplo, bicarbonato de sódio (NaHCO3)) e em um solvente (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF)) fornece um composto da Fórmula (I) ou (II).
[00252] A descrição inclui, adicionalmente, qualquer variante dos presentes processos, na qual um produto intermediário obtenível em qualquer estágio dos mesmos é usado como material de partida e as etapas restantes são conduzidas, ou na qual os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou na qual os com-
ponentes de reação são usados na forma de seus sais ou antípodas opticamente puros.
[00253] Os compostos da descrição e os intermediários podem também ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos em geral conhecidos por aqueles versados na técnica. Métodos para usar os Compostos das Fórmulas (I) e (II)
[00254] Outro aspecto da descrição se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um sujei- to associado à modulação da atividade de endopeptidase neutra. O método compreende administrar a um sujeito que precisa de um tra- tamento para doenças ou distúrbios associados à modulação da ativi- dade de endopeptidase neutra uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo e um ou mais carreadores far- maceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o composto ou composição é administrada a pacientes já ou concomitantemente sen- do tratados com um Bloqueador do Receptor da Angiotensina. Em uma modalidade, o Bloqueador do Receptor da Angiotensina é seleci- onado dentre valsartan, candesartan, losartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan, eprosartan, fimasartan e azilsartan ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos. Em outra modalidade, o Bloqueador do Receptor da Angiotensina é valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, o composto ou a composi- ção é administrada em conjunto, concomitantemente ou sequencial- mente com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00255] Em outro aspecto, a presente descrição se refere a um mé-
todo para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um sujeito associado à inibição da atividade de endopeptidase neutra. O método compreende administrar a um sujeito que precisa de tratamento para doenças ou distúrbios associados à atividade de en- dopeptidase neutra uma quantidade eficaz de um composto da Fórmu- la (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma com- posição que compreende um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estere- oisômero ou tautômero do mesmo e um ou mais carreadores farma- ceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o composto ou a composição é administrada a pacientes já ou concomitantemente sen- do tratados com um Bloqueador do Receptor da Angiotensina. Em uma modalidade, o Bloqueador do Receptor da Angiotensina é seleci- onado dentre valsartan, candesartan, losartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan, eprosartan, fimasartan e azilsartan ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos. Em outra modalidade, o Bloqueador do Receptor da Angiotensina é valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, o composto ou a composi- ção é administrada em conjunto, concomitantemente ou sequencial- mente com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00256] Assim, como uma modalidade adicional, a presente descri- ção fornece o uso de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo para o tratamento de uma doença que está associada à atividade de endopeptidase neu- tra. Em outra modalidade, a doença é selecionada dentre a lista men- cionada anteriormente, adequadamente, hipertensão, doença cardíaca pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hiper-
tensão sistólica isolada, hipertensão resistente, doença vascular peri- férica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca com fração de eje- ção preservada (HF-PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF), estenose e regurgitação mitral, hipertrofia ventricu- lar esquerda, angina, insuficiência renal, falha renal (incluindo edema e retenção de sal), nefropatia diabética, nefropatia não diabética, nefro- patia induzida por contraste, diabetes tipo 2 e complicações diabéticas e, mais adequadamente, distúrbios cardiovasculares, tais como hiper- tensão, insuficiência renal incluindo edema.
[00257] Outro aspecto da descrição se refere a um método para inibir a atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa do mesmo. O método compreende administrar a um sujeito que em necessidade uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I) ou (II), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou a composição que compreende um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo, é administrada a pacientes já ou concomitantemente sendo tratados com um Bloqueador do Recep- tor da Angiotensina. Em uma modalidade, o Bloqueador do Receptor da Angiotensina é valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estere- oisômero ou tautômero do mesmo, ou a composição que compreende um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente acei-
tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, é administrada em conjunto, concomitantemente ou sequen- cialmente com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina. Em uma modalidade, o Bloqueador do Receptor da Angiotensina é selecionado dentre valsartan, candesartan, losartan, irbesartan, telmisartan, olme- sartan, eprosartan, fimasartan e azilsartan ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos. Em outra modalidade, o Bloqueador do Receptor da Angiotensina é valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00258] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo, ou a composição que compre- ende um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautôme- ro do mesmo, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis é administrada juntamente com o Bloqueador do Receptor da Angio- tensina valsartan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00259] Em outra modalidade, o composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo, ou a composição que compre- ende um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautôme- ro do mesmo, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis é administrada concomitantemente com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina valsartan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00260] Em ainda outra modalidade, o composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou a composição que compreende um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farma-
ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um ou mais carreadores farmaceuticamen- te aceitáveis é administrada sequencialmente com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina valsartan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00261] Em outra modalidade, a descrição fornece um método para tratar uma doença que está associada à atividade de endopeptidase neutra que compreende a administração de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[00262] Em uma modalidade, a descrição fornece um produto que compreende um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estere- oisômero ou tautômero do mesmo, e pelo menos um outro agente te- rapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, se- parado ou sequencial na terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou afecção associada à atividade de endo- peptidase neutra.
[00263] Os produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição que compreende o composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e o ou- tro agente (agentes) terapêutico em conjunto na mesma composição farmacêutica, ou o composto de acordo com Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o outro agente (agentes) terapêutico em forma separada, por exemplo, na forma de um kit.
[00264] Em uma modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-
fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e outro agente (agentes) terapêutico. Opcionalmente, a composição farmacêutica po- de compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, conforme descrito acima.
[00265] Em uma modalidade, a descrição fornece um kit que com- preende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em uma modalida- de, o kit compreende meios para reter separadamente as ditas com- posições, tais como um recipiente, uma garrafa dividida ou pacote de folha metálica dividido. Um exemplo de tal kit é uma embalagem blis- ter, conforme tipicamente usado para a embalagem de tabletes, cáp- sulas e similares.
[00266] O estojo da descrição pode ser usado para administrar dife- rentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para admi- nistrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosa- gem, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar a conformidade, o kit da descrição compreende tipica- mente instruções para administração.
[00267] Nas terapias de combinação da descrição, o composto da descrição e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou for- mulados pelo mesmo fabricante ou por fabricantes diferentes. Além do mais, o composto da descrição e o outro produto terapêutico podem ser unidos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para médicos (por exemplo, no caso de um kit que compreende o composto da descrição e o outro agente terapêuti- co); (ii) pelo próprio médico (ou sob a orientação do médico) pouco antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo, du- rante a administração sequencial do composto da descrição e do outro agente terapêutico.
[00268] Em uma modalidade, a presente descrição se refere a uma combinação que compreende um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados dentre inibidor de HMG-Co-A redutase, um blo- queador do receptor da angiotensina, um bloqueador do canal de cál- cio, um antagonista de endotelina, um inibidor de renina, um diurético, uma imitação de ApoA-I, um agente antidiabético, um agente redutor de obesidade, um bloqueador do receptor da aldosterona, um bloque- ador do receptor da endotelina, um inibidor de aldosterona sintase, um inibidor de CETP e um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). Em uma modalidade, a combinação compreende: um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, e Bloqueador do Re- ceptor da Angiotensina selecionado dentre valsartan, candesartan, lo- sartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan, eprosartan, fimasartan, e azilsartan, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00269] Consequentemente, a descrição fornece o uso de um com- posto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautôme- ro do mesmo, para tratar uma doença ou afecção associada à ativida-
de de endopeptidase neutra, em que o medicamento é preparado para administração com outro agente terapêutico. A descrição também for- nece o uso de outro agente terapêutico para tratar uma doença ou afecção associada à atividade de endopeptidase neutra, em que o medicamento é administrado com o composto de acordo com a Fór- mula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solva- to, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[00270] A descrição também fornece um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso em um método para tratar uma doença ou afecção associada à atividade de endopeptidase neutra, em que o composto é preparado para administração com outro agente terapêutico. A descrição também fornece outro agente terapêutico para uso em um método para tratar uma doença ou afecção associada à atividade de endopeptidase neu- tra, em que o outro agente terapêutico é preparado para administração com um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal far- maceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo.
[00271] A descrição também fornece o uso de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende a composto de acordo com Fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis para tratar uma doença ou afecção associada à atividade de endopeptidase neutra, em que o paciente foi anteriormente (por exemplo, dentro de 24 horas) tratado com outro agente terapêutico. A descrição também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratar uma doença ou afecção associada à atividade de endopeptidase neutra, em que o paciente foi anteriormente (por exemplo, 24 horas) tratado com um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[00272] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é selecio- nado dentre: inibidor de HMG-Co-A redutase, um bloqueador do re- ceptor da angiotensina (ARBs, antagonista do receptor de angiotensi- na II), um bloqueador do canal de cálcio (CCB), um antagonista de en- dotelina, um inibidor de renina, um diurético, uma imitação de ApoA-I, um agente antidiabético, um agente redutor de obesidade, um bloque- ador do receptor da aldosterona, um bloqueador do receptor da endo- telina, um inibidor de aldosterona sintase (ASI), um inibidor de CETP e um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5).
[00273] O termo "em combinação com" um segundo agente ou tra- tamento inclui a coadministração do composto da descrição (por exemplo, um composto de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um composto descrito de outro modo no presente documento) com o se- gundo agente ou tratamento, a administração do composto da descri- ção primeiro, seguido pelo segundo agente ou tratamento e a adminis- tração do segundo agente ou tratamento primeiro, seguido pelo com- posto da descrição.
[00274] O termo "segundo agente" inclui qualquer agente que é co- nhecido na técnica para tratar, prevenir ou reduzir os sintomas de uma doença ou distúrbio descrito no presente documento, por exemplo, um distúrbio ou doença responsiva à inibição da endopeptidase neutra, tal como, por exemplo, hipertensão, doença cardíaca pulmonar, hiperten- são pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hipertensão sistólica iso- lada, hipertensão resistente, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HF-
PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF) estenose e regurgitação mitral, hipertrofia ventricular esquerda, angi- na, insuficiência renal (diabética ou não diabética), falha renal (incluin- do edema e retenção de sal), nefropatia diabética, nefropatia não dia- bética, nefropatia induzida por contraste, síndrome nefrótica, glomeru- lonefrite, esclerodermia, esclerose glomerular, proteinúria da doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e do- ença renal em estágio terminal (ESRD), disfunção endotelial, disfun- ção diastólica, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia diabética, arritmias supraventricular e ventricular, disritmia cardíaca, fibrilação atrial (AF), novo início de fibrilação atrial, fibrilação atrial recorrente, fibrose cardíaca, flutuação atrial, remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placa, infarto do miocárdio (MI), fibrose renal, doença renal policística (PKD), insuficiência renal (incluindo edema e retenção de sal), edema cíclico, doença de Menière, hiperaldosteronismo (pri- mário e secundário), hipercalciúria, ascite, glaucoma, distúrbios mens- truais, trabalho de parto prematuro, pré-eclâmpsia, endometriose, dis- túrbios reprodutivos (especialmente infertilidade masculina e feminina, síndrome do ovário policístico, falha de implantação), asma, apneia obstrutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afe- tivos, tais como depressão, obesidade e distúrbios gastrointestinais (especialmente diarreia e síndrome do intestino irritável), cicatrização de ferimento (especialmente úlceras diabéticas e venosas e escaras de decúbito), choque séptico, a modulação da secreção de ácido gás- trico, o tratamento para hiperreninemia, fibrose cística, restenose, dia- betes tipo 2, síndrome metabólica, complicações diabéticas, ateroscle- rose e disfunção sexual masculina e feminina.
[00275] Os exemplos de segundos agentes incluem inibidores de HMG-Co-A redutase, antagonistas dos receptores de angiotensina II, bloqueadores do canal de cálcio (CCB), antagonistas de endotelina,
inibidores de renina, diuréticos, imitações de ApoA-I, agentes antidia- béticos, agentes redutores de obesidade, bloqueadores do receptor da aldosterona, bloqueadores do receptor da endotelina, inibidores de al- dosterona sintase (ASI), inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) e inibidores de CETP.
[00276] O termo "inibidor de HMG-Co-A redutase" (também deno- minado inibidores de beta-hidróxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A redu- tase) inclui agentes ativos que podem ser usados para diminuir os ní- veis de lipídio que inclui colesterol no sangue. Exemplos incluem ator- vastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, di-hidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pra- vastatina, rivastatina, sinvastatina e velostatina, ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.
[00277] O termo "antagonista de endotelina" inclui bosentana (con- sultar o documento no EP 526708 A), tezosentana (consultar o docu- mento no WO 96/19459) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00278] O termo "inibidor de renina" inclui ditekiren (nome químico: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-proli l-L- fenilalanil-N-[2-hidróxi-5-metil-1-(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1-[[(2- piridinilmetil)amino]carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L- histidinamida); terlakiren (nome químico: [R-(R*,S*)]-N-(4- morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil-N-[1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidróxi-3-(1- metiletoxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cisteina-amida); aliskiren (nome quí- mico: (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2,2-dimetiletil)-4-hidróxi- 7-{[4-metóxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]metil}-8-metil-2-(propan-2- il)nonanamida) e zankiren (nome químico: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]- N-[1-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidróxi-5-metil-hexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1- piperazinil)sulfonil]metil]-1-oxo-3-fenilpropil]-amino]-4- tiazolpropanamida), ou sais de cloridrato do mesmo, ou SPP630,
SPP635 e SPP800 conforme desenvolvido por Speedel, ou RO 66- 1132 e RO 66-1168 da Fórmula (A) e (B):
H H N N HO O O O O O O O O
O O O O (A) e (B) , ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00279] O termo "aliskiren", se não definido especificamente, deve ser entendido tanto como a base livre quanto como um sal da mesma, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, com máxima preferência, um sal de hemi-fumarato da mesma.
[00280] Entende-se que um antagonista de receptor de angiotensi- na II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um ingredi- ente ativo que se liga ao subtipo de receptor AT1 do receptor de angio- tensina II, porém, não resulta na ativação do receptor. Como uma con- sequência da inibição do receptor AT1, esses antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como anti-hipertensivos ou para tratar insu- ficiência cardíaca.
[00281] A classe de antagonista do receptor de AT1 compreende os compostos que têm recursos estruturais diferentes, são essencialmen- te preferenciais aqueles não peptídicos. Por exemplo, pode ser feita menção dos compostos que são selecionados dentre o grupo que consiste em valsartan, candesartan, losartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan, eprosartan, fimasartan e azilsartan ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00282] Os antagonistas do receptor de AT1 preferenciais são aque- les agentes que foram comercializados, é mais preferencial valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00283] O termo "bloqueador do canal de cálcio (CCB)" inclui di-
hidropiridinas (DHPs) e não DHPs (por exemplo, CCBs do tipo diltia- zem e do tipo verapamil). Os exemplos incluem amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, nilu- dipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e nivaldipina, e preferenci- almente um não DHP representativo selecionado dentre o grupo que consiste em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. CCBs podem ser usadas como fármacos anti- hipertensivos, anti-angina pectoris ou antiarrítmicos.
[00284] O termo "diurético" inclui derivados de tiazida (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida e clorotalidom).
[00285] O termo "imitação de ApoA-I" inclui peptídeos D4F (por exemplo, Fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F).
[00286] O termo "agente antidiabético" inclui intensificadores de se- creção de insulina que promovem a secreção de insulina a partir de células pancreáticas β. Os exemplos incluem derivados de biguanida (por exemplo, metformina), sulfonilureias (SU) (por exemplo, tolbuta- mida, clorpropamida, tolazamida, aceto-hexamida, 4-cloro-N-[(1- pirolidinilamino)carbonil]-benzensulfonamida (glicopiramida), gliben- clamida (gliburida), gliclazida, 1-butil-3-metanililureia, carbutamida, gli- bonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, gli- hexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida e tolilciclamida) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os exemplos adicionais incluem derivados de fenilalanina (por exemplo, nateglinida [N-(trans- 4-isopropilciclo-hexilcarbonil)-D-fenilalanina] (consultar os documentos
O H N
H O o n . EP 196222 e EP 526171) da Fórmula H O ); repaglinida [ácido (S)-2-etóxi-4-{2-[[3-metil-1-[2-(1- piperidinil)fenil]butil]amino]-2-oxoetil}benzoico] (consultar os documen-
tos no EP 589874, EP 147850 A2, em particular o Exemplo 11 na pági- na 61, e EP 207331 A1); (2S)-2-benzil-3-(cis-hexa-hidro-2- isoindolinlicarbonil)-propionato de cálcio di-hidratado (por exemplo, mi- tiglinida (consultar o documento no EP 507534)); e glimepirida (consul- tar o documento no EP 31058). Os exemplos adicionais incluem inibi- dores de DPP-IV, GLP-1 e agonistas de GLP-1.
[00287] DPP-IV é responsável por inativar GLP-1. Mais particular- mente, DPP-IV gera um antagonista de receptor de GLP-1 e, desse modo, encurta a resposta fisiológica para GLP-1. GLP-1 é um grande estimulador de secreção de insulina pancreática e tem efeitos benéfi- cos diretos em eliminação de glicose.
[00288] O inibidor de DPP-IV pode ser peptídico ou, preferencial- mente, não peptídico. Inibidores de DPP-IV são, em cada caso, gené- rica e especificamente descritos, por exemplo, nos documentos no WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 e WO 95/15309, em cada caso, em particular nas reivindicações de composto e produtos finais dos exemplos de trabalho, a matéria dos produtos finais, as prepara- ções farmacêuticas e as reivindicações estão incorporadas ao presen- te pedido a título de referência para essas publicações. Aqueles com- postos que são especificamente descritos no Exemplo 3 do documento no WO 98/19998 e Exemplo 1 do documento no WO 00/34241, respec- tivamente, são preferenciais. Outros exemplos de inibidor de DPP-IV atualmente disponíveis no mercado são saxagliptina, sitagliptina, vida- gliptina e linagluptina.
[00289] GLP-1 é uma proteína insulinotrópica que é descrita, por exemplo, por W.E. Schmidt et al. em Diabetologia, 28, 1985, 704 a 707 e no documento no U.S. 5.705.483.
[00290] O termo "agonistas de GLP-1" inclui variantes e análogos de GLP-1(7-36)NH2 que são descritos, em particular, nos documentos no U.S. 5.120.712, U.S. 5.118666, U.S. 5.512.549, WO 91/11457 e por
C. Orskov et al. em J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Os exemplos adicionais incluem GLP-1(7-37), nesse composto, a funcionalidade de amida do carbóxi-terminal de Arg36 é deslocada com Gly na 37ª posi- ção da molécula de GLP-1(7-36)NH2, e variantes e análogos da mes- ma, incluindo GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), acetil LYS9- GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) e, em particular, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP- 1(7-37) e 4-imidazopropionil-GLP-1. Também é dada preferência es- pecial ao análogo de agonista de GLP exendina-4, descrito por Greig et al. em Diabetologia 1999, 42, 45 a 50.
[00291] São também incluídos na definição "agente antidiabético" intensificadores de sensibilidade à insulina que restauram a função de receptor de insulina prejudicada para reduzir a resistência à insulina e consequentemente intensificar a sensibilidade à insulina. Os exemplos incluem derivados de tiazolidinadiona hipoglicêmicos (por exemplo, glitazona, (S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil- tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)- 1-oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1- metil-ciclo-hexil)metoxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5- {4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-
13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4- [(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2- fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-di-hidroindol-1-il)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4- diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4- diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina- 2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina- 2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-
metil}tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-di-hidro-6-hidróxi- 2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina- 2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benziloxi)naftalen-2-ilmetil]- tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]- metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2- metóxi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida (KRP297)).
[00292] Os agentes antidiabéticos adicionais incluem moduladores de trajetória de sinalização de insulina, como inibidores da proteína tirosina fosfatase (PTPases), compostos miméticos de molécula não pequena antidiabéticos e inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT); compostos que influenciam uma produção de glicose hepática desregulada, como inibidores de glicose-6- fosfatase (G6Pase), inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (F-1,6- Bpase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP), antagonista do re- ceptor de glucagon e inibidores de fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK); inibidores de piruvato desidrogenase quinase (PDHK); inibi- dores de esvaziamento gástrico; insulina; inibidores de GSK-3; agonis- tas de receptor retinoide X (RXR); agonistas de Beta-3 AR; agonistas de proteínas de desacoplamento (UCPs); agonistas de PPARγ do tipo não glitazona; agonistas de PPARα/ PPARγ duplos; compostos con- tendo vanádio antidiabético; hormônios de incretina, como peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) e agonistas de GLP-1; antagonista do receptor de imidazolina de célula beta; miglitol; antagonistas α2- adrenérgicos; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00293] O termo "agente redutor de obesidade" inclui inibidores de lipase (por exemplo, orlistat) e supressores de apetite (por exemplo, sibutramina e fentermina).
[00294] Entende-se que um inibidor de sintase de aldosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um ingrediente ativo que tem a propriedade para inibir a produção de aldosterona. Sintase de aldosterona (CYP11B2) é uma enzima de citocromo mitocondrial P450 que catalisa a última etapa de produção de aldosterona no cór- tex adrenal, isto é, a conversão de 11-desoxicorticosterona em aldos- terona. A inibição da produção de aldosterona com os assim chama- dos inibidores de sintase de aldosterona é conhecida por ser uma va- riante bem-sucedida para tratamento de hipocalemia, hipertensão, in- suficiência cardíaca, fibrilação atrial ou insuficiência renal. Tal ativida- de de inibição de sintase de aldosterona é prontamente determinada por aqueles versados na técnica, de acordo com ensaios padrão (por exemplo, o documento noU.S. 2007/0049616).
[00295] A classe de inibidores de sintase de aldosterona compre- ende os inibidores de sintase de aldosterona esteroide e não esteroi- de, em que o último é mais preferencial.
[00296] É dada preferência aos inibidores de sintase de aldosterona comercialmente disponíveis ou aqueles inibidores de sintase de aldos- terona que foram aprovados pelas autoridades em saúde.
[00297] A classe de inibidores de sintase de aldosterona compre- ende compostos que têm recursos estruturais diferentes. Por exemplo, pode ser feita menção aos compostos que são selecionados dentre o grupo que consiste nos inibidores de aromatase não esteroides, anas- trozol, fadrozol (que inclui o (+)-enantiômero dos mesmos), assim co- mo o inibidor de aromatase esteroide exemestano ou, em cada caso, quando aplicável, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00298] O inibidor de aldosterona sintase não esteroidal mais prefe- rencial é o (+)-enantiômero do cloridrato de fadrozol (patentes no US
N N
N 4617307 e 4889861) da Fórmula HCl , ou, se apro- priado, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00299] Um antagonista de aldosterona esteroidal preferencial é eplerenona (consultar o documento no EP 122232 A) da Fórmula
O
O O CH3
H CH3 H
O O CH3
O ou espironolactona; ou, em cada caso, se apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00300] Inibidores de sintase de aldosterona úteis na dita combina- ção são compostos e análogos genérica e especificamente descritos, por exemplo, no documento no US2007/0049616, em particular, nas reivindicações de composto e produtos finais dos exemplos de traba- lho, a matéria dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são incorporadas ao presente pedido a título de refe- rência para essa publicação. Os inibidores de aldosterona sintase pre- ferenciais adequados para uso na presente descrição incluem, sem limitação, 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3- metilbenzonitrila; (4-metoxibenzil)metilamida de ácido 5-(2-cloro-4- cianofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; 4'-fluoro- 6-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrila; éster butílico de ácido 5-(4-ciano-2-metoxifenil)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-5-il)-2-metoxibenzonitrila; éster 4-fluorobenzílico de ácido 5- (2-cloro-4-cianofenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5- carboxílico; éster metílico de ácido 5-(4-ciano-2-trifluorometoxifenil)- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; éster 2- isopropoxietílico de ácido 5-(4-ciano-2-metoxifenil)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-5-il)-2-metilbenzonitrila; 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-
c]imidazol-5-il)-3-fluorobenzonitrila; 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-5-il)-2-metoxibenzonitrila; 3-Fluoro-4-(7-metileno-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrila; cis-3-Fluoro-4-[7-(4- fluoro-benzil)-5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo[1,5-a]piridin-5-il]benzonitrila; 4'-Fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5- il)bifenil-3-carbonitrila; 4'-Fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrila ou, em cada caso, o enantiômero (R) ou (S) dos mesmos; ou, se apropriado, um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00301] O termo inibidores de aldosterona sintase também inclui compostos e análogos descritos nos documentos no WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574.
[00302] Ademais, inibidores de aldosterona sintase também incluem os compostos e análogos descritos nos pedidos de patente no US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 e nos pedidos PCT no WO2006/005726, WO2006/128853, WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 e no pedido de Patente europeu no EP 1886695. Os inibidores de aldosterona sintase preferenciais ade- quados para uso na presente descrição incluem, sem limitação, 8-(4- Fluorofenil)-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c1[1 ,41oxazina; 4-(5,6-di- hidro-8H-imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8-il)-2-fluorobenzonitrila; 4-(5,6-di- hidro-8H-imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8-il)-2,6-difluorobenzonitrila; 4-(5,6- di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8-il)-2-metoxibenzonitrila; 3-(5,6- di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8-il)benzonitrila; 4-(5,6-Di-hidro- 8H-imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8-il)ftalonitrila; 4-(8-(4-Cianofenil)-5,6-di- hidro-8H-imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8-il)benzonitrila; 4-(5,6-di-hidro-8H- imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8-il)benzonitrila; 4-(5,6-di-hidro-8H-
imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8-il)naftaleno-1-carbonitrila; 8-[4-(1 H- Tetrazol-5-il)fenil1-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazina confor- me desenvolvido por Speedel ou, em cada caso, o enantiômero (R) ou (S) das mesmas; ou, se apropriado, um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
[00303] Inibidores de sintase de aldosterona úteis na dita combina- ção são compostos e análogos genérica e especificamente descritos, por exemplo, nos documentos no WO 2009/156462 e WO 2010/130796, em particular, nas reivindicações de composto e produ- tos finais dos exemplos de trabalho, matéria dos produtos finais, pre- parações farmacêuticas e reivindicações.
[00304] Os inibidores de aldosterona sintase preferenciais adequa- dos para combinação na presente descrição incluem cloridrato de 3-(6- fluoro-3-metil-2-piridin-3-il-1H-indol-1-ilmetil)-benzonitrila, 1-(4- Metanossulfonil-benzil)-3-metil-2-piridin-3-il-1H-indol, 2-(5-Benzilóxi- piridin-3-il)-6-cloro-1-metil-1H-indol, éster etílico de ácido 5-(3-ciano-1- metil-1H-indol-2-il)-nicotínico, N-[5-(6-cloro-3-ciano-1-metil-1H-indol-2- il)-piridin-3-ilmetil]-etanossulfonamida, éster 5-(6-cloro-3-ciano-1-metil- 1H-indol-2-il)-piridin-3-ílico de ácido pirrolidina-1-sulfônico, N-Metil-N- [5-(1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-metanossulfonamida, 6-cloro- 1-metil-2-{5-[(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-metil]-piridin-3-il}-1H-indol-3- carbonitrila, 6-cloro-2-[5-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-piridin- 3-il]-1-metil-1H-indol-3-carbonitrila, 6-cloro-1-metil-2-{5-[(1-metil- piperidin-4-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-1H-indol-3-carbonitrila, [5-(6- cloro-3-ciano-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido morfolina-4-carboxílico, N-[5-(6-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)-piridin-3- ilmetil]-etanossulfonamida, C,C,C-Trifluoro-N-[5-(1-metil-1H-indol-2-il)- piridin-3-ilmetil]-metanossulfonamida, N-[5-(3-cloro-4-ciano-fenil)- piridin-3-il]-4-trifluorometil-benzenossulfonamida, N-[5-(3-cloro-4-ciano- fenil)-piridin-3-il]-1-fenil-metanossulfonamida, N-(5-(3-cloro-4-
cianofenil)piridin-3-il)butano-1-sulfonamida, N-(1-(5-(4-ciano-3- metoxifenil)piridin-3-il)etil)etanossulfonamida, N-((5-(3-cloro-4- cianofenil)piridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanossulfonamida, N- (ciclopropil(5-(1H-indol-5-il)piridin-3-il)metil)etanossulfonamida, N- (ciclopropil(5-naftalen-1-il-piridin-3-il)metil)etanossulfonamida, [5-(6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de áci- do etanossulfônico e {[5-(3-cloro-4-ciano-fenil)-piridin-3-il]-ciclopropil- metil}-etil-amida de ácido etanossulfônico.
[00305] O termo "bloqueador do receptor de endotelina" inclui bo- sentana.
[00306] O termo "inibidor de CETP" se refere a um composto que inibe o transporte mediado por proteína de transferência de colesteril- éster (CETP) de vários colesteril-ésteres e triglicerídeos de HDL em LDL e VLDL. Tal atividade de inibição de CETP é prontamente deter- minada por aqueles versados na técnica, de acordo com os ensaios padrão (por exemplo, o documento de Patente no U.S. 6.140.343). Os exemplos incluem os compostos descritos nos documentos de Patente no U.S. 6.140.343 e U.S. 6.197.786 (por exemplo, éster etílico de ácido [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6- trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolina-1-carboxílico (torcetrapibe); compostos descritos no documento de Patente no U.S. 6.723.752 (por exemplo, (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro- etoxi)-fenil]-metil]-amino}-1,1,1-trifluoro-2-propanol); compostos descri- tos no Pedido de Patente no de série U.S. 10/807.838; derivados de polipeptídeo descritos no documento de Patente no U.S. 5.512.548; derivados de rosenonolactona e análogos contendo fosfato de éster colesterílico descritos em J. Antibiot., 49(8): 815 a 816 (1996) e Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1.951 a 1.954 (1996), respectivamente. Ademais, os inibidores de CETP também incluem aqueles descritos nos docu- mentos no WO2000/017165, WO2005/095409 e WO2005/097806.
[00307] Inibidores de CETP úteis na dita combinação são compos- tos e análogos genérica e especificamente descritos, por exemplo, nos documentos no WO 2008/009435, WO 2009/059943 e WO 2009/071509, em particular, nas reivindicações de composto e produ- tos finais dos exemplos de trabalho, matéria dos produtos finais, pre- parações farmacêuticas e reivindicações.
[00308] Os exemplos de inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) são sildenafil, avanafil, iodenafil, mirodenafil, tadalafil, vardenafil e udenafil.
[00309] O segundo agente de interesse particular inclui antagonis- tas de endotelina, inibidores de renina, antagonistas de receptor de angiotensina II, inibidores de fosfodiesterase 5 (PDE5), bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos, agentes antidiabéticos, tais como inibi- dores de DPPIV e inibidores de aldosterona sintase.
[00310] Em uma modalidade, a descrição fornece uma combinação, em particular uma combinação farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a de- finição da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados dentre inibidores de HMG-Co-A redutase, antagonistas dos receptores de an- giotensina II, bloqueadores do canal de cálcio (CCB), antagonistas de endotelina, inibidores de renina, diuréticos, imitações de ApoA-I, agen- tes antidiabéticos, agentes redutores de obesidade, bloqueadores do receptor da aldosterona, bloqueadores do receptor da endotelina, ini- bidores de aldosterona sintase (ASI), inibidores de CETP e inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5).
[00311] Em uma modalidade, a descrição fornece um método para inibir a atividade de endopeptidase neutra em um sujeito, em que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuti-
camente eficaz do composto de acordo com a definição da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[00312] Em uma modalidade, a descrição fornece um método para tratar um distúrbio ou uma doença em um sujeito associada à ativida- de de endopeptidase neutra, em que o método compreende adminis- trar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a definição da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuti- camente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[00313] Em uma modalidade, a descrição fornece um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo, e um ou mais carreadores far- maceuticamente aceitáveis para uso como um medicamento.
[00314] Em uma modalidade, a descrição fornece um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo, e um ou mais carreadores far- maceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de um distúrbio ou doença associada à atividade de endopeptidase neutra.
[00315] Em uma modalidade, a descrição fornece um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es-
tereoisômero ou tautômero do mesmo, e um ou mais carreadores far- maceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de um distúrbio ou doença selecionada dentre hipertensão, hipertensão resistente, doen- ça cardíaca pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pul- monar, hipertensão sistólica isolada, doença vascular periférica, insufi- ciência cardíaca, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preser- vada (HF-PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF) estenose e regurgitação mitral, hipertrofia ventricular es- querda, angina, insuficiência renal, falha renal, nefropatia diabética, nefropatia não diabética, nefropatia induzida por contraste, síndrome nefrótica, glomerulonefrite, esclerodermia, esclerose glomerular, pro- teinúria da doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopa- tia diabética e doença renal em estágio terminal (ESRD), disfunção endotelial, disfunção diastólica, cardiomiopatia, cardiomiopatia hiper- trófica, cardiomiopatia diabética, arritmias supraventricular e ventricu- lar, disritmia cardíaca, fibrilação atrial (AF), novo início de fibrilação atrial, fibrilação atrial recorrente, fibrose cardíaca, flutuação atrial, re- modelagem vascular prejudicial, estabilização de placa, infarto do mio- cárdio (MI), fibrose renal, doença renal policística (PKD), insuficiência renal, edema cíclico, doença de Menière, hiperaldosteronismo, hiper- calciúria, ascite, glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré-eclâmpsia, endometriose e distúrbios reprodutivos, asma, apneia obstrutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afetivos, depressão, condição psicótica, obesidade, distúr- bios gastrointestinais, cicatrização de ferimento, choque séptico, dis- função de secreção de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrose cística, restenose, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, complicações diabé- ticas, aterosclerose e disfunção sexual masculina e feminina.
[00316] Em outra modalidade, os compostos da descrição são para uso no tratamento de um distúrbio ou doença selecionada dentre hi-
pertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão sistólica isolada, hiper- tensão resistente, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HF-PEF), in- suficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF) ou hiper- tensão arterial pulmonar. Em uma modalidade preferencial, os com- postos da descrição são úteis no tratamento de distúrbios cardiovascu- lares. Em uma modalidade, a descrição fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto da Fór- mula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solva- to, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de um distúrbio ou doença em um sujeito associada à atividade de endo- peptidase neutra.
[00317] Em algumas modalidades, o distúrbio ou a doença é seleci- onado dentre hipertensão, hipertensão resistente, doença cardíaca pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hiper- tensão sistólica isolada, doença vascular periférica, insuficiência cardí- aca, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HF- PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF) estenose e regurgitação mitral, hipertrofia ventricular esquerda, angi- na, insuficiência renal, falha renal, nefropatia diabética, nefropatia não diabética, nefropatia induzida por contraste, síndrome nefrótica, glome- rulonefrite, esclerodermia, esclerose glomerular, proteinúria da doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e do- ença renal em estágio terminal (ESRD), disfunção endotelial, disfun- ção diastólica, cardiomiopatia, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomio- patia diabética, arritmias supraventricular e ventricular, disritmia cardí- aca, fibrilação atrial (AF), novo início de fibrilação atrial, fibrilação atrial recorrente, fibrose cardíaca, flutuação atrial, remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placa, infarto do miocárdio (MI), fibrose renal, doença renal policística (PKD), insuficiência renal, edema cícli- co, doença de Menière, hiperaldosteronismo, hipercalciúria, ascite, glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré- eclâmpsia, endometriose e distúrbios reprodutivos, asma, apneia obs- trutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afeti- vos, depressão, condição psicótica, obesidade, distúrbios gastrointes- tinais, cicatrização de ferimento, choque séptico, disfunção de secre- ção de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrose cística, restenose, diabe- tes tipo 2, síndrome metabólica, complicações diabéticas, aterosclero- se e disfunção sexual masculina e feminina.
[00318] Em outra modalidade, os compostos da descrição são úteis no tratamento de um distúrbio ou doença selecionada dentre hiperten- são, hipertensão pulmonar, hipertensão sistólica isolada, hipertensão resistente, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca, insufici- ência cardíaca com fração de ejeção preservada (HF-PEF), insuficiên- cia cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF) ou hipertensão arterial pulmonar. Em uma modalidade preferencial, os compostos da descrição são úteis no tratamento de distúrbios cardiovasculares.
[00319] Em uma modalidade, a descrição fornece um método para tratar um distúrbio ou uma doença em um sujeito associada à ativida- de de endopeptidase neutra, em que o distúrbio ou a doença é seleci- onado dentre hipertensão, doença cardíaca pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hipertensão sistólica isolada, hipertensão resistente, doença vascular periférica, insuficiência cardí- aca, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HF- PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF) estenose e regurgitação mitral, hipertrofia ventricular esquerda, angi- na, insuficiência renal (diabética ou não diabética), falha renal (incluin-
do edema e retenção de sal), nefropatia diabética, nefropatia não dia- bética, nefropatia induzida por contraste, síndrome nefrótica, glomeru- lonefrite, esclerodermia, esclerose glomerular, proteinúria da doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e do- ença renal em estágio terminal (ESRD), disfunção endotelial, disfun- ção diastólica, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia diabética, arritmias supraventricular e ventricular, disritmia cardíaca, fibrilação atrial (AF), novo início de fibrilação atrial, fibrilação atrial recorrente, fibrose cardíaca, flutuação atrial, remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placa, infarto do miocárdio (MI), fibrose renal, doença renal policística (PKD), insuficiência renal (incluindo edema e retenção de sal), edema cíclico, doença de Menière, hiperaldosteronismo (pri- mário e secundário), hipercalciúria, ascite, glaucoma, distúrbios mens- truais, trabalho de parto prematuro, pré-eclâmpsia, endometriose, dis- túrbios reprodutivos (especialmente infertilidade masculina e feminina, síndrome do ovário policístico, falha de implantação), asma, apneia obstrutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afe- tivos, tais como depressão, obesidade e distúrbios gastrointestinais (especialmente diarreia e síndrome do intestino irritável), cicatrização de ferimento (especialmente úlceras diabéticas e venosas e escaras de decúbito), choque séptico, disfunção de secreção de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrose cística, restenose, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, complicações diabéticas, aterosclerose e disfunção sexual masculina e feminina.
Em ainda outra modalidade, a descrição fornece um método para tratar um distúrbio ou uma doença em um sujeito as- sociada à atividade de endopeptidase neutra, em que o distúrbio ou a doença é selecionado dentre hipertensão, doença cardíaca pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertensão sistólica isolada, hipertensão resis- tente, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HF-PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF), estenose e regurgi- tação mitral e hipertensão arterial pulmonar.
[00320] Em uma modalidade, a descrição fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto da Fór- mula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solva- to, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um su- jeito caracterizada por uma atividade de endopeptidase neutra, em que o dito distúrbio ou doença é, em particular, selecionada dentre hiper- tensão, doença cardíaca pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hipertensão sistólica isolada, hipertensão resistente, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardía- ca com fração de ejeção preservada (HF-PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF) estenose e regurgitação mi- tral, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiência renal (diabé- tica ou não diabética), falha renal (incluindo edema e retenção de sal), nefropatia diabética, nefropatia não diabética, nefropatia induzida por contraste, síndrome nefrótica, glomerulonefrite, esclerodermia, escle- rose glomerular, proteinúria da doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e doença renal em estágio termi- nal (ESRD), disfunção endotelial, disfunção diastólica, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia diabética, arritmias supraventricular e ven- tricular, disritmia cardíaca, fibrilação atrial (AF), novo início de fibrila- ção atrial, fibrilação atrial recorrente, fibrose cardíaca, flutuação atrial, remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placa, infarto do miocárdio (MI), fibrose renal, doença renal policística (PKD), insufici- ência renal (incluindo edema e retenção de sal), edema cíclico, doença de Menière, hiperaldosteronismo (primário e secundário), hipercalciú- ria, ascite, glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematu- ro, pré-eclâmpsia, endometriose, distúrbios reprodutivos (especialmen- te infertilidade masculina e feminina, síndrome do ovário policístico, falha de implantação), asma, apneia obstrutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afetivos, tais como depressão, obe- sidade e distúrbios gastrointestinais (especialmente diarreia e síndro- me do intestino irritável), cicatrização de ferimento (especialmente úl- ceras diabéticas e venosas e escaras de decúbito), choque séptico, disfunção de secreção de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrose císti- ca, restenose, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, complicações di- abéticas, aterosclerose e disfunção sexual masculina e feminina. Em outra modalidade, o distúrbio ou a doença é, em particular, seleciona- da dentre hipertensão, doença cardíaca pulmonar, hipertensão pulmo- nar, hipertensão sistólica isolada, hipertensão resistente, doença vas- cular periférica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca com fra- ção de ejeção preservada (HF-PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF), estenose e regurgitação mitral e hiper- tensão arterial pulmonar.
[00321] Em uma modalidade, a descrição fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto da Fór- mula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solva- to, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de um distúrbio ou doença em um sujeito caracterizada por uma atividade de endopeptidase neutra, em que o distúrbio ou doença é selecionada dentre hipertensão, doença cardíaca pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hipertensão sistólica isolada, hiperten-
são resistente, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca, insu- ficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HF-PEF), insufici- ência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF) estenose e regurgitação mitral, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiên- cia renal (diabética ou não diabética), falha renal (incluindo edema e retenção de sal), nefropatia diabética, nefropatia não diabética, nefro- patia induzida por contraste, síndrome nefrótica, glomerulonefrite, es- clerodermia, esclerose glomerular, proteinúria da doença renal primá- ria, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e doença renal em estágio terminal (ESRD), disfunção endotelial, disfunção diastólica, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia diabética, arritmias supra- ventricular e ventricular, disritmia cardíaca, fibrilação atrial (AF), novo início de fibrilação atrial, fibrilação atrial recorrente, fibrose cardíaca, flutuação atrial, remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placa, infarto do miocárdio (MI), fibrose renal, doença renal policística (PKD), insuficiência renal (incluindo edema e retenção de sal), edema cíclico, doença de Menière, hiperaldosteronismo (primário e secundá- rio), hipercalciúria, ascite, glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré-eclâmpsia, endometriose, distúrbios reprodutivos (especialmente infertilidade masculina e feminina, síndrome do ovário policístico, falha de implantação), asma, apneia obstrutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afetivos, tais como de- pressão, obesidade e distúrbios gastrointestinais (especialmente diar- reia e síndrome do intestino irritável), cicatrização de ferimento (espe- cialmente úlceras diabéticas e venosas e escaras de decúbito), cho- que séptico, disfunção de secreção de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrose cística, restenose, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, com- plicações diabéticas, aterosclerose e disfunção sexual masculina e feminina e, mais particularmente, a doença ou o distúrbio é seleciona- do dentre hipertensão, doença cardíaca pulmonar, hipertensão pulmo-
nar, hipertensão sistólica isolada, hipertensão resistente, doença vas- cular periférica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca com fra- ção de ejeção preservada (HF-PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF), estenose e regurgitação mitral e hiper- tensão arterial pulmonar.
[00322] Em algumas modalidades dos métodos e usos acima, o composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou a composição que compreende um composto da Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um ou mais car- readores farmaceuticamente aceitáveis é administrada a ou usada com pacientes já ou concomitantemente sendo tratados com um Blo- queador do Receptor da Angiotensina. Em uma modalidade, o Blo- queador do Receptor da Angiotensina é selecionado dentre valsartan, candesartan, losartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan, eprosartan, fimasartan e azilsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em outra modalidade, o Bloqueador do Receptor da Angio- tensina é valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00323] Em uma modalidade, o composto ou a composição é admi- nistrada ou usada juntamente com o Bloqueador do Receptor da Angi- otensina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, o composto ou a composição é administrada ou usada concomitantemente com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em ainda outra modalidade, o composto ou a composição é administrada ou usada sequencialmente com o Bloqueador do Receptor da Angiotensina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o Bloqueador do Receptor da Angiotensina é selecionado dentre val- sartan, candesartan, losartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan,
eprosartan, fimasartan e azilsartan ou um sal farmaceuticamente acei- tável dos mesmos. Em outra modalidade, o Bloqueador do Receptor da Angiotensina é valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Composições Farmacêuticas
[00324] Em outro aspecto, a presente descrição fornece uma com- posição farmacêutica que compreende um composto da presente des- crição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêuti- ca pode ser formulada para vias particulares de administração, tais como administração oral, administração parenteral e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente des- crição podem ser constituídas em uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, tabletes, pílulas, grânulos, pós ou supositórios), ou em uma forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas às operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização, e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrifican- tes ou agentes de tamponamento, assim como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes e tampões, etc.
[00325] Tipicamente, as composições farmacêuticas são tabletes ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo junta- mente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polie- tilenoglicol; para tabletes também c) ligantes, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelu- lose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se for de- sejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, colo- rantes, sabores e adoçantes. Os tabletes podem ser revestidos com filme ou com revestimento entérico, de acordo com métodos conheci- dos na técnica.
[00326] As composições adequadas para administração oral inclu- em uma quantidade eficaz de um composto da divulgação na forma de tabletes, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. As composições destinadas a uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composi- ções farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados dentre o grupo que consiste em agentes ado- çantes, agentes saborizantes, agentes corantes e agentes conservan- tes, a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e pa- latáveis. Os tabletes podem conter o ingrediente ativo em mistura por adição com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação de tabletes. Esses excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbo- nato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido es- teárico ou talco. Os tabletes não são revestidos ou são revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer uma ação sustentada durante um pe- ríodo mais longo. Por exemplo, pode ser utilizado um material de re- tardamento, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de gli- cerila. As formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfa-
to de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exem- plo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[00327] Determinadas composições injetáveis são soluções ou sus- pensões isotônicas aquosas e supositórios são vantajosamente prepa- rados a partir de emulsões ou suspensões graxas. Tais composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizadores, umectantes ou emulsificantes, promoto- res de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tam- pões. Além disso, as mesmas podem conter também outras substân- cias terapeuticamente valiosas. As ditas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou re- vestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, ou contêm cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
[00328] As composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da descrição com um carreador adequado. Os carreadores adequados para entrega trans- dérmica incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem que compreende um membro de reforço, um reservatório que contém o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para administrar o composto da pele do hospedei- ro em uma taxa controlada e predeterminada em um período de tempo prolongado e meios para prender o dispositivo à pele.
[00329] As composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e aos olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, pomadas, cremes, géis ou formulações aspersíveis, por exemplo, para entrega por meio de aerossol ou similar. Tais sistemas de entrega tó- pica serão, em particular, adequados para aplicação dérmica. Os mesmos são, portanto, particularmente apropriados para uso em for- mulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Essas podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes promotores de tonicidade, tampões e conservantes.
[00330] Conforme usado no presente documento, uma aplicação tópica pode estar relacionada a uma aplicação por inalação ou intra- nasal. As mesmas podem ser convenientemente entregues na forma de um pó seco (sozinho, ou como uma mistura, por exemplo, uma mis- tura seca com lactose ou uma partícula de componente misto, por exemplo, com fosfolipídeos) a partir de um inalador de pó seco ou uma forma de aspersão de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, aspersão, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente apropriado.
[00331] A presente descrição fornece, adicionalmente, composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem que compreendem os compostos da presente divulgação como ingredientes ativos, já que a água pode facilitar a degradação de determinados compostos.
[00332] As composições farmacêuticas anidras e formas de dosa- gem da descrição podem ser preparadas com o uso de ingredientes anidros ou que contêm baixa umidificação e condições de baixa umidi- ficação ou baixa umidade. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de tal modo que sua natureza anidra seja mantida. Assim, as composições anidras são embaladas com o uso de materiais que são conhecidos por impedir a exposição à água de mo- do que as mesmas possam ser incluídas em kits apropriados de fór- mulas. Os exemplos de embalagem adequada incluem, porém sem limitação, folhas metálicas hermeticamente seladas, plásticos, recipi- entes para dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens blister e embalagens de tiras.
[00333] A descrição fornece, adicionalmente, composições farma-
cêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente descrição como um ingrediente ativo vai se decompor. Tais agentes, que são denomi- nados no presente documento "estabilizadores" incluem, porém sem limitação, antioxidantes, tais como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sais, etc.
[00334] Os compostos de acordo com a Fórmula (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em forma livre ou em for- ma de sal farmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmaco- lógicas valiosas, por exemplo, propriedades de modulação de endo- peptidase neutra, por exemplo conforme indicado em testes in vitro e in vivo conforme fornecido nas seções seguintes e são, portanto, indi- cados para terapia.
[00335] A composição ou combinação farmacêutica da presente descrição pode estar em dosagem unitária de cerca de 1 a 1.000 mg de ingrediente (ou ingredientes) ativo para um sujeito de cerca de 50 a 70 kg, ou cerca de 1 a 500 mg, ou cerca de 1 a 250 mg, ou cerca de 1 a 150 mg, ou cerca de 0,5 a 100 mg, ou cerca de 1 a 50 mg de ingre- dientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica ou as combinações dos mesmos são de- pendentes da espécie do sujeito, do peso corporal, da idade e condi- ção individual, do distúrbio ou doença ou da gravidade da mesma sen- do tratada. Um médico, doutor ou veterinário de habilidade comum po- de prontamente determinar a quantidade eficaz de cada um dos ingre- dientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
[00336] As propriedades de dosagem mencionadas acima são de- monstráveis em testes in vitro e in vivo vantajosamente com o uso de animais, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações dos mesmos. Os compostos da pre-
sente descrição podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas, e in vivo por via entérica, parenteral, van- tajosamente intravenosa, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10-3 molar e 10-9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 a 500 mg/kg ou entre cerca de 1 a 100 mg/kg.
[00337] A atividade de um composto de acordo com a presente descrição pode ser avaliada pelos métodos in vitro e in vivo a seguir e/ou pelos métodos in vitro e in vivo a seguir bem descritos na técnica. Consultar Doering, K., Meder G., Hinnenberger, M., Woelcke, J., Mayr, L.M., Hassiepen, U., (2009) "A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7", Biomol. Screen, Jan; 14(1):1 a 9.
[00338] O composto da presente descrição pode ser administrado simultaneamente com, ou antes ou depois de, um ou mais outros agentes terapêuticos. O composto da presente descrição pode ser administrado separadamente, pela mesma via de administração ou via de administração diferente, ou junto na mesma composição farmacêu- tica que os outros agentes. Exemplificação da descrição:
[00339] A descrição é adicionalmente ilustrada pelos exemplos e esquemas de síntese a seguir, os quais não devem ser interpretados como limitantes dessa descrição em escopo ou espírito para os proce- dimentos específicos descritos no presente documento. Deve ser en- tendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da descrição é as- sim pretendida. Deve ser adicionalmente entendido que o recurso po- de ter pertencido a várias outras modalidades, modificações e equiva- lentes dos mesmos que podem sugerir os mesmos àqueles versados na técnica sem se afastar do espírito da presente descrição e/ou es- copo das reivindicações anexas.
[00340] Todos os materiais de partida, componentes básicos, rea- gentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisado- res utilizados para sintetizar os compostos da presente descrição es- tão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica (Houben-Weyl 4.ª Edição, 1952, "Methods of Organic Synthesis", Thieme, Volume 21). Além disso, os compostos da presen- te descrição podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica, confor- me mostrado nos exemplos a seguir.
[00341] Os compostos da presente descrição podem ser prepara- dos por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica. Em todos os métodos, é entendido que os grupos de proteção para grupos sen- síveis ou reativos podem ser empregados quando necessário de acor- do com princípios gerais de química. Os grupos protetores são mani- pulados de acordo com os métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edição, John Wiley & Sons). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto com o uso de métodos que são prontamente evidentes para aqueles versados na técnica. Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação
[00342] A não ser que notado de outro modo, os reagentes e sol- ventes foram usados como recebidos dos fornecedores comerciais. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos no espectrômetro Bruker Avance ou no espectrômetro de 400 MHz Varian Oxford a não ser que indicado de outro modo. Os espectros são dados em partes por milhão (δ) e as constantes de acoplamento, J, são rela- tadas em Hertz. Tetrametilsilano (TMS) foi usado como um padrão in-
terno. Os desvios químicos são relatados em ppm em relação a sulfó- xido de dimetila (δ 2,50), metanol (δ 3,31), clorofórmio (δ 7,26) ou ou- tro solvente conforme indicado nos dados espectrais de RMN. Uma quantidade pequena da amostra seca (2 a 5 mg) é dissolvida em um solvente deuterado apropriado (1 ml). Os nomes químicos foram gera- dos com o uso de ChemBioDraw Ultra v12 da CambridgeSoft. Os exemplos a seguir destinam-se a ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como sendo limitações à mesma.
[00343] As temperaturas são dadas em graus centígrados. Caso não seja mencionado de outro modo, todas as evaporações são reali- zadas sob pressão reduzida, tipicamente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (=20 a 133 mbar). A estrutura dos produtos finais, inter- mediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, RMN. As abreviaturas usadas são as convencio- nais na técnica.
XRPD
[00344] As medições de XRPD foram medidas com o uso de um difractômetro de raios X Bruker D8 Discover (Bruker AXS Inc., Madi- son, WI, EUA) com radiação de CuKα de 1,5418 Å, tensão de acelera- ção e corrente de 45 kV e 45 µA, respectivamente. As amostras foram digitalizadas em modo de reflectância entre 3° e 45° 2θ. Os dados fo- ram coletados e analisados com o uso do software Bruker EVA v.13.0.0.3 (Bruker AXS Inc., Madison, WI, EUA).
DSC
[00345] Termogramas de DSC foram obtidos com DSC Q2000 (TA Instruments, EUA). Pós de amostra (1 a 2 mg) foram crimpados em um recipiente de alumínio padrão. Um recipiente de amostra vazio é usado como referência. O termograma de DSC é registrado da seguin- te forma: a amostra foi equilibrada a 30 °C e aquecida até 300 °C a uma taxa de aquecimento de 10 °C /min, sob um fluxo de nitrogênio de 50 ml/min. Nenhuma equilibração foi aplicada à Forma Cristalina A e Forma B de I-2. O instrumento é calibrado para temperatura e entalpia com Índio, pelo menos 99,9999% puro. A precisão da temperatura de amostra medida com esse método está dentro de cerca de ± 1 oC, e o calor de fusão pode ser medido dentro de um erro relativo de cerca de ± 5%.
TGA
[00346] Termogramas de TGA foram obtidos com TGA Q5000 (TA Instruments, EUA). Pó de amostra (1 a 2 mg) foi carregado em um re- cipiente de alumínio padrão pré-tarado. O termograma de TGA foi re- gistrado da seguinte forma: a amostra é carregada na fornalha, equili- brada a 30 °C e aquecida até 300 °C a uma taxa de aquecimento de 10 °C/min, sob um fluxo de nitrogênio de 25 ml/min. Nenhuma equili- bração foi aplicada à Forma Cristalina A e Forma B de I-2. O instru- mento é calibrado para temperatura com níquel e alumínio e calibrado para peso com um padrão de 100 mg.
[00347] Os exemplos a seguir se destinam a ilustrar a descrição e não devem ser interpretados como sendo limitações à mesma.
[00348] As abreviações usadas nos seguintes exemplos e outras partes no presente documento são: Å: Ångström ACN: acetonitrila br: amplo bs: singleto amplo dd: dupleto de dupletos DCM: diclorometano DMF: dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetila HCl de EDC: cloridrato de etil(dimetilaminopropil)carbodi-imida
EDTA: Ácido Etilenodiaminatetracético ee: excesso enantiomérico ES: eletroaspersão ES-API: Ionização à pressão atmosférica por eletroasper- são EtOAc: acetato de etila h: Hora (ou horas) HPC: Hidroxipropilcelulose HPLC: cromatografia líquida de alta pressão HPLC-RT: tempo de retenção de cromatografia líquida de alta pressão IPA álcool iso-propílico iPrOAc: acetato de iso-propila ISTD: padrão interno L: litro LCMS: cromatografia líquida e espectrometria de massa Lys-(Boc)-Ot-Bu: N6-(terc-butoxicarbonil)-L-lisinato de terc-butila m: multipleto MeCN: acetonitrila MTBE: Éter metil terc-butílico mg: miligrama min: minutos μL: microlitro ml: mililitro M: molar mM: milimol (ou milimoles) MS: espectrometria de massa m/z: razão entre massa e carga RMN: ressonância magnética nuclear PO: administração oral q: quarteto QD: uma vez por dia ROI resíduo na ignição TA: temperatura ambiente s: singleto Sac-Lys-Boc-Bu (10S,17S,19R)-17-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-10-(terc- butoxicarbonil)-2,2,19-trimetil-4,12,15-trioxo-3-oxa- 5,11,16-triazaicosan-20-oato de etila Sac-OSu: Éster de Sacubitril-hidroxissuccinamida t: tripleto TBME: éter metil terc-butílico TFA: ácido trifluoroacético THF: tetra-hidrofurano Exemplo 1: Síntese de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4- metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-leucina (I-1) Etapa 1: Ácido 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5- oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoico (Sacubitril) (1-b)
[00349] A uma suspensão de sal de cálcio de sacubitril (1-a, 90 g,
232,2 mmol) em iPrOAc (900 ml) resfriada até 10 a 15 °C, foi adicio- nada solução aquosa de HCl 2 N (218,5 ml); (exotermicidade ligeira- mente observada), e a mistura de reação resultante foi agitada por mais 40 min. Uma vez que a HPLC indicou 93,99% de formação de produto e consumo completo de material de partida, a camada orgâni- ca foi separada e lavada com água (2 x 180 ml). A camada orgânica foi, então, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pres- são reduzida a 50 °C. A solução restante foi removida com THF (180 ml x 3), o que proporcionou sacubitril (1-b, 92 g, 98,8%). Pureza de HPLC: 99,65% e 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 12,0 (1H, s l), 7,8 (1H, d), 7,7 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,4-7,5 (2H, t), 7,3-7,4 (1H, t), 7,2-7,3 (2H, d), 4,0 (2H, q), 2,6-2,8 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 1,3- 1,4 (1H, m), 1,0-1,2 (8H, m). Etapa 2: (2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(4-((2,5-dioxopirrolidin-1- il)oxi)-4-oxobutanamido)-2-metilpentanoato de etila (1-c)
[00350] A uma mistura de 1-b (71 g, 172,5 mmol) e hidroxissucci- namida (39,71, 345 mmol) em DMF (461,5 ml), foi adicionado HCl de EDC (66,14 g, 345 mmol) à temperatura do meio ambiente. A solução transparente resultante foi agitada por 20 h à TA. Uma vez que a HPLC indicou 5,51% de material de partida e 81,1% de formação de produto, a reação foi bruscamente arrefecida com água (1.065 ml) à 5 a 10 °C e, então, agitada à temperatura do meio ambiente por mais 1 h. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água (2 x 210 ml). O material bruto foi dissolvido em EtOAc (560 ml), n-heptano (1120 ml) foi, então, adicionado, e a mistura resultante foi agitada à temperatura do meio ambiente por 1 h. O sólido branco resultante foi coletado por filtração e lavado com n-heptano, para proporcionar Sac-OSu 1-c (75,8 g, 86,4%) como um sólido branco. Pureza de HPLC: 95,97% e 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 7,9 (1H, d), 7,6-7,7 (4H, m), 7,5 (2H, t), 7,35 (1H, t), 7,25 (2H, d), 3,9-4,0 (3H, m), 2,8-2,9 (8H, m), 2,4-2,5 (3H, m),
1,8 (1H, m), 1,4 (1H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, d). LCMS: 96,73% ([M+1] = 508,9). Etapa 3: (2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(4-((2,5-dioxopirrolidin-1- il)oxi)-4-oxobutanamido)-2-metilpentanoato de etila (I-1)
[00351] A uma solução de Sac-OSu (1-c, 12g, 23,5 mmol) em THF (96 ml), foram adicionados L-leucina (I-d, 3,71 g, 28,3 mmol) e bicar- bonato de sódio (3,94g, 4,7 mmol) seguido por água (48 ml) à tempe- ratura do meio ambiente. A mistura de reação resultante foi, então, agitada à temperatura do meio ambiente por 3 h. Uma vez que a HPLC indicou consumo completo do material de partida e 92,41% de produto, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 50 °C, HCl aquoso 1 N (120 ml) foi, então, adicionado, e a solução aquosa resul- tante foi extraída com EtOAc (5x 60 ml). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com água (60 ml e salmoura (60 ml), secas com Na2SO4 anidros, filtradas e concentradas sob pressão reduzida a 50 °C. O produto bruto foi purificado por dissolução em iPrOAc (120 ml), adição de hexanos (240 ml) e, então, agitação da mistura resul- tante à temperatura do meio ambiente por 1 h. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavada com hexanos (60 ml) para proporcionar 9,5 g de (I-1) com 97,84% de pureza. Para alcançar uma pureza mais alta, o mesmo procedimento de purificação foi repetido, para proporci- onar sacubitril leucina I-1 (7,4 g, 60%) com 99,06% de pureza como um sólido branco. Pureza de HPLC: 99,06% e 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 12,5 (1H, s l), 8,1 (1H, d),7,8 (1H, d), 7,7 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,3-7,4 (1H, t), 7,25 (2H, d), 4,2-4,3 (1H, q), 3,9-4,05 (3H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 1,3-1,5 (4H, m), 1,05-1,15 (6H, m),0,8-0,9 (6H, dd). LCMS: 99,64% 525,1 ([M+1] = 525,1). Exemplo 1A: Síntese da Forma Cristalina A do Composto I-1
[00352] O Composto I-1 (450 mg) foi agitado em 2,5 ml de ACN de um dia para o outro com 5 ciclos de aquecimento/resfriamento, filtrado e seco sob vácuo para proporcionar um sólido branco a branco-sujo (Forma cristalina A de I-1, 230 mg, 51% de rendimento). A estereo- química absoluta foi determinada por cristalografia de raios X. O pro- duto foi isolado como uma Forma cristalina A. Difração de raios X por pó da Forma Cristalina A do Composto I-1
[00353] Um padrão de difração de raios X por pó foi registrado em um difratômetro Bruker™ D8 GADDS Discover com ânodo de CuKα (radiação de CuKα (λ = 1,5418 Å). O padrão de difração de raios X as- sim determinado é mostrado na Figura 1 e representado na Tabela 1 abaixo pelas linhas de reflexão das linhas mais importantes. Tabela 1. Ângulo Intensidade Ângulo Intensidade (2-Teta °) (%) (2-Teta °) (%) 7,077 18,7 22,599 17,8 7,833 12,6 22,818 18,9 8,665 43,7 23,39 31,3 10,654 35,5 23,772 41,5 13,037 68,8 24,34 23 15,647 24,6 24,907 23,6 16,038 23,9 25,691 23 16,328 19,6 26,159 24,3 17,024 16,1 27,218 41,2 17,328 47,2 27,28 34,1 17,681 29,7 27,502 28,1 18,734 82 28,528 16,9 19,202 86,7 28,768 17,2 19,529 46 29,255 35,3 20,18 100 29,775 22,4 20,934 38,3 31,593 18,4 21,355 24,7 32,156 17,4 21,629 26,2 34,124 14
Ângulo Intensidade Ângulo Intensidade (2-Teta °) (%) (2-Teta °) (%) 22,352 19,9 36,938 16,7 36,147 18,2 41,106 16,6 36,201 18,5 43,839 15,7 DSC e TGA da Forma Cristalina A do Composto I-1
[00354] A Forma cristalina A de I-1 mostrou uma endoterma de fu- são de Tinício = 124,76 ˚C, ΔH = 84,33 J/g e uma perda de peso inicial pequena de 0,51% antes de 130 ˚C. (Figura 2). Exemplo 1B: Síntese de sal de sódio do Composto I-1
[00355] A uma solução do composto I-1 (4,0936 g, 7,8024 mmol) em 160 ml de etanol, foram adicionados 15,6 ml de NaOH aquoso 0,5 N (7,80 mmol) ao longo de 15 minutos. Após a agitação por 0,5 h à temperatura ambiente, aproximadamente 100 ml de etanol foram re- movidos por evaporação sob pressão reduzida e 100 ml de água fo- ram adicionados. A mistura foi, então, concentrada sob pressão redu- zida até o volume da solução restante ter sido cerca de 50 ml. Mais 100 ml de água foram adicionados. A mistura foi adicionalmente con- centrada sob pressão reduzida até o volume da solução restante ter sido cerca de 80 ml, e a solução restante foi rapidamente congelada com N2 líquido e liofilizadas para proporcionar um sólido amorfo do sal de sódio de I-1 (4,20 g, 98,5%). 1
[00356] H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 7,81 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,28-7,21 (3H, m), 3,98 (2H, q), 3,94- 3,85 (2H, m), 2,68 (2H, ddd), 2,48-2,43 (1H, m), 2,32-2,17 (4H, m), 1,79-1,69 (1H, m), 1,65-1,54 (1H, m), 1,52-1,44 (1H, m), 1,43-1,27 (2H,
m), 1,12 (3H, t), 1,04 (3H, d), 0,83 (6H, d). Exemplo 2: Síntese de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4- metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisinato de terc- butila (I-3) Etapa 1: (10S,17S,19R)-17-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-10-(terc- butoxicarbonil)-2,2,19-trimetil-4,12,15-trioxo-3-oxa-5,11,16- triazaicosan-20-oato de etila (2-b)
[00357] A uma mistura de Sac-OSu (1-c, 60 g, 117,9 mmol) e Lys- (Boc)-Ot-Bu (2-a, 43,97 g, 129,7 mmol) em THF (960 ml) foi adiciona- da bicarbonato de sódio (19,8 g, 235,8 mmol) e água (240 ml). A mis- tura de reação foi, então, agitada à temperatura do meio ambiente por 3 h. Uma vez que a HPLC indicou consumo completo do material de partida e 84,09% de produto, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 50 °C. O produto bruto foi adicionalmente diluído com água (300 ml) e extraído com EtOAc (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml) e salmoura (300 ml, se- cas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pres- são reduzida a 45 °C. O produto bruto resultante (100 g) foi dissolvido em iPrOAc (300 ml) à temperatura do meio ambiente, e hexano (900 ml) foi, então, adicionado. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com hexanos (120 ml), para proporcionar Sac-Lys-Boc-Bu (2- b, 70,5 g, 86%) como um sólido branco. Pureza de HPLC: 93,31% e 1 H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 8,1 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,4-7,5 (2H, t), 7,3-7,4 (1H, t), 7,2 (2H, d), 6,8 (1H, m), 4,0 (4H, m), 2,9 (2H, m), 2,6-2,9 (2H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 1,5- 1,7 (2H, m), 1,2-1,4 (23H, m), 1,0-1,1 (6H, m). Um próton permutável de D2O não foi detectado por RMN. LCMS: 96,45% ([M+1] = 696,2). Etapa 2: (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5- oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisinato de terc-butila (I-3)
[00358] A uma solução de Sac-Lys-Boc-Bu (2-b, 24 g, 34,48 mmol) em tolueno seco (240 ml) a 0 a 5 °C sob nitrogênio, foi adicionado TFA (60 ml), e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 4 h. HPLC indicou algum material de partida, e a mistura foi adicional- mente agitada a 15 °C por 2 h. Uma vez que a HPLC indicou 0,34% de material de partida e 79,87% de produto, a mistura de reação foi brus- camente arrefecida com Na2CO3 aquoso 30% (240 ml, pH: 9,6), e água (120 ml) foi, então, adicionada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 120 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (120 ml) e salmoura (120 ml), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida.
[00359] O produto bruto resultante foi dissolvido em iPrOAc (480 ml). Água (120 ml) foi, então, adicionada, o pH foi ajustado a um pH de 9 a 10 com o uso de solução de Na2CO3 30% (48 ml), e a mistura re- sultante foi agitada por 1 h à temperatura do meio ambiente. A camada orgânica foi lavada com água (5 x 120 ml) e salmoura (120 ml), seca com Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com o uso do instru- mento grace com DCM/MeOH (0 a 17%), para proporcionar Sac-Lys- Bu (I-3, 5,2 g, 25,3%) como um óleo pegajoso. Pureza de HPLC: 98,36%. 1H RMN (DMSO-d6): 8,1 (1H, s l), 7,7-7,8 (1H, d), 7,5-7,7 (3H,
m), 7,2-7,5 (6H, m), 4,0 (4H, m), 2,7 (2H, m), 2,2-2,4 (5H, m), 2,0 (1H, s), 2,8 (2H, s), 1,4-1,7 (3H, m), 1,2-1,4 (12H, m), 0,9-1,2 (7H, m). Dois prótons permutáveis de D2O não foram detectados. LCMS: 94,14% ([M+1] = 596,0). Síntese da Forma Cristalina do sal de succinato do Composto I-3
[00360] O Composto I-3 (0,167 mmol, 118 mg, pureza de 84,5%) foi dissolvido em 3 ml de ACN. Ácido succínico (0,167 mmol, 19,8 mg) foi adicionado à solução contendo I-3 como um sólido. A mistura resultan- te foi, então, aquecida até 50 °C para gerar uma solução transparente, agitada por 2 horas a 50 °C e, então, resfriada até a temperatura am- biente. Uma pasta fluida foi formada durante o processo de resfria- mento que foi adicionalmente agitada de um dia para o outro à tempe- ratura ambiente. O sólido foi removido por filtração, lavado com MTBE e seco sob vácuo a 40 °C para proporcionar um sólido branco a bran- co-sujo (Forma cristalina de um sal de succinato de I-3, 84 mg, 70% de rendimento). Difração de raios X por pó da Forma Cristalina do Sal de Succina- to do Composto I-3
[00361] Um padrão de difração de raios X por pó foi registrado em um difratômetro Bruker™ D8 GADDS Discover com ânodo de CuKα (radiação de CuKα (λ = 1,5418 Å). O padrão de difração de raios X as- sim determinado é mostrado na Figura 7 e representado na Tabela 2 abaixo pelas linhas de reflexão das linhas mais importantes.
Tabela 2. Ângulo Intensidade Ângulo Intensidade (2-Teta °) (%) (2-Teta °) (%) 2-Teta ° % 20,855 66 8,495 38,2 21,763 100 11,194 61,1 22,472 34,1 12,705 78,5 23,649 30,6 13,37 39,8 24,411 28,6 14,795 32 25,599 32,9 16,122 42,4 26,428 38,7 16,934 51,2 26,697 38,3 18,056 43,7 27,639 29 19,196 51,6 28,502 36 19,597 61,7 31,629 25,2 20,141 40,6 32,436 24,6 20,794 68 DSC e TGA da Forma Cristalina do Sal de Succinato do Composto I-3
[00362] A Forma cristalina do Sal de Succinato de I-3 mostrou uma endoterma de fusão de Tinício = 102,85 °C, ΔH = 73,13 J/g e uma perda de peso de 1,15% antes de 120 °C. (Figura 8). Síntese de Forma Cristalina do Sal de Malonato do Composto I-3
[00363] O Composto I-3 (0,167 mmol, 118 mg, pureza de 84,5%) foi dissolvido em 3 ml de ACN. Ácido malônico (0,167 mmol, 17,4 mg) foi adicionado à solução contendo I-3 como um sólido. A mistura resultan- te foi aquecida até 50 °C para gerar uma solução transparente, agitada por 2 horas a 50 °C e, então, resfriada até a temperatura ambiente. Uma pasta fluida foi formada durante o processo de resfriamento que foi adicionalmente agitada de um dia para o outro à temperatura ambi- ente. O sólido resultante foi removido por filtração, lavado com MTBE e seco sob vácuo a 40 °C para proporcionar um sólido branco a bran- co-sujo (Forma cristalina de um sal de malonato de I-3, 64 mg, 55% de rendimento). Difração de raios X por pó da Forma Cristalina do Sal de Malonato do Composto I-3
[00364] Um padrão de difração de raios X por pó foi registrado em um difratômetro Bruker™ D8 GADDS Discover com ânodo de CuKα (radiação de CuKα (λ = 1,5418 Å). O padrão de difração de raios X as- sim determinado é mostrado na Figura 9 e representado na Tabela 3 abaixo pelas linhas de reflexão das linhas mais importantes. Tabela 3. Ângulo Intensidade Ângulo Intensidade (2-Teta °) (%) (2-Teta °) (%) 8,727 21,7 20,381 59,4 10,826 17,7 21,309 100 11,466 63,5 21,708 61,4 13,053 47,2 22,325 34 13,709 40,4 22,952 33 15,214 31,8 24,051 32,3 15,74 37,2 24,745 28,5 15,811 44,1 26,606 50,2 17,428 36,9 26,807 47,1 18,424 30 27,547 27,8 19,069 52,7 28,488 37,9 19,369 60 28,595 34,1 19,422 55,7 32,366 27,8 19,702 41,9 33,285 25,9 DSC e TGA da Forma Cristalina do Sal de Malonato do Composto I-3
[00365] A Forma cristalina do sal de malonato de I-3 mostrou uma endoterma de fusão de Tinício = 102,24 °C, ΔH = 56,60 J/g e uma perda de peso de 1,33% antes de 120 °C. (Figura 10). Síntese de Forma Cristalina do Sal de Fumarato do Composto I-3
[00366] O Composto I-3 (0,167 mmol, 118 mg, pureza de 84,5%)
das etapas de síntese anteriores foi dissolvido em 3 ml de ACN. Ácido fumárico (0,167 mmol, 19,4 mg) foi adicionado à solução contendo I-3 como um sólido. A mistura resultante foi aquecida até 50 °C e tornada em uma pasta fluida turva, que foi, então, agitada por 2 horas a 50 °C, resfriada até temperatura ambiente e adicionalmente agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O sólido resultante foi remo- vido por filtração, lavado com MTBE e seco sob vácuo a 40 °C para proporcionar um sólido branco a branco-sujo (Forma cristalina de um sal de fumarato de I-3, 84 mg, 70% de rendimento). Difração de raios X por pó da Forma Cristalina do Sal de Fumarato do Composto I-3
[00367] Um padrão de difração de raios X por pó foi registrado em um difratômetro Bruker™ D8 GADDS Discover com ânodo de CuKα (radiação de CuKα (λ = 1,5418 Å). O padrão de difração de raios X as- sim determinado é mostrado na Figura 11 e representado na Tabela 4 abaixo pelas linhas de reflexão das linhas mais importantes. Tabela 4. Ângulo Intensidade Ângulo Intensidade (2-Teta °) (%) (2-Teta °) (%) 6,635 52,9 19,187 82 8,831 85,3 20,151 81,7 13,11 93,4 22,078 89,7 13,23 100 24,746 74,5 10,602 58,1 26,472 68,6 15,421 73,2 28,892 63,9 17,663 64 DSC e TGA da Forma Cristalina do Sal de Fumarato do Composto I-3
[00368] A Forma cristalina do sal de fumarato de I-3 mostrou uma endoterma de fusão de Tinício = 127,49 °C, ΔH = 57,10 J/g e uma perda de peso de 1,06% antes de 120 °C. (Figura 12).
Exemplo 3: Síntese de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4- metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisina (I-2)
[00369] A uma solução de Sac-Lys-Boc-Bu (2-b, 40 g, 57,4 mmol) em tolueno (400 ml) à temperatura do meio ambiente, foi adicionado TFA. A mistura resultante foi, então, agitada por 20 h na mesma tem- peratura com monitoramento de HPLC. Uma vez que a HPLC mostrou o consumo de partida e 77,57% de formação de produto, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. ACN (2 x 200 ml) foi adicionado e evaporado duas vezes sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi dissolvido em acetonitrila (200 ml) e água (40 ml). NaHCO3 sólido foi, então, adicionado até que a solução tivesse uma pH de ~5,5 a 6. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi submeti- do à purificação grace de fase reversa com o uso de água: acetonitrila. O sólido resultante foi dissolvido em MeOH (400 ml) e, então, até se- car (ROI: 1,25%). O material foi, então, dissolvido em IPA 30% em DCM (1.920 ml), agitado por 30 min à temperatura do meio ambiente e filtrado através de Celite®. O filtrado resultante foi concentrado até se- car sob pressão reduzida. Qualquer solvente restante foi removido com IPA (2 x 48 ml) adicionando-se IPA e concentrando até secar sob pressão reduzida duas vezes. Isso proporcionou sacubitril lisina (I-2, 6,5 g, 43,5%) como um sólido branco. Pureza de HPLC: 99,39%. 1H- RMN (δ, ppm, DMSO-d6):7,79 (1H, d), 7,5-7,7 (4H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 3,8-4,0 (4H, m), 2,7 (4H, m), 2,3, (4H, m), 1,2- 1,7 (8H, m), 1,1-1,2 (6H, m). Um próton permutável de D2O não foi detectado. LCMS: 97,02% ([M+1] = 539,9).
Síntese da Forma Cristalina A do Composto I-2
[00370] O Composto I-2 (150 mg) foi dissolvido em 0,3 ml de água por sonicação. Acetona (5,7 ml) foi gradualmente adicionada à solução com agitação para fornecer uma pasta fluida. A mistura foi, então, agi- tada de um dia para o outro, filtrada e seca sob baixo vácuo à tempe- ratura ambiente para proporcionar um sólido branco a branco-sujo (Forma Cristalina A de I-2, 120 mg, 80% de rendimento). Difração de raios X por pó da Forma cristalina A do Composto I-2
[00371] Um padrão de difração de raios X por pó foi registrado em um difratômetro Bruker™ D8 GADDS Discover com ânodo de CuKα (radiação de CuKα (λ = 1,5418 Å). O padrão de difração de raios X as- sim determinado é mostrado na Figura 3 e representado na Tabela 5 abaixo pelas linhas de reflexão das linhas mais importantes. Tabela 5. Ângulo Intensidade Ângulo Intensidade (2-Teta °) (%) (2-Teta °) (%) 10,62 35,6 21,24 43,9 10,774 54,8 21,302 50,3 11,145 20,9 21,608 52,9 12,072 80,2 21,946 51,6 12,195 56,3 22,059 52,1 13,439 62,9 22,472 90,6 13,6 49,6 23,163 54,1 15,118 57,4 23,334 52,5 15,976 86 23,975 42,6 16,129 78,7 24,321 41,2 16,65 35,4 25,039 42,2 16,71 32,9 26,873 38,5 17,103 26,4 27,109 42,1 19,162 100 27,512 39,5 19,943 72,7 28,782 37,1 20,675 52,9 29,097 34 20,774 62,2
DSC e TGA da Forma cristalina A de I-2
[00372] A Forma cristalina A de I-2 parecia ser um hidrato de canal. Conforme visto no termograma de DSC na Figura 4, o pico endotérmi- co entre 50 °C a 130 °C foi atribuído à perda da molécula de água de canal, que foi correspondente a 3,31% de perda de peso na mesma faixa de temperatura no termograma de TGA. Após perder a água de canal, o composto mostrou um pico de fusão a 209,06 ˚C (Tinício = 206,95˚C, ΔH = 97,49 J/g). Síntese da Forma Cristalina B de I-2
[00373] O Composto I-2 (150 mg) foi agitado em 1 ml de etanol, com a aplicação de 4 ciclos de aquecimento/resfriamento, então, filtra- do e seco sob vácuo a 40 °C para proporcionar um sólido branco a branco-sujo (Forma Cristalina B de I-2, 55 mg, 79% de rendimento). Difração de raios X por pó da Forma cristalina B de I-2
[00374] Um padrão de difração de raios X por pó foi registrado em um difratômetro Bruker™ D8 GADDS Discover com ânodo de CuKα (radiação de CuKα (λ = 1,5418 Å). O padrão de difração de raios X as- sim determinado é mostrado na Figura 5 e representado na Tabela 6 abaixo pelas linhas de reflexão das linhas mais importantes. Tabela 6. Ângulo Intensidade Ângulo Intensidade (2-Teta °) (%) (2-Teta °) (%) 8,704 38,3 17,503 100 9,289 66,6 18,027 28,2 12,351 32,4 18,647 17,6 13,547 58 18,917 28 14,81 26,2 20,49 20 15,486 30,7 21,786 42,2 16,165 59,3 23,278 21,6 16,566 30,3 23,677 23,2 16,925 24,2 24,773 40,4
Ângulo Intensidade Ângulo Intensidade (2-Teta °) (%) (2-Teta °) (%) 24,965 44,9 32,334 20,3 25,72 25,4 32,895 21 26,25 33,2 37,257 18,2 28,08 29,4 38,708 20,9 28,566 22,3 39,858 17,1 DSC e TGA da Forma cristalina B de I-2
[00375] A Forma cristalina B de I-2 parecia ser um hidrato de canal. Conforme visto no termograma de DSC na Figura 6, o pico endotérmi- co entre 60 °C a 130 °C foi atribuído à perda da molécula de água de canal, que foi correspondente a 4,53% de perda de peso na mesma faixa de temperatura no termograma de TGA. Após perder a água de canal, o composto mostrou um pico de recristalização a 178,72 °C (Ti- nício = 173,58 °C, ΔH = 33,61J/g), seguido por um pico de fusão a 209,06 °C (Tinício = 206,95 ˚C, ΔH = 97,49 J/g). Exemplo 4: Síntese de (2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(4-(((S)-1- etóxi-4-metil-1-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanamido)-2- metilpentanoato de etila (I-4)
[00376] Uma mistura de 1-c (0,2629 g, 0,5169 mmol), cloridrato de
L-leucinato de etila (4-a, 0,1572 g, 0,8033 mmol) e 4-metilmorfolina (4- b, 0,0750 ml, 0,682 mmol) e DMF (5 ml) foi agitada por 4 h à tempera- tura ambiente. A mistura foi particionada entre 25 ml de EtOAc e lava- da com 25 ml de solução aquosa de HCl 0,05 M. A camada orgânica foi lavada com 3 x 10 ml de água e 10 ml de salmoura e seca com Na2SO4 anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O éter de petróleo foi adicionado ao resíduo resultante, e a mistura resultante foi congelada a -20 °C de um dia para o outro, agi- tada com ultrassom e filtrada para proporcionar o composto título (I-4) como um sólido branco (0,2302 g, rendimento: 80,6%) (pureza de HPLC: 99,02%). 1
[00377] H RMN (δ, ppm, CDCl3): 7,61-7,55 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,43 (2H, t), 7,33 (1H, t), 7,24 (2H, d), 6,23 (1H, d), 5,86 (1H, d), 4,56 (1H, td), 4,28-4,19 (1H, m), 4,19-4,08 (m, 4H), 2,83 (2H, d), 2,57-2,52 (1H, m), 2,52-2,47 (2H, m), 2,47-2,42 (2H, m), 1,93 (1H, ddd), 1,69- 1,61 (2H, m), 1,55-1,45 (2H, m), 1,25 (6H, q), 1,15 (3H, d), 0,94 (3H, d), 0,93 (3H, d).
[00378] LC-MS (ES-API positiva): 96,62% ([M+1] = 553,3). Exemplo 5: Síntese de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4- metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-arginina (I-5)
[00379] Uma mistura de 1-c (0,1134 g, 0,2230 mmol), arginina (5-a, 0,0775 g, 0,445 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada de um dia para o ou- tro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diretamente purifi- cada por cromatografia em coluna de fase reversa (C-18, tamanho de grão: 40 µm, distribuição de tamanho de poro: 120 Å) eluindo com água/MeCN (10/1 a 1/4) para proporcionar o produto bruto (0,1358 g), que foi lavado com uma mistura de 2 ml de DMSO e 10 ml de água, filtrado e seco com ar para gerar o composto título I-5 (0,0618 g, ren- dimento: 48,8%) como um sólido branco (pureza de HPLC: 98,20%). 1
[00380] H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 9,38 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,68-7,62 (2H, m), 7,57 (2H, d), 7,53 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,33 (2H, t), 7,24 (2H, d), 3,98 (2H, q), 3,95-3,86 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,67 (2H, ddd), 2,48-2,43 (1H, m), 2,34-2,22 (4H, m), 1,78-1,70 (1H, m), 1,67- 1,59 (1H, m), 1,59-1,53 (1H, m), 1,53-1,39 (2H, m), 1,39-1,33 (1H, m), 1,11 (3H, t), 1,04 (3H, d). Três prótons permutáveis de D2O não foram detectados por RMN.
[00381] LC-MS (ES-API positiva): 96,15%, 568,3 [M + H]+. Exemplo 6: Síntese de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4- metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-histidina (I-6)
[00382] Uma mistura de 1-c (0,1150 g, 0,2261 mmol), histidina (6-a, 0,1872 g, 1,206 mmol), trietilamina (6-b, 0,152 ml, 1,094 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada por 4 dias à temperatura ambiente até 1-c ter sido completamente consumido na reação. A mistura de reação foi di- retamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (C- 18, tamanho de grão: 40 μm, distribuição de tamanho de poro: 120 Å) eluindo com água/MeCN (10/1 a 1/4), e as frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar o composto título I-6 como um sólido branco (0,0953 g, rendimento: 76,8%).
[00383] Pureza de HPLC: 98,44% e 1H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 8,21 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,61-7,54 (3H, m), 7,46 (2H, t), 7,35 (1H, t), 7,25 (2H, d), 6,80 (1H, s), 4,35 (1H, dd), 4,01- 3,93 (2H, m), 3,93-3,86 (1H, m), 2,94 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 2,68 (2H, ddd), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,35-2,27 (2H, m), 2,27-2,19 (2H, m), 1,74 (1H, ddd), 1,38 (1H, ddd), 1,10 (3H, t), 1,04 (3H, d). Dois prótons per- mutáveis de D2O não foram detectados. Por RMN.
[00384] LC-MS (ES-API positiva): 97,19% ([M+1] = 549,1). Exemplo 7: Síntese de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4- metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)glicina (I-7)
[00385] A uma mistura de 1-c (0,139 g, 0,273 mmol) e glicina (7-a, 0,079 g, 1,052 mmol) em DMF (5 ml), foi adicionada 4-metilmorfolina (4-b, 0,145 ml, 1,088 mmol). A mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente por 2 dias. Uma vez que a HPLC indicou con- sumo completo do material de partida 1-c, 5 ml de H2O e 3 ml de HCl 1 N foram adicionados à mistura de reação. A mistura resultante foi, en- tão, diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase rever- sa (C-18, tamanho de grão: 40 μm, distribuição de tamanho de poro: 120 Å) eluindo com H2O/ACN (10 a 90%), e as frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar o composto título I-7 (0,1050 g, 81,4%) como um sólido branco (pureza de HPLC: 98,48%). 1
[00386] H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 12,50 (1H, s l), 8,18 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,25 (2H, d), 3,98 (2H, q), 3,86-39,4 (1H, m), 3,72 (2H, d), 2,74-2,62 (2H, m), 2,74-2,62 (2H, m), 2,36-2,30 (2H, m), 2,48-2,43 (1H, m), 1,75 (1H, ddd), 1,38 (1H, ddd), 1,12 (3H, t,), 1,05 (3H, d).
[00387] LC-MS (ES-API positiva): 98,91% (469,1, [M+1]+). Exemplo 8: Síntese de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4- metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-alanina (I-8)
[00388] Uma mistura de 1-c (0,1045 g, 0,2055 mmol), L-alanina (13- a, 0,1053 g, 1,182 mmol), trietilamina (6-b, 0,16 ml, 1,15 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente até 1-c ter desaparecido. A mistura de reação foi diretamente purifica- da por cromatografia em coluna de fase reversa (C-18, tamanho de grão: 40 μm, distribuição de tamanho de poro: 120 Å) eluindo com água/MeCN (10/1 a 1/4), e as frações contendo o produto foram cole- tadas e liofilizadas para proporcionar o composto título I-8 como um sólido branco (0,0792 g, rendimento: 79,9%, pureza de HPLC: 98,24%). 1
[00389] H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 8,16 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,69-7,63 (2H, m), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,25 (2H, d), 4,17 (1H, p), 3,98 (2H, q), 3,96-3,85 (1H, m), 2,68 (2H, ddd), 2,49-2,42 (1H, m), 2,37-2,18 (m, 4H), 1,76 (1H, ddd), 1,42-1,33 (1H, m), 1,24 (3H, d), 1,12 (3H, t), 1,05 (3H, d). Um próton permutável de D2O não foi detectado por RMN. LC-MS (ES-API positiva): 99,65% ([M+1] = 483,1). Exemplo 9: Síntese de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4- metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-valina (I-9)
[00390] A uma mistura de 1-c (0,1152 g, 0,219 mmol) e L-valina (9- a, 0,149 g, 1,273 mmol) em DMF (5 ml), foi adicionada trietilamina (6-b 0,150 ml, 1,08 mmol). A mistura de reação foi, então, agitada à tempe- ratura ambiente por 12 h. Uma vez que a HPLC indicou consumo completo do material de partida 1-c, 5 ml de H2O e 3 ml de HCl 1 N foram adicionados, e a mistura resultante foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (C-18, tamanho de grão: 40 μm, distribuição de tamanho de poro: 120 Å) eluindo com H2O/ACN (10% a 80%), e as frações contendo o produto foram coletadas e liofi- lizadas para proporcionar o composto título I-9 (0,0680 g, 58,77%) co- mo um sólido branco (pureza de HPLC: 98,66%). 1
[00391] H RMN (δ, ppm, DMSO-d6): 12,53 (1H, l), 8,01 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,68-7,63 (2H, m), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,25 (2H, d), 4,14 (1H, dd), 4,03-3,95 (2H, m), 3,95-3,86 (1H, m), 2,68 (2H, qd), 2,48-2,44 (1H, m), 2,42-2,31 (2H, m), 2,31-2,18 (2H, m), 2,03 (1H, td), 1,76 (1H, ddd), 1,38 (1H, ddd), 1,12 (3H, t), 1,05 (3H, d), 0,87 (6H, d).
[00392] LCMS (ES-API positiva): 98,11% ([M+1] = 511,1). Exemplo 10: Síntese de (4-(((2S, 4R)-1-([1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-
metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-fenilalanina (I-10)
[00393] A uma mistura de 1-c (100 mg, 0,197 mmol) e L-fenilalanina (10-a, 49,2 mg, 0,298 mmol) em DMF, foi adicionada N-metilmorfolina (4-b, 0,0330 ml, 0,300 mmol). A mistura de reação foi agitada à tempe- ratura ambiente sob atmosfera de N2 por 16 h. A mistura foi, então, di- retamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa (C- 18, tamanho de grão: 40 μm, distribuição de tamanho de poro: 120 Å) eluindo com água/MeCN (10/1 a 1/9), e as frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar o composto título I-10 (94,5 mg, rendimento: 86,0%) como um sólido branco (pureza de HPLC: 98,17%) 1
[00394] H RMN (δ, ppm, DMSO) 7,99 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,66- 7,61 (2H, m), 7,57 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,27-7,14 (6H, m), 4,32 (1H, ddd), 4,01-3,93 (2H, m), 3,92-3,84 (1H, m), 3,05 (dd, 1H), 2,84 (1H, dd), 2,73-2,61 (2H, m), 2,48-2,41 (1H, m), 2,34-2,22 (2H, m), 2,21-2,15 (2H, m), 1,74 (1H, ddd), 1,37 (1H, ddd), 1,10 (3H, t), 1,04 (3H, d). Um próton permutável de D2O não foi detectado por RMN.
[00395] LC-MS (ES-API positiva): 94,02% ([M+1] =559,1). Exemplo 11: Síntese de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-
metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-triptofano (I-11)
[00396] A uma mistura de 1-c (100 mg, 0,197 mmol) e L-triptofano (11-a, 60,6 mg, 0,297 mmol) em DMF, foi adicionada N-metilmorfolina (4-b, 0,033 ml, 0,300 mmol). A mistura de reação foi agitada à tempe- ratura ambiente sob atmosfera de N2 por 16 h. A mistura resultante foi, então, diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase re- versa (C-18, tamanho de grão: 40 μm, distribuição de tamanho de po- ro: 120 Å) eluindo com água/MeCN (10/1 a 1/9), e as frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar o composto título I-11 (110 mg, 0,184 mmol, 93,6%) como um sólido branco (pure- za de HPLC: 98,96%). 1
[00397] H RMN (δ, ppm, DMSO) 12,63 (1H, s l), 10,83 (1H, s), 8,18-8,11 (1H, m), 7,72 (d, 1H), 7,66-7,62 (2H, m), 7,57 (2H, d), 7,53 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,37-7,29 (2H, m), 7,24 (2H, d), 7,13 (1H, d), 7,08- 7,02 (1H, m), 7,00-6,94 (1H, m), 4,44 (1H, td), 4,01-3,92 (2H, m), 3,92- 3,85 (1H, m), 3,15 (1H, dd), 2,99 (1H, dd), 2,67 (2H, qd), 2,48-2,42 (1H, m), 2,37-2,25 (2H, m), 2,25-2,17 (2H, m), 1,74 (1H, ddd), 1,42- 1,32 (1H, ddd), 1,09 (3H, t), 1,04 (3H, d).
[00398] LC-MS (ES-API positiva): 98,57% ([M+1]=598,2). Exemplo 12: Síntese de (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-
metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L-isoleucina (I-12)
[00399] A uma mistura de 1-c (100 mg, 0,197 mmol) e N- metilmorfolina (4-b, 0,033 ml, 0,295 mmol) em DMF, foi adicionada L- isoleucina (12-a, 40,0 mg, 0,305 mmol). A mistura de reação foi agita- da à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 por 2 dias. A mistura resultante foi, então, diretamente purificada por cromatografia em co- luna de fase reversa eluindo com água/MeCN (10/1 a 1/9), e as fra- ções contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para proporcio- nar o composto título I-12 (66,8 mg, 0,127 mmol, rendimento: 64,8%) como um sólido branco (pureza de HPLC: 96,78%). 1
[00400] H RMN (δ, ppm, DMSO) 12,65 (1H, s l), 7,97 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,67-7,62 (2H, m), 7,58 (2H, d), 7,45 (2H, t), 7,34 (1H, t), 7,25 (2H, d), 4,16 (1H, dd), 4,02-3,95 (2H, m), 3,94-3,86 (1H, m), 2,68 (2H, qd), 2,48-2,42 (1H, dd), 2,42-2,18 (4H, m), 1,80-1,69 (2H, m), 1,45- 1,33 (2H, m), 1,23-1,14 (1H, m), 1,11 (3H, t), 1,04 (3H, d), 0,83 (6H, t).
[00401] LC-MS (ES-API positiva): 98,63% ([M+1] =525,2). Exemplo 13: Farmacocinética dos Compostos I-1, I-2 e I-3 em ra- tos machos Sprague-Dawley
[00402] Um projeto de estudo paralelo consistindo em quatro gru- pos com três animais por grupo foi conduzido para examinar as propri-
edades farmacocinéticas dos compostos da presente descrição.
[00403] Os fármacos que foram administrados a cada grupo são os seguintes: composto I-1 (Grupo 1), composto I-2 (Grupo 2), composto I-3 (Grupo 3) e AHU377 (sacubitril) (Grupo 4). Cada animal recebeu uma única dose de gavagem oral de 10 mg/kg (5 ml/kg) do fármaco de estudo especificado. Os pesos dos animais estavam na faixa de 250 mg a 300 mg no início do estudo. O composto I-1, composto I-2, com- posto I-3 e AHU377 foram formulados em metilcelulose 0,5% (400 cp), e Tween 80 0,1% (p, v) em água foi usado como o veículo. A sonica- ção de banho de água foi aplicada para facilitar a dispersão para todos os quatro fármacos de estudo. As amostras sanguíneas para análise de farmacocinética foram coletadas em t = 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas (± 5%) após a administração de dose. O plasma foi preparado coletando-se amostras de sangue total em tubos contendo EDTA e NaF (concentrações finais: ~1 mg/ml (K2EDTA) e ~2 mg/ml (NaF)). Es- ses tubos foram mantidos em um banho de gelo antes da centrifuga- ção a aproximadamente 2.000 rcf por 10 minutes a aproximadamente 5 °C. A cada amostra de plasma resultante, ácido fosfórico 50% (v/v) foi adicionado para alcançar uma concentração final de 1% (v, v).
[00404] Todos os animais exibiram disposição normal antes e após o tratamento sem nenhuma anormalidade significativa observada du- rante o estudo. Observou-se que um animal teve diarreia moderada. Em resumo, os dados sugerem que uma única administração oral do composto I-1, composto I-2, composto I-3 ou AHU377 a 10 mg/kg é muito bem tolerada em ratos machos Sprague-Dawley. Bioanalítica:
[00405] [13C4]-LBQ657 foi adicionado como um padrão interno para as amostras farmacocinéticas (PK) e padrões de calibração antes da análise por LC-MS/MS. O sistema LC-MS consistiu em um espectrô- metro de massa API6500+ acoplado a um sistema de HPLC Agilent
1290 equipado com um autoamostrador CTC Pal. O espectrômetro de massa foi operado no modo de íons positivos com uma fonte de íons TESI. Para as separações cromatográficas, uma coluna LC Acquity BEH C18, 50 x 2,1 mm foi usada com os gradientes de solvente exibi- dos na Tabela 7 abaixo: Tabela 7. Gradientes de solvente usados para separações cromatográficas % de Solvente B = 100 - % de Solvente A Tempo Composto Composto Composto AHU377 Taxa de flu- (min) I-1 I-2 I-3 xo (µl/min) 0,0 60 45 50 55 800 0,2 60 45 50 55 800 1,0 100 90 100 100 800 1,1 100 95 100 100 800 1,5 100 95 100 100 800 1,6 60 45 50 55 800 1,7 60 45 50 55 800 Solvente A = 5:95:0,1 (v:v:v) acetonitrila:água:ácido fórmico solvente B = 50:50:0,1 (v:v:v) metanol:acetonitrila:ácido fórmico
[00406] As transições de massa de MS/MS monitoradas para cada analito são mostradas na Tabela 8 abaixo: Tabela 8. Transições de massa de MS/MS monitoradas para cada analito Analito m/z de precursor m/z de produto Composto I-1 525,4 394,2 Composto I-2 540,4 394,3 Composto I-3 596,4 540,3 AHU377 412,4 266,1 LBQ657 384,2 266,1 [13C4]LBQ657 388,2 266,1
[00407] Os tempos de retenção cromatográfica de cada um dos analitos são exibidos na Tabela 9 abaixo:
Tabela 9. Tempos de retenção cromatográfica dos analitos (min) Fármaco de Analitos estudo Compos- Compos- Compos- AHU377 LBQ657 to I-1 to I-2 to I-3 Composto I-1 0,82 0,38 Composto I-2 0,73 0,75 Composto I-3 0,86 0,57 AHU377 0,76 0,44 Farmacocinética:
[00408] Os perfis de concentração-tempo farmacocinéticos de LBQ657 para o composto I-1, composto I-2, composto I-3 e AHU377 são exibidos na Figura 13 e na Figura 14. A Figura 13 mostra os per- fis ao longo do período de coleta de amostra inteiro (0 a 24 h) ao mesmo tempo que a Figura 14 mostra a janela de tempo expandida de 0 a 8 horas.
[00409] Os parâmetros farmacocinéticos para o composto I-1, com- posto I-2, composto I-3 e AHU377, estimados com o uso de análise não compartimental, são exibidos nas Tabelas 10 a 12 abaixo. Tabela 10. Parâmetros PK do Analito LBQ657 para os Compostos I-1, I-2 e I-3 LBQ657 Composto I- Composto I- Composto I- AHU337 1 2 3 Parâmetro PK Média Pa- Média Pa- Média Pa- Média Pa- drão drão drão drão T1/2 (h) 2,51 0,307 3,52 1,22 3,51 1,43 4,33 3,69 Tmáx (h)* 2,00 N/A 0,500 N/A 1,00 N/A 0,25 N/A Cmáx (ng/ml) 950 451 963 579 309 212 1185 233 AUCúltima 4618 1331 3573 916 1618 767 3785 1263 (h*ng/ml) AUCINF_obs 4624 1333 3620 885 1844 937 4543 506 (h*ng/ml) *valores médios mostrados para Tmáx
Tabela 11. Parâmetros PK do Analito AHU377 para os Compostos I-1, I-2 e I-3 LBQ657 Composto I- Composto I- Composto I- AHU337 1 2 3 Parâmetro PK Média Pa- Média Pa- Média Pa- Média Pa- drão drão drão drão T1/2 (h) 1,40 N/A 3,78 2,63 2,46 1,11 4,57 2,20 Tmáx (h)* 2,00 N/A 0,250 N/A 0,250 N/A 0,250 N/A Cmáx (ng/ml) 15,4 6,52 23,9 17,9 5,66 4,84 19,1 6,55 AUCúlti- 61,6 15,6 32,3 8,58 12,8 11,7 27,8 9,91 ma(h*ng/ml) AU- 67,8 19,9 39,1 2,84 19,5 16,7 39,9 3,56 CINF_obs(h*ng/ ml) *valores médios mostrados para Tmáx Tabela 12. Parâmetros de PK para os Compostos I-1, I-2 e I-3 Pró-fármacos Composto I-1 Composto I-2 Composto I-3 Parâmetro PK Média Padrão Média Padrão Média Padrão Tmáx (h)* 0,250 N/A 0,25 N/A 0,375 N/A Cmáx (ng/ml) 0,654 N/A 7,22 8,18 0,971 0,380 AUCúltima(h*ng/ml) 0,0818 N/A 5,68 7,47 0,190 0,0491 *valores médios mostrados para Tmáx
[00410] Fica claro a partir de uma inspeção dos perfis de concen- tração de LBQ657-tempo que aqueles do composto I-1, composto I-2 e composto I-3 são achatados em relação ao próprio AHU377 (Tabela 10). O aumento correspondente nos valores de Tmáx de LBQ657 do composto I-1, composto I-2 e composto I-3 em relação a AHU377, em vez dos valores de T1/2, indica que o achatamento dos perfis é devido a uma absorção prolongada e/ou formação de LBQ657 em vez de uma eliminação de LBQ657 diminuída. Isso deve ser esperado já que, in- dependentemente da fonte do LBQ657, uma vez formado, sua elimi- nação não deve ser dependente da identidade de seu precursor. O achatamento dos perfis de LBQ657 é especificamente pronunciado para o composto derivado I-1. Deve ser também observado que a ex- posição de LBQ657 para o composto I-1 (com base nos valores de AUC) não aumentou em relação a esta de AHU377. Assim, o compos- to I-1 pode oferecer uma vantagem terapêutica em relação a AHU377 devido ao fato de que o mesmo exigiria dosagem menos frequente de- vido a sua exposição mais prolongada enquanto tem, ao mesmo tem- po, um potencial reduzido para efeitos adversos de acionamento por Cmáx. Outro recurso desejável do composto I-1, composto I-2 e com- posto I-3 é sua conversão quase completa em LBQ657 (fármaco pro- genitor inalterado e AHU377 presentes em níveis vestigiais apenas em comparação aos níveis de LBQ657, Tabela 11). Exemplo 14: Farmacocinética dos I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I- 9, I-10, I-11 e I-12.
[00411] Em outros estudos, a farmacocinética dos compostos da descrição em ratos machos Sprague-Dawley foi analisada da seguinte forma: Procedimentos de experimento para os compostos I-1, I-2, I-3 e I- 4:
[00412] O composto de teste foi dissolvido ou suspenso em HPC 0,5% a uma concentração de 0,5 mg/ml e dado a ratos SD (Machos, 180 a 220 g, n = 3) por administração por gavagem (10 ml/kg). As amostras sanguíneas foram coletadas em 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 h após a administração (anticoagulante: EDTA-Na2). 200 µl de metanol: acetonitrila (1:1, v/v) com padrão interno foram adicionados a 40 µl de plasma e submetidos a vórtice completamente. Após a centrifugação por 5 min, 30 µl do sobrenadante foram misturados com 30 µl de água para análise por HPLC-MS. As amostras foram analisadas quanto à presença do composto de teste e LBQ657 com um espectrômetro de massa quadripolar triplo AB6500 (AB Sciex, EUA) acoplado a uma co-
luna de HPLC ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 µm, 2,0 mm × 50 mm, Waters, EUA). Eluição gradiente foi aplicada consistindo em água ul- trapura contendo 0,1% de ácido fórmico e acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico. O valor de AUCúltima foi calculado a partir das curvas de tempo-concentração para cada animal com o uso de WinNonlin (CERTARA, EUA). Cmáx (a concentração plasmática máxima) e Tmáx (o tempo para atingir a concentração plasmática máxima) foram determi- nados por inspeção manual das curvas de tempo-concentração. Procedimentos de experimento para os compostos I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11 e I-12:
[00413] O composto de teste (5 mg/kg) foi dissolvido ou suspenso em HPC 0,5% a uma concentração de 0,5 mg/ml e administrado a ra- tos SD (Machos, 180 a 220 g, n = 3) por administração por gavagem (10 ml/kg). As amostras sanguíneas foram coletadas em 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 h após a administração (anticoagulante: EDTA-K2). 50 µl de acetonitrila com padrão interno foram adicionados a 10 µl de plas- ma e submetidos a vórtice completamente. Após a centrifugação por 10 min, 35 µl do sobrenadante foram misturados com 35 µl de água para análise por HPLC-MS. As amostras foram analisadas quanto à presença do composto de teste e LBQ657 com um espectrômetro de massa quadripolar triplo AB3500 (AB Sciex, EUA) acoplado a uma co- luna de HPLC ACE UltraCore 2.5 SuperC18 (50 mm × 2,1 mm). Eluição gradiente foi aplicada consistindo em água ultrapura contendo 0,1% de ácido fórmico e acetonitrila. O valor de AUCúltima foi calculado a partir das curvas de tempo-concentração para cada animal com o uso de PKSolver. Cmáx (a concentração plasmática máxima) e Tmáx (o tempo para atingir a concentração plasmática máxima) foram determinados por inspeção manual das curvas de tempo-concentração. Resultados:
[00414] Para cada um dos compostos de teste analisados, a con-
centração do composto de teste em plasma revelou ser desprezível e/ou abaixo do limite da quantificação ao longo do curso de tempo in- teiro monitorado. Os parâmetros farmacocinéticos plasmáticos de LBQ657 médios para cada um dos compostos de teste são listados na Tabela 13. Tabela 13 Parâmetros Farmacocinéticos de LBQ657 Médios Composto Tmáx (h) Cmáx (ng/ml) AUCúltima (h*ng/ml) I-1 0,5 858 1519 I-2 0,5 970 1448 I-3 0,5 1016 1415 I-4 0,667 123 302 I-5 0,417 1793 3138 I-6 4,3 181 1627 I-7 8 98 478 I-8 5,3 42 345 I-9 3,3 82 650 I-10 0,67 1667 2847 I-11 1 541 1321 I-12 1,2 103 616 Exemplo 15: Farmacocinética do composto I-1 em macacos cino- molgos machos
[00415] Um projeto de estudo cruzado consistindo em dois grupos com três animais por grupo foi conduzido para examinar as proprieda- des farmacocinéticas do composto I-1 da presente descrição.
[00416] O composto I-1 e AHU377 foram administrados a cada gru- po da seguinte forma: composto I-1 no Dia 0 seguido por AHU377 no Dia 2 (Grupo 1), AHU377 no Dia 0 seguido pelo composto I-1 no Dia 2 (Grupo 2). Cada animal recebeu uma única dose de gavagem oral de 10 mg/kg (5 ml/kg) do fármaco de estudo especificado no dia especifi- cado. Os animais tinham 2,5 a 3,5 anos de idade e pesavam entre 3,1 e 4,3 kg no início do estudo. Ambos os compostos foram formulados em metilcelulose 0,5% (400 cp) e Tween 80 0,1% (p, v) em água. As amostras sanguíneas para análise de farmacocinética foram coletadas em t = 0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 e 48 horas após a dose no Dia 0 e Dia
2. O plasma foi preparado coletando-se amostras de sangue total em tubos contendo K2EDTA e NaF (concentrações finais: ~1 mg/ml (K2EDTA) e ~2 mg/ml (NaF)). Esses tubos foram mantidos em um ba- nho de gelo antes da centrifugação a aproximadamente 2.000 rcf por 10 minutos a aproximadamente 5 °C. A cada amostra de plasma resul- tante (volume alvo 200 µl), 4 µl de ácido fosfórico 50% (v/v) foram adi- cionados. Em ocorrências em que o volume de amostra de plasma di- feriu significativamente do alvo de 200 µl, a quantidade de ácido fosfó- rico adicionada foi ajustada para manter a mesma razão entre plas- ma:ácido fosfórico.
[00417] Sob as condições desse estudo, o Composto I-1 e AHU377 dosado oralmente a 10 mg/kg como uma dose única foram bem tole- rados e não resultaram em quaisquer observações clínicas adversas. Bioanalítica:
[00418] [13C4]-LBQ657 foi adicionado como um padrão interno para as amostras farmacocinéticas (PK) e padrões de calibração antes da análise por LC-MS/MS. O sistema LC-MS consistiu em um espectrô- metro de massa API6500+ acoplado a um sistema de HPLC Agilent 1290 equipado com um autoamostrador CTC Pal. O espectrômetro de massa foi operado no modo de íons positivos. Para as separações cromatográficas, uma coluna LC Acquity BEH C18, 50 x 2,1 mm foi usada com os gradientes de solvente exibidos na Tabela 14 abaixo:
Tabela 14 Gradientes de solvente usados para separações cromatográficas % de Solvente B = 100 - % de Solvente A Tempo (min) Composto I-1, Taxa de fluxo (µl/min) AHU377, LBQ657 0,0 55 800 0,2 55 800 1,0 100 800 1,1 100 800 1,5 100 800 1,6 55 800 1,7 55 800 Solvente A = 5:95:0,1 (v:v:v) acetonitrila:água:ácido fórmico Solvente B = 50:50:0,1 (v:v:v) metanol:acetonitrila:água:ácido fórmico
[00419] As transições de massa de MS/MS monitoradas para cada analito são mostradas na Tabela 15 abaixo: Tabela 15 Transições de massa de MS/MS monitoradas para cada analito Analito m/z de precursor m/z de produto Composto I-1 525,4 394,2 AHU377 412,4 266,1 LBQ657 384,2 266,1 [13C4]LBQ657 388,2 266,1 Farmacocinética:
[00420] Os perfis de concentração-tempo farmacocinéticos médios e individuais de LBQ657 para dosagem com o composto I-1 ao longo de um período de 8 horas do período de coleta de 24 horas total são exibidos na Figura 15.
[00421] Os perfis de concentração-tempo farmacocinéticos médios e individuais de AHU377 para dosagem com o composto I-1 ao longo de um período de 8 horas do período de coleta de 24 horas total são exibidos na Figura 16.
[00422] Os perfis de concentração-tempo farmacocinéticos médios e individuais de LBQ657 para dosagem com AHU377 ao longo de um período de 8 horas do período de coleta de 24 horas total são exibidos na Figura 17.
[00423] Os perfis de concentração-tempo farmacocinéticos médios e individuais de AHU377 para dosagem com AHU377 ao longo de um período de 8 horas do período de coleta de 24 horas total são exibidos na Figura 18.
[00424] Deve ser observado que, ao dosar com o composto I-1, as concentrações de composto I-1 em plasma estavam abaixo do limite inferior da quantificação para todos os pontos de tempo analisados.
[00425] Os parâmetros farmacocinéticos para AHU377 e LBQ657 após a dosagem com o Composto I-1 e AHU377, estimados com o uso de análise não compartimental, são exibidos nas Tabelas 16 e 17. Tabela 16. Parâmetros PK de LBQ657 e AHU377 após dosagem com o Composto I-1 LBQ657 Grupo 1 (Dia 0) Grupo 2 (Dia 2) Macaco 1001 1002 2001 2002 Média DP % de CV 0 0 0 3,27 9,33 3,15 4,40 140 0,25 32,0 29,0 101 59,8 55,5 33,4 60,2 0,5 397 217 543 417 394 134 34,1 1 1140 961 2830 2650 1895 981 51,8 2 1620 1880 3360 2630 2373 785 33,1 4 364 862 386 616 557 233 41,8 8 247 293 318 235 273 38,9 14,2 24 66,8 23,5 18,6 69,8 44,7 27,4 61,3 48 7,90 12,3 1,33 13,0 8,63 5,37 62 Cmáx 1620 1880 3360 2650 2378 788 33,1 (ng/ml) Tmáx (h) 2 2 2 1 2 [1-2] Túltimo (h) 48 48 48 48 48 [48-48] AUCúltima 8435 9763 12120 11850 10542 1756 16,7 (h*ng/ml) AUCinf 8526 9895 12130 12030 10645 175 16,4 (h*ng/h)
LBQ657 Grupo 1 (Dia 0) Grupo 2 (Dia 2) Macaco 1001 1002 2001 2002 Média DP % de CV T1/2 (h) 8,01 7,43 5,19 9,60 7,56 1,83 24,2 T1/2 (faixa) 4-48 4-48 4-48 8-48 NA NA NA Hidrólise 87,1 87,1 87,5 87,2 87,2 0,173 0,198 (%) AHU377 1001 1002 2001 2002 Média DP % de CV 0 0 0 1,03 1,35 0,595 0,699 118 0,25 7,92 7,61 31,8 25,2 18,1 12,3 67,7 0,5 50,8 41,9 104 131 81,9 42,7 52,1 1 111 131 550 630 356 273 76,8 2 172 161 285 277 224 66,3 29,6 4 44,2 137 42,5 70,8 73,6 44,2 60,0 8 70,6 64,4 68,7 43,3 61,8 12,6 20,4 24 7,88 2,29 3,10 7,49 5,19 2,90 56,0 48 0 1,27 0 1,24 0,628 0,725 115 Cmáx 172 161 550 630 378 247 65,2 (ng/ml) Tmáx (h) 2 2 1 1 1,5 [1-2] Túltimo (h) 24 48 24 48 36 [24-48] AUCúltima 1260 1470 1730 1750 1553 233 15,0 (h*ng/ml) AUCinf 1340 1490 1740 1770 1585 206 13,0 (h*ng/h) T1/2 (h) 6,88 6,43 3,91 7,57 6,20 1,60 25,7 T1/2 (faixa) 4-24 4-48 2-24 4-48 NA NA NA Tabela 17. Parâmetros de PK de LBQ657 e AHU377 após dosagem com AHU377 LBQ657 Grupo 1 (Dia 0) Grupo 2 (Dia 2) Macaco 1001 1002 2001 2002 Média DP % de CV 0 7,90 12,3 0 4,01 6,05 5,27 87,0 0,25 9180 3590 3440 3490 4925 2837 57,6 0,5 13100 9650 8160 8810 9930 2200 22,2 1 4940 5790 5900 9220 6463 1888 29,2 2 1630 2910 1920 2410 2218 563 25,4 4 408 920 443 654 606 236 38,9 8 298 305 191 391 296 81,9 27,7 24 57,9 33,8 13,8 54,4 40,0 20,4 51,1 48 7,11 1,86 3,27 9,33 5,39 3,44 63,7
LBQ657 Grupo 1 (Dia 0) Grupo 2 (Dia 2) Macaco 1001 1002 2001 2002 Média DP % de CV Cmáx 13100 9650 8160 9220 10033 2139 21,3 (ng/ml) Tmáx (h) 0,5 0,5 0,5 1 0,5 [0,5-1] Túltimo (h) 48 48 48 48 48 [48-48] AUCúltima 18810 19730 14780 21780 18775 2938 15,7 (h*ng/ml) AUCinf 18880 19750 14810 21880 18830 2962 15,7 (h*ng/h) T1/2 (h) 7,46 5,46 6,28 7,18 6,59 0,909 13,8 T1/2 (faixa) 4-48 8-48 4-48 4-48 NA NA NA Hidrólise (%) 86,7 87,4 87,8 85,7 86,9 0,907 1,04 AHU377 1001 1002 2001 2002 Média DP % de CV 0 0 1,27 0 0 0,318 0,635 200 0,25 4550 1690 1770 1990 2500 1373 54,9 0,5 1220 1450 874 1110 1164 239 20,6 1 216 475 685 1130 627 387 61,7 2 62,0 274 82,8 78,1 124 100 80,7 4 48,7 149 68,1 144 102 51,5 50,3 8 69,5 58,3 37,4 117 70,6 33,7 47,8 24 8,93 5,09 2,37 7,04 5,86 2,80 47,9 48 1,16 0 1,03 1,35 0,885 0,604 68,3 Cmáx 4550 1690 1770 1990 2500 1373 54,9 (ng/ml) Tmáx (h) 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 [0,25- 0,25] Túltimo (h) 48 24 24 48 36 [24-48] AUCúltima 2880 2800 2050 3640 2843 650 22,9 (h*ng/ml) AUCinf 2900 2840 2060 3650 2863 650 22,7 (h*ng/h) T1/2 (h) 6,87 4,22 6,89 6,26 6,06 1,26 20,8 T1/2 (faixa) 8-48 4-24 2-48 4-48 NA NA NA
[00426] A AUC média de LBQ657 após a dosagem com o composto I-1 e AHU377 foi 10,542 h*ng/ml e 18,775 h*ng/ml; respectivamente. Adicionalmente, a Cmáx média de LBQ657 após a dosagem com o composto I-1 e AHU377 foi 2,378 ng/ml e 10,033 ng/ml; respectiva-
mente. Considerando as diferenças no peso molecular entre o com- posto I-1 (524,7 amu) e AHU375 (411,5), a biodisponibilidade relativa do composto I-1 em comparação a AHU377 foi 72% com base nos va- lores de AUC e 30% com base nos valores de Cmáx; quando compa- rados em uma base de dosagem equimolar. A razão entre Cmáx/AUC de LBQ657 diminuída para o composto I-1 em comparação a AHU377 sugere um achatamento do perfil de concentração-tempo de LBQ657 para o composto I-1 em comparação a AHU377. Essa conclusão é adicionalmente suportada pela observação de que o Tmáx médio de LBQ657 após a dosagem com o composto I-1 (2 h) ocorreu depois do Tmáx médio de LBQ657 após a dosagem com AHU377 (0,5 h). Assim, o composto I-1 pode oferecer uma vantagem terapêutica em relação a AHU377 já que seus perfis mais achatados podem reduzir o potencial para efeitos adversos acionados por Cmáx. Exemplo 16: Estudo de eficácia in vivo na pressão sanguínea em ratos DSS
[00427] Um estudo in vivo determina os efeitos na pressão sanguí- nea em ratos DSS (Sensíveis ao Sal Dahl). O modelo de rato hiperten- sivo DSS é um modelo de hipertensão que é sensível ao sal dietário (NaCl), consultar, por exemplo, Rapp (1982) Hypertension 4:753 a 763 e Hegde et al. BMC Pharmacology 2011, 11(Supl 1):P33. Sob aneste- sia de sódio pentobarbital, uma sonda telemétrica DSI (Data Sciences International, St. Paul, MN) é implantada. O transdutor é inserido na aorta abdominal, e o transmissor é implantado na cavidade abdominal.
[00428] Durante o período de recuperação pós-operatório, observa- ção próxima é realizada. Analgésicos (Buprenorfina, 0,1 a 0,5 mg/kg, uma vez por dia por 1 dia) e antibióticos preventivos (Cefradina, 10 a 15 mg/kg, ip., uma vez por dia por 3 dias) são administrados em uma base diária.
[00429] Antes do período de tratamento, todos os animais são ali-
mentados com alimento com alto teor de sal de 8% por cerca de 2 se- manas. O composto de teste é formulado em HPC 0,5% e administra- do por gavagem oral.
[00430] Cinco grupos de animais são tratados da seguinte forma:
1. Veículo, HPC 0,5%, QD, PO, N = 5
2. Valsartan, 30 mg/kg, QD, PO, N = 5
3. Composto I-1, 50 mg/kg, QD, PO, N = 6
4. Composto I-1, 15 mg/kg + Valsartan, 30 mg/kg, QD, PO, N=5
5. Composto I-1, 50 mg/kg + Valsartan, 30 mg/kg, QD, PO, N=5
[00431] N é o número de animais. A pressão arterial média, a pres- são sistólica, a pressão diastólica e a taxa cardíaca após a administra- ção para cada animal são medidas.
[00432] Os resultados interinos obtidos antes da conclusão do es- tudo todo são mostrados nas Tabelas 18 e 19 (a coorte completa de animais além do dia 7 foi reduzida devido à mesma perda). As medi- ções médias das pressões sanguíneas sistólica (Tabela 18) e diastóli- ca (Tabela 19), para o dia de linha de base antes do primeiro trata- mento e para os dias de tratamento 1 e 7 apenas, em cada grupo de tratamento, são mostradas. As medições obtidas em horas intercala- das apenas são mostradas.
Tabela 18. Medições de pressão sanguínea sistólica em pontos de tempo especificados Veículo Valsartan 30 Composto I-1 Composto I-1 Composto I-1 mg/kg 50 mg/kg 15 mg/kg + 50 mg/kg + Valsartan 30 Valsartan 30 mg/kg mg/kg Média EPM Média EPM Média EPM Média EPM Média EPM (N = 5) (N = 5) (N = 6) (N = 5) (N = 5) Dia de Hora 1 162,75 4,47 157,31 2,83 163,63 3,00 154,84 3,90 168,11 6,27 linha de base Hora 3 156,53 6,05 154,77 5,11 159,24 4,32 153,45 5,29 167,17 6,26 Hora 5 157,16 4,38 151,17 3,13 155,66 3,93 153,43 5,33 166,06 6,26 Hora 7 154,49 5,32 154,26 4,77 154,92 4,42 156,22 5,00 165,97 6,25 Hora 9 159,95 4,26 160,88 4,78 157,92 2,33 156,83 4,71 164,27 5,58 Hora 11 164,87 4,62 163,83 4,73 162,87 2,38 161,36 4,86 168,16 6,66 Hora 13 167,16 3,76 164,35 4,72 167,91 2,31 165,68 3,92 172,66 7,44 Hora 15 168,30 4,58 163,94 5,90 167,33 3,96 166,98 3,74 175,29 8,10 Hora 17 169,88 3,04 164,12 6,12 167,09 2,55 167,77 4,95 172,83 7,76 Hora 19 171,94 2,63 166,66 5,38 169,48 4,22 168,20 3,22 174,15 7,93 Hora 21 169,41 3,87 166,05 5,46 169,41 1,84 164,88 2,53 175,54 8,00 Hora 23 166,59 2,74 162,95 5,13 161,71 1,16 163,23 5,40 171,99 6,67 Dia de Hora 1 169,33 3,74 159,22 5,73 164,94 2,54 160,52 4,60 166,84 8,25 dosa- gem 1 Hora 3 159,51 4,07 149,24 5,87 152,46 3,53 140,97 6,09 152,72 7,49 Hora 5 160,69 5,68 152,75 5,21 155,79 4,00 146,02 4,34 156,32 6,39 Hora 7 166,14 4,72 160,54 5,33 159,33 4,51 155,46 4,22 162,61 7,77 Hora 9 172,89 4,86 165,09 4,98 166,16 4,45 162,88 4,23 166,61 9,09 Hora 11 176,77 4,94 166,16 5,70 168,46 4,30 164,59 4,60 170,98 9,28 Hora 13 179,12 4,81 162,84 5,13 169,35 5,76 167,29 4,93 171,70 10,27 Hora 15 177,98 3,87 162,88 4,92 169,78 4,96 170,79 5,88 168,57 6,70 Hora 17 181,01 3,77 169,80 5,36 174,28 4,28 168,34 3,11 172,72 8,09 Hora 19 169,56 4,73 162,27 6,59 166,11 2,60 157,47 3,31 166,26 7,82 Hora 21 174,77 4,35 163,01 4,38 162,24 3,27 151,99 6,61 166,23 7,04 Hora 23 167,43 5,44 155,05 4,64 158,31 3,38 146,72 6,10 161,22 9,09 Dia de Hora 1 175,28 4,37 165,60 3,56 167,78 6,52 146,72 6,10 161,22 9,09 dosa- gem 7 Hora 3 165,49 4,17 143,04 6,53 158,75 5,60 159,41 8,46 148,38 5,08 Hora 5 168,41 4,84 142,52 9,79 156,95 6,02 142,45 9,25 129,39 3,34 Hora 7 177,07 4,78 153,17 7,12 165,23 6,69 144,11 8,79 137,33 3,87
Veículo Valsartan 30 Composto I-1 Composto I-1 Composto I-1 mg/kg 50 mg/kg 15 mg/kg + 50 mg/kg + Valsartan 30 Valsartan 30 mg/kg mg/kg Hora 9 183,79 6,02 170,26 2,84 176,77 4,62 148,96 10,32 150,04 4,80 Hora 11 191,11 6,05 173,95 3,84 182,56 4,29 170,65 5,87 154,49 5,07 Hora 13 192,89 6,32 175,24 6,46 182,29 7,11 174,44 7,03 144,73 5,24 Hora 15 191,00 5,50 177,02 3,78 175,64 7,36 176,47 7,02 153,05 4,34 Hora 17 192,05 7,24 176,02 5,84 179,39 5,05 176,33 5,28 160,87 7,39 Hora 19 191,09 7,54 176,83 4,92 175,46 7,18 175,78 6,68 152,54 4,29 Hora 21 182,61 6,94 164,22 4,46 165,83 8,95 176,88 7,19 151,80 2,78 Hora 23 181,34 5,25 163,41 4,20 170,13 6,40 156,55 7,80 145,54 7,49
Tabela 19. Medições de pressão sanguínea diastólica em pontos de tempo especificados Veículo Valsartan 30 Composto I-1 Composto I-1 Composto I-1 mg/kg 50 mg/kg 15 mg/kg + 50 mg/kg + Valsartan 30 Valsartan 30 mg/kg mg/kg Média EPM Média EPM Média EPM Média EPM Média EPM (N = 5) (N = 5) (N = 6) (N = 5) (N = 5) Dia de Hora 1 109,32 4,25 106,03 3,51 111,95 2,69 105,32 3,26 115,12 6,60 linha de base Hora 3 102,25 5,40 102,82 5,86 107,76 4,20 102,94 4,06 112,69 6,96 Hora 5 102,40 3,97 100,19 3,25 104,17 3,75 102,58 4,46 112,26 7,46 Hora 7 99,19 4,98 103,02 5,37 102,18 4,82 104,66 4,85 111,80 7,39 Hora 9 105,31 3,36 110,48 5,50 105,63 2,11 106,44 4,24 110,27 5,55 Hora 11 110,76 3,80 114,29 5,57 111,89 1,68 112,32 3,54 114,81 5,76 Hora 13 114,49 3,15 115,22 5,77 116,86 2,06 115,48 3,58 118,68 7,24 Hora 15 115,51 4,03 113,98 6,65 115,85 2,34 116,25 3,73 120,91 7,92 Hora 17 116,46 2,79 114,14 6,14 116,42 1,08 116,69 4,59 119,00 7,29 Hora 19 117,94 2,43 116,35 5,80 117,36 1,63 117,28 3,31 119,58 7,31 Hora 21 115,57 3,62 116,78 5,33 116,95 1,90 115,53 2,82 120,55 7,93 Hora 23 111,38 2,69 111,79 6,13 109,93 2,27 113,08 5,25 117,35 7,18 Dia de Hora 1 114,34 3,51 107,73 4,65 115,05 0,88 112,73 4,76 114,10 7,25 dosa- gem 1 Hora 3 104,82 4,32 101,25 5,48 106,99 1,79 101,48 2,75 103,46 5,65 Hora 5 102,90 4,44 98,63 5,61 104,66 1,86 98,20 4,91 101,51 6,67 Hora 7 104,40 5,13 100,29 5,00 106,82 2,19 96,89 3,13 101,72 6,41 Hora 9 109,50 4,69 109,35 4,47 108,88 2,25 106,00 4,12 108,76 6,65
Veículo Valsartan 30 Composto I-1 Composto I-1 Composto I-1 mg/kg 50 mg/kg 15 mg/kg + 50 mg/kg + Valsartan 30 Valsartan 30 mg/kg mg/kg Hora 11 118,18 4,28 115,04 4,30 114,90 2,60 112,33 3,39 112,72 7,52 Hora 13 121,99 4,52 116,06 4,18 116,00 2,85 114,05 4,04 115,58 8,24 Hora 15 123,82 4,52 113,61 3,85 117,42 3,62 117,38 4,42 117,20 8,72 Hora 17 122,77 3,13 112,82 3,84 118,42 2,76 121,33 4,80 113,92 6,74 Hora 19 125,81 3,40 119,69 4,70 122,21 2,55 118,26 3,06 119,09 7,89 Hora 21 115,11 4,46 112,65 5,30 115,68 2,55 108,43 3,94 112,25 8,51 Hora 23 119,64 3,74 112,26 4,36 111,09 2,19 103,20 6,56 111,57 7,21 Dia de Hora 1 120,26 4,77 113,86 3,43 118,61 4,65 110,26 5,78 98,14 5,60 dosa- gem 7 Hora 3 109,01 5,02 94,17 4,68 109,11 4,43 97,10 5,92 81,46 3,21 Hora 5 112,21 5,28 93,33 7,40 108,96 5,68 97,69 5,77 88,43 4,38 Hora 7 119,29 4,79 102,69 5,83 114,22 6,67 100,63 7,42 98,29 5,37 Hora 9 127,12 5,79 117,65 3,13 126,44 4,24 121,17 4,82 102,23 3,50 Hora 11 133,89 5,91 123,73 3,81 129,02 4,63 125,71 5,82 95,34 4,04 Hora 13 135,27 6,50 125,63 5,01 131,34 6,70 127,14 5,61 102,16 4,60 Hora 15 133,86 5,59 126,20 4,43 126,20 5,02 127,80 4,86 109,11 8,75 Hora 17 134,85 7,52 124,23 5,26 127,80 4,54 127,33 6,00 100,05 4,85 Hora 19 136,16 7,79 127,67 4,55 124,88 5,59 129,04 5,87 102,11 4,52 Hora 21 126,12 7,63 112,77 4,47 116,93 8,17 107,32 5,87 94,76 7,21 Hora 23 126,51 4,99 112,12 2,95 120,18 5,86 108,50 6,17 88,98 7,82
[00433] Os resultados mostram uma tendência para pressão san- guínea menor nos animais tratados com o composto I-1 sozinho, val- sartan sozinho ou composto I-1 em comparação com valsartan, em comparação a animais tratados com veículo sozinho.
[00434] No grupo tratado com o composto I-1 50 mg/kg em combi- nação com Valsartan 30 mg/kg, a tendência de redução de pressão sanguínea foi observada como sendo geralmente mais profunda do que nos grupos dosados como o composto I-1 sozinho ou valsartan sozinho.
[00435] Assim, os resultados demonstram os efeitos de redução de pressão sanguínea (anti-hipertensivos) do composto I-1 da presente descrição sozinho e quando combinado com valsartan. Propriedades vantajosas do Composto I-1
[00436] A forma livre de AHU377 é amorfa e tipicamente obtida co- mo um óleo. O composto I-1 é altamente cristalino como forma livre possuindo estabilidade, higroscopicidade e processabilidade farma- cêutica melhoradas em comparação a AHU377. A forma cristalina do composto I-1 mostrou estabilidade a granel significativamente melho- rada. Degradação desprezível do composto I-1 foi observada após 1 semana de exposição a condições de estresse (50 °C, 80 °C e 50 °C/75% de RH), ao mesmo tempo que AHU377-NX mostrou 0,29%, 26,59% e 4,07% de degradação quando exposto a 50 °C, 80 °C e 50 °C/75% de RH respectivamente pelo menos período de tempo.
[00437] O Composto I-1 também mostrou estabilidade de solução significativamente melhorada. O mesmo foi estável a um pH de 4,7 e pH de 6,8 até 70 °C por 3 dias. Por outro lado, degradação significativa de AHU377 foi observada a um pH de 4,7 no dia 1 (2,63% a 70 °C). Tanto o composto I-1 quanto AHU377 eram instáveis sob condições ácidas (isto é, pH de 2,0), mas o composto I-1 pareceu ser mais está- vel do que AHU377. Por exemplo, o composto I-1 mostrou 18,27% de degradação a 70 °C no dia 1, ao mesmo tempo que AHU377 mostrou 21,49% de degradação sob as mesmas condições.
[00438] O Composto I-1 também demonstrou higroscopicidade sig- nificativamente melhorada em comparação a AHU377. O ganho de peso do composto I-1 após a exposição a 90% de RH (umidade relati- va) foi 0,34%, ao mesmo tempo que o de AHU377 sob as mesmas condições foi 3,4%. Além disso, o composto I-1 mostrou aparência si- milar a pó e boa fluidez, que é favorável para o processamento farma- cêutico. Por outro lado, AHU377 é um sólido similar à cera, que preci- sa ser apropriadamente processado antes do processamento farma- cêutico adicional, tal como ponderação, dispensação e preenchimento. Propriedades vantajosas do Composto I-2
[00439] O composto I-2 mostrou cristalinidade média à alta (ambas as formas), o que oferece estabilidade de processabilidade farmacêu- tica melhoradas. A forma cristalina do composto I-2 mostrou estabili- dade a granel significativamente melhorada. Ambas as formas cristali- nas do composto I-2 eram estáveis após 1 semana de exposição a condições de estresse (50 °C, 80 °C e 50 °C/75% de RH), ao mesmo tempo que AHU377 mostrou 0,29%, 26,59% e 4,07% de degradação quando exposto a 50 °C, 80 °C e 50 °C/75% de RH respectivamente pelo menos período de tempo. Além disso, ambas as formas cristali- nas do o composto I-2 mostraram aparência similar a pó e boa fluidez, propriedade que é altamente favorável para o processamento farma- cêutico. Em comparação, AHU377 é um sólido similar à cera, que pre- cisa ser apropriadamente processado antes do processamento farma- cêutico adicional, tal como ponderação, dispensação e preenchimento.
[00440] Uma vantagem adicional observada é que o composto I-2 demonstrou solubilidade aquosa extremamente alta, possivelmente devido a sua natureza zwitteriônica. O valor de solubilidade foi mais do que cerca de 500 mg/ml com base na observação visual. Propriedades vantajosas do Composto I-3
[00441] Embora a forma livre do composto I-3 tenha sido óleo amor- fo, os sais de fumarato, succinato e malonato do composto I-3 eram cristalinos. Todos os três sais do Composto I-3 (por exemplo, fumara- to, succinato e malonato) mostraram aparência similar a pó e boa flui- dez. O sal de fumarato cristalino do composto I-3 mostrou estabilidade melhorada em comparação a AHU377. O sal de fumarato cristalino do composto I-3 era estável após 1 semana de exposição a várias condi- ções de estresse (isto é, 50 °C, 80 °C e 50 °C/75% de RH).
[00442] Pode ser visto que os compostos da descrição são úteis como inibidores da atividade de endopeptidase neutra e, portanto, úteis no tratamento de doenças e afecções associadas à atividade de endopeptidase neutra, tais como as doenças descritas no presente documento.
[00443] Adicionalmente, os compostos da descrição fornecem ex- posição prolongada exigindo dosagem menos frequente e potencial reduzido para efeitos adversos de acionamento por Cmáx.
[00444] Será entendido que a descrição foi descrita a título de exemplo apenas e modificações podem ser feitas enquanto se perma- nece no escopo e espírito da descrição.
[00445] As pessoas versadas na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar, com o uso de não mais do que experimenta- ção de rotina, inúmeros equivalentes às modalidades específicas des- critas especificamente no presente documento. Tais equivalentes de- vem ser abrangidos pelo escopo das reivindicações a seguir.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (I): (I) em que: R1 é H ou (C1-C4)alquila; R2 é H, (C1-C4)alquila, (C6-C10) arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, S e O, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R3, e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R4; cada R3 é, independentemente em cada ocorrência, -NH2, (C1-C4)alquilamino, (C1-C4)dialquilamino, -OH, -SH, -S(C1-C4)alquila, - CO2H, -CONH2, -NHC(NH)NH2, (C6-C10) arila ou heteroarila monocícli- ca ou bicíclica com 5 a 10 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre N, O e S, em que a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5; cada R4 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogê- nio, -NH2, -OH ou CN; e cada R5 é, independentemente em cada ocorrência, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, halogê- nio, -NH2, -OH ou CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-
do pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (II): (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é H, etila ou t-butila.
4. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, carac- terizado pelo fato de que R2 é H ou (C1-C4)alquila opcionalmente subs- tituída por um a dois R3.
5. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, carac- terizado pelo fato de que R2 é H ou (C1-C4)alquila opcionalmente subs- tituída por -NH2.
6. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, carac- terizado pelo fato de que R1 é H, etila ou t-butila, e R2 é H ou (C4)alquila opcionalmente substituída por -NH2.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é selecionado dentre: (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-leucina; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisina; e (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2-
il)amino)-4-oxobutanoil)-L-lisinato de terc-butila; (2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(4-(((S)-1-etóxi-4-metil-1-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanamido)-2-metilpentanoato de etila; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-arginina; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-histidina; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)glicina; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-alanina; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-valina; (4-(((2S, 4R)-1-([1, 1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-fenilalanina; (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-triptofano; e (4-(((2S,4R)-1-([1,1'-bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2- il)amino)-4-oxobutanoil)-L-isoleucina; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é (4-(((2S,4R)-1-([1,1'- bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L- leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é (4-(((2S,4R)-1-([1,1'- bifenil]-4-il)-5-etóxi-4-metil-5-oxopentan-2-il)amino)-4-oxobutanoil)-L- histidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer das reivin-
dicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
11. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreen- de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
12. Combinação, de acordo com a reivindicação 11, carac- terizada pelo fato de que os agentes terapeuticamente ativos são sele- cionados dentre inibidor de HMG-Co-A redutase, um bloqueador do receptor da angiotensina, um bloqueador do canal de cálcio, um anta- gonista de endotelina, um inibidor de renina, um diurético, uma imita- ção de ApoA-I, um agente antidiabético, um agente redutor de obesi- dade, um bloqueador do receptor da aldosterona, um bloqueador do receptor da endotelina, um inibidor de aldosterona sintase, um inibidor de CETP e um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5).
13. Combinação, de acordo com a reivindicação 12, carac- terizada pelo fato de que compreende um Bloqueador do Receptor da Angiotensina selecionado dentre valsartan, candesartan, losartan, ir- besartan, telmisartan, olmesartan, eprosartan, fimasartan e azilsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que se destina ao uso com um medicamento.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que se destina ao uso no tratamento de um dis- túrbio ou doença selecionada dentre hipertensão, hipertensão resisten- te, doença cardíaca pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertensão arte- rial pulmonar, hipertensão sistólica isolada, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HF-PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção re- duzida (HF-REF), estenose e regurgitação mitral, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiência renal, falha renal, nefropatia diabética, nefropatia não diabética, nefropatia induzida por contraste, síndrome nefrótica, glomerulonefrite, esclerodermia, esclerose glomerular, pro- teinúria da doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopa- tia diabética e doença renal em estágio terminal (ESRD), disfunção endotelial, disfunção diastólica, cardiomiopatia, cardiomiopatia hiper- trófica, cardiomiopatia diabética, arritmias supraventricular e ventricu- lar, disritmia cardíaca, fibrilação atrial (AF), novo início de fibrilação atrial, fibrilação atrial recorrente, fibrose cardíaca, flutuação atrial, re- modelagem vascular prejudicial, estabilização de placa, infarto do mio- cárdio (MI), fibrose renal, doença renal policística (PKD), insuficiência renal, edema cíclico, doença de Menière, hiperaldosteronismo, hiper- calciúria, ascite, glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré-eclâmpsia, endometriose e distúrbios reprodutivos, asma, apneia obstrutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afetivos, depressão, condição psicótica, obesidade, distúr- bios gastrointestinais, cicatrização de ferimento, choque séptico, dis- função de secreção de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrose cística, restenose, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, complicações diabé- ticas, aterosclerose e disfunção sexual masculina e feminina.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracteri- zado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado dentre hi- pertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão sistólica isolada, hiper- tensão resistente, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HF-PEF), in- suficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF) ou hiper- tensão arterial pulmonar.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 14 a 16, caracterizado pelo fato de que é usado junto, concomi- tante ou sequencialmente com um Bloqueador do Receptor da Angio- tensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que é usado junto, concomitante ou sequencialmen- te com um Bloqueador do Receptor da Angiotensina selecionado den- tre valsartan, candesartan, losartan, irbesartan, telmisartan, olmesar- tan, eprosartan, fimasartan e azilsartan, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que é usado junto, concomitante ou sequencialmen- te com valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina à fabricação de um medicamento para inibir a atividade de endopeptidase neutra em um sujeito que precisa do mesmo.
21. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina à fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio ou uma doença associada à atividade de endopeptidase neu- tra em um sujeito que precisa do mesmo.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou a doença é selecionado dentre hiper- tensão, hipertensão resistente, doença cardíaca pulmonar, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hipertensão sistólica isolada, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardía- ca com fração de ejeção preservada (HF-PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF), estenose e regurgitação mi- tral, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiência renal, falha renal, nefropatia diabética, nefropatia não diabética, nefropatia induzi- da por contraste, síndrome nefrótica, glomerulonefrite, esclerodermia, esclerose glomerular, proteinúria da doença renal primária, hiperten- são vascular renal, retinopatia diabética e doença renal em estágio terminal (ESRD), disfunção endotelial, disfunção diastólica, cardiomio- patia, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia diabética, arritmias supraventricular e ventricular, disritmia cardíaca, fibrilação atrial (AF), novo início de fibrilação atrial, fibrilação atrial recorrente, fibrose cardí- aca, flutuação atrial, remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placa, infarto do miocárdio (MI), fibrose renal, doença renal policís- tica (PKD), insuficiência renal, edema cíclico, doença de Menière, hi- peraldosteronismo, hipercalciúria, ascite, glaucoma, distúrbios mens- truais, trabalho de parto prematuro, pré-eclâmpsia, endometriose e dis- túrbios reprodutivos, asma, apneia obstrutiva do sono, inflamação, leu- cemia, dor, epilepsia, distúrbios afetivos, depressão, condição psicóti- ca, obesidade, distúrbios gastrointestinais, cicatrização de ferimento, choque séptico, disfunção de secreção de ácido gástrico, hiperrenine- mia, fibrose cística, restenose, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, complicações diabéticas, aterosclerose e disfunção sexual masculina e feminina.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracteri- zado pelo fato de que o distúrbio ou a doença é selecionado dentre hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão sistólica isolada, hi- pertensão resistente, doença vascular periférica, insuficiência cardía- ca, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HF-PEF), insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HF-REF) ou hi- pertensão arterial pulmonar.
24. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações
20 a 23, caracterizado pelo fato de que o composto, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é administrado junto, concomitante ou sequencialmente com valsartan, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
25. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma composição e/ou combinação, como definidas em qualquer uma das reivindicações 10 a 13; e (b) orientações para administração.
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