KR101580067B1 - 5-바이페닐-4-아미노-2-메틸 펜탄산의 제조 방법 - Google Patents

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베른하르트 비트펠트
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마티아스 나프
마르쿠스 밴치거
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레흐 시제우스키
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Abstract

본 발명은 화학식 1에 따른 피롤리딘-2-온 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임), 이의 제조 방법, 및 NEP-억제제 제조, 특히 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112014050685711-pat00341

Description

5-바이페닐-4-아미노-2-메틸 펜탄산의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING 5-BIPHENYL-4-AMINO-2-METHYL PENTANOIC AClD}
본 발명은 하기 화학식 1에 따른 피롤리딘-2-온 또는 이의 염, 이의 제조 방법, 및 NEP-억제제의 제조, 특히 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다:
<화학식 1>
Figure 112014050685711-pat00001
상기 식 중, R1은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
내인성 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP) (심방 나트륨이뇨 인자 (ANF)로도 지칭됨)는 포유동물에서 이뇨, 나트륨뇨 배설촉진 및 혈관이완 기능을 갖는다. 천연 ANF 펩티드는, 특히 효소 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11) (예를 들어, 엔케팔린의 대사 불활성화에도 작용함)에 상응하는 것으로 인지되는 분해 효소에 의해 대사적으로 불활성화된다.
당업계에서, 바이아릴 치환된 포스폰산 유도체는 포유동물에서 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제로서, 예를 들어 ANF-분해 효소의 억제제로서 유용하여, 이의 덜 활성인 대사물로의 분해를 억제함으로써 포유동물에서 ANF의 이뇨, 나트륨뇨 배설촉진 및 혈관확장신경 성질을 연장하고 약효를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, NEP 억제제는 특히 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11)의 억제에 반응하는 상태 및 장애, 특히 고혈압, 신부전증, 예컨대 부종 및 염 저류, 폐 부종 및 울혈성 심부전과 같은 심혈관 장애의 치료에 유용하다.
NEP-억제제의 제조 방법은 공지되어 있다.
US 5 217 996호에는 포유동물에서 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제로서, 예를 들어 ANF-분해 효소의 억제제로서 유용한 바이아릴 치환된 4-아미노-부티르산 아미드 유도체가 기재되어 있다. 바람직한 실시양태로서, US 5 217 996호에는 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다.
몇몇 디카르복실산 디펩티드 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제는 추가로 문헌 [G.M. Ksander et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700, "Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors"]에 기재되어 있다. 특히, N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 NEP 억제제 또는 이의 전구약물의 제조 방법에서 별법의 반응 경로를 제공하는 것이고, 특히 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염의 제조 방법에서 별법의 반응 경로를 제공하는 것을 목적으로 한다.
US 5 217 996호에는 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르의 제조가 개시되어 있다. 상기 화합물의 제조 방법에서 N-t-부톡시카르보닐-(4R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸-2-부텐산 에틸 에스테르는 차콜상 팔라듐의 존재하에 수소화된다. 상기 방법의 주요 단점은, 수소화 단계가 매우 선택적이지 못하고 N-t-부톡시카르보닐-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸부탄산 에틸 에스테르를 부분입체이성질체의 80:20 혼합물로서 수득한다는 것이다. 추가로, N-t-부톡시카르보닐-(4R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2)-메틸(2)-부텐산 에틸 에스테르의 제조 방법은 출발 물질로서 D-타이로신을 요구하며, 이것은 비천연 아미노산이고 즉시 사용가능한 것은 아니다.
Figure 112014050685711-pat00002
따라서, 본 발명의 목적은 화합물 N-t-부톡시카르보닐(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염의 별법의 제조 반응 경로, 바람직하게는 종래 기술의 방법의 상기 언급된 단점을 피하는 반응 경로를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 상기 언급된 수소화 단계를 배제한, 화합물 N-t-부톡시카르보닐-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
추가로, 본 발명의 목적은 높은 부분입체이성질체 비율을 갖는 화합물 N-t-부톡시카르보닐-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염의 제조 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 화학식 3a에 따른 (2R,4S)-배열이 바람직하다. 특히, 부분입체이성질체 비율은 목적하게는 60:40 초과, 바람직하게는 70:30 초과이고, 80:20 초과가 특히 바람직하다. 보다 바람직한 부분입체이성질체 비율은 90:10 초과이다. 부분입체이성질체 비율은 99:1 이하, 바람직하게는 100:0일 수 있다. 바람직한 부분입체이성질체 비율은 하기 부분입체이성질체 (3a) 대 (3b), 또는 이들의 염의 비율을 나타낸다,
<화학식 3a>
Figure 112014050685711-pat00003
<화학식 3b>
Figure 112014050685711-pat00004
상기 식 중, R1은 H이고, R2는 t-부톡시카르보닐이고, R3은 에틸이다. 화학식 3의 화합물을 NEP 억제제 또는 이의 전구약물, 특히 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염으로 전환시키는 것은 예를 들어 문헌 [the Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689]에 기재된 바 있다.
<화학식 3>
Figure 112014050685711-pat00005
상기 식 중, R1은 H이고, R2는 t-부톡시카르보닐이고, R3은 에틸이다.
또한, 본 발명의 목적은 생성된 화합물 N-t-부톡시카르보닐(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염을 순수한 또는 심지어 결정질 형태로 제공할 수 있는 별법의 방법을 제공하는 것이다.
추가로, 본 발명의 목적은, 즉시 사용가능한 출발 화합물, 예를 들어 천연 아미노산 또는 이의 유도체가 사용될 수 있고, 출발 물질로서의 비천연 아미노산은 피하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 본 발명의 목적은 출발 물질이 키랄 풀(pool)로부터 사용가능한 것인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 특정 락탐을 주요 중간체로서 제공함으로써 달성될 수 있다. 특정 락탐으로부터 출발하여 목적하는 NEP-억제제 및 이의 전구약물을 제조하는 유리한 반응 경로가 가능하다.
따라서, 본 발명의 주요 사항은 화학식 1에 따른 피롤리딘-2-온 또는 이의 염이다.
<화학식 1>
Figure 112014050685711-pat00006
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다. 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염은 이하 "주요 락탐 (1)"로서 지칭된다.
본 발명은 전체적으로 하기 섹션을 포함한다:
섹션 A: 주요 락탐 (1) 자체
섹션 B: NEP-억제제 제조에 있어서의 주요 락탐 (1)의 용도
섹션 C: 주요 락탐 (1)의 제조 방법
섹션 D: 이전 섹션 중 하나에서 발생하는 신규한 본 발명의 화합물
섹션 E: 실시예
본 발명은 전체적으로 하기 섹션을 포함한다:
섹션 A: 주요 락탐 (1) 자체
섹션 B: NEP-억제제 제조에 있어서의 주요 락탐 (1)의 용도
섹션 C: 주요 락탐 (1)의 제조 방법
섹션 D: 이전 섹션 중 하나에서 발생하는 신규한 본 발명의 화합물
섹션 E: 실시예
본 발명은 구체적으로 각각의 섹션에 기재된 방법에 관한 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 독립적으로 이러한 상응하는 섹션 내의 방법 순서에서 기재된 각각의 단일 단계에 관한 것이다. 따라서, 본원에 기재된, 일련의 단계로 이루어진 임의의 방법의 각각의 단일 단계 및 매 단일 단계는 그 자체로 본 발명의 바람직한 실시양태이다. 따라서, 본 발명은 또한 방법의 임의의 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로서 사용할 수 있다는 것에 따른 상기 방법의 이러한 실시양태에 관한 것이다.
본 발명은 마찬가지로 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위해 구체적으로 개발된 신규 출발 물질, 이들의 용도 및 이들의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 출원에서 보통 하나의 섹션에서 이루어진 설명은 다른 섹션에 대해서도 적용된다는 것에 주의한다. 예를 들어, 섹션 A에서 소정 화합물 1에서의 잔기 R1에 대한 설명은, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 1이 섹션 B, C, D 및 E에서 발생하는 경우에도 적용된다. 본 발명에 기재된 화합물을 언급하는 경우, 이러한 언급은 또한 이의 염에 대해서도 이루어지는 것임을 이해한다. 출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 갯수에 의존적인 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 이의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서 또는 이성질체 혼합물로서, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다.
섹션 A: 주요 락탐 (1) 자체
본 발명의 주요 사항은 하기 화학식 1에 따른 락탐 또는 이의 염에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112014050685711-pat00007
상기 식 중, R1은 수소 또는 하기 정의되는 바와 같은 질소 보호기이다.
화학식 1과 관련하여, 화학식 1a 및 1b에 따른 2개의 거울상이성질체 또는 이들의 염이 가능하다.
<화학식 1a>
Figure 112014050685711-pat00008
<화학식 1b>
Figure 112014050685711-pat00009
본 발명에서는 화학식 1a에 따른 화합물 (= S-거울상이성질체)이 바람직하다. 화학식 1, 1a 및 1b, 또는 이들의 염에서, 잔기 R1은 수소 또는 하기 정의되는 바와 같은 질소 보호기이고, 바람직하게는 질소 보호기는 피발로일, 피롤리디닐메틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 실릴 (예컨대 TES), 아세틸, 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 트리메틸실리에톡시메틸 (SEM); 보다 바람직하게는 피발로일, 피롤리디닐메틸, t-부톡시카르보닐, 벤질 및 실릴 (예컨대 TES)이다.
일반적으로, 본 출원에서 모든 피롤리딘-2-온 화합물 또는 이의 염은 보통 이들의 케토 형태로 나타난다. 그러나, 케토-에놀-호변이성질체가 가능하게 발생한다는 관점에서, 본 발명은 하기 나타낸 바와 같이 이들의 상응하는 에놀 형태의 상기 기재된 화합물 또는 이의 염과 관련되고, 여기서 별표 (*)는 분자의 나머지에 결합하는 지점을 나타낸다.
Figure 112014050685711-pat00010
화학식 1의 경우, 상응하는 에놀 유도체는 하기 화학식 1'로 나타낸다:
<화학식 1'>
Figure 112014050685711-pat00011
상기 식 중, R1은 수소 또는 하기 정의되는 바와 같은 질소 보호기이고, R1'는 수소 또는 하기 정의되는 바와 같은 산소 보호기이다.
상기는 피롤리딘-2-온 구조를 갖는 본 발명의 모든 반응성 화합물, 특히 화학식 1, 2, 4, 5, 12 및 13에 따른 화합물 또는 이들의 염, 및 화학식 1a, 2a, 4a, 5a, 12a 및 13a에 나타낸 바람직한 배열을 갖는 화합물 또는 이들의 염에 대해서도 적용된다.
본 출원에서 용어 "질소 보호기"는 일반적으로 질소 관능기, 바람직하게는 아미노 및/또는 아미드 관능기를 가역적으로 보호할 수 있는 임의의 기를 포함한다. 용어 "산소 보호기"는 일반적으로 산소 관능기를 가역적으로 보호할 수 있는 임의의 기를 포함한다.
바람직하게는 질소 보호기는 아민 보호기 및/또는 아미드 보호기이다. 적합한 질소 보호기는 통상적으로 펩티드 화학에 사용되고, 예를 들어 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999; "The Peptide"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; 및 "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]와 같은 표준 참조 문헌의 관련 항목에 기재되어 있다.
바람직한 질소 보호기는 일반적으로 하기를 포함한다:
트리알킬실릴C1-C7-알콕시 (예를 들어, 트리메틸실리에톡시), 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 헤테로시클릭기, 바람직하게는 피롤리디닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2-알킬, 가장 바람직하게는 C1-알킬 (여기서, 아릴 고리 또는 헤테로시클릭기는, 예를 들어 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환됨);
삭제
아릴-C1-C2알콕시카르보닐 (바람직하게는 페닐-C1-C2알콕시카르보닐, 예를 들어 벤질옥시카르보닐); C1 - 10알케닐옥시카르보닐; C1 - 6알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸 또는 피발로일); C6 - 10아릴카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐 (예를 들어, t-부톡시카르보닐); C6 - 10아릴C1 - 6알콕시카르보닐; 알릴 또는 신나밀; 술포닐 또는 술페닐; 숙신이미딜기, 실릴, 예를 들어 트리아릴실릴 또는 트리알킬실릴 (예를 들어, 트리에틸실릴).
바람직한 질소 보호기의 예에는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시키르보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카르보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카르보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실리에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카르보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸벤젠, 피리디닐 및 피발로일이 있다. 가장 바람직한 질소 보호기에는 아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 트리에틸실릴 (TES), 트리메틸실리에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카르보닐 (BOC), 피롤리디닐메틸 및 피발로일이 있다.
보다 바람직한 질소 보호기의 예에는 피발로일, 피롤리디닐메틸, t-부톡시카르보닐, 벤질 및 실릴기, 특히 화학식 SiR7R8R9에 따른 실릴기 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 알킬 또는 아릴임)가 있다. R7, R8 및 R9에 대한 바람직한 예에는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 페닐이 있다.
질소 보호기로서 특히 바람직한 것은 피발로일 및 t-부톡시카르보닐 (BOC)이다.
바람직한 산소 보호기에는 화학식 SiR7R8R9에 따른 실릴기 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 알킬 또는 아릴임)가 있다. R7, R8 및 R9에 대한 바람직한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 페닐이다.
특히, R7, R8 및 R9는 에틸 또는 메틸이다. 특히 바람직한 산소 보호기는 SiMe3 및 SiEt3이다.
라디칼 또는 라디칼의 부분인 알킬은 탄소 직쇄 또는 탄소 분지쇄 (1회, 또는 바람직하고 가능하다면, 수회)이고, 특히 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬이다.
용어 "C1-C7-"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 잔기를 정의하고, 상기 잔기는 분지되거나 (1회 이상) 또는 직쇄이고, 종결 또는 비종결 탄소를 통해 결합된다.
시클로알킬은, 예를 들어, C3-C7-시클로알킬이고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
알콕시는, 예를 들어, C1-C7알콕시이고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시이고, 또한 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 라디칼을 포함한다. C1-C4알콕시가 바람직하다.
알카노일은, 예를 들어, C2-C8알카노일이고, 예를 들어, 아세틸 [-C(=O)Me], 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C2-C5-알카노일, 특히 아세틸이 바람직하다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
할로-알킬은, 예를 들어, 할로-C1-C7알킬이고, 특히 할로-C1-C4알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸 또는 클로로메틸이다. 바람직한 할로-C1-C7알킬은 트리플루오로메틸이다.
알케닐은 이중 결합을 함유하고 바람직하게는 2 내지 12개 C 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있고, 2 내지 10개 C 원자가 특히 바람직하다. 특히 바람직한 것은 선형 C2 - 4알케닐이다. 알킬기의 일부 예는 에틸 및 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타실 및 에이코실의 이성질체이고, 이들 각각은 이중 결합을 함유한다. 알릴이 특히 바람직하다.
알킬렌은 C1-C7-알킬로부터 유래된 2가 라디칼로서, 특히 하나 이상의 O, NR14 또는 S (여기서, R14는 알킬임)에 의해 개재된 C2-C7-알킬렌 또는 C2-C7-알킬렌이고, 이들 각각은, 예를 들어, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
알케닐렌은 C2 - 7알케닐로부터 유래된 2가 라디칼이고, 하나 이상의 O, NR14 또는 S (여기서, R14는 알킬임)에 의해 개재될 수 있고, 바람직하게는 알킬렌에 대해 상기 언급된 치환기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된다.
라디칼 또는 라디칼의 부분인 아릴은, 예를 들어 C6 - 10아릴이고, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 아릴 잔기, 바람직하게는 페닐이고, 예를 들어, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
아릴옥시는 아릴-O-를 나타내고, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
비치환된 또는 치환된 헤테로시클릴은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이고, 바람직하게는 바람직하게는 3 내지 14개 (보다 바람직하게는 5 내지 14개)의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 바람직하게는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭, 가장 바람직하게는 모노-, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 바람직하게는 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 "바람직한 치환기"로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된다. 헤테로시클릴이 방향족 고리계인 경우, 이는 또한 헤테로아릴로서 지칭된다.
아세틸은 -C(=O)C1-C7알킬, 바람직하게는 -C(=O)Me이다.
실릴은 -SiRR'R"이고, 여기서 R, R' 및 R"는 서로 독립적으로 C1 - 7알킬, 아릴 또는 페닐-C1 - 4알킬이다.
술포닐은 (비치환된 또는 치환된) C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, (비치환된 또는 치환된) 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 페닐-메탄술포닐, 또는 (비치환된 또는 치환된) 페닐- 또는 나프틸-술포닐이고; 여기서 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 시아노, 할로, 할로-C1-C7알킬, 할로-C1-C7-알킬옥시- 및 C1-C7-알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다. C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 및 (페닐- 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 페닐메탄술포닐이 특히 바람직하다.
술페닐은 (비치환된 또는 치환된) C6 - 10아릴-C1-C7-알킬술페닐 또는 (비치환된 또는 치환된) C6 - 10아릴술페닐이고, 여기서 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 4개의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 니트로, 할로, 할로-C1-C7알킬 및 C1-C7알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "비누화 시약"은 에스테르를 가수분해하여 알콜, 및 카르복실산의 염, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 KOH 또는 NaOH을 형성할 수 있는 염기로서 이해된다.
용어 "비누화될 수 있는 기"는, 예를 들어 염기성 조건 하에 (예를 들어 알칼리 금속 염기, 예컨대 NaOH, LiOH 또는 KOH의 사용에 의해) 또는 산성 조건 하에 (예를 들어, 광물산, 예컨대 HCl, H2SO4, HBr, H3PO4의 사용에 의해) 가수분해시켜 카르복실산을 제공하는 에스테르기 -CO2R (여기서, R은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임)로서 이해될 수 있다. 추가적으로, 용어 "비누화될 수 있는 기"는 수소화 촉매 (예를 들어, Pd/C, Pt/C, Rh/C, Pd/Al2O3, PtO2)의 사용에 의해 산 (예를 들어, 아세트산) 또는 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에 또는 중성 조건하에 반응시켜 카르복실산을 제공할 수 있는 에스테르기 -CO2R (여기서, R은 아릴 또는 아릴알킬임)을 포함할 수 있다.
용어 "탈카르복실화될 수 있는 기"는 반응 조건 하에, 예컨대 임의로는 용매의 존재하에, 바람직하게는 비등에 의해 개시되는 가열 하에 수소에 의해 대체될 수 있는 기 -CO2R (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임)로서 이해된다. 상기 정의의 확장은 크라운 에테르, 예를 들어, 18-크라운-6의 존재하의 에스테르기 -CO2M (여기서, M은 알칼리 금속, 예를 들어 Na 또는 K임)을 포함할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어, 톨루엔, o-/m-/p-크실렌, 벤젠, THF, 1,4-디옥산, DMF, 물, tert-부틸 메틸 에테르이다. 바람직하게는 고비점 용매, 이상적으로는 대기압에서 비점이 50℃ 초과인 용매가 사용된다. 보다 바람직하게는, 비점이 100℃ 초과인 용매이다.
용어 "호변이성질체"는 특히 본 발명의 화합물의 피롤리딘-2-온 잔기의 에놀 호변이성질체를 지칭한다.
본원의 표현에서 용어 "바이페닐" 또는 "바이페닐계", 예컨대 "바이페닐 마그네슘 할라이드" 또는 "바이페닐계 화합물"은 파라-바이페닐 또는 파라-바이페닐계, 예를 들어 4-바이페닐마그네슘 브로마이드 또는 4-브로모바이페닐로도 불리우는 4-바이페닐 또는 4-바이페닐계를 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "PG", "PG1" 및 "PG2"는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 질소 보호기를 지칭한다.
본 출원의 화학식에서, C-sp3 상의 용어 "
Figure 112014050685711-pat00012
"은 공유 결합을 나타내고, 여기서 상기 결합의 입체화학은 한정되지 않는다. 이것은 C-sp3 상의 용어 "
Figure 112014050685711-pat00013
"가 각각의 키랄 중심의 (S) 배열 및 (R) 배열을 포함한다는 것을 의미한다. 추가로, 혼합물이 또한 포함된다.
본 출원의 화학식에서, C-sp3 상의 용어 "
Figure 112014050685711-pat00014
"는 절대 입체화학, (R) 또는 (S)를 나타낸다.
본 출원의 화학식에서, C-sp3 상의 용어 "
Figure 112014050685711-pat00015
"는 절대 입체화학, (R) 또는 (S)를 나타낸다.
염은 특히 본원에 언급된 제약상 허용되는 염 또는 일반적으로 임의의 중간체의 염이고, 여기서 상기 염은 당업자가 용이하게 이해할 화학적 이유로 인해 제외되지 않는다. 이들은, 염 형성기, 예컨대 염기성 기 또는 산성 기가 적어도 부분적으로, 예를 들어 수용액 중 4 내지 10의 pH 범위에서 용해된 형태로 존재할 수 있도록 존재하는 경우, 또는 특히 고체, 특히 결정질 형태로 단리될 수 있도록 존재하는 경우에 형성될 수 있다.
이러한 염은, 예를 들어, 산 부가염으로서, 바람직하게는 염기성 질소 원자 (예를 들어 이미노 또는 아미노)를 갖는 본원에 언급된 화합물 또는 임의의 중간체로부터의 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어, 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 양성자산, 예컨대 아스코르브산이다.
음성 하전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포의 존재하에, 염은 또한 염기와 함께 형성될 수 있는데, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민과의 암모늄 염, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 염이 형성될 수 있다.
염기성 기 및 산 기가 동일 분자 내에 존재하는 경우, 본원에 언급된 임의의 중간체는 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
본원에 언급된 임의의 중간체의 단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다.
중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 이들의 염 형태 및 유리 형태의 화합물과 중간체 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 예를 들어 화합물 또는 이들의 염의 정제 또는 확인에서, 상기 및 하기의 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체"에 대한 임의의 언급은 하나 이상의 이들의 염, 또는 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질, 및 하나 이상의 이들의 염의 혼합물에 대해 언급하는 것으로 이해되고, 이들 각각은 또한 달리 명백하게 언급되지 않는 한 적절하고 적당하게 임의의 용매화물 또는 이들 중 임의의 하나 이상의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 상이한 결정 형태가 얻어질 수 있고, 이어서 이들이 또한 포함된다.
복수 형태가 화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 대해 사용되는 경우, 이것은 (바람직하게는) 하나 또는 그 이상의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 나타내는 것으로 의도되며, 여기서 단수 형태 또는 명확하지 않은 관사 ("a", "an")가 사용되는 경우, 이는 복수 형태를 제외하는 것으로 의도되지만, 바람직하게는 단 "하나"를 의미한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 바람직한 절대 배열은 본원에 구체적으로 나타낸 바와 같다. 그러나, 임의의 가능한 순수한 거울상이성질체, 순수한 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 예를 들어, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체가 본 발명에 포함된다.
R1이 수소인 화학식 1에 따른 주요 락탐 또는 이의 염은 당업계에 공지된 유기 화학의 표준 방법에 따라 R1이 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기인 화학식 1에 따른 주요 락탐 또는 이의 염으로 전환될 수 있고, 특히 이러한 언급은 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999; 및 Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Groups Preparations", Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000]에 기재된 통상의 질소 보호기 방법으로 이루어진다.
R1'가 수소인 화학식 1'에 따른 주요 락탐 또는 이의 염에 대해서도 동일하게 적용된다. 상기 정의된 바와 같이 R1'를 수소로부터 산소 보호기로 전환시키는 것은 공지된 방법에 의해 수행될 수 있고; 상기 방법에 대한 표준 조건은 예를 들어 상기 언급된 참조 문헌에 기재되어 있다.
첫번째 바람직한 실시양태에서, R1'는 수소이고, R1은 하기 정의되는 바와 같은 실릴 보호기이다. 두번째 바람직한 실시양태에서, R1 및 R1'는 둘다 하기 정의되는 바와 같은 실릴 보호기이다. 이러한 2가지 실시양태에 따른 화합물의 제조는, 예를 들어, US 특허 제4604383호에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 두번째 바람직한 실시양태에 따라, 하기 화학식 1"에 따른 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
<화학식 1">
Figure 112014050685711-pat00016
상기 식 중, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 아릴 또는 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. R7, R8 및 R9에 대한 바람직한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 페닐이다. 특히, R7, R8 및 R9는 에틸 또는 메틸이다. 특히 바람직한 보호기는 SiMe3 및 SiEt3이다.
상기 언급되는 바와 같이, 바람직한 입체화학적 배열은 화합물이 케토 형태로 또는 에놀 유도체로서 제공되는지에 대해 독립적이다. 따라서, 바람직한 실시양태에서 화학식 1"에 따른 화합물 또는 이의 염은 화학식 1"a에 따른 S-거울상이성질체로서 제공된다.
<화학식 1"a>
Figure 112014050685711-pat00017
상기 식 중, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서 화학식 1"에 따른 화합물 또는 이의 염은 R1이 수소인 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 화합물 R7R8R9SiX (여기서, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 바람직하게는, 염소, 브롬, 트리플레이트 또는 토실레이트임)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 R7R8R9SiX는 트리메틸실릴 클로라이드 또는 트리에틸실릴 클로라이드이다.
바람직하게는, 상기 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 바람직한 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, 루티딘 및 이의 혼합물이다. 기타 적합한 염기의 예는 LDA 및 KHMDS이다.
화학식 1"에 따른 실릴 에놀 유도체 또는 이의 염의 형성은 열역학적 조절 하에 수행될 수 있다. 따라서 상기 반응이 완결될 수 있다.
섹션 B: NEP -억제제 제조에서 주요 락탐의 용도
본 발명의 주제는 NEP-억제제 또는 이의 전구약물의 합성에 있어서의 하기 화학식 1에 따른 주요 락탐 또는 이의 염의 용도이다.
<화학식 1>
Figure 112014050685711-pat00018
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다. 바람직하게는, 사용된 주요 락탐은 화학식 1에 따른 S-배열을 갖는다.
바람직한 실시양태에서 NEP-억제제 전구약물은 하기 화학식 18에 나타낸 바와 같은 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염이다:
<화학식 18>
Figure 112014050685711-pat00019
본 발명의 섹션 B는 하기 3개의 하위섹션을 포함한다:
하위섹션 B-1: 화합물 (1)을 반응시켜 메틸화된 락탐 (2)를 수득함
하위섹션 B-2: 메틸화된 락탐 (2)를 반응시켜 중간체 (3)을 수득함
하위섹션 B-3: 중간체 (3)을 반응시켜 NEP-억제제 또는 이의 전구약물, 바람직하게는 화학식 18에 따른 NEP-억제제 전구약물 또는 이의 염을 수득함
하위섹션 B-1: 화합물 (1)을 반응시켜 메틸화된 락탐 (2)를 수득함
본 발명의 또다른 주제는 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 메틸화시키는 단계, 바람직하게는 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 메틸화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이다.
<화학식 2>
Figure 112014050685711-pat00020
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다. 일반적으로, 주요 락탐 (1)의 바람직한 실시양태에 대해 상기 이루어진 모든 설명은 또한 현재 섹션에도 적용된다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 염은 이의 케토 형태로 나타낸다. 그러나, 또한 하기 화학식 2'에 따른 상응하는 에놀 형태도 또한 본 발명에 포함된다.
<화학식 2'>
Figure 112014050685711-pat00021
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고, R1'는 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 산소 보호기이다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 2'의 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 2'a에 따른다.
<화학식 2'a>
Figure 112014050685711-pat00022
일반적으로, 상기 기재된 메틸화 반응은 메틸화제의 존재하에 수행된다. 보통, 당업계에 공지된 임의의 메틸화제가 적합하다. 적합한 메틸화제의 예에는 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드, 메틸 클로라이드, 메틸 플루오라이드, 디메틸술페이트, 메틸 트리플레이트 (MeOTf), 4-메틸술포닐톨루엔 및 이의 혼합물이 있다. 바람직하게는, 메틸 요오다이드 또는 디메틸술페이트 또는 이의 혼합물이 사용된다.
메틸화 반응은, 예를 들어 -100℃ 내지 +50℃의 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 -80℃ 내지 +20℃에서 수행되고, 보다 바람직하게는 상기 반응은 -10℃ 내지 +10℃에서 수행되고, 가장 바람직하게는 상기 반응은 0℃에서 수행된다. 상기 반응은 다양한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF), tert-부틸메틸에테르 (TBME), 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 톨루엔 및 이의 혼합물에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, THF 또는 톨루엔이 사용된다.
바람직한 실시양태에서 상기 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 이러한 염기는, 예를 들어, RcRdNM (여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 실릴로부터 선택되고, M은 알칼리 금속, 예컨대 Na, Li 또는 K임)이다. 적합한 염기의 예에는, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS), 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), n/sec/tert-부틸리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 페닐리튬, 및 이의 혼합물이 있다. 다른 적합한 염기에는 리튬 디시클로헥실아민 및 리튬 테트라메틸피페리딘이 있다. 바람직하게는, LDA, KHMDS 또는 이의 혼합물이 사용된다. 보다 바람직하게는 염기는 리튬 테트라메틸피페리딘 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
"반응 증강인자"를 첨가하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 일반적으로, 반응 증강인자로서의 상기 화합물은 형성된 생성물의 용해도를 개선하거나 또는 염기를 분해하는 것을 도움으로써 이를 더욱 반응성이 되도록 하는 데 적합하다. 적합한 반응 증강인자는 문헌 [FA Carey, RJ Sundberg, Organische Chemie, VCH, Weinheim, 1995 (German translation of English original)]의 관련 챕터에 기재되어 있다. 바람직한 반응 증강인자의 예에는 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 이의 혼합물이 있다. 크라운 에테르 또는 키랄 크라운 에테르가 또한 이러한 목적에 적합하다.
바람직한 실시양태에서 상기 반응은 2개 단계로 수행될 수 있다. 우선, R1이 수소인 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 R1이 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기인 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득한다. 두번째로, R1이 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기인 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 R1이 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기인 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득한다.
별법으로, R1이 수소인 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을, 예를 들어 염기로서의 sec-BuLi 및 메틸화제로서의 메틸 요오다이드의 존재하에 직접 반응시켜 R1이 수소인 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득할 수 있다.
R1이 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기인 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 염을 탈보호시키거나 (즉, 보호기를 제거하여 R1은 수소가 됨) 또는 화학식 3에 따른 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고, R3은 수소 또는 알킬임)으로 직접 전환시킨다. (이 반응은 하위섹션 B-2에서 하기에 상세하게 설명된다.) 또한 탈보호된 화학식 2에 따른 화합물 (즉, 여기서, R1은 수소임) 또는 이의 염을 반응시켜 하기 상세하게 설명되는 화학식 3에 따른 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고, R3은 수소 또는 알킬임)을 수득할 수 있다.
상기 기재된 반응 경로는 하기 반응식 1에 나타내며, 여기서 "PG"는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기, 바람직하게는 벤질, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 트리에틸실릴 (TES), 트리메틸실리에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카르보닐 (BOC), 피롤리디닐메틸 및 피발로일, 보다 바람직하게는 벤질, 트리메틸실리에톡시메틸, 피롤리디닐메틸 및 피발로일, 가장 바람직하게는 피발로일 또는 t-부톡시카르보닐 (BOC)이다:
<반응식 1>
Figure 112014050685711-pat00023
또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 반응식 1에 기재된 완전한 반응 순서에 관한 것이고, 이것은 또한 각각의 반응 단계에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 반응식 1에 기재된 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 1에 나타낸 각각의 반응 단계에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
실시양태가 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기의 제거를 요구하는 경우, 이러한 제거는 보통 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기는 산성 또는 염기성 조건을 이용하여 제거한다. 산성 조건의 예에는 염산, 트리플루오로아세트산, 황산이 있다. 염기성 조건의 예에는 수산화리튬, 나트륨 에톡시드가 있다. 친핵체, 예컨대 붕수소화나트륨이 사용될 수 있다.
질소 보호기로서의 N-벤질의 경우에, 이것은 수소화에 의해 또는 일부 적합한 산화제, 예를 들어 세릭 암모늄 니트레이트 (CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ)의 사용에 의해 제거될 수 있다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 1"에 따른 화합물 또는 이의 염 (여기서, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같음)을 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 메틸화시켜 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소임)을 수득한다. 화학식 1"의 화합물 또는 이의 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]과 같은 표준 문헌의 관련 챕터에 기재된 바와 같은 방법에 따라 화학식 1의 화합물 또는 이의 염으로부터 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112014050685711-pat00024
이러한 메틸화 반응은 메틸화제 (예를 들어, MeX)의 존재하에 수행된다. 바람직한 메틸화제는 상기 기재된 바와 같다. 추가로, 상기 반응은 바람직하게는 플루오라이드 공급원의 존재하에 수행된다. 바람직한 플루오라이드 공급원은 알칼리 또는 알칼리 토금속 플루오라이드 염 (예를 들어 LiF, CaF2, CsF, KF) 또는 기타 플루오라이드 염, 예를 들어 테트라부틸암모늄플루오라이드 (TBAF)이다. 플루오라이드 공급원은 촉매적으로 또는 화학양론적으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 칼륨 플루오라이드 또는 TBAF가 특히 촉매량으로 사용된다.
바람직한 실시양태에서 화학식 1"의 화합물을 화학식 2의 화합물로 전환시키는 것은 2단계 방법, 즉 화학식 1"를 메틸화제와 반응시키는 단계에 이은, 생성된 메틸화된 생성물을 플루오라이드 공급원 (예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 플루오라이드 염, 예컨대 LiF, CaF2, CsF 및 KF, 또는 기타 플루오라이드 염, 예컨대 TBAF)과 반응시키는 단계에 의해 달성될 수 있다.
화학식 1"에 따른 화합물 또는 이의 염을 출발 물질로서 사용하는 것은 N-실릴기가 상기 기재된 메틸화 반응 조건 하에 동일계내에서 제거될 수 있기 때문에 상기 N-기를 개별적으로 보호할 필요가 없다는 이점을 가질 수 있다.
반응식 1 및 2에 나타낸 상기 반응의 입체화학은 흥미로울 것이다. 바람직한 실시양태에서, 반응식 1에서의 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 배열이 화학식 1a에 따른다는 것을 특징으로 한다 (S-거울상이성질체). 유리하게는, 바람직한 실시양태에서, 반응식 2에서의 화학식 1"의 화합물 또는 이의 염은 배열이 화학식 1"a에 따른다는 것을 특징으로 한다 (S-거울상이성질체).
화학식 1a에 따른 화합물 또는 이의 염을 출발 물질로서 사용하는 경우, 화학식 2에 따른 2종의 화합물 또는 이들의 염, 즉 하기 화학식 2a 및 2b에 따른 2종의 부분입체이성질체 또는 이들의 염이 수득될 수 있다.
<화학식 2a>
Figure 112014050685711-pat00025
<화학식 2b>
Figure 112014050685711-pat00026
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 기재된 질소 보호기이다. 마찬가지로, 화학식 1"a의 화합물 또는 이의 염이 출발 물질로서 사용되는 경우, 화학식 2에 따른 2종의 화합물 또는 이들의 염, 즉 R1이 수소인 화학식 2a 및 2b에 따른 2종의 부분입체이성질체 또는 이들의 염이 수득될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 반응식 1에서의 화학식 2 또는 3의 화합물 또는 이들의 염은 각각 화학식 2a 또는 3a의 화합물이다. 또한 바람직한 실시양태에서, 반응식 2에서의 화학식 1" 또는 2의 화합물 또는 이들의 염은 각각 화학식 1"a 또는 2a의 화합물이다.
달성된 부분입체이성질체 비율은 선택된 반응 조건, 특히 질소 보호기 및 사용된 염기에 따라 의존적이다. 바람직한 실시양태에서 화학식 2a에 따른 화합물이 제조된다. 특히, 화학식 1a에 따른 화합물이 출발 물질로서 사용되고, 화학식 2a에 따른 화합물은 60:40 초과, 바람직하게는 70:30 초과, 특히 더 바람직하게는 80:20 초과의 부분입체이성질체 비율로 제조된다. 보다 바람직한 부분입체이성질체 비율은 90:10 초과이다. 부분입체이성질체 비율은 99:1 이하, 바람직하게는 100:0일 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 이용하여 화학식 1의 화합물 또는 이의 염의 알킬화가 높은 부분입체 선택성으로 달성될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 방법은 화학식 1의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 염기 및 상기 기재된 바와 같은 메틸화제와 반응시킴으로써 높은 부분입체 선택성으로 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 얻는 수단을 제공한다. 특히, 상기 실시양태에 따른 화학식 1a의 화합물의 메틸화는 화학식 2의 화합물을 제공하고, 여기서 부분입체이성질체 (2a) 대 (2b)의 비율은 80:20 이상, 보다 바람직하게는 85:15 이상, 보다 더 바람직하게는 91:9 이상이다. 바람직한 메틸화 반응의 실시양태에서, 염기는, 예를 들어, RcRdNM (여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 실릴로부터 선택되고, M은 알칼리 금속, 예컨대 Na, Li 또는 K임)이다. 바람직한 염기는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아민, 리튬 테트라메틸피페리딘, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드; 보다 바람직하게는 리튬 테트라메틸피페리딘 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다. 메틸화제는 바람직하게는 디메틸술페이트, 메틸 요오다이드 또는 메틸 브로마이드, 바람직하게는 메틸 요오다이드 또는 디메틸술페이트, 보다 바람직하게는 디메틸술페이트이다. 바람직하게는, 메틸화는 -78℃ 내지 20℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃, 보다 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 수행된다. 놀랍게도, 이러한 메틸화 반응은 0℃에서 높은 부분입체 선택성으로 및 고 수율로 진행된다는 것이 밝혀졌다. 메틸화는 보통 상기 기재된 바와 같은 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다.
추가 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 염기 및 상기 기재된 바와 같은 메틸화제를 사용한 화학식 1 또는 1"의 화합물, 바람직하게는 화학식 1a 또는 1'a의 화합물 또는 이들의 염의 메틸화는 하기 화학식 2"의 화합물, 바람직하게는 화학식 2"a의 화합물 또는 이의 염을 유도할 수 있다.
<화학식 2">
Figure 112014050685711-pat00027
<화학식 2"a>
Figure 112014050685711-pat00028
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
추가 실시양태에서, 화학식 2"의 화합물, 바람직하게는 화학식 2"a의 화합물 또는 이들의 염 (여기서, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기임)은 화학식 2의 화합물, 바람직하게는 화학식 2a의 화합물 또는 이들의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)을 상기 기재된 바와 같은 염기 및 상기 기재된 바와 같은 메틸화제로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 2a에 따른 화합물 또는 이의 염은 결정질 고체로서 수득될 수 있다. 바람직하게는, R1은 피발로일 또는 t-부톡시카르보닐이고, 보다 바람직하게는 R1은 피발로일이다. 임의로는, 화학식 2a에 따른 화합물 또는 이의 염은 결정화에 의해 정제될 수 있다.
바람직한 실시양태에서 목적하는 이성질체의 수율은 향상될 수 있다. 이 실시양태에서, 반응식 3에 따른 반응 단계가 수행된다. 반응식 3에 따른 한 실시양태에서, R1이 PG인 경우, 이것은 바람직하게는 피발로일 또는 t-부톡시카르보닐이다.
<반응식 3>
Figure 112014050685711-pat00029
또다른 실시양태에서, 본 발명은 반응식 3에 기재된 완전한 반응 순서에 관한 것이고, 이것은 또한 각각의 반응 단계에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 반응식 3에 기재된 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 3에 나타낸 각각의 반응 단계에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
반응식 3에서, "PG"는 상기 정의된 질소 보호기를 의미한다. R10은 적합하게 비누화 및/또는 탈카르복실화될 수 있는 임의의 기이다. 바람직하게는, R10은 -O-알킬, 또는 -O-아릴, 특히 -O-Et, -O-페닐이거나, 또는 -O-알킬아릴, 예컨대 -O-벤질이고; 바람직하게는 R10은 -O-Et 또는 -O-페닐이다. 반응식 3의 반응의 각각의 한 단계에 대해 바람직하게는 하기 반응 조건이 사용된다:
(a): 염기 (예를 들어, NaH, NaHMDS 또는 KHMDS, 바람직하게는 NaH 또는 NaHMDS)로의 처리, 및 이어서, 이탈기를 제거한 후 -C(=O)- 기, 예를 들어 -C(=O)OR 기 (여기서 R은 알킬 또는 아릴 또는 알킬아릴; 바람직하게는 알킬 또는 아릴임)를 제공하는 추가 시약으로의 처리. 이러한 추가 시약은 바람직하게는 화학식 (RO)(R'O)CO의 탄산염 또는 화학식 XCOOR의 화합물 (여기서, R 및 R'는 서로 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 바람직하게는 알킬 또는 아릴이고, X는 할로겐, 특히 클로라이드임)이고; 화학식 (RO)(R'O)CO 또는 XCOOR의 바람직한 추가 시약은 (MeO)2CO, (EtO)2CO, (BnO)2CO, ClCO2Me, ClCO2Et, ClCO2Bn이고; 가장 바람직하게는 추가 시약은 (MeO)2CO, (EtO)2CO, ClCO2Me 또는 ClCO2Et이다;
(b): 염기, 바람직하게는 단계 (a)에 기재된 바와 같은 염기 및 상기 기재된 바와 같은 메틸화제로의 처리;
(c): 비누화 시약 (예컨대 염기), 예를 들어 수산화나트륨으로의 처리, 또는 수소화 조건, 예를 들어 Pd/C 및 수소 하의 처리; 바람직하게는 비누화 시약으로의 처리. 이러한 비누화 반응 조건 하에 질소의 자발적 탈보호가 존재하는 경우, 화학식 20a에 따른 화합물 (여기서 R1 = H임)이 형성된다. 바람직하다면, 단계 (d) 이전에, R1 = PG이도록 질소를 재-보호할 수 있다. 재-보호는 상기 정의된 바와 같은 적합한 질소 보호제로의 처리 시 실행할 수 있다 (여기서 PG는 사용된 최초의 PG와 동일하거나 또는 상이할 수 있음);
(d): 탈카르복실화 반응 조건 하에, 예를 들어 바람직하게는 용매의 존재하의 가열, 보다 바람직하게는 비등에 의해 개시되는 가열 하의 처리;
(e): 적합한 질소 탈보호제, 바람직하게는 아민 탈보호제로의 처리, 예를 들어 산 또는 염기로의 처리, 바람직하게는 p-톨루엔 술폰산으로의 처리; 또는 상기 정의된 바와 같은 적합한 질소 보호제, 바람직하게는 아민 보호제로의 처리로 N을 보호기 PG (여기서 PG는 사용된 최초의 PG와 동일하거나 또는 상이할 수 있음)로 보호. 단계 (e)는 임의의 단계이다.
(f): 탈카르복실화 반응 조건 하의, 예를 들어 바람직하게는 용매의 존재하에 가열, 보다 바람직하게는, 예를 들어 임의로는 문헌 [Org. Lett., 2004, 6(25), 4727]에서 반응식 3에서의 화합물 3c에 대해 기재된 바와 같은 염기의 존재하에 비등에 의해 개시되는 가열 하의 처리.
탈카르복실화 단계 (d)는 부분입체 선택적 방식으로 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 수단을 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식 20a의 화합물 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기, 바람직하게는 피발로일이고, R11은 메틸임)을 탈카르복실화시켜 화학식 2의 화합물 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기, 바람직하게는 피발로일임)을 55:45 이상의 부분입체이성질체 (2a) 대 (2b)의 비율로 수득한다. 또다른 실시양태에서, 화학식 20a의 화합물 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기, 바람직하게는 수소이고, R11은 메틸임)을 탈카르복실화시켜 화학식 2의 화합물 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기, 바람직하게는 수소임)을 29:79 이상의 부분입체이성질체 (2a) 대 (2b)의 비율로 수득한다.
탈카르복실화 단계 (f)는 또한 부분입체 선택성을 갖는 화학식 2의 화합물 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임) 또는 이의 염을 수득하기 위한 수단을 제공할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 반응식 3에서 단계 (d), (e) 또는 (f)에 따라 얻어진 화학식 2의 화합물은 화학식 2a에 따른 화합물이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 단계 (d)에 대해 R은 피발로일 또는 수소이다. 또다른 바람직한 실시양태에서 R1은 화학식 20a 및/또는 화학식 2의 화합물에 대한 질소 보호기이다.
단계 (c) 또는 (d)는, 예를 들어, 문헌 [Org. Biomol. Chem 2007, 5, 143; 및 Org. Lett. 2003, 5, 353]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
하위섹션 B-2: 화학식 2에 따른 메틸화된 락탐을 반응시켜 화학식 3에 따른 중간체를 수득함
본 발명의 또다른 주제는 하기 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 염을 하기 정의되는 개환제와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이다.
<화학식 2>
Figure 112014050685711-pat00030
<화학식 3>
Figure 112014050685711-pat00031
상기 식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고, R3은 수소 또는 알킬이다. 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 수소이고, R3은 에틸기이다.
별법으로, 화학식 3 또는 이의 염에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 시클릭 고리 구조, 바람직하게는 5원 고리를 형성할 수 있다 (따라서 2관능성 시클릭 질소 보호기를 형성하며, 이것은 상기 N 원자와 함께, 예를 들어, 5원 고리 숙신이미드- 또는 말레이미드 구조를 생성함). 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 염은 바람직하게는 하위섹션 B-1에서 상기 기재된 바와 같은 반응에 의해 수득된다. 화학식 3 또는 이의 염에서, 바람직하게는 R1은 수소 또는 상기 정읜된 바와 같은 질소 보호기이고, R2는 수소이다. 추가로, R3은 바람직하게는 수소 또는 에틸이다.
일반적으로, 상기 기재된 메틸화 반응에 따라, 화학식 2의 화합물 또는 이의 염, 바람직하게는 화학식 2a의 화합물 또는 이의 염을 개환제와 반응시켜 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 수득할 수 있다. 락탐 고리 개환 반응은 염기성, 중성 또는 산성 조건하에 수행할 수 있다.
개환제에 대한 예는 친핵성 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화리튬) 또는 중성 화합물, 예컨대 과산화수소 (예컨대, 과산화수소리튬)이다. 추가 예는 바람직하게는 물의 존재하에 루이스산(Lewis acid) 또는 브론스테드산(Brønsted acid)이다. 바람직한 산은 광물산, 예컨대 황산, 과염소산 및 염산이다. 술폰산, 예컨대 파라-톨루엔술폰산은 또한 중합체 결합산, 예컨대 암베를리스트(Amberlyst)®로서 적합하다. 특히 염산은 개환제로서 사용된다.
개환제는 촉매적으로 또는 화학양론적으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 개환제는 1 내지 10 당량의 양으로 사용된다.
화학식 3에 따른 화합물은 염, 예를 들어 카르복실레이트 염 또는 산 부가 염으로서 존재할 수 있다. 산 부가 염이 바람직하다. 일반적으로, 다양한 산은 산 부가 염을 생성하기 위해 적합하다. 바람직한 것은 광물산, 특히 황산, 염산, 브롬화수소산 또는 과염소산이다. 술폰산, 예컨대 파라-톨루엔술폰산이 또한 적합하다. 특히 염산이 사용된다. 다르게는, 화학식 3에 따른 화합물은 또한 유리 염기 (양쪽성 이온)으로서 존재할 수 있다.
개환 반응은, 예를 들어 -10℃ 내지 +150℃의 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 +20℃ 내지 +125℃에서 수행된다. 상기 반응은 다양한 용매, 예를 들어 물 또는 에탄올, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 추가의 용매, 예컨대 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란 또는 tert-부틸메틸에테르가 사용될 수 있고, 바람직하게는, 에탄올 및/또는 물이 사용된다.
바람직한 실시양태에서 개환 반응은 하기 화학식 3a 또는 이의 염에 따른 배열을 갖는 화합물이 수득되도록 수행된다.
<화학식 3a>
Figure 112014050685711-pat00032
상기 식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고, R3은 수소 또는 알킬이다. 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 수소이고, R3은 에틸이다. 화학식 3a에 따른 화합물 또는 이의 염은 화학식 2a에 따른 화합물 또는 이의 염이 출발 물질로서 사용되는 경우 수득될 수 있다.
화학식 3a에 따른 화합물 또는 이의 염은 소위 2R,4S-부분입체이성질체이다. 다르게는, 또한 2R,4R-부분입체이성질체, 2S,4S-부분입체이성질체 및 2S,4R-부분입체이성질체가 생성될 수 있다.
화학식 2의 화합물 또는 이의 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 염으로의 반응은 다양한 실시양태로 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소임)은 출발 물질로서 사용될 수 있다. 또한, 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기, 바람직하게는 피발로일기 또는 BOC기임)이다. 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기임)이 출발 물질로서 사용되는 경우, 바람직하게는 질소 보호기는 개환 반응 동안 제거된다. 이것은 바람직하게는 화학식 3에 따른 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1 및 R2는 수소임)을 수득하는 것을 의미한다.
목적한다면, R1 및 R2가 수소인 화학식 3의 화합물 또는 이의 염은 R1 및/또는 R2가 서로 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기인 화학식 3의 화합물 또는 이의 염으로 다시 전환시킬 수 있다. 이것은 화학식 3의 R3을 수소 원자로부터 알킬 잔기로 변화시켜야만 하는 경우일 것이다. 하기 반응식 4에서 바람직한 실시양태가 예시된다.
<반응식 4>
Figure 112014050685711-pat00033
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 2a의 화합물을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 3a의 화합물로 전환시키는 반응식 4에 기재된 완전한 반응 순서에 관한 것이고, 이것은 또한 각각의 반응 단계에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 반응식 4에 기재된 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 4에 나타낸 각각의 반응 단계에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
반응식 4에서 "PG1"은 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기, 바람직하게는 피발로일이다. "PG2"는 또한 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기, 바람직하게는 PG1, 특히 BOC와 상이한 것이다. "Alk"는 알킬기, 바람직하게는 에틸이다. 용어 ".HX"는 화합물이 바람직하게는 산 부가 염으로서, 특히 HCl의 형태로 존재하는 것으로 나타난다.
반응식 4에 나타낸 반응은 개시된 특이적 입체화학에 제한되지 않는다. 반대로, 이들은 또한 임의의 다른 가능한 배열을 갖는 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.
일반적으로, 반응 (a) 내지 (j)는 다양한 조건하에 수행될 수 있다. 반응식 4의 각각의 반응 (a) 내지 (j) 중 하나에 대한 바람직한 조건이 하기에 제공된다:
(a): 적합한 질소 탈보호제, 바람직하게는 아민 탈보호제로의 처리, 예를 들어 산 또는 염기로의 처리, 바람직하게는 p-톨루엔 술폰산으로의 처리;
(b): 상기 기재된 개환제, 바람직하게는 염산, 또는 아세트산과 염산의 혼합물로의 처리;
(c): 적합한 질소 보호제, 바람직하게는 아민 보호제, 보다 바람직하게는 디-tert-부틸-디카르보네이트로의 처리;
(d): 임의로는 티오닐 클로라이드 또는 산, 예컨대 광물산, 예를 들어 HCl, H2SO4, H3PO4 또는 HBr의 존재하에; 바람직하게는 임의로는 티오닐 클로라이드의 존재하의 지방족 알콜, 바람직하게는 에탄올로의 처리. 임의로는, PG1 또는 PG2가 산 불안정성인 경우, 이 단계는 염기 (예를 들어 NaH, Cs2CO3)의 존재하에 적합한 알킬화 시약, 예를 들어, 알킬 할라이드 (예컨대 에틸 클로라이드, 에틸 브로마이드 또는 에틸 요오다이드, 바람직하게는 에틸 요오다이드)로의 처리를 포함할 수 있다;
(e): 물, 바람직하게는 물 중 염산의 존재하에 산 또는 염기로의 처리. 이 단계는 PG1이 산 불안정성도 염기 불안정성 N-보호기도 아닌 경우 적합한 질소 탈보호제, 예를 들어 Pd/C 및 수소로의 추가 처리를 포함할 수 있다. 물의 존재하에 산 또는 염기의 처리가 바람직하다;
(f): 적합한 질소 보호제, 바람직하게는 아민 보호제, 보다 바람직하게는 BOC로의 처리;
(g): 상기 기재된 바와 같은 개환제, 바람직하게는 수산화리튬으로의 처리;
(h): 알콜계 용액 중 산 또는 염기, 바람직하게는 에탄올 중 염산으로의 처리;
(i): 알콜계 용액 중 산 또는 염기, 바람직하게는 에탄올 중 염산으로의 처리;
(j): 상기 기재된 바와 같은 개환제, 바람직하게는 수산화리튬으로의 처리; 임의로는, PG1이 염기 불안정성 N-보호기인 경우, 이 단계는 사용된 최초의 PG1과 동일하거나 상이할 수 있는 적합한 질소 보호제로의 추가 처리를 더 포함할 수 있다;
(k): 바람직하게는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 상기 정의된 바와 같은 적합한 질소 보호제, 바람직하게는 아민 보호제로의 처리; 또는 적합한 질소 탈보호제, 바람직하게는 아민 탈보호제로의 처리, 예를 들어 Pd/C 및 수소로의 처리, 또는 염기로의 처리. 단계 (k)는 선택적이다.
상기 보호기는 바람직하게는 반응 경로 (a)/(f) 및 (e)/(c)에서, 예를 들어 PG1로부터 PG2로 변경된다. 보호기는 바람직하게는 반응 경로 (j)에서 변경되지 않는다.
바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 반응식 4에 나타낸 화학식 3a의 화합물에 대해 H이다.
반응식 4의 반응 (d), (h) 및 (i)이 "Alk"가 에틸인 화합물을 유도하는 것이 바람직하다. 상기 화합물은 바람직하게는 하위섹션 B-3에서 하기 기재된 바와 같은 NEP-억제제의 제조에 사용된다.
추가 측면에서, 본 발명은 단계 (d), 바람직하게는 R1 및 R3이 H이고, R2가 질소 보호기, 바람직하게는 산 불안정성 질소 보호기, 예컨대 BOC인 화학식 3a의 화합물을 티오닐 클로라이드 및 지방족 알콜, 바람직하게는 에탄올로 처리함으로써 R1 및 R2가 H이고, R3이 알킬, 바람직하게는 에틸인 화학식 3a의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계 (d)에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 이 방법에 따라 얻어진 화학식 3a의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 H이고, R3은 알킬임)은 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염이다.
반응식 4는 화학식 2 및 3의 화합물의 바람직한 절대 배열을 포함한다. 그러나, 본 발명은 또한 완전한 반응 순서 및 각각의 반응 단계에 관한 것이고, 여기서 임의의 화합물 (생성물 또는 출발 물질)은 순수한 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 거울상이성질체 또는 이의 혼합물, 예를 들어, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체이다. 바람직한 실시양태에서, 단계 (d)는 60:40 이상, 바람직하게는 70:30 이상, 보다 바람직하게는 80:20 이상, 보다 더 바람직하게는 90:10 이상, 가장 바람직하게는 99:1 이상의 부분입체이성질체 3a 대 3b의 비율로 화학식 3의 화합물 (여기서, 바람직하게는 R1 및 R2는 H이고, R3은 에틸임) 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
하위섹션 B-3: 중간체 (3)을 반응시켜 NEP -억제제 또는 이의 전구약물 , 바람직하게는 화학식 18에 따른 NEP-억제제 전구약물을 수득함
화학식 3에 따른 화합물 또는 이의 염, 특히 화학식 3a에 따른 화합물 또는 이의 염은 NEP-억제제 또는 이의 전구약물의 제조에 사용될 수 있다.
용어 "NEP 억제제"는 효소 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11)의 활성을 억제하는 화합물을 기재하고, 이것은 이들의 염을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "전구약물"은 불활성 (또는 덜 활성) 형태로 투여되는 약리학적 성분을 기재한다. 일단 투여되면, 전구약물은 신체의 생체내에서 활성 화합물로 대사된다.
따라서, 본 발명의 방법의 실시양태는 하나 이상의 추가 단계를 포함하고, 여기서 화학식 1에 따른 화합물을 더 반응시켜 NEP-억제제 또는 이의 전구약물을 수득한다.
본 발명에서 용어 "NEP-억제제" 또는 "NEP-억제제 전구약물"은 물질 그 자체, 또는 이들의 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 이들의 염에 관한 것이다. 그 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 암모늄 염이 있다. 칼슘 염이 바람직하다.
바람직하게는 화학식 1a에 따른 화합물 또는 이들의 염을 더 반응시켜 NEP-억제제 또는 이의 전구약물을 수득한다. R1 및 R2가 수소이고 R3이 에틸인 화학식 3a에 따른 화합물 또는 이의 염이 특히 바람직하다.
바람직한 실시양태에서 화학식 3a에 따른 화합물을 더 반응시켜 화학식 18에 따른 NEP 억제제 전구약물 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염 (당업계에서 AHU 377로서 공지됨) 또는 이의 염을 수득한다.
따라서, 본 발명의 또다른 목적은
a) 하기 화학식 1a에 따른 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계,
b) 화학식 1a에 따른 화합물 또는 이의 염을 메틸화시켜 하기 화학식 2a에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
c) 화학식 2a에 따른 화합물 또는 이의 염을 개환제와 반응시켜 하기 화학식 3a에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
d) 화학식 3a에 따른 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 하기 화학식 18에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 18에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이다.
<화학식 1a>
Figure 112014050685711-pat00034
<화학식 2a>
Figure 112014050685711-pat00035
<화학식 3a>
Figure 112014050685711-pat00036
<화학식 18>
Figure 112014050685711-pat00037
상기 식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고, R3은 수소 또는 알킬이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 (a) 내지 (d)를 포함하는 상기 방법에 관한 것이고, 이것은 또한 각각의 반응 단계 (a) 내지 (d)에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 각각의 반응 단계 (a) 내지 (d)에 따라 얻어진 생성물 및 완전한 반응 순서 (a) 내지 (d)에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
화합물 1a 또는 이의 염으로부터 화합물 2a 또는 이의 염으로의 반응, 및 화합물 2a 또는 이의 염으로부터 화합물 3a 또는 이의 염으로의 반응은 각각의 이전 하위섹션 B-1 및 B-2에서 상기 기재되어 있다.
일반적으로, 본 발명은 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르의 임의의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 칼슘 염이 바람직하다.
NEP 억제제 전구약물 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염을 임의로는 더 반응시켜 활성 NEP 억제제 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 이의 염을 수득한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염의 합성은 하기 반응식 5에 따라 수행된다:
<반응식 5>
Figure 112014050685711-pat00038
일반적으로, 반응 (a) 내지 (c)는 다양한 조건하에 수행될 수 있다. 이들의 상응하는 나트륨 및 칼슘 염을 각각 제공하는 단계 (b) 및 (c)는 임의의 단계이다. 반응식 5의 각각의 반응 (a) 내지 (c)에 대한 바람직한 조건은 하기에 제공된다.
(a): 바람직하게는 염기의 존재하에 숙신산 무수물로의 처리. 바람직한 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 및 탄산칼륨이고; 보다 바람직하게는 염기는 트리에틸아민이다;
(b): 나트륨 염기, 바람직하게는 NaOH로의 처리;
(c): 칼슘 염, 바람직하게는 CaCl2로의 처리.
바람직한 실시양태에서, 반응식 5에 따른 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염의 합성을 위한 출발 물질은 산 부가 염 HX, 바람직하게는 HCl의 형태이다. 이러한 바람직한 실시양태에서, 반응식 5에 따른 단계 (a)는 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨을 필요로 하고, 바람직하게는 염기는 트리에틸아민이다.
섹션 C: 주요 락탐 (1)의 제조 방법
본 발명은 하위섹션 C-1 내지 C-7에서 하기 기재된, 주요 락탐 (1) 또는 이의 염의 제조를 위한 7가지 방법을 포함한다.
하위섹션 C-1: 방법 1
한 실시양태에서, 본 발명의 주제는
a) 하기 화학식 4에 따른 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계,
b) 화학식 4에 따른 화합물 또는 이의 염을 바이페닐계 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5에 따른 화합물을 수득하는 단계,
c) 화학식 5에 따른 화합물 또는 이의 염을 환원, 예를 들어 수소화에 의해 또는 당업계에 공지된 환원제 (예를 들어 수소화물 시약, 예컨대 붕수소화나트륨)를 사용함으로써, 바람직하게는 수소화에 의해 환원시켜 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112014050685711-pat00039
<화학식 4>
Figure 112014050685711-pat00040
<화학식 5>
Figure 112014050685711-pat00041
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고, R4는 CO-활성화기이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 상기 방법에 관한 것이고, 이것은 또한 각각의 반응 단계 (a) 내지 (c)에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 각각의 반응 단계 (a) 내지 (c)에 따라 얻어진 생성물 및 완전한 반응 순서 (a) 내지 (c)에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
단계 (4) → (5)에 대한 설명:
화학식 4에 따른 화합물 또는 이의 염은 글루탐산 및/또는 피로글루탐산 또는 이의 유도체로부터, 즉, 키랄 풀로부터 용이하게 사용가능하다.
화학식 4에서, R4는 CO-활성화기이다. 적합한 CO-활성화기는 일반적으로 이탈기로서 작용할 수 있는 임의의 기이다. CO-활성화기로서 작용할 수 있는 기의 예에는 -NR2, -OR, -SR 또는 할로겐이 있고, 여기서 R은 수소 또는 (임의로 치환된) 알킬 또는 (임의로 치환된) 아릴이다.
바람직하게는, 하기 기가 화학식 4에서 CO-활성화기 R4로서 적합하다:
a) R4는 아미노기, 특히, -NR12R13일 수 있고, 여기서 R12 및 R13은
- 독립적으로 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R12는 알킬 (예를 들어 메틸)이고, R13은 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), 아릴옥시 (예를 들어, 페닐옥시) 및 아릴알콕시 (예를 들어, 벤질옥시)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
- 이들은 함께 비치환된 또는 치환된 알킬렌, 또는 비치환된 또는 치환된 알케닐렌; 예를 들어 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-알킬피페라지닐 (예를 들어 1-메틸피페라지닐), 2-, 3-, 4-알킬피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸릴이거나; 또는
- R12는 알킬 (예를 들어, 메틸)이고, R13은 -X-R14이고, 여기서 X는 S이고, R14는 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), 아릴 (예를 들어, 페닐) 또는 아릴알킬 (예를 들어, 벤질)이거나; 또는
- R12는 알킬 (예를 들어, 메틸)이고, R13은 -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), 아릴 (예를 들어, 페닐) 또는 아릴알킬 (예를 들어, 벤질)로부터 선택된다.
바람직한 R4는 이알킬화된 아미노기이고, 이것은 시클릭 (예를 들어 모르폴리닐 또는 이미다졸릴) 또는 비시클릭 (예를 들어, 디메틸아미노)일 수 있다. 시클릭 아미노기는 바람직하게는 추가의 치환을 갖거나 또는 추가의 치환을 갖지 않는 5-원 또는 6-원 고리를 포함하고, 특히 상기 치환은 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 및 아릴알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 지칭한다. 또한, 알킬아릴 아미노기 (예를 들어 페닐메틸아미노) 또는 디아릴 아미노기 (예를 들어 디페닐아미노)가 적합하다. 추가로, 소위 바인레브(Weinreb) 유도체 (즉, 메틸메톡시아민의 유도체), 특히 -NR12R13이 적합하고, 여기서 R12는 메틸 또는 메톡시이고, R13은 독립적으로 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬 또는 아릴알콕시로부터 선택된다. 추가로 알킬/아릴기 및 배위 기, 예를 들어 알콕시, 알킬티오를 보유한 아미노기가 적합하다.
b) R4는 화학식 -X-R을 갖는 기일 수 있고, 여기서 X는 O 또는 S 이고, R은 알킬 또는 아릴이다. 추가로, R4는 화학식 -O-CO-R을 갖는 기일 수 있고, 여기서 R은 알킬 또는 아릴이다.
c) R4는 할로, 바람직하게는 클로로일 수 있다.
d) R4는 -O-R15일 수 있고, 여기서 R15는 상기 정의된 바와 같은 -NR12R13이거나, 또는 R15는 비치환된 또는 치환된 헤테로시클릴이다.
바람직하게는, CO-활성화기는 디메틸아미노, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 메틸메톡시아미노, -O-메틸, -O-에틸, 클로로, 브로모, 피발로일 및 아세틸로부터 선택된다. 특히 CO-활성화기는 모르폴린이다.
CO-활성화기가 화학식 4에서 상기 기 a) 또는 b)로부터 선택되는 경우, 잔기 R1은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기, 또는 다르게는 수소이다. CO-활성화기가 화학식 4에서 상기 기 c)로부터 선택되는 경우, 잔기 R1은 바람직하게는 수소이다.
화학식 4에 따른 화합물 또는 이의 염을 바이페닐계 화합물과 반응시킨다.
바람직한 실시양태에서 바이페닐계 화합물을 활성화시킬 수 있다. 활성화를 위한 적합한 방법은 바이페닐 리간드를 포함하는 유기금속계 착물의 제법이다.
바람직한 활성화된 바이페닐계 화합물에는 바이페닐마그네슘 할라이드 또는 디(바이페닐)마그네슘 (그리냐르(Grignard) 시약)이 있다. 적합한 할라이드는 일반적으로 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드이고, 여기서 브로마이드가 특히 바람직하다.
활성화된 바이페닐계 화합물의 추가 예에는 바이페닐리튬, 바이페닐쿠프레이트 (낮게 및 고도로 정렬된 쿠프레이트) 및 바이페닐아연이 있다. 이러한 화합물은 개별적으로 또는 또다른 금속, 예를 들어 구리, 아연, 팔라듐, 금속, 철, 이리듐 또는 루테늄의 존재하에 사용될 수 있다.
일반적으로, 2.0 내지 2.5 당량의 바이페닐마그네슘 할라이드 또는 디(바이페닐)마그네슘이 사용된다. 한 실시양태에서, 예를 들어, 또다른 그리냐르 시약 (예를 들어 이소프로필마그네슘 클로라이드) 또는 염기 (예를 들어 수소화나트륨)를 사용한 N-H 기의 초기 탈보호를 수행한 후에 활성화된 바이페닐계 화합물을 첨가하여 바이페닐마그네슘 할라이드 또는 디(바이페닐)마그네슘의 요구량을 감소시킬 수 있다. 이 실시양태에서, 0.7 내지 1.5 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.25 당량이 사용된다.
일반적으로, 상기 언급된 반응을 수행하기 위한 하기 2개의 바람직한 실시양태가 존재한다:
1) R4 (CO-활성화기)가 상기 기 a) 또는 b)로부터 선택된 것인 화학식 4에 따른 화합물 또는 이의 염을 반응시킨다. 이러한 경우, 활성화된 (예를 들어, 금속화된) 바이페닐계 화합물이 바람직하게 사용되고, 특히 바이페닐마그네슘 할라이드가 사용된다.
2) R4 (CO-활성화기)가 상기 기 c)로부터 선택된 것인 화학식 4에 따른 화합물 또는 이의 염을 반응시킨다. 이러한 경우, 바이페닐은 바람직하게는 바이페닐계 화합물로서 사용된다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 루이스 산, 예를 들어 알루미늄 트리클로라이드의 존재하에 수행된다. 별법으로, 바이페닐계 화합물은 적합한 관능기 (예를 들어 파라-실릴)로 활성화시켜 프라이델-크래프츠(Friedel-Crafts) 아실화 동안 더 온건한 조건을 허용한다. 추가로, 참조는 문헌 [J. Am. Chem. Soc, Vol 103, No.20, 1981, 6157]에 기재된 프라이델-크래프츠 방법에 따라 이루어진다.
따라서, 화학식 4의 R4가 모르폴리닐이고, 단계 b)에서 사용된 바이페닐계 화합물이 바이페닐마그네슘 할라이드거나, 또는 화학식 4의 R4가 클로라이드이고, 단계 b)에서 사용된 바이페닐계 화합물이 바이페닐인 것이 바람직하다.
상기 실시양태 1) 및 2)는 하기 반응식 6에서 설명된다.
<반응식 6>
Figure 112014050685711-pat00042
단계 (5) → (1)에 관련된 설명:
예를 들어 수소화에 의해 또는 당업계에 공지된 환원제 (예를 들어 수소화물 시약, 예컨대 붕수소화나트륨)의 사용에 의해 화학식 5에 따른 화합물 또는 이의 염의 카르보닐기를 환원시켜 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 형성한다. 바람직하게는 화학식 5에 따른 화합물 또는 이의 염의 환원은 수소화에 의해 달성된다. 반응 조건에 따라, 상기 반응은 직접 또는 중간체로서 화학식 13에 따른 상응하는 알콜 또는 이의 염을 통해 수행될 수 있다.
<화학식 13>
Figure 112014050685711-pat00043
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
카르보닐기의 완전한 환원 (즉, 반응 (5) → (1))은 수소화 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐 (이후, Pd/C로서 지칭됨)를 사용하여 달성될 수 있다. 이것은 산의 존재하에 또는 산의 부재하에 달성될 수 있다. 10％ Pd/C 유형 K-0218 (헤라에우스 게엠바하(Heraeus GmbH)로부터 상업적으로 구입가능함), 10％ 유형 PD CP 4505 D/R (BASF로부터 상업적으로 구입가능함), 5％ Pd/C 유형 39, 10％ Pd/C 유형 39, 10％ Pd/C 유형 39 (7200), 20％ Pd/C 유형 91, 10％ Pd/C 유형 338, 10％ Pd/C 유형 394, 10％ Pd/C 유형 394 (6065), 10％ Pd/C 유형 394 (6249), 10％ Pd/C 유형 395, 10％ Pd/C 유형 395 (6002), 10％ Pd/C 유형 mod (72595), 15％ Pd/C 유형 A101023 및 15％ Pd/C 유형 A502085 (존슨 마쎄이(Johnson Matthey)로부터 상업적으로 구입가능함)로 이루어진 군으로부터 선택된 Pd/C가 바람직하고; 10％ Pd/C 유형 338, 10％ Pd/C Mod (72595), 10％ Pd/C 유형 39, 10％ Pd/C 유형 394 (6065) 및 10％ Pd/C 유형 395가 보다 바람직하고; 10％ Pd/C 유형 39 및 10％ Pd/C 유형 394 (6065)가 가장 바람직하다.
한 실시양태에서 수소화는 보통 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 인가된 수소압은 보통 1 bar 내지 30 bar, 바람직하게는 2 bar 내지 25 bar의 범위이다. 상기 반응시간은 보통 1시간 내지 30시간, 바람직하게는 5시간 내지 20시간의 범위이다.
또다른 실시양태에서, 수소화는 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃, 보다 바람직하게는 40℃ 내지 80℃, 가장 바람직하게는 50℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
당업계에 일반적으로 공지된 용매가 사용될 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어, 이소프로필 아세테이트, 메틸테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 1가 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올이다. 보다 바람직하게는, 톨루엔이 사용된다. 사용된 용매의 양은 기질의 농도가 0.1 내지 1.5 M, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 M의 범위가 되도록 할 수 있다.
상기 방법에서 전형적으로 사용되는 기질에 대한 수소화 촉매의 양은 1 내지 30 wet wt％, 바람직하게는 2 내지 25 wet wt％, 보다 바람직하게는 5 내지 20 wet wt％의 범위일 수 있다.
반응 조건에 따라, 수소화는 상응하는 2급 알콜 (13) (부분입체이성질체의 혼합물로서)에서 정지될 수 있고, 이어서 이것을 단리할 수 있다. 카르보닐에서 알콜로의 환원은 일반적으로 당업계에 공지된 환원제 (예를 들어 붕수소화나트륨)를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자에게 공지된 방법에 의해 OH를 이탈기, 예컨대 할로겐으로 전환시키고, 이후 수소화물 시약 (예를 들어 붕수소화나트륨 또는 디이소부틸알루미늄 수소화물)으로 처리함으로써 화학식 1에 따른 화합물을 수득할 것이다. 필요한 경우, 화학식 13에 따른 알콜 중간체 또는 이의 염은 또한, 예를 들어 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed 2001, 40, 40-73]에 기재된 바와 같은, 특히 이 문헌의 반응식 36에 기재된 바와 같은, 예를 들어, 거울상 선택적/부분입체 선택적 수소화 촉매의 사용에 의해 단일 부분입체이성질체 (R 또는 S)로서 얻어질 수 있다.
반응 (4) → (5) 및 (5) → (1)에서, 입체화학은 중요할 것이다. 바람직한 실시양태에서 화학식 4, 5 및 1의 화합물 또는 이들의 염의 배열은 화학식 4a, 5a 및 1a에 따른다.
<화학식 4a>
Figure 112014050685711-pat00044
<화학식 5a>
Figure 112014050685711-pat00045
<화학식 1a>
Figure 112014050685711-pat00046
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고, R4는 상기 정의된 바와 같은 CO-활성화기이다.
중간체로서의 화학식 13에 따른 2급 알콜 또는 이의 염이 생성되는 경우, 이것은 바람직하게는 하기 화학식 13a에 나타낸 바와 같은 배열을 갖는다.
<화학식 13a>
Figure 112014050685711-pat00047
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
하위섹션 C-2: 방법 2
또다른 실시양태에서, 본 발명의 주제는
a) 하기 화학식 7에 따른 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계,
b) 화학식 7에 따른 화합물 또는 이의 염을 위티그(Wittig) 반응에서 반응시켜 하기 화학식 8에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
c) 화학식 8에 따른 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 화학식 9에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
d) 임의로는 질소 보호기를 제거하고, 이로써 하기 화학식 10에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
e) 화학식 10 또는 9에 따른 화합물 또는 이의 염, 바람직하게는 화학식 10의 화합물을 폐환 조건 하에 반응시켜 R1이 수소 또는 질소 보호기, 바람직하게는 R1이 수소인 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이다.
<화학식 1>
Figure 112014050685711-pat00048
<화학식 7>
Figure 112014050685711-pat00049
<화학식 8>
Figure 112014050685711-pat00050
<화학식 9>
Figure 112014050685711-pat00051
<화학식 10>
Figure 112014050685711-pat00052
상기 식 중,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고,
R5는 수소 또는 알킬이다.
본 발명은 단계 (a) 내지 (e)를 포함하는 상기 방법에 관한 것이고, 이것은 또한 각각의 반응 단계 (a) 내지 (e)에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 각각의 반응 단계 (a) 내지 (e)에 따라 얻어진 생성물 및 완전한 반응 순서 (a) 내지 (e)에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
임의로는, 폐환 조건 하에 화학식 10에 따른 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 R1이 수소인 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득함에 따라, 상기 정의된 바와 같은 적합한 질소 보호제로 처리하여 R1이 질소 보호기인 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다.
바람직한 실시양태에서 화학식 7에서 R1은 질소 보호기 (섹션 A에서 상기 정의된 바와 같음)이고, R2는 수소이다. 화학식 8 및 9에 대해서도 동일하게 적용된다.
화학식 7에 따른 화합물 또는 이의 염을 위티그 반응으로 반응시켜 화학식 8에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득한다. 위티그 반응에서 보통 화학식 7에 따른 알데히드 또는 이의 염을 인 일리드(phosphorus ylide) (포스포란으로도 불림)로 처리하여 화학식 8의 올레핀 또는 이의 염을 수득한다. 인 일리드는 보통 포스포늄 염을 염기로 처리함으로써 제조되고, 포스포늄 염은 보통 당업자에게 공지된 방법에 의해 포스핀 및 알킬 할라이드로부터 제조된다.
본 출원에서 바람직하게는 화학식 (Ar)3P=CH-CO2-R에 따른 화합물이 위티그 반응에서 사용되고, 여기서 Ar은 아릴이고, R은 알킬이다. 특히, Ph3P=CH-CO2-C2H5를 위티그 반응에서 사용된다.
본 출원의 올레핀 상의 용어 "
Figure 112014050685711-pat00053
"는 공유 결합을 나타내고, 이는 각각의 올레핀의 (E) 입체이성질체 및 (Z) 입체이성질체를 포함한다. 추가로, (E) 및 (Z) 입체이성질체의 혼합물이 또한 포함된다.
추가로, 화학식 8에서 잔기 R5는 수소 또는 알킬이다. 바람직하게는, R5는 C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는 에틸이다. 화학식 9 및 10에도 동일하게 적용된다.
화학식 8에 따른 화합물 또는 이의 염의 이중 결합을 수소화시켜 화학식 9에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득한다. 일반적으로, 수소화는 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 수소화는 촉매로서 Pd/C의 존재하에 수행된다.
수소화는 보통 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 인가된 수소압은 보통 1 bar 내지 30 bar, 바람직하게는 2 bar 내지 25 bar의 범위이다. 반응시간은 보통 1시간 내지 30시간, 바람직하게는 5시간 내지 20시간의 범위이다.
화학식 9의 잔기 R1 또는 R2 중 적어도 하나가 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기인 경우, 이는 당업계에 공지된 방법에 의해, 특히 상기 언급된 참조 문헌의 관련 챕터에서 기재된 바와 같이 임의의 반응 단계에서 제거되어 화학식 10에 따른 화합물을 수득할 수 있다. 실시양태가 질소 보호기의 제거를 요구하는 경우, 이러한 제거는 보통 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 질소 보호기는 SOCl2, 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거된다. 질소 보호기로서의 N-벤질의 경우, 이는 수소화 또는 일부 적합한 산화제, 예를 들어 세릭 암모늄 니트레이트 (CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ)에 의해 제거될 수 있다.
화학식 10에 따른 화합물 또는 이의 염을 폐환 조건에 적용시켜 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득한다. 적합한 폐환 조건은 염기를 사용하는 것이다. 사용된 바람직한 염기에는 알킬아민 또는 알칼리 금속 알콕시드가 있다. 트리에틸아민 또는 나트륨 메톡시드가 특히 바람직하다.
상기 반응에서, 입체화학은 중요할 것이다. 바람직한 실시양태에서 화학식 7a, 8a, 9a 및 10a에 나타낸 바와 같은 배열을 갖는 화합물 또는 이들의 염이 사용된다.
<화학식 7a>
Figure 112014050685711-pat00054
<화학식 8a>
Figure 112014050685711-pat00055
<화학식 9a>
Figure 112014050685711-pat00056
<화학식 10a>
Figure 112014050685711-pat00057
상기 식 중, R1, R2 및 R5는 화학식 7 내지 10에 대해 상기 정의된 바와 같다. 추가로, 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 화학식 1a에 따른 화합물 또는 이의 염이 수득된다.
화학식 7에 따른 화합물 또는 이의 염으로부터 출발하여 주요 락탐 (1) 또는 이의 염의 제조를 위한 바람직한 실시양태는 하기 반응식 7에 나타낸다.
<반응식 7>
Figure 112014050685711-pat00058
반응식 7에서 "R1"은 질소 보호기, 바람직하게는 BOC이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 7a의 화합물을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1a의 화합물로 전환시키는 반응식 7에 기재된 완전한 반응 순서에 관한 것이지만, 이것은 또한 각각의 반응 단계에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 반응식 7에 기재된 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이지만, 이것은 또한 반응식 7에 나타낸 각각의 반응 단계에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
하위섹션 C-3: 방법 3
방법 1에서 형성된 화학식 5에 따른 아릴 케톤의 환원을 위한 별법으로서, 바이페닐 음이온을 sp3 혼성화 이탈기에 첨가하는 것이 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 목적은 화학식 11에 따른 화합물 또는 이의 염을 활성화된 (예를 들어, 금속화된) 바이페닐계 화합물, 바람직하게는 바이페닐마그네슘 할라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이다.
<화학식 1>
Figure 112014050685711-pat00059
<화학식 11>
Figure 112014050685711-pat00060
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고, R6은 상기 정의된 바와 같은 이탈기이다.
R1은 "섹션 A: 주요 락탐 (1) 또는 이의 염 자체"에서 상기 기재된 바와 같은 질소 보호기일 수 있다. 바람직하게는, R1은 수소이다.
일반적으로, R6은 적합한 이탈기이다. 적합한 이탈기의 예에는 아미노, 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시), 카르복실레이트, 할로겐 (예를 들어, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드), 아지드, 티오시아네이트, 니트로, 시아니드, 토실레이트, 트리플레이트 및 메실레이트가 있다. 바람직하게는, R6은 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트이다.
용어 "활성화된 바이페닐계 화합물"과 관련하여 이는 하위섹션 C-1에서 방법 1에 대한 상기 설명에 언급된다. 바람직하게는 활성화된 바이페닐계 화합물은 바이페닐마그네슘 할라이드, 특히 바이페닐마그네슘 브로마이드이다.
상기 반응은 하기 바람직한 실시양태에 따라 수행될 수 있고, 여기서 R1은 수소이다:
공지된 피로글루타미놀 (CAS# 17342-08-4)로부터 출발하여, 공지된 방법에 따라, 예를 들어 문헌 [Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000]에 기재된 바와 같이, 특히 이의 관련 챕터에 기재된 바와 같이 알콜을 이탈기 (예를 들어 요오다이드 [CAS# 29266-73-7], 토실레이트 [CAS# 51693-17-5] 또는 메실레이트)로 대체하여 화학식 11에 따른 화합물을 수득한다. 바이페닐마그네슘 할라이드, 특히 바이페닐마그네슘 브로마이드 (또는 다른 금속화된 바이페닐, 예를 들어 Li, Zn)를, 임의로는 또다른 금속 (예를 들어 구리, 아연, 팔라듐)의 존재하에 촉매량 또는 화학양론적양으로 첨가하여 화학식 1에 따른 화합물을 수득한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R6은 이탈기, 바람직하게는 할로 (예컨대 브로모 또는 요오도) 또는 토실레이트 또는 메실레이트 기임)과 바이페닐마그네슘 할라이드의 커플링은 Fe- 또는 Mn-촉매화된 가교 커플링 반응 조건 하에, 예를 들어 FeCl3, Fe(acac)3 또는 MnCl2를 사용하여, 예를 들어, 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43 3955-3957; Org. Lett., 2004, 6, 1297-1299; Chem. Commun., 2004, 2822-2823; J. Am. Chem. Soc, 2004, 126, 3686-3687; Synlett, 2001, 1901-1903; 또는 Synthesis, 1998, 1199-1205]에 기재된 바와 같이 발생한다. Fe-촉매화된 가교 커플링 반응 조건은 바람직하게는 FeCl3의 사용에 의해 발생한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R6은 이탈기, 바람직하게는 할로 (예컨대 브로모 또는 요오도) 또는 토실레이트 또는 메실레이트기임)과 바이페닐마그네슘 할라이드의 커플링은 촉매량 또는 화학양론적양으로 사용되는 금속 염 첨가제의 존재하에 발생한다. 유용한 금속 염 첨가제는, 예를 들어, 구리(I), 구리(II), 아연(II), 은(I), 카드뮴(II), 수은(II), 알루미늄(III), 갈륨(III), 인듐(III), 주석(IV), 티타늄(IV) 또는 지르코늄(IV) 염이다. 이러한 염의 예에는 상응하는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 탄산염, 수산화물, 산화물, C1-C7알카노에이트, 예컨대 아세테이트 및 프로피오네이트, C1-C7알콕시드, 예컨대 메톡시드 및 에톡시드, 트리플루오로아세테이트, 아세틸아세토네이트, 니트레이트, 시아니드, 술페이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트가 있다. 바람직한 금속 염 첨가제는 구리 염, 예컨대 구리 시아니드이고, 이는 바람직하게는 화학양론적양으로 사용된다.
일반적으로, 추가의 염기 (예를 들어 이소프로필마그네슘 클로라이드 또는 NaH)를 첨가하여 R1이 수소인 경우 NH 양성자를 제거함으로써 1 당량 이상의 그리냐르 시약 (또는 다른 금속화 종)이 사용되는 것을 방지할 수 있다.
반응의 입체화학은 흥미로울 것이다. 바람직하게는, 하기 화학식 11a에 따른 배열을 갖는 화합물 또는 이의 염이 사용된다.
<화학식 11a>
Figure 112014050685711-pat00061
상기 식 중, R1 및 R6은 화학식 11에 따른 화합물 또는 이의 염에 대해 상기 정의된 바와 같다. 추가로, 바람직하게는 화학식 1a에 따른 화합물 또는 이의 염이 수득된다.
화학식 1의 화합물, 바람직하게는 화학식 1a의 화합물 이외에도, 하기 화학식 19, 바람직하게는 하기 화학식 19a에 따른 상응하는 아지리딘 또는 이의 염은 화학식 11, 바람직하게는 화학식 11a의 화합물에 대해 R1이 수소인 경우 형성할 수 있다.
<화학식 19>
Figure 112014050685711-pat00062
<화학식 19a>
Figure 112014050685711-pat00063
문헌 [J. Org. Chem., 1988, 53, 4006]에 기재된 화학식 19에 따른 화합물 또는 이의 염을 단리하여, 화학식 11의 화합물의 화학식 1의 화합물로의 전환이 단계적 방식으로 진행되도록 할 수 있다. 별법으로, 화학식 19의 화합물은 동일계내에서 생성될 수 있다.
하위섹션 C-4: 방법 4
주요 락탐 (1) 또는 이의 염의 별법의 제조 방법은 피로글루타미놀의 1급 알콜의 알데히드로의 산화, 이어서 활성화된 (예를 들어, 금속화된) 바이페닐의 첨가 및 2급 알콜의 (예를 들어 수소화 또는 환원에 의한) 제거이다. 활성화된 (예를 들어, 금속화된) 바이페닐을 화학식 12의 알데히드 또는 이의 염에 첨가하는 것은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem., 1987, 52, 4352]에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 추가로, 화학식 12의 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 방법은 문헌, 예를 들어, 문헌 [Biochemistry, 1985, 24, 3907]에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 추가 주제는
a) 하기 화학식 12에 따른 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계,
b) 화학식 12의 화합물 또는 이의 염을 활성화된 (예를 들어, 금속화된) 바이페닐계 화합물과 반응시켜 하기 화학식 13에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
c) 화학식 13에 따른 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이다:
<화학식 1>
Figure 112014050685711-pat00064
<화학식 12>
Figure 112014050685711-pat00065
<화학식 13>
Figure 112014050685711-pat00066
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 상기 방법에 관한 것이고, 이것은 또한 각각의 단계 (a) 내지 (c)에 대한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 각각의 반응 단계 (a) 내지 (c)에 따라 얻어진 생성물 및 완전한 반응 순서 (a) 내지 (c)에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
R1은 "섹션 A: 주요 락탐 (1) 또는 이의 염 자체"에서 상기 기재된 바와 같은 질소 보호기일 수 있다. 바람직하게는, R1은 수소이다.
용어 "활성화된 바이페닐계 화합물"과 관련하여 이것은 섹션 C-1에서 상기 방법 1의 설명에 언급된다. 바람직하게는 활성화된 바이페닐계 화합물은 금속화된 바이페닐, 예를 들어 바이페닐마그네슘 할라이드, 특히 바이페닐마그네슘 브로마이드이다.
화학식 13에 따른 2급 알콜 또는 이의 염은 일반적으로 공지된 방법에 따라 환원될 수 있다. 바람직한 실시양태에서 OH 기는 이탈기로 전환된다. 바람직한 이탈기는 하위섹션 C-4에서 상기 기재된다. 환원제로의 이후 처리는 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 유도할 것이다. 적합한 환원제는, 예를 들어, 하위섹션 C-1에 상기 기재되어 있다.
바람직한 실시양태에서 화학식 12 및 13의 화합물 또는 이들의 염은 화학식 12a 및 13a에 따른 배열을 갖는다.
<화학식 12a>
Figure 112014050685711-pat00067
<화학식 13a>
Figure 112014050685711-pat00068
상기 식 중, R1은 화합물 (12) 및 (13)에 대해 상기 정의되어 있다. 추가로, 바람직하게는 화학식 1a에 따른 화합물 또는 이의 염이 수득된다.
화학식 12의 화합물의 제조는 문헌, 예를 들어 문헌 [Biochemistry, 1985, 24, 3907]에 기재되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 12의 화합물을 반응시켜 화학식 13의 화합물을 수득하는 것은 문헌 [JOC 1987, 52, 4352]에 기재된 그리냐르 첨가와 유사하다.
하위섹션 C-5: 방법 5
주요 락탐 (1)의 별법 제조 방법은 주요 단계로서 화학 선택적 및 거울상 선택적 수소화를 이용하는 1,5-디히드로피롤-2-온 또는 이의 염으로부터 출발하는 반응이다.
따라서, 본 발명의 추가 주제는
a) 하기 화학식 14에 따른 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계,
b) 화학식 14에 따른 화합물 또는 이의 염을 4-포르밀 바이페닐과 반응시켜 하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
c) 화학식 15 또는 이의 염을 수소화시켜 하기 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계, 및
d) 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이다:
<화학식 1>
Figure 112014050685711-pat00069
<화학식 14>
Figure 112014050685711-pat00070
<화학식 15>
Figure 112014050685711-pat00071
<화학식 16>
Figure 112014050685711-pat00072
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 (a) 내지 (d)를 포함하는 상기 방법에 관한 것이고, 이것은 또한 각각의 반응 단계 (a) 내지 (d)에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 각각의 반응 단계 (a) 내지 (d)에 따라 얻어진 생성물 및 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
R1은 "섹션 A: 주요 락탐 (1) 또는 이의 염 자체"에서 상기 기재된 바와 같은 질소 보호기일 수 있다. 바람직하게는, R1은 수소이다.
화학식 14에 따른 화합물 또는 이의 염과 4-포르밀 바이페닐의 반응은 바람직하게는 염기, 특히 수산화나트륨의 존재하에 수행된다.
화학식 15의 화합물 또는 이의 염을 수소화시켜 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 얻는 것은 바람직하게는 거울상 선택적 수소화, 바람직하게는 하기 기재된 바와 같은 거울상 선택적 수소화에 의해 수행된다.
화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 수소화시켜 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 얻는 것은 바람직하게는 촉매로서 탄소 상의 팔라듐과 함께 수행된다. 다르게는, 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 환원 조건하에, 예를 들어, 수소화물 환원제, 예컨대 NaBH4-NiCl2, NaBH4-BiCl3 또는 NaBH4-InCl3을 사용하여 화학식 1의 화합물 또는 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
바람직한 실시양태에서 화학식 16의 화합물 또는 이의 염의 배열은 하기 화학식 16a에 따른 것이다.
<화학식 16a>
Figure 112014050685711-pat00073
상기 식 중, R1은 화학식 16에서 상기 정의된 바와 같다. 추가로, 바람직하게는 화학식 1a에 따른 화합물 또는 이의 염이 수득된다.
방법 5의 바람직한 실시양태는 하기 반응식 8에 설명된다.
<반응식 8>
Figure 112014050685711-pat00074
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 14의 화합물을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1a의 화합물로 전환시키는 반응식 8에 기재된 완전한 반응 순서에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 8에 나타낸 각각의 반응 단계에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 반응식 8에 기재된 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 8에 나타낸 각각의 반응 단계에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
화학식 14의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소임)은, 예를 들어 제이 앤 더블유 파마랩 엘엘씨(J & W PharmaLab LLC)와 같은 공급처로부터 시판 구입가능하다. 화학식 14의 화합물 (여기서, R1은 H임)을 상기 정의된 바와 같은 적합한 질소 보호제로 처리하여 N을 보호기 PG로 보호하는 것은 상기 기재된 방법에 따라 달성될 수 있다.
화학식 14의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)을 화학식 15의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)으로 전환시키는 것은, 염기, 예컨대 알칼리금속 염기 (예를 들어 NaOH 또는 KOH)의 존재하에, 예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem., 2002, 67 (14), 4702; Synthesis, 2004, (10), 1560; 및 Synth. Commun., 2002, 32 (7), 1031]에 기재된 바에 따라 바이페닐-4-카르브알데히드와의 반응으로 달성될 수 있다.
화학식 15의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)의 화학식 16a의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)으로의 화학 선택적 및 거울상 선택적 수소화는, 예를 들어, 엔아미드 기질에 대해 사용되는 비대칭 수소화 조건, 예컨대 문헌 [Tetrahedron Asymm., 1991, 2(1), 51]에, 특히 상기 문헌의 화학식 8a 및 8b의 화합물에 대해 기재된 조건을 이용하여, 또는 문헌 [J Org Chem 1994, 59(2), 297]에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
화학식 16a의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)을 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)으로 환원시키는 것은, 예를 들어, 수소화 조건하에, 예를 들어, 문헌 [Synthesis, 1993, 216]에 기재된 바와 같이, 예를 들어, Pd/C를 사용하여 또는 환원제를 사용하여, 예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem, 2006, 71(5), 2173], 특히, 상기 문헌에서 화합물 8을 화합물 15로 전환시키는 것에 기재된 바와 같은, 예를 들어 NaBH4와 같은 수소화물 시약을 사용하여 달성될 수 있다.
반응식 8에 기재된 바람직한 실시양태는 R1이 수소인 화합물에 관한 것이다. 반응식 8에 기재된 바람직한 더 실시양태는 R1이 수소인 화합물에 관한 것으로서, 화합물 16a에서 화합물 1a로의 환원은 Pd/C 및 수소를 사용하여 수행한다.
별법으로, 화학식 14의 화합물 또는 이의 염은 하기 반응식 9 내지 12에 상세 설명된 바와 같이 화학식 1의 화합물, 바람직하게는 화학식 1a의 화합물 또는 이들의 염으로 전환될 수 있다. 반응식 9 내지 12에 기재된 방법의 바람직한 실시양태에서, 화합물의 R1은 수소이다.
<반응식 9>
Figure 112014050685711-pat00075
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 14의 화합물을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1a의 화합물로 전환시키는 반응식 9에 기재된 완전한 반응 순서에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 9에 나타낸 각각의 반응 단계에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 반응식 9에 기재된 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물 및 반응식 9에 나타낸 각각의 반응 단계에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
반응식 9는 반응식 8의 특정 실시양태를 포함하고, 여기서 상기 상세 설명된 화학식 15의 화합물의 거울상 선택적 수소화는 화학식 1a의 화합물을 직접 유도한다. 즉, 이 실시양태는 화학식 15의 화합물 또는 이의 염의 거울상 선택적 수소화를 지칭하고, 여기서 화학선택성이 존재하지 않고, 따라서 피롤리디논 잔기의 엔도 및 엑소 C=C 결합 둘다는 거울상 선택적 수소화 조건하에 환원된다.
<반응식 10>
Figure 112014050685711-pat00076
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 14의 화합물을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1a의 화합물로 전환시키는 반응식 10에 기재된 완전한 반응 순서에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 10에 나타낸 각각의 반응 단계에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 반응식 10에 기재된 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 10에 나타낸 각각의 반응 단계에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
반응식 10은 별도 경로를 기재하는데, 여기서 화학식 15의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)의 환원은 화학 선택적이고, 화학식 16의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)을 제공한다. 이러한 화학 선택적 수소화는, 예를 들어, 문헌 [Monatshefte fuer Chemie 1995, 126(3), 355; Monatshefte fuer Chemie 1986, 117(2), 185; 및 Liebigs Annalen der Chemie, 1986, 1241]에 기재된 바와 같이 DMF 중 Na2(S2O4) 및 NaHCO3을 사용하는 조건하에 달성될 수 있다. 별법으로, 이것은, 예를 들어, 문헌 [Helv. Chim. Acta, 1987, 70(8), 2098]에 기재된 바와 같이 Pd/C를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Helv Chim Acta 1987, 70, 2098]에서 화학식 5의 화합물에 대해 기재된 바와 같이 화학식 16의 화합물 또는 이의 염의 라세미체로 분할하고, 이후, 예를 들어, 반응식 8에 기재된 동일 반응 조건하에, 생성된 화학식 16a의 화합물을 환원시켜 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 유도할 수 있다. 이러한 2개의 마지막 단계, 즉 라세미체 분할 및 환원은 역순으로 수행될 수 있는데, 즉, 예를 들어 반응식 8에서 화학식 16a의 화합물에 대해 상기 기재된 동일한 반응 조건하에 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 환원시킨 다음, 예를 들어, 화학식 16의 화합물에 대해 상기 기재된 동일한 상기 조건 하에 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 라세미체 분할시킬 수 있다.
<반응식 11>
Figure 112014050685711-pat00077
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 14의 화합물을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1a의 화합물으로 전환시키는 반응식 11에 기재된 완전한 반응 순서에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 11에 나타낸 각각의 반응 단계에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 반응식 11에 기재된 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 11에 나타낸 각각의 반응 단계에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
화학식 14의 화합물 또는 이의 염을 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 또다른 별법의 경로는 반응식 11에 설명되어 있다. 이 경로에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 15의 화합물 또는 이의 염을 환원시키는 것은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 직접 유도한다. 상기 환원은, 예를 들어, 표준 수소화 조건, 예컨대 Pd/C 및 수소 하에 달성될 수 있다. 이후, 상기 기재된 바와 같은 라세미체 분할은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 유도할 수 있다.
<반응식 12>
Figure 112014050685711-pat00078

또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 14의 화합물을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1a의 화합물으로 전환시키는 반응식 12에 기재된 완전한 반응 순서에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 12에 나타낸 각각의 반응 단계에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 반응식 12에 기재된 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 12에 나타낸 각각의 반응 단계에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
반응식 12에 따라, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 15의 화합물 또는 이의 염은 별법으로 화학 선택적으로 화학식 21의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)으로 환원될 수 있다. 상기 환원은, 예를 들어, 반응식 8에서 화학식 16a의 화합물에 대해 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이후, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 21의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 문헌 [J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1998, 1403]에 기재된 바와 같은, 특히 상기 문헌에서 화합물 7a-d에 대해 기재된 바와 같은 거울상 선택적 수소화 반응 조건 하에 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염으로 전환될 수 있다. 별법으로, 예를 들어 Pd/C 및 수소를 사용하는 상기 화학식 21의 화합물 또는 이의 염의 표준 수소화는 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 제공할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 라세미체 분할은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 유도할 수 있다.
하위섹션 C-6: 방법 6
주요 락탐 (1) 또는 이의 염의 제조를 위한 방법 6은 또한 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염을 환원시키는 반응 단계를 포함한다. 그러나, 화학식 16의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 방법 5와 상이하다.
방법 6은, 임의로는 키랄상 전이 촉매를 사용하여 화학식 16의 화합물의 키랄 중심에서 목적하는 배열을 달성하는 1,5-디히드로피롤-2-온 또는 이의 염으로부터의 합성을 포함한다. 예를 들어, 반응식 8에서 화학식 16a의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같은, 예를 들어 수소화에 의한 추후의 환원으로 주요 락탐 (1) 또는 이의 염을 수득한다.
따라서, 본 발명의 추가 주제는 하기 화학식 14에 따른 화합물 또는 이의 염을 활성화된 4-메틸 바이페닐과 반응시켜 염기의 존재하에, 바람직하게는 염기 및 키랄상 전이 촉매의 존재하에 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이다.
<화학식 14>
Figure 112014050685711-pat00079
<화학식 16>
Figure 112014050685711-pat00080
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
R1은 "섹션 A: 주요 락탐 (1) 또는 이의 염 자체"에서 상기 기재된 바와 같은 질소 보호기일 수 있다. 바람직하게는, R1은 수소이다.
바람직하게는, 키랄상 전이 촉매는 화학식 16a에 나타낸 바와 같은 배열을 갖는 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위해 사용된다. 바람직하게는 화학식 1에 따른 배열을 갖는 주요 락탐 또는 이의 염이 제조된다.
일반적으로, 공지된 상 전이 촉매가 적합하다. 키랄상 전이 촉매의 예에는 키랄 크라운 에테르 또는, 보다 바람직하게는, 신초나(cinchona) 알칼로이드가 포함된다. 적합한 키랄상 전이 촉매의 특정 예는 문헌 ["Industrial Phase-Transfer Catalysis", published by PTC Communications, Inc., 900 Briggs Road, Suite 145, Mt. Laurel, NJ 08054 USA]의 항목 17, 1 내지 15면에 제공된다.
활성화된 4-메틸 바이페닐은 화학식 Ph-Ph-CH2-X의 화합물 (여기서, X는 이탈기임)이다. 일반적으로, 이탈기에 대해서는 하위섹션 C-3에서 상기 제공된 설명이 적용된다. 바람직하게는, X는 할로겐, 특히 브로마이드이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 단계에 사용된 염기는 알킬리튬 염기, 예컨대 BuLi, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 KOH이거나, 또는 LDA이고; 예를 들어, 문헌 [Synlett, 2003, (2), 271; Synlett, 2004, (2), 247; 및 Perkin Transactions 1, 1990, (8), 2350]에 기재된 바와 같은 것이다.
상기 경로의 특정 실시양태에서, 화학식 16 또는 1의 화합물 또는 이들의 염을 하위섹션 C-5에 설명된 바와 같이 분할하여 각각 화학식 16a 또는 1a의 화합물 또는 이들의 염을 수득할 수 있다.
방법 6의 바람직한 실시양태는 하기 반응식 13에 예시된다.
<반응식 13>
Figure 112014050685711-pat00081
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 14의 화합물을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1a의 화합물으로 전환시키는 반응식 13에 기재된 완전한 반응 순서에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 13에 나타낸 각각의 반응 단계에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 반응식 13에 기재된 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 13에 나타낸 각각의 반응 단계에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
반응식 13에 기재된 방법의 바람직한 실시양태는 R1이 수소인 화합물에 관한 것이다. 반응식 13에 기재된 방법의 바람직한 추가의 실시양태는 R1이 수소인 화합물에 관한 것이고, 여기서 화합물 (16a)에서 (1a)로의 환원은 Pd/C 및 수소와 함께 발생한다.
상기 실시양태에서 첫번째 단계 (화학식 14의 화합물 또는 이의 염의 화학식 16a의 화합물 또는 이의 염으로의 전환)의 특히 바람직한 염기 및 키랄 전이 촉매는, 예를 들어, 상기 언급된 염기 및 키랄 촉매의 군으로부터 선택된다. 화학식 16a의 화합물 또는 이의 염을 추후 환원시켜 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 것은, 예를 들어, Pd/C의 사용에 의한 수소화 조건 하에 또는 상기 하위섹션 C-5에서 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
하위섹션 C-7: 방법 7
주요 락탐 (1) 또는 이의 염을 제조하기 위한 방법 7은 또한 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염을 수소화시켜 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 수득하고, 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 주요 락탐 (1) 또는 이의 염을 수득하는 반응 단계를 포함한다. 그러나, 화학식 15의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 방법 5와 상이하다.
방법 7은 N-보호된 숙신이미드 또는 이의 염으로부터 출발한 다음, 주요 단계로서 화학 선택적 및 거울상 선택적 수소화로 이루어진다.
따라서, 본 발명의 추가 주제는 하기 화학식 17에 따른 화합물 또는 이의 염을 4-메틸 바이페닐로부터 유래된 유기금속계 시약과 반응시켜 화학식 15의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이다:
<화학식 15>
Figure 112014050685711-pat00082
<화학식 17>
Figure 112014050685711-pat00083
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
상기 방법에 따른 바람직한 실시양태에서, 화학식 15의 화합물은 하기 입체화학을 갖는다.
<화학식 15a>
Figure 112014050685711-pat00084
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
바람직하게는 R1은 "섹션 A: 주요 락탐 (1) 또는 이의 염 자체"에서 수소 또는 상기 기재된 바와 같은 질소 보호기이다. 특히, R1은 피발로일 또는 BOC이다.
4-메틸 바이페닐로부터 유래된 유기금속계 시약은 바람직하게는 화학식 Ph-Ph-CH2-Y의 화합물, 바람직하게는 4-바이페닐-CH2-Y (여기서, Y는 친핵체기임)이다. 화학식 Ph-Ph-CH2-Y의 바람직한 화합물, 바람직하게는 4-바이페닐-CH2-Y는, 예를 들어, 4-바이페닐메틸마그네슘 할라이드 (그리냐르 시약)이다. 친핵체기 Y는 바람직하게는 기 MX (여기서, X는 할로겐이고, M은 Mg 또는 Zn임)이다. 적합한 할라이드는 일반적으로 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드이고, 여기서 브로마이드가 특히 바람직하다.
4-메틸 바이페닐로부터 유래된 유기금속계 시약의 추가 예에는 4-바이페닐메틸리튬, 4-바이페닐메틸쿠프레이트 (낮게- 및 고도로-정렬된 쿠프레이트), 4-바이페닐메틸아연이 있다. 이러한 화합물은 개별적으로 또는 또다른 금속, 예를 들어 구리, 아연, 팔라듐, 백금, 철, 인듐 또는 루테늄의 존재하에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식에서 Y는 MgBr (4-바이페닐메틸마그네슘 브로마이드)이다.
방법 7의 바람직한 실시양태는 하기 반응식 14에 예시된다.
<반응식 14>
Figure 112014050685711-pat00085
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 17의 화합물을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 1a의 화합물으로 전환시키는 반응식 14에 기재된 완전한 반응 순서에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 14에 나타낸 각각의 반응 단계에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 반응식 14에 기재된 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 14에 나타낸 각각의 반응 단계에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
상기 실시양태에서, 화학식 15의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 문헌 [Perkin Transactions 1, 1993, (21), 2567]에 기재된 것과 유사한 그리냐르 조건 하에 화학식 17의 화합물 또는 이의 염으로부터 제조된다. 그 다음, 화학식 15의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 거울상 선택적 수소화를 통해 화학식 16a의 화합물 또는 이의 염으로 전환될 수 있다. 화학식 16a의 화합물 또는 이의 염을 더 환원시켜 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 것은, 예를 들어, 수소화 조건 하에 달성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 16a의 화합물 또는 이의 염의 환원은 Pd/C의 사용에 의해 달성된다. 다르게는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 17의 화합물로부터 제조된 화학식 15의 화합물은 반응식 9 내지 12에 기재된 바와 같이 화학식 1의 화합물, 바람직하게는 화학식 1a의 화합물로 전환될 수 있다.
하위섹션 C-8: 방법 8
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 21의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 상기 기재된 바와 같은 질소 보호기임)은, 예를 들어, 하기 반응식 15에서 기재된 바와 같이 화학식 6의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)로부터 제조될 수 있다.
<반응식 15>
Figure 112014050685711-pat00086
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 6의 화합물을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 21의 화합물으로 전환시키는 반응식 15에 기재된 완전한 반응 순서에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 15에 나타낸 각각의 반응 단계에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 반응식 15에 기재된 완전한 반응 순서에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이고, 이것은 또한 반응식 15에 나타낸 각각의 반응 단계에 따라 얻어진 생성물에 관한 것이다.
상기 실시양태에서, 화학식 22의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)은, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 4-메틸 바이페닐로부터 유래된 유기금속계 시약을 사용하여 화학식 6의 화합물 또는 이의 염 (여기서, R1은 수소 또는 질소 보호기임)으로부터 제조된다. 그 다음, 화학식 22의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어 부르게스(Burgess) 시약의 사용에 의한 탈수 조건하에 화학식 21의 화합물 (여기서, R1은 상기 기재된 바와 같음) 또는 이의 염으로 전환된다. 별법으로, 3차 알콜은, 예를 들어 메실레이트화되어 활성화될 수 있고, 이후 염기, 예를 들어, NaOH로의 처리는 화학식 21의 화합물 또는 이의 염을 제공할 수 있다.
반응식 15에 요약된 방법에 따른 바람직한 실시양태에서, 화학식 21의 화합물은 하기 입체화학을 갖는다.
<화학식 21a>
Figure 112014050685711-pat00087
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
화학식 21의 화합물 또는 이의 염, 바람직하게는 화학식 21a의 화합물은, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 염, 바람직하게는 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염으로 전환될 수 있다.
섹션 D: 이전 섹션 중 하나에서 발생하는 신규한 본 발명의 화합물
상기 나타낸 방법에서, 신규한 본 발명의 화합물이 포함된다. 결론적으로 본 발명의 추가 주제는 하기 나타낸 화합물이다:
바람직하게는 하기 화학식 2a에 따른 배열을 갖는 하기 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 염.
<화학식 2>
Figure 112014050685711-pat00088
<화학식 2a>
Figure 112014050685711-pat00089
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
화학식 2a의 바람직한 실시양태에서, R1은 수소이거나 또는 피발로일 및 t-부틸옥시카르보닐 (BOC)로부터 선택된 질소 보호기이다.
바람직하게는 하기 화학식 4a에 따른 배열을 갖는 하기 화학식 4에 따른 화합물 또는 이의 염.
<화학식 4>
Figure 112014050685711-pat00090
<화학식 4a>
Figure 112014050685711-pat00091
상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이고, R4는 모르폴린이다.
바람직하게는 하기 화학식 8a에 따른 배열을 갖는 하기 화학식 8에 따른 화합물 또는 이의 염.
<화학식 8>
Figure 112014050685711-pat00092
<화학식 8a>
Figure 112014050685711-pat00093
상기 식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고, R5는 수소 또는 알킬이다.
바람직하게는 하기 화학식 9a에 따른 배열을 갖는 하기 화학식 9에 따른 화합물 또는 이의 염.
<화학식 9>
Figure 112014050685711-pat00094
<화학식 9a>
Figure 112014050685711-pat00095
상기 식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고, R5는 수소 또는 알킬이다.
바람직하게는 하기 화학식 10a에 따른 배열을 갖는 하기 화학식 10에 따른 화합물 또는 이의 염.
<화학식 10>
Figure 112014050685711-pat00096
<화학식 10a>
Figure 112014050685711-pat00097
상기 식 중, R5는 수소 또는 알킬이다.
바람직하게는 하기 화학식 13a에 따른 배열을 갖는 하기 화학식 13에 따른 화합물 또는 이의 염.
<화학식 13>
Figure 112014050685711-pat00098
<화학식 13a>
Figure 112014050685711-pat00099
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염.
<화학식 15>
Figure 112014050685711-pat00100
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
바람직하게는 하기 화학식 16a에 따른 배열을 갖는 하기 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염.
<화학식 16>
Figure 112014050685711-pat00101
<화학식 16a>
Figure 112014050685711-pat00102
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
바람직하게는 하기 화학식 20a에 따른 배열을 갖는 하기 화학식 20에 따른 화합물 또는 이의 염.
<화학식 20>
Figure 112014050685711-pat00103
<화학식 20a>
Figure 112014050685711-pat00104
상기 화학식에서, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이고, R10은 본원에 정의된 바와 같은 비누화 및/또는 탈카르복실화될 수 있는 기이고, R11은 수소 또는 메틸이다. 바람직하게는, R10은 -O-알킬, 특히 -O-Et 또는 -O-Me, 바람직하게는 -O-Et이거나, 또는 -O-아릴이고, 특히 아릴은 페닐이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R10은 -O-알킬아릴, 예를 들어, -O-벤질이다.
화학식 21에 따른 화합물 또는 이의 염.
<화학식 21>
Figure 112014050685711-pat00105
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
화학식 22에 따른 화합물 또는 이의 염.
<화학식 22>
Figure 112014050685711-pat00106
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
바람직하게는 하기 화학식 5a에 따른 배열을 갖는 결정질 형태의 하기 화학식 5에 따른 화합물 또는 이의 염.
<화학식 5>
Figure 112014050685711-pat00107
<화학식 5a>
Figure 112014050685711-pat00108
상기 식 중, R1은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기이다.
바람직한 실시양태에서 화학식 5a에 따른 결정질 화합물 또는 이들의 염은 단사정계 결정계를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 결정질 생성물은 공간군 P21을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 1, 1a, 1b, 1', 1", 1'a, 1"a, 2, 2a, 2b, 2', 2'a, 2", 2"a, 3, 3a, 3b, 4, 4a, 5, 5a, 7, 7a, 8, 8a, 9, 9a, 10, 10a, 11, 11a, 12, 12a, 13, 13a, 14, 15, 15a, 16, 16a, 17, 18, 19, 20, 20a, 21, 21a 또는 22의 화합물 또는 이들의 염에 관한 것이고; 보다 바람직하게는 본원에 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 1, 1a, 1b, 1', 1", 1'a, 2, 2a, 2b, 2', 2'a, 3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 7, 7a, 8, 8a, 9, 9a, 10, 10a, 13, 13a, 15, 16, 16a, 20, 20a, 21 또는 22의 화합물 또는 이들의 염에 관한 것이고; 특히 여기서 R1은 상기 기재된 바람직한 정의로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 본원에 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 1, 2, 3 또는 10의 화합물, 바람직하게는 결정질 형태의 화학식 1a, 2a 또는 10a의 화합물 또는 이들의 염에 관한 것이다.
도 1은 (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온(1a, R1 = H)의 X-선 구조를 나타낸다.
도 2는 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온(2a, R1 = 피발로일)의 X-선 구조를 나타낸다.
도 3은 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2b, R1 = 피발로일)의 X-선 구조를 나타낸다.
도 4는 (S)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온(5a, R1 = H)의 X-선 구조를 나타낸다.
도 5는 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = R3 = H)의 X-선 구조를 나타낸다.
도 6a 및 6b는 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et)의 X-선 구조를 나타낸다.
도 7은 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = H)의 X-선 구조를 나타낸다.
도 8은 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2a, R1 = BOC)의 X-선 구조를 나타낸다.
도 9는 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온(1a, R1 = 피발로일)의 X-선 구조를 나타낸다.
도 10은 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1a, R1 = BOC)의 X-선 구조를 나타낸다.
도 11은 (S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (10a, R5 = Et)의 X-선 구조를 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 실시예에 제공되며 - 따라서 매우 바람직한 실시양태에서 본 발명은 실시예에 제공된 화합물로부터 선택되는 상기 언급된 화학식의 화합물 또는 이의 염, 및 본 발명에 따른 이들의 용도에 관한 것이다.
섹션 E: 실시예
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 설명하기 위해 제공되며, 달리말하면 이들은 본 발명의 반응 단계, 중간체 및/또는 방법의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
약어:
δ 화학 이동
㎕ 마이크로리터
Ac 아세틸
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
BOC2O 디-tert-부틸 카르보네이트
Cbz 벤질 카르바메이트
Cbz-Cl 벤질 클로로포르메이트
de 부분입체이성질체 잉여
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
DMSO 디메틸술폭시드
ee 거울상이성질체 잉여
ES 전자분무
ESI 전자분무 이온화
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간(들)
HNMR 양성자 핵 자기 공명
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
i-Pr 이소프로필
iPrOAc 이소프로필 아세테이트
IR 적외선
KHMDS 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
L 리터
LC-MS 액상 크로마토그래피-질량 분석
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
M 몰농도
m/e 질량-대-전하 비율
Me 메틸
mg 밀리그람
min 분(들)
mL 밀리리터
mmol(s) 밀리몰(들)
mol(s) 몰(들)
MS 질량 분석
NaHMDS 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
nm 나노미터
NMR 핵 자기 공명
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
Ph 페닐
Piv 피발로일
Piv-Cl 피발로일 클로라이드
ppm 백만 당 부
psi 평방 인치 당 파운드
RT 실온
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
SEM-Cl (2-클로로메톡시에틸)-트리메틸실란
TES 트리에틸실릴
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMEDA N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민
tR 체류시간
Ts 토실레이트/토실
NMR 데이타의 인용에서, 하기 약어가 사용된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quint., 5중선; m, 다중선.
실시예 1-1: (S)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00109
방법 1
디시클로헥실카르보디이미드 48 g, 시판 구입가능한 L-피로글루탐산 30 g 및 히드록시벤조트리아졸 3.1 g의 혼합물에 디클로로메탄 170 ml 중 모르폴린 20.2 g을 약 -15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 현탁액을 여과하고, THF 290 ml로 희석시켰다. 혼합물을 농축하여 현탁액을 얻고, 이를 여과하여 (S)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 41 g을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00110
거울상이성질체 잉여 (ee): GC로 측정되는 바와 같이 98.0％ (4a, R1 = H; R4 = 모르폴린).
방법 2
THF 50 ml와 DMF 250 ㎕ 중 S-피로글루탐산 (38.737 mmol) 5 g의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 티오닐클로라이드 3.09 ml (5.07 g, 42.611 mmol)를 5분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 내에 실온으로 가온시켰다. 생성된 투명한 용액을 0℃로 다시 냉각시킨 다음, 모르폴린 7.25 ml (7.25 g, 170.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 내에 주변 온도로 가온시킨 후에, 현탁액을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조질 잔류물을 수득하였다. 거울상이성질체 잉여 (ee): GC로 측정되는 바와 같이 98.0％ (4a, R1 = H; R4 = 모르폴린).
방법 3
반응 용기에 L-피로글루탐산 30 g 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 4.71 g을 채웠다. 이어서, 고체를 무수 아세토니트릴 190 ml 중에 현탁시킨 다음, 혼합물을 45℃로 가열하였다. 이후, 모르폴린 20.24 ml를 20분 내에 적하 깔대기를 통해 첨가한 다음, 적하 깔대기를 무수 아세토니트릴 5 ml로 세척하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 65℃로 가열하고, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 29.32 g을 적하 깔대기를 통해 1시간 내에 첨가하였다. 완전한 첨가 후에, 적하 깔대기를 무수아세토니트릴 5 ml로 세척하고, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 65℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 주변 온도로 냉각시키고 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 3 x 30 ml로 세척하였다. 여액을 가열 및 감압하에 이의 최초 부피의 대략 1/2로 농축한 다음, 잔류물을 (S)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 16 mg으로 시딩하였다. 여액의 최초 부피의 대략 1/3에 도달할 때까지 감압하에 계속 농축하였다. 감압하에 여액을 더 농축하고 증류액 대략 95 ml를 제거하면서, 동시에 2-메틸테트라히드로푸란 210 ml를 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과로 단리하였다. 필터 케이크를 냉각된 2-메틸테트라히드로푸란 3 x 20 ml로 세척하고, 진공하에 55℃에서 건조시켜 미세 백색 결정으로서 (S)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 42.54 g을 수득하였다 (HPLC에 의해 98.0％ 순도, ee (HPLC) > 99.6％ [4a, R1 = H; R4 = 모르폴린]).
실시예 1-2: (R)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00111
아세토니트릴 200 ml 중 R-피로글루탐산 30 g과 히드록시벤조트리아졸 4.71 g의 혼합물에 모르폴린 20.24 g을 50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 29.32 g을 첨가하였다. 1시간 후에, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과로 제거하였다. 모액을 감압하에 증발시켰다. 증류 동안 메틸테트라히드로푸란을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 메틸테트라히드로푸란으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 (R)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00112
거울상이성질체 잉여 (ee): GC로 측정되는 바와 같이 99.6％ (4b, R1 = H; R4 = 모르폴린)
실시예 1-3: (R/S)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00113
크실렌 900 ml 중 피로글루탐산 메틸 에스테르 143 g (1 mol)과 모르폴린 139 g (1.60 mol)의 혼합물을 20시간 동안 140℃로 가열하였다. 크실렌을 부피 500 ml로 증발시켰다. 얻어진 현탁액으로부터, 침전물을 여과하고, THF로 세척하고, 진공하에 건조시킨 후에 목적하는 화합물을 수득하였다. 여액으로부터 용매을 완전히 증발시켰다. 상기 조 생성물 [(R/S)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온]을 용매로서의 THF로 실리카겔 800 g 상에서 여과하고, 증발 건조시켜 목적하는 화합물의 제2 수확물을 수득하였다. 이 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다. HPLC 분석은 거울상이성질체 비율: 55.8:44.2인 물질을 나타냈다 [각각 (4a, R1 = H; R4 = 모르폴린): (4b, R1 = H; R4 = 모르폴린)].
실시예 1-4: (S)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00114
L-피로글루탐산 메틸 에스테르 (23.91 g, 177 mmol), 모르폴린 (21.8 g, 250 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.2 g, 1.64 mmol)을 환류하에 톨루엔 (130 ml) 중에서 12시간 동안 가열하였다. 생성물을 오일로서 침전시켰다. 오일을 톨루엔으로부터 분리하고, 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석시키고, 0.1 M HCl, 0.1 M NaOH 및 물 (각각 50 ml)로 순서대로 세척하였다. 디클로로메탄상을 농축하여 현탁액을 얻고, 이를 여과하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 45℃에서 THF (200 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키면서, (S)-5-모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온을 백색 결정으로서 침전시켰다. 거울상 순도 (GC) 88.7％ (S)-거울상이성질체.
실시예 1-5: (R/S)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00115
톨루엔 80 ml 중 피로글루탐산 메틸에스테르 14.5 g (100 mmol)과 모르폴린 13.1 g (150 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 환류로 가열하였다 (110℃). 이 반응시간 동안, 형성된 메탄올을 반응 혼합물로부터 증류시켰다. 마지막으로 2개의 상이 형성되었다. 상위 톨루엔 상을 따라버리고, 하위 생성물 상을 에틸 아세테이트:메탄올 = 70:30을 사용하여 실리카겔 (180 g) 상에서 여과하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 오일로서 수득하였다. 거울상이성질체 비율은 93:7 [각각 (4a, R1 = H; R4 = 모르폴린) 대 (4b, R1 = H; R4 = 모르폴린)]이고, GC 순도는 96.4％ 영역％였다.
HPLC 방법 (실시예 1):
컬럼: 키로바이오틱(Chirobiotic)-T; 100 x 4.6 mm; 5 ㎛. 이동상 A (MeOH 중 0.01 M NH4OAc + 0.1％ TFA). 등용매: 0 분 (100％); 10 분 (100％ A;). 유속: 1.0 ml/분. 파장: 210 nm. 컬럼 온도: 10℃.
체류시간:
4a (R1 = H; R4 = 모르폴린): 2.3 분
4b (R1 = H; R4 = 모르폴린): 2.8 분
GC 방법 (실시예 1):
컬럼: 융합-실리카-모세관, 키랄덱스(CHIRALDEX) G-BP; 20 m x 0.25 mm. 정제용-컬럼: 탈활성화된 융합 실리카, 1 m x 0.53 mm. 주입 블록 온도: 250℃. 검출기 온도: 300℃. 담체 기체: 헬륨, 3.0 ml/분, 일정 속도. 주입 부피: 2.0 ㎕. 분할 비율: 20:1. 오븐 온도: 50분 동안 200℃ (최초) 등용매.
체류시간:
4a (R 1 = H; R4 = 모르폴린): 27.5 분
4b (R1 = H; R4 = 모르폴린): 30.1 분
실시예 2-1:(S)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00116
방법 1
실시예 1의 (S)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 39 g을 무수의 탈기된 THF 300 ml 중에 현탁시켰다. 용액을 약 -15℃로 냉각시켰다. THF 중 4-바이페닐마그네슘브로마이드 2.2 M 용액 200 ml를 약 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 약 19시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 빙냉 2 M 염산의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 부분 농축하여 침전물을 수득하고, 이를 여과로 수집하고, 물 및 톨루엔으로 세척하여 (S)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 44 g을 수득하였다. mpt 163-203℃ (분해).
Figure 112014050685711-pat00117
거울상이성질체 잉여 (ee): hplc로 측정되는 바와 같이 98.08％ (5a, R1 = H).
얻어진 결정의 X-선 구조는 도 4에 나타낸다. 각각의 결정 데이타는 하기와 같다:
실험식 C17H15NO2; 분자량 265.30; 온도 100(2) K; 파장 1.54178 Å; 결정계 단사정계; 공간계 P21; 단위 셀 치수 a = 10.362(3) Å, a= 90°, b = 8.236(2) Å, b = 90.872(15)°, c = 15.583(4) Å, g = 90°; volume 1329.7(6) Å3; Z 4; 밀도 (계산치) 1.325 mg/m3; 흡수 계수 0.698 mm-1; F(OOO) 560.
X-선 회절 패턴에서의 반사는 하기 내격자면 간격을 나타낸다 (평균 2θ [°]는 ±0.2의 오차 한계로 나타냄): 2θ [°]: 3.8, 5.6, 8.3, 10.1, 13.4, 14.2, 14.6, 17.6, 18.9, 19.8, 20.4, 20.7, 21.1, 22.7. Cu-Kα 방사를 사용하는 브루커(Bruker) D8 어드밴스(Advance) 회절계를 이용하여 데이타를 취하였다.
방법 2
(S)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 50 g을 THF 450 ml 중에 현탁시켰다. 이어서, 용액을 약 -5℃로 냉각시켰다. 그 다음, THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액 (1.90 M) 127 ml을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 다음, THF 중 4-바이페닐마그네슘 브로마이드 용액 300 ml (1.01 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 10시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염산 585 ml (2 M)에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이후, 수산화나트륨 162 ml (2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 휘발성 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물에 톨루엔 250 ml를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 톨루엔 150 ml 및 물 150 ml로 세척하고, 건조시킨 후에 (S)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온을 수득하였다. 거울상이성질체 잉여 (ee): hplc로 측정되는 바와 같이 99.8％ (5a, R1 = H).
실시예 2-2: (R)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00118
(R)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 35.48 g을 무수의 탈기된 THF 302 ml 중에 현탁시켰다. 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 이소프로필마그네슘클로라이드 용액 (1.9 M) 92.3 ml를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이후 THF 중 4-바이페닐마그네슘브로마이드 용액 (1.0 M) 210 ml를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 19시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 빙냉 2 M 염산을 첨가함으로써 켄칭하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 현탁액에, 톨루엔 133 ml를 첨가하고, 여과로 수집된 침전물을 물과 톨루엔으로 세척하였다. 필터 케이크를 감압하에 건조시켜 (R)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00119
거울상이성질체 잉여 (ee): hplc로 측정되는 바와 같이 99.0％ (5b, R1 = H).
실시예 2-3: (R)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 및 (S)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00120
Mg 터닝스(turnings) 32 g에 THF 1100 ml 중 4-브로모바이페닐 289 g의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키는 속도로 출발 4-브로모바이페닐을 첨가하였다. 완전한 첨가 후에, 혼합물을 추가 1.5시간 동안 환류에서 가열하였다. 이어서, 상기 그리냐르 용액을 < -50℃에서 THF 1000 L 중 (R/S)-5-(모르폴린-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 100 g의 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O/NH4Cl 및 2M HCl로 켄칭하였다. 반응 혼합물의 pH는 pH 8였다. 반응 혼합물을 부피 360 ml로 농축하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 이어서, 침전물을 70℃에서 톨루엔 400 ml 중 교반한 다음, 여과하고, 건조시킨 후에, (S)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 및 (R)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온을 hplc로 측정되는 바와 같이 각각 64:38의 비율로 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00121
HPLC 방법 (실시예 2):
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AS-RH (다이셀(DAICEL)); 150 x 4.6 mm; 5 ㎛. 이동상 A (물); 이동상 B (아세토니트릴). 등용매: 0 분 (50％ B); 15 분 (50％ B). 유속: 0.8 ml/분. 파장: 285 nm. 온도 25℃.
체류시간:
5a (R1 = H): 7.1 분
5b (R1 = H): 6.5 분
실시예 3-1: (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 [주요 락탐 (1a, R1 = H)]
Figure 112014050685711-pat00122
방법 1
실시예 2의 (S)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 200 mg을 THF 3 ml 중에 현탁시켰다. 황산 20 mg 및 탄소 상의 팔라듐 10％ m/m (W. C. 헤라에우스 게엠바하, 유형 K-0218) 5 mg을 첨가하고, 혼합물을 수소 3 bar 하에 약 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 탄산나트륨 50 mg으로 중성화시키고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여액을 농축 건조시켜 (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00123
얻어진 결정의 X-선 구조는 도 1에 나타낸다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록함]
실험식 C17H17NO
분자량 251.32
결정계 단사정계
공간계 P21
셀 파라미터 a = 5.725(2) Å
b = 26.815(9) Å
c = 25.932(8) Å
α = 90 °
β = 94.280(18) °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 3970(2) Å3
Z* 12
계산된 밀도 1.261 mg/m3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 갯수)
방법 2
(S)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 100 g을 THF 860 ml 중에 현탁시켰다. 이어서, 황산 2.4 g 및 탄소 상의 팔라듐 10％ m/m (W. C. 헤라에우스 게엠바하, 유형 K-0218) 10 g을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃로 가온시키고, 수소 기체압 3 bar를 인가하였다. 10시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 THF 300 ml로 세척하였다. 물 100 ml를 합친 여액에 첨가하고, 수산화나트륨 21.9 g의 용액 (2 M)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 가온시키고, 휘발성 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 물 200 ml로 세척하였다. 이어서, 고체를 65℃에서 이소프로필 아세테이트 820 ml에 첨가하고, 부분적으로 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 3℃로 냉각시키고, 고체를 여과로 수집하고, 건조시킨 후에, (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온을 수득하였다.
방법 3
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (106 mg)을 톨루엔 (2 ml)에 첨가하고, 10％ Pd/C (10.6 mg, 10 wet wt％ 로딩, 유형 394 (6249) 촉매, 존슨 마쎄이)를 첨가하였다. 수소압을 30 psi로 인가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. hplc에 의한 분석은 94％ 순도를 나타냈다.
방법 4
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (106 mg)을 톨루엔 (2 ml)에 첨가하고, 10％ Pd/C (10.6 mg, 10 wet wt％ 로딩, 유형 338 촉매, 존슨 마쎄이)를 첨가하였다. 수소압을 30 psi로 인가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. hplc에 의한 분석은 98％ 순도를 나타냈다.
방법 5
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (106 mg)을 톨루엔 (2 ml)에 첨가하고, 10％ Pd/C (10.6 mg, 10 wet wt％ 로딩, 유형 Mod (72595) 촉매, 존슨 마쎄이)를 첨가하였다. 수소압을 30 psi로 인가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. hplc에 의한 분석은 96％ 순도를 나타냈다.
방법 6
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (848 mg)을 톨루엔 (4 ml)에 첨가하고, 10％ Pd/C (85 mg, 10 wet wt％ 로딩, 유형 39 촉매, 존슨 마쎄이)를 첨가하였다. 수소압을 30 psi로 인가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. hplc에 의한 분석은 97％ 순도를 나타냈다.
방법 7
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (5.07 g)을 톨루엔 (24 ml)에 첨가하고, 10％ Pd/C (0.25 g, 5 wet wt％ 로딩, 유형 39 촉매, 존슨 마쎄이)를 첨가하였다. 수소압을 30 psi로 인가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 촉매를 여과하였다. 생성물을 헵탄을 사용한 침전에 의해 수득하였다. hplc에 의한 분석은 97％ 순도를 나타냈다.
방법 8
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (848 mg)을 톨루엔 (4 ml)에 첨가하고, 10％ Pd/C (85 mg, 5 wet wt％ 로딩, 유형 394 (6065) 촉매, 존슨 마쎄이)를 첨가하였다. 수소압을 30 psi로 인가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. hplc에 의한 분석은 97％ 순도를 나타냈다.
방법 9
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (848 mg)을 톨루엔 (4 ml)에 첨가하고, 10％ Pd/C (42 mg, 5 wet wt％ 로딩, 유형 394 (6065) 촉매, 존슨 마쎄이)를 첨가하였다. 수소압을 30 psi로 인가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. hplc에 의한 분석은 97％ 순도를 나타냈다.
실시예 3-2: (R)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 [주요 락탐 (1b, R1 = H)]
Figure 112014050685711-pat00124
(R)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 14 g을 테트라히드로푸란 80 ml 중에 현탁시켰다. 이후 진한 황산 331 mg을 첨가하고, 반응 용기를 아르곤으로 퍼징시켰다. 탄소 상의 팔라듐 10％ m/m (W. C. 헤라에우스 게엠바하, 유형 K-0218) 1.4 g을 첨가하고, 혼합물을 수소 (3 bar) 분위기 하에 30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 흑색 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 물 50 ml를 첨가한 후에, 수산화나트륨 용액 (2M)을 사용하여 에멀젼의 pH를 pH 5.5로 조정하였다. 감압하에, 유기 용매를 제거하고, 이소프로필 아세테이트 100 ml를 첨가하였다. 이어서, 수성층을 분리하고, 남아있는 유기층을 최초 부피의 대략 절반으로 농축시켰다. 현탁액을 -5℃로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 냉각된 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 감압하에 건조시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00125
실시예 3-3: (R/S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 [주요 락탐 (1, R1 = H)]
Figure 112014050685711-pat00126
THF 300 ml와 MeOH 300 ml 중 (R/S)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 26.5 g (100 mmol), Pd/C (10％ PD CP 4505 D/R 촉매, BASF) 3.0 g, 진한 H2SO4 5 g의 혼합물을 1 atm 기압에서 수소화시키고, 50℃에서 가열하였다. 1O시간 후에, 수소 흡수를 중단시켰다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 생성된 여액을 진공하에 농축하였다. 증발 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 생성물의 일부를 침전시키고 여과하고 진공하에 농축하였다 (96.5％ HPLC 영역％). 톨루엔상을 H2O로 2회 세척하고, 완전히 증발시켜 추가 조 생성물을 수득하였다. 이러한 추가 조 생성물을 톨루엔/메탄올 = 4:1로 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 60℃에서 2시간 동안 톨루엔 70 ml 중에 교반하였다. 이어서, 헵탄 분획 70 ml를 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 침전물을 진공하에 건조시켜 (R/S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (96.5％ HPLC 영역％)을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00127
HPLC 방법 1 (실시예 3):
컬럼: YMC-Pack ODS-AQ HP; 150 x 3.0 mm; 3 ㎛. 이동상 A (물 중 10 mM KH2PO4); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0 분 (25％ B); 7 분 (40％ B); 10 분 (40％ B); 12 분 (80％ B); 20 분 (80％ B); 20.1 분 (25％ B). 유속: 1.0 ml 분 1. 파장: 210 nm. 온도 45℃.
체류시간:
13 (R1 = H): 7.3 분 및 7.4 분
5 (R1 = H): 8.9 분
1 (R1 = H): 10.9 분
HPLC 방법 2 (실시예 3):
컬럼: 키랄팩 AS-RH (다이셀); 150 x 4.6 mm; 5 ㎛. 이동상 A (물); 이동상 B (아세토니트릴). 등용매: 0 분 (60％ B); 15 분 (60％ B). 유속: 0.8 ml/분. 파장: 254 nm. 온도 25℃.
1a (R1 = H): 9.9 분
1b (R1 = H): 8.3 분
실시예 4: (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 피발로일)
Figure 112014050685711-pat00128
방법 1
실시예 3의 (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H) 20 g을 테트라히드로푸란 200 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 약 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (1.6 M) 55 ml를 첨가하였다. 약 0.5시간 후에, 피발로일 클로라이드 11.8 ml를 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 염화암모늄 용액 210 ml로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 70 ml로 추출하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1, R1 = 피발로일) 26.7 g을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00129
얻어진 결정의 X-선 구조는 도 9에 나타낸다. 이러한 측정을 위한 단일 결정은 용매로서의 디이소프로필에테르로부터 수득하였다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록함]
실험식 C22H25NO2
분자량 335.43
결정계 단사정계
공간계 P21
셀 파라미터 a = 11.633(4) Å
b = 8.486(3) Å
c = 18.894(6) Å
α = 90 °
β = 94.429(15) °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 1859.6(11) Å3
Z* 4
계산된 밀도 1.198 mg/m3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 갯수)
방법 2
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H) (100 g, 398 mmol) 및 트리에틸아민 (166 ml, 1.2 mol)을 실온에서 톨루엔 (1 L)에 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하였다. 피발로일 클로라이드 (73.5 ml, 597 mmol)를 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가 1시간 후에, 시트르산 용액 (1 L 중 237 g)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 물 상을 톨루엔 (0.5 L)으로 세척하였다. 유기 부분을 합치고, 물 (0.5 L)로 세척한 다음, 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 진공하에 농축였다. 잔류물을 헵탄 (550 ml) 중에 현탁시키고, 환류로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 1시간 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 여과하여 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1, R1 = 피발로일)을 수득하였다.
실시예 5-1: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = 피발로일)
Figure 112014050685711-pat00130
방법 1
n-부틸리튬 (1.6 M) 0.37 ml를 약 0℃에서 테트라히드로푸란 1 ml 중 디이소프로필아민 88 ㎕의 용액에 첨가하였다. 약 15분 후에, 테트라히드로푸란 2 ml 중에 용해시킨 실시예 4의 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 피발로일) 200 mg을 첨가하였다. 약 15분 후에, 디메틸술페이트 59 ㎕를 첨가하였다. 약 0℃에서 약 2시간 후에, 혼합물을 염화암모늄 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축 건조시켰다 (196 mg). HNMR 분석에 따라, 부분입체이성질체의 비율은 83:17 [(3R,5S):(3S1 5S)]이었다. 물질을 크로마토그래피로 정제하여 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 43 mg을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00131
실시예 5-2로서 (2b, R1 = 피발로일)에 대한 분광 데이타.
바람직한 부분입체이성질체 (화학식 2a에 따른 화합물)의 X-선 구조는 도 2에 나타냈다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록함]
실험식 C23H27NO2
분자량 349.46
결정계 단사정계
공간계 P21
셀 파라미터 a = 5.645(3) Å
b = 9.949(5) Å
c = 17.443(9) Å
α = 90 °
β = 91.47(3) °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 979.3(9) Å3
Z* 2
계산된 밀도 1.185 mg/m3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 갯수)
방법 2
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 피발로일) 10 g을 톨루엔 150 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (톨루엔 중 0.5 M) 71.5 ml를 첨가하였다. 15분 후에, 디메틸 술페이트 11 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 농축 건조시켜 조질 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 15.3 g을 수득하였다. HNMR 분석에 따라, 조물질에 대하여 부분입체이성질체의 비율은 83:17 [(3R,5S):(3S,5S)]이었다. (2a, R1 = 피발로일)에 대한 분광 데이타는 실시예 5-1, 방법 1에서 기록하였다. (2b, R1 = 피발로일)에 대한 분광 데이타는 실시예 5-2에서 기록하였다.
방법 3
디시클로헥실아민 65 ㎕ (60 mg, 0.323 mmol)를 무수 THF 1 ml 중에 용해시키고, 이어서 용액을 0℃로 냉각시켰다. 헥산 중 부틸 리튬 (1.59 M) 197 ㎕를 첨가한 후에, 상기 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, THF 1 ml 중 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 피발로일) 100 mg (2.84 mmol)의 용액을 적가하고, 0℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 20 ㎕ (47 mg, 0.328 mmol)를 20분 내에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 2 ml, 물 2 ml 및 이소프로필 아세테이트 20 ml의 첨가를 통해 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물의 HPLC는 2가지 메틸화된 부분입체이성질체 화합물 2a (R1 = Piv) 및 2b (R1 = Piv)를 나타냈다. hplc로 측정되는 (3R,5S) 대 (3S,5S)의 비율 85:15.
방법 4
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 65 ㎕ (60 mg, 0.323 mmol)를 무수 THF 1 ml 중에 용해시킨 다음, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 헥산 중 부틸 리튬 (1.59 M) 197 ㎕의 첨가 후에, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, THF 1 ml 중 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 피발로일) 100 mg (2.84 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 20 ㎕ (47 mg, 0.328 mmol)를 20분 내에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 2 ml, 물 2 ml 및 이소프로필 아세테이트 20 ml의 첨가를 통해 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물의 HPLC는 2개의 메틸화된 부분입체이성질체 화합물 2a (R1 = Piv) 및 2b (R1 = Piv)를 비율 (3R,5S) 대 (3S,5S) 88:12로 나타냈다.
방법 5
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 피발로일) (10 g, 29.8 mmol)을 톨루엔 (50 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 0.5 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (77.5 ml, 38.7 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 디메틸술페이트 (4.2 ml, 44.7 mmol)를 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후에, 1 M HCl (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 1 M NaOH (50 ml) 및 이어서 물 (50 ml)로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 유기상으로부터 제거하여 생성물을 함유한 잔류물을 수득하였다. 잔류물은 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = 피발로일)을 함유하였다. hplc로 측정되는 비율 (3R,5S) 대 (3S,5S) 86:14.
잔류물을 환류에서 메탄올 (50 ml) 중에서 가열하였다. 이어서, 물 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 1시간 후에 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, MeOH/H2O (5 ml, 9:1)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 추가로 정제된 생성물을 수득하였다. hplc로 측정되는 비율 (3R,5S) 대 (3S,5S) 84:16.
방법 6
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 피발로일) (5 g, 14.9 mmol)을 톨루엔 (25 ml) 중에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 0.5 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (38.8 ml, 19.4 mmol)을 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 디메틸술페이트 (2.1 ml, 22.4 mmol)를 40분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후에, 포화 NH4Cl 용액 (25 ml) 및 물 (25 ml)을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 톨루엔 (25 ml)으로 세척하였다. 합친 유기상을 건조시켰다 (MgSO4). 이어서, 용매를 진공하에 유기상으로부터 제거하여 생성물을 함유한 잔류물을 수득하였다: hplc로 측정되는 비율 (3R,5S) 대 (3S,5S) 92:8.
방법 7
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1, R1 = 피발로일) (10 g, 29.8 mmol)을 톨루엔 (50 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 0.5 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (77.5 ml, 38.7 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 디메틸술페이트 (4.2 ml, 44.7 mmol)를 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후에, 모르폴린 (2.6 ml, 29.8 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 후에, 1 M HCl (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 1 M NaOH (50 ml) 및 이어서 물 (50 ml)로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 유기상으로부터 제거하여 생성물을 함유한 잔류물을 수득하였다: hplc로 측정되는 비율 (3R,5S) 대 (3S,5S)는 86:14였다.
잔류물을 환류에서 메탄올 (50 ml) 중에서 가열하였다. 이어서, 물 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 1시간 후에 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, MeOH/H2O (5 ml, 9:1)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 생성물을 함유한 더 정제된 고체를 수득하였다: hplc로 측정되는 비율 (3R,5S) 대 (3S,5S) 86:14.
방법 8
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1, R1 = 피발로일) (5 g, 14.9 mmol)을 톨루엔 (25 ml) 중에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 0.5 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (19.4 ml, 38.8 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. THF (6 ml) 중 용해시킨 디메틸술페이트 (2.1 ml, 22.4 mmol)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후에, 모르폴린 (2.0 ml, 22.4 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 1 M HCl (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 물 (3 x 50 ml)로 세척하였다. 상들을 분리하였다. 이어서, 용매를 진공하에 유기상으로부터 제거하여 생성물을 함유한 잔류물을 수득하였다: hplc로 측정되는 비율 (3R,5S) 대 (3S,5S) 85:15.
방법 9
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1, R1 = 피발로일) (5 g, 14.9 mmol)을 톨루엔 (15 ml) 중에 용해시키고, 약 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 0.5 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (19.4 ml, 38.8 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃에서 톨루엔 (2 ml) 중 디메틸 술페이트 (2.1 ml, 22.4 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 이동시켰다. 30분 후에, 모르폴린 (2.0 ml, 22.4 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 1 M HCl (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 물 (3 x 50 ml)로 세척하였다. 상들을 분리하고, 이어서 용매를 진공하에 유기상으로부터 제거하여 생성물을 함유한 잔류물을 수득하였다: hplc로 측정되는 비율 (3R,5S) 대 (3S,5S) 91:9.
방법 10
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1, R1 = 피발로일) (5 g, 14.9 mmol)을 톨루엔 (10 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액을 0℃에서 유지된 톨루엔 중 0.5 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (19.4 ml, 38.8 mmol)을 함유한 용기에 옮겼다. 이어서, 혼합물을 톨루엔 (2 ml) 중 디메틸 술페이트 (2.1 ml, 22.4 mmol)의 용액에 0℃에서 30분에 걸쳐 옮겼다. 30분 후에, 모르폴린 (2.0 ml, 22.4 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 1 M HCl (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 물 (3 x 50 ml)로 세척하였다. 상을 분리한 다음하고, 용매를 진공하에 유기상으로부터 제거하여 생성물을 함유한 잔류물을 수득하였다: hplc로 측정되는 비율 (3R,5S) 대 (3S,5S) 91:9.
방법 11
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1, R1 = 피발로일) (10 g, 29.8 mmol)을 톨루엔 (50 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 0.66 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (58.6 ml, 38.7 mmol)을 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 디메틸술페이트 (4.2 ml, 44.7 mmol)를 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 약 15분 후에, 모르폴린 (3.9 ml, 44.7 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 후에, 1 M HCl (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 1 M NaOH (50 ml)로 세척한 다음, 물 (50 ml)로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 유기상으로부터 제거하여 생성물을 함유한 잔류물을 수득하였다: hplc로 측정되는 비율 (3R,5S) 대 (3S,5S) 87:13.
실시예 5-2: (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2b, R1 = 피발로일)
Figure 112014050685711-pat00132
실시예 5-1, 방법 1에 제공된 반응 (1) 내지 (2)에서 동안 제조하였다. 7:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피에 의해 분리하였다 [Rf (2a = 0.33); (2b = 0.26)].
Figure 112014050685711-pat00133
다른 부분입체이성질체 (화학식 2b에 따른 화합물)의 X-선 구조는 도 3에 나타냈다. X-선은 또한 샘플이 부분입체이성질체의 혼합물이기 때문에 동시-결정화되는 일부 화합물 (2a)를 나타냈다. 그러나, 순수한 화합물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 수득될 수 있다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록함]
실험식 C23H27NO2
분자량 349.46
결정계 단사정계
공간계 P21
셀 파라미터 a = 5.969(2) Å
b = 7.678(2) Å
c = 21.212(4) Å
α = 90 °
β = 97.788(9) °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 963.2(4) Å3
Z* 2
계산된 밀도 1.205 mg/m3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 갯수)
실시예 5-3: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3,3-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00134
(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = Piv) 10 g을 THF (100 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (17.16 ml, 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (5.4 ml)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 아미노에틸에탄올아민 (6.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 황산 (12 g)을 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시켰다. 상들을 분리하였다. 유기상을 진공하에 농축하고, 환류에서 메탄올 (300 ml) 중에 용해시켰다. 냉각시키면서, 침전물을 여과로 수집하여 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3,3-디메틸-피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00135
실시예 5-4: (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3,3-디메틸피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00136
(R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3,3-디메틸-피롤리딘-2-온 6 g을 THF (6 ml)에 첨가하였다. 수산화리튬 (15.6 ml, 3 mol/L)을 첨가한 다음, 테트라-부틸암모늄 브로마이드 (0.15 g)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 과산화수소 (4.54 g)와 THF (12 ml)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 2.5시간 후에, 중아황산나트륨 용액 (12 g, 38-40％)을 첨가하였다. THF를 진공하에 제거하였다. 톨루엔 (70 ml)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 물 (15 ml)로 세척하였다. 상들을 분리하였다. 유기상을 진공하에 농축한 다음, 헵탄 (60 ml)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-3,3-디메틸피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00137
HPLC 방법 (실시예 5-1 내지 5-4):
컬럼: 게미니(Gemini) C6 페닐 (페노메넥스(Phenomenex)); 15O x 3.0 mm; 3 ㎛. 이동상 A (0.01 M (NH4)H2PO4 pH 6.6); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0 분 (40％ A; 60％ B); 15 분 (40％ A; 60％ B); 20 분 (20％ A; 80％ B); 23 분 (20％ A; 80％ B); 23.1 분 (40％ A; 60％ B); 26 분 (40％ A; 60％ B). 유속: 0.8 ml/분. 파장: 254 nm.
체류시간:
1a (R1 = H): 1.7분
2a (R1 = H): 2.0분
실시예 5-4: 2.3분
1a (R1 = Piv): 6.4분
2b (R1 = Piv) = (3S,5S): 8.2분
2a (R1 = Piv) = (3R,5S): 8.6분
실시예 5-3: 10.4분
부분입체이성질체 (3R,5S):(3S,5S)-[5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a)]의 비율은 2a (R1 = Piv) [8.6분] 및 2b (R1 = Piv) [8.2분]에 대한 피크의 피크 영역으로부터 측정되었다.
실시예 6: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = H)
Figure 112014050685711-pat00138
톨루엔 40 ml 중 실시예 5의 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 2 g 및 파라-톨루엔 술폰산 2 g을 환류하에 약 1시간 동안 가열하였다. 이후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 희석된 탄산나트륨 수용액 10 ml로 중성화시켰다. 유기상들을 분리하고, 물로 세척하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이소-프로필 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = H) 1.2 g을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.90 (3H, s, CH3); 1.83 (1H, m, 4-CHH); 2.12 (1H, m, 4-CHH); 2.42 (1H, m, 3-H); 2.82 (2H, m, 1-CH2); 3.87 (1H, m, 5-CH); 7.10 (1H, s, NH); 7.26 (2H, d, 방향족); 7.34 (1H, t, 방향족); 7.43 (2H, m, 방향족); 7.54 (2H, m, 방향족); 7.58 (2H, m, 방향족), m/z: 266 (MH+, 100％).
얻어진 결정의 X-선 구조는 도 7에 나타냈다. 이러한 측정을 위한 단일 결정은 용매로서의 이소프로필아세테이트로부터 수득하였다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록함]
실험식 C18H19NO
분자량 265.34
결정계 단사정계
공간계 P21
셀 파라미터 a = 10.591(3) Å
b = 8.832(2) Å
c = 15.319(4) Å
α = 90 °
β = 92.986(12) °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 1431.0(6) Å3
Z* 4
계산된 밀도 1.232 mg/m3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 갯수)
실시예 7: (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = R3 = H)
Figure 112014050685711-pat00139
실시예 6의 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 5 g을 아세트산과 진한 염산의 혼합물 (50 ml 비율 1:1)과 혼합하고, 환류하에 약 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 아세트산/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = R3 = H) 4.7 g을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00140
얻어진 결정의 X-선 구조를 도 5에 나타냈다. 이러한 측정을 위한 단일 결정은 용매로서의 아세토니트릴/메탄올로부터 수득하였다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록함]
실험식 C18H22ClNO2
분자량 319.82
결정계 단사정계
공간계 C2
셀 파라미터 a = 37.419(8) Å
b = 5.587(2) Å
c = 7.807(2) Å
α = 90 °
β = 94.431(8) °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 1627.3(8) Å3
Z* 4
계산된 밀도 1.305 mg/m3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 갯수)
실시예 8: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (3a, R1 = BOC, R2 = R3 = H)
Figure 112014050685711-pat00141
(2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = R3 = H) 3.2 g을 디-tert-부틸-디카르보네이트 3.2 g, 탄산칼륨 5 g 및 물/이소-프로판올 혼합물 1:1 50 ml와 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 희석된 인산으로 산성화시키고, 이소-프로필 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 농축하고, 이소-프로필 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (3a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) 2.8 g을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00142
실시예 9-1:(2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et)
Figure 112014050685711-pat00143
방법 1
(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (3a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) 15O g을 70℃에서 에탄올 1500 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 티오닐 클로라이드 43 ml를 약 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 헵탄 3400 ml 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과로 수집하여 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H1 R3 = Et) 133 g을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00144
방법 2
(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (3a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) 15O g을 실온에서 에탄올 1500 ml에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 내부 온도 60-70℃로 가온시켰다. 이어서, 티오닐 클로라이드 42.8 ml를 상기 반응 혼합물에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 용매 810 ml를 감압하에 증류로 제거하였다. 이어서, 헵탄 분획 1460 ml를 첨가하였다. 이어서, 용매 1310 ml를 감압하에 증류로 제거하였다. 이어서, 헵탄 분획 1460 ml를 첨가하였다. 이어서, 용매 520 ml를 감압하에 증류로 제거하였다. 이어서, 헵탄 분획 1460 ml를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과로 수집하였다. 이어서, 고체를 헵탄 분획 (600 ml)으로 세척하고, 건조시켜 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et)를 수득하였다. 분광 데이타는 실시예 9-1 방법 1에서 제공된다.
X-선 회절 패턴에서 유의한 반사는 하기 내격자면 간격을 나타냈다 (평균 2θ [°]는 오차 한계 ±0.2로 나타냄): 2θ [°]: 5.7, 6.2, 7.7, 11.3, 12.5, 17.1, 22.4, 22.9. 데이타는 Cu-Kα 방사를 사용하는 브루커 D8 어드밴스 회절계를 이용하여 취하였다.
얻어진 결정의 X-선 구조는 도 6a 및 도 6b에 나타냈다. 이러한 측정을 위한 단일 결정은 용매로서의 아세토니트릴로부터 수득하였다.
결정 데이타 [293(2) K에서 기록함]
실험식 C20H26ClN02
분자량 347.87
결정계 단사정계
공간계 C2
셀 파라미터 a = 40.672(12) Å
b = 6.543(2) Å
c = 14.757(4) Å
α = 90 °
β = 99.167(13) °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 3877(2) Å3
Z* 8
계산된 밀도 1.192 mg/m3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 갯수)
실시예 9-2: (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et)
(3a, R1 = R2 = H, R3 = Et)를 실시예 9-1에 따라 제조하고, 하기 방법에 따라 결정화시켰다.
방법 1
(2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et) 500 mg을 실온에서 톨루엔 3 ml에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 75℃로 가열하고, 물질이 용해될 때까지 상기 온도에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하였다.
X-선 회절 패턴에서 유의한 반사는 하기 내격자면 간격을 나타냈다 (평균 2θ [°]는 오차 한계 ±0.2로 나타냄): 2θ [°]: 16.9, 18.2, 22.2, 22.7, 24.0. 데이타는 Cu-Kα 방사를 사용하는 브루커 D8 어드밴스 회절계를 이용하여 취하였다.
방법 2
(2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et) 500 mg을 실온에서 크실렌 3 ml에 첨가하였다. 이어서, 혼합물 80℃로 가열하고, 물질이 용해될 때까지 상기 온도에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하였다.
X-선 회절 패턴에서 유의한 반사는 하기 내격자면 간격을 나타냈다 (평균 2θ [°]는 오차 한계 ±0.2로 나타냄): 2θ [°]: 16.9, 18.2, 22.2, 22.7, 23.9. 데이타는 Cu-Kα 방사를 사용하는 브루커 D8 어드밴스 회절계를 이용하여 취하였다.
방법 3
(2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et) 500 mg을 실온에서 에틸 아세토아세테이트 5 ml에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 가열하고, 물질이 용해될 때까지 상기 온도에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하였다.
X-선 회절 패턴에서 유의한 반사는 하기 내격자면 간격을 나타냈다 (평균 2θ [°]는 오차 한계 ±0.2로 나타냄): 2θ [°]: 7.7, 17.2, 18.5, 22.4, 22.9, 24.0. 데이타는 Cu-Kα 방사를 사용하는 브루커 D8 어드밴스 회절계를 이용하여 취하였다.
방법 4
(2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et) 500 mg을 실온에서 에틸 아세테이트 5 ml에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하였다.
X-선 회절 패턴에서 유의한 반사는 하기 내격자면 간격을 나타냈다 (평균 2θ [°]는 오차 한계 ±0.2로 나타냄): 2θ [°]: 7.5, 17.0, 18.3, 22.2, 22.8, 24.0. 데이타는 Cu-Kα 방사를 사용하는 브루커 D8 어드밴스 회절계를 이용하여 취하였다.
방법 5
(2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et) 500 mg을 실온에서 크실렌 5 ml에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 외부 오일조 온도 120℃로 가열하고, 물질이 용해될 때까지 상기 온도에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 약 72시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하였다.
X-선 회절 패턴에서 유의한 반사는 하기 내격자면 간격을 나타냈다 (평균 2θ [°]는 오차 한계 ±0.2로 나타냄): 2θ [°]: 7.6, 17.1, 18.3, 19.7, 22.4, 22.8, 24.0. 데이타는 Cu-Kα 방사를 사용하는 브루커 D8 어드밴스 회절계를 이용하여 취하였다.
방법 6
(2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et) 500 mg을 실온에서 크실렌 5 ml에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 외부 오일조 온도 120℃로 가열하고, 물질이 용해될 때까지 상기 온도에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 몇시간에 걸쳐 실온으로 서서히 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하였다.
X-선 회절 패턴에서 유의한 반사는 하기 내격자면 간격을 나타냈다 (평균 2θ [°]는 오차 한계 ±0.2로 나타냄): 2θ [°]: 7.5, 17.0, 18.3, 22.3, 22.7, 24.0. 데이타는 Cu-Kα 방사를 사용하는 브루커 D8 어드밴스 회절계를 이용하여 취하였다.
방법 7
(2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H1 R3 = Et) 500 mg을 실온에서 에틸 아세토아세테이트 5 ml에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 외부 오일조 온도 120℃로 가열하고, 물질이 용해될 때까지 상기 온도에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하였다.
X-선 회절 패턴에서 유의한 반사는 하기 내격자면 간격을 나타냈다 (평균 2θ [°]는 오차 한계 ±0.2로 나타냄): 2θ [°]: 7.5, 16.1, 16.9, 18.2, 20.2, 22.2, 22.7, 23.9. 데이타는 Cu-Kα 방사를 사용하는 브루커 D8 어드밴스 회절계를 이용하여 취하였다.
실시예 10: (S)-5-((S,R)-바이페닐-4-일-히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (13, R1 = H)
Figure 112014050685711-pat00145
(S)-5-(바이페닐-4-카르보닐)피롤리딘-2-온 2 g을 THF 40 ml 중에 용해시켰다. 탄소 상의 팔라듐 200 mg을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 14시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 농축하여 목적하는 생성물 (13)을 알콜 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): 1.71-2.35 (4H); 3.66-3.87 (1H); 4.45 (약 0.7H) 및 4.60 (약 0.3H); 5.70 (약 0.3H) 및 6.24 (약 0.7H); 6.85-7.66 (9H). 이어서, 예를 들어 실시예 3에서 상기 사용된 바와 동일한 조건을 이용함으로써 상기 생성된 알콜을 (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온으로 전환시킬 수 있다. 부분입체이성질체 비율은 4.45 ppm (0.7 H) 및 4.60 (0.3 H)에서 신호의 통합을 기준으로 70:30 (1H NMR)으로 계산되었다.
실시예 11: (2a, R1 = 피발로일)에서 (3a, R1 = R2 = R3 = H)
Figure 112014050685711-pat00146
방법 1
물 2.5 ml, 진한 염산 2.5 ml 및 에틸 아세테이트 2 ml 중 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 0.5 g을 약 80℃에서 약 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = R3 = H1 히드로클로라이드 염)를 수득하였다. 분광 데이타는 실시예 7에서 기록하였다.
방법 2
브롬화수소산 5 ml (48％)와 에틸 아세테이트 4 ml 중 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 0.5 g을 약 80℃에서 약 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 (2R,4S)-4-아미노-5- 바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 히드로브로마이드 (3a, R1 = R2 = R3 = H, 히드로브로마이드 염)를 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00147
실시예 12: (2a, R1 = 피발로일)에서 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et)
Figure 112014050685711-pat00148
방법 1
에탄올 5 ml와 진한 염산 0.5 ml 중 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 0.5 g을 약 80-120℃에서 약 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (히드로클로라이드 염)를 수득하였다. 분광 데이타를 실시예 9에서 기록하였다.
방법 2
에탄올 5 ml와 진한 황산 0.3 ml 중 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 0.5 g을 약 80-120℃에서 약 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (황산수소 염)를 수득하였다. 분광 데이타를 실시예 44에서 기록하였다.
방법 3
(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 0.5 g, 에탄올 5 ml 및 과염소산 0.3 ml를 약 80-120℃에서 약 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (퍼클로레이트 염)를 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00149
방법 4
(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 0.5 g, 에탄올 5 ml 및 파라-톨루엔술폰산 1.1 g을 약 80-120℃에서 약 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (p-톨루엔술포네이트 염)를 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00150
실시예 13: (2a, R1 = H)에서 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et)
Figure 112014050685711-pat00151
방법 1
(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = H) 1 g, 에탄올 10 ml 및 진한 염산 1.4 ml를 약 80-120℃에서 약 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (히드로클로라이드 염)를 수득하였다. 분광 데이타를 실시예 9에서 기록하였다.
방법 2
(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = H) 1 g, 에탄올 10 ml 및 진한 황산 0.4 ml를 약 80-120℃에서 약 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (황산수소 염)를 수득하였다. 분광 데이타를 실시예 44에서 기록하였다.
방법 3
(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = H) 1 g, 에탄올 10 ml 및 파라-톨루엔술폰산 1.4 g을 약 80-120℃에서 약 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (p-톨루엔술포네이트 염)를 수득하였다. 분광 데이타를 실시예 12에서 기록하였다.
실시예 14: (2a, R1 = H)에서 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소- 피롤리딘-1-카르복실산 ferf-부틸 에스테르 (2a, R1 = BOC)
Figure 112014050685711-pat00152
에틸 아세테이트 50 ml 중 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = H) 5 g의 용액을 디-tert-부틸-디카르보네이트 6.6 g, 트리에틸아민 3.5 g 및 디메틸-아미노피리딘 1 g과 혼합하였다. 50℃에서 1시간 후에 용액을 물과 혼합하였다. 상을 분리한 후에, 유기상을 진공하에 농축하고, 헵탄으로 희석시켰다. 얻어진 결정질 고체를 수집하고, 진공하에 건조시켜 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2a, R1 = BOC) 약 5.5 g을 수득하였다.
물질을 에틸 아세테이트/헵탄 (6:1)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
Figure 112014050685711-pat00153
실시예 15: (2a, R1 = BOC)에서 [(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산] (3a, R1 = BOC, R2 = R3 = H)
Figure 112014050685711-pat00154
(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2a, R1 = BOC) 5 g을 THF와 2 M 수산화리튬 용액의 혼합물 (비율 1:1) 50 ml 중에 용해시켰다. 실온에서 1시간 후에, 인산을 첨가하여 잉여의 수산화리튬을 중성화시켰다. 슬러리를 진공하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하고, 이소-프로필 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물로 세척하고, 진공하에 부분 농축하고, 헵탄을 첨가하여 결정화시킬 수 있다. 얻어진 결정질 고체를 수집하고, 진공하에 건조시켜 [(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산] (3a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) 약 3.6 g을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00155
실시예 16: (S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a, R1 = BOC)
Figure 112014050685711-pat00156
방법 1
디-tert-부틸디카르보네이트 520 mg 및 4-(디메틸아미노)피리딘 12 mg을 아세토니트릴 3 ml 중 (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H) 500 mg의 현탁액에 첨가하였다. 약 20시간 후에, 혼합물을 농축 건조시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 황산수소칼륨에 분배하고, 유기층을 분리하고, 농축 건조시켜 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a, R1 = BOC) 630 mg을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00157
얻어진 결정의 X-선 구조를 도 10에 나타냈다. 이러한 측정을 위한 단일 결정은 용매로서의 디에틸에테르로부터 수득하였다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록함]
실험식 C22H25NO3
분자량 351.43
결정계 단사정계
공간계 P21
셀 파라미터 a = 5.801(2) Å
b = 8.180(2) Å
c = 19.891(4) Å
α = 90 °
β = 96.278(9) °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 938.2(4) Å3
Z* 2
계산된 밀도 1.244 mg/m3
* (단위 셀에서 비대칭 단위의 갯수)
방법 2
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H) 8.6 g (34.22 mmol)을 메틸렌 클로라이드 135 ml 중에 용해시켰다. DMAP 4.2 g (34.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 10 ml로 더 희석시켰다. 이어서, BOC2O 14.9 g (68.44 mmol)을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 추가 10 ml를 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 환류에서 7.5시간 동안 교반하였다. 이어서, BOC2O 추가 3.7 g을 첨가하였다. 환류에서 총 반응시간 24시간 후에, 용매를 완전히 증발시켰다. 이어서, 증발 잔류물을 톨루엔:에틸 아세테이트 4:1의 용출액으로 실리카겔 460 g 상에서 여과하였다. 생성물 분획을 진공하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 메틸렌 클로라이드/헵탄 분획 1:6으로부터 재결정화하여 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a, R1 = BOC)를 수득하였다.
방법 3
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H) (100 g, 398 mmol)을 실온에서 톨루엔 (1 L)에 첨가하였다. 이어서, N,N-디메틸아미노피리딘 (4.9 g, 29.8 mmol)을 첨가한 다음, 트리에틸아민 (72 ml, 517 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃로 가열하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (104 g, 478 mmol)를 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 0.5시간 후에, 혼합물을 진공하에 농축였다. 이어서, 잔류물을 메탄올 (1 L) 중에 용해시키고, 60℃로 가온시켰다. 용매 400 ml를 제거하였다. 이어서, 물 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 2시간 후에, 혼합물을 0℃로 더 냉각시켰다. 1시간 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올-물 (5:1, 30 ml x 3) 혼합물로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a, R1 = BOC)를 수득하였다.
실시예 17: (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 메틸피롤리딘)
Figure 112014050685711-pat00158
에탄올 3.5 ml 중 (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H) 500 mg, 피롤리딘 329 ㎕ 및 포름알데히드 415 ㎕의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 추가량의 피롤리딘 164 ㎕ 및 포름알데히드 148 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 약 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축 건조시키고, 크로마토그래피로 정제하여 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 메틸피롤리딘) 533 mg을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00159
실시예 18: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2a, R1 = BOC)
Figure 112014050685711-pat00160
방법 1
디이소프로필아민 46 ㎕를 0℃에서 테트라히드로푸란 2 ml 중에 용해시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M) 0.2 ml를 첨가하고, 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 1 ml 중에 용해시킨 출발 물질 (1a, R1 = BOC) 100 mg을 첨가하였다. 15분 후에, 메틸 요오다이드 71 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 분리하고, 농축 건조시켜 각각 57:43의 (3R,5S):(3S,5S) 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. hplc 분석로 측정되는 비율.
주요 부분입체이성질체 (2a, R1 = Boc)에 대한 분광 데이타는 실시예 14 (2a, R1 = Boc)에 제공된 데이타와 일치하였다.
방법 2
디이소프로필아민 459 ㎕ (331 mg, 3.27 mmol)를 무수 THF 5 ml 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 헥산 중 부틸 리튬 (1.59 M) 1.97 ml를 첨가한 후에, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 5 ml 중 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a, R1 = BOC) 1 g (2.84 mmol)과 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU) 1.03 ml (1.09 g, 8.52 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후에, 메틸 요오다이드 708 ㎕ (1.61 g, 11.38 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 모르폴린 1 ml에 이어 포화 NH4Cl 용액 1 ml 및 이소프로필 아세테이트 15 ml를 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기상들을 분리하고, 물 (3 x 10 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물의 HPLC는 2개의 메틸화된 부분입체이성질체 화합물 [(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2a, R1 = BOC) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2b, R1 = BOC)]를 나타냈다. HNMR은 50:50 비율의 2개의 부분입체이성질체를 나타냈다. (부분입체이성질체 혼합물에 대한 분광 데이타).
Figure 112014050685711-pat00161
방법 3
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a, R1 = BOC) 100 mg (0.284 mmol)을 THF 2 ml 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이후, THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)-아미드 (1 M) 312 ㎕를 5분 걸쳐 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 메틸 요오다이드 71 ㎕ (161 mg, 1.136 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 모르폴린 및 물로 켄칭하였다. HPLC 분석에 따라, 부분입체이성질체의 비율은 67:32인 것으로 측정되었다.
HPLC 방법 (1):
컬럼: CC 125/3 뉴클레오실(Nucleosil) 10-3. 이동상 A (물); 이동상 B (아세토니트릴). 구배: 0 분 (90％ A; 10％ B); 20 분 (10％ A; 90％ B); 25 분 (0％ A; 100％ B); 25.1 분 (90％ A; 10％ B). 유속: 1.0 ml/분. 파장: 254 nm.
체류시간:
1a, R1 = Boc: 14.9분
2a, R1 = Boc 및 2b, R1 = Boc: 15.9분
이러한 hplc 조건 하에서, 2a, R1 = Boc 및 2b, R1 = Boc의 분리는 관찰되지 않았다. 결국, 상기 반응으로부터의 잔류물을 트리플루오로아세트산으로 처리한 후에 HPLC 분석하여 Boc 보호기를 제거하였다.
체류시간:
1a, R1 = H: 12.1분
1b, R1 = H: 12.3분
HPLC 방법 (2):
컬럼: 키랄팩 AD-RH, 150 x 2.6 mm, 5.0 ㎛. 이동상 A (물); 이동상 B (아세토니트릴). 등용매: 0 분 (80％ B); 15 분 (80％ B). 유속: 0.5 ml/분. 파장: 210 nm.
체류시간:
2a, R1 = Boc: 6.3분
2b, R1 = Boc: 6.9분
실시예 19: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-1-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = 메틸피롤리딘)
Figure 112014050685711-pat00162
방법 1
디이소프로필아민 93 ㎕를 0℃에서 테트라히드로푸란 2 ml 중에 용해시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M) 0.4 ml를 첨가하고, 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 1 ml 중에 용해시킨 출발 물질 (1a, R1 = 메틸피롤리딘) 200 mg을 첨가하였다. 30분 후에, 메틸 요오다이드 41 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 분리하고, 농축 건조시켜 조 생성물 188 mg을 수득하였다.
NMR 분석에 따라 2a, R1 = 메틸피롤리딘:2b, R1 = 메틸피롤리딘의 부분입체이성질체 비율은 85:15였다 (3.06 및 3.40 ppm에서의 신호의 통합).
Figure 112014050685711-pat00163
방법 2
(1a, R1 = 메틸피롤리딘) (200 mg, 0.6 mmol)을 THF (3.4 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.66 ml, THF 중 1M)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (40.9 ㎕, 0.65 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (2 ml), 물 (1 ml) 및 에틸 아세테이트 (1 ml)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 상들을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다 (조질 222 mg). NMR 분석에 따라, 2a, R1 = 메틸피롤리딘:2b, R1 = 메틸피롤리딘의 비율은 66:34였다.
실시예 20: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-1-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = 메틸피롤리딘)
Figure 112014050685711-pat00164
(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = H) (1 g, 3.8 mmol)을 에탄올 (7 ml)에 첨가하였다. 피롤리딘 (312 ㎕, 3.8 mmol) 및 수성 포름알데히드 (393 ㎕, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하여 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-1-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = 메틸피롤리딘)을 수득하였다. 분광 데이타는 실시예 19에서 기록하였다.
실시예 21: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = Piv)
Figure 112014050685711-pat00165
(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = H) (500 mg, 1.9 mmol)을 실온에서 THF (5 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 부틸리튬 (1.3 ml, 1.6 M)을 첨가하였다. 0.5시간 후에, 피발로일 클로라이드 (278 ㎕, 2.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 0.5시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화암모늄 용액에 이어 물을 첨가하여 켄칭하였다. 상들을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트/헵탄 (1:6)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = Piv)을 수득하였다. 분광 데이타를 실시예 5-1, 방법 1에서 기록하였다.
실시예 22: ((S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)아세토니트릴 (1a, R1 = 시아노메틸)
Figure 112014050685711-pat00166
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (1, R1 = H) 1.5 g (5.97 mmol)을 무수 THF 15 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중 부틸 리튬 (1.59 M) 4.13 ml를 첨가한 후에, 황색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 브로모아세토니트릴 475 ㎕ (855 mg, 7.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 용액 10 ml의 첨가에 이어 물 6 ml의 첨가로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 2x40 ml로 추출하였다. 합친 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 99:1)로 정제하여 ((S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)아세토니트릴 (1a, R1 = 시아노메틸)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00167
실시예 23: (S)-1-아세틸-5-바이페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = Ac)
Figure 112014050685711-pat00168
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H) (5 g, 19.9 mmol)을 THF (50 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (14 ml, 1.6 M)을 첨가하였다. 0.5시간 후에, 아세틸 클로라이드 (1.7 ml, 24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후에, 혼합물을 포화 염화암모늄 (40 ml)과 물 (10 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하여 (S)-1-아세틸-5-바이페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = Ac)을 첨가하였다.
Figure 112014050685711-pat00169
실시예 24: (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-트리에틸실라닐-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = TES)
Figure 112014050685711-pat00170
무수 플라스크에 (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H) 1.256 g (5 mmol) 및 무수 THF 15 ml를 채웠다. 생성된 투명한 용액에, 트리에틸아민 2.02 g (20 mmol)을 첨가한 다음, 트리에틸클로로실란 (TES-Cl) 904 mg (6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 용액 5 ml, 물 10 ml 및 이소프로필 아세테이트 10 ml의 첨가로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 이소프로필 아세테이트 10 ml로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 + 1％ v/v 트리에틸아민)로 정제하여 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-트리에틸실라닐-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = TES)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00171
실시예 25: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-1-트리에틸실라닐-피롤리딘-2-온 (2a, R1 = TES) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-1-트리에틸실라닐-피롤리딘-2-온 (2b, R1 = TES)
Figure 112014050685711-pat00172
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-트리에틸실라닐-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = TES) 109 mg (0.2981 mmol)을 톨루엔 1.5 ml 중에 용해시키고, 상기 용액울 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 칼륨 비스-(트리메틸실릴)-아미드 (0.57 M) 628 ㎕를 서서히 첨가한 후에, 상기 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 디메틸술페이트 113 ㎕ (150 mg, 1.19 mmol)을 현탁액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 2 ml, 물 2 ml에 이어 이소프로필 아세테이트 20 ml를 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기상을 물 (3 x 10 ml)로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물의 HPLC는 2개의 메틸화된 부분입체이성질체 화합물 [(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-1-트리에틸실라닐-피롤리딘-2-온 (2a, R1 = TES) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-1-트리에틸실라닐-피롤리딘-2-온 (2b, R1 = TES)]로의 전환을 나타냈다.
실시예 26: (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1a, R1 = Cbz)
Figure 112014050685711-pat00173
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H) 1 g (4 mmol)을 무수 THF 10 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중 부틸 리튬 (1.59 M) 2.76 ml를 첨가한 후에, 황색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 벤질 클로로포르메이트 (Cbz-Cl) 676 ㎕ (820 mg, 4.8 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 용액 12 ml에 이어 물 10 ml를 첨가함으로써 켄칭한 다음, 이소프로필 아세테이트 2 x 40 ml로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔류물 (1.73 g)을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 99.5:0.5) 상에서 정제하여 (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1a, R1 = Cbz)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00174
실시예 27: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2a, R1 = Cbz) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2b, R1 = Cbz)
Figure 112014050685711-pat00175
방법 1
(S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1a, R1 = Cbz) 119 mg (0.309 mmol)을 톨루엔 1.5 ml 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 칼륨 비스-(트리메틸실릴)-아미드 (0.57 M) 665 ㎕를 첨가한 후에, 용액을 -75℃에서 20분 동안 교반하였다. 이후, 디메틸술페이트 117 ㎕ (155 mg, 1.23 mmol)를 오렌지색 용액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 용액 2 ml, 물 2 ml를 첨가한 다음 이소프로필 아세테이트 20 ml를 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기상을 물 (3 x 10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물의 HPLC 및 LC-MS는 2개의 메틸화된 부분입체이성질체 화합물 [(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2a, R1 = Cbz) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2b, R1 = Cbz)]를 나타내고, 이들은 서로 분리할 수 없다. MS (ESI): 399 [MH]+, 816 [2M+NH4]+.
방법 2
디이소프로필아민 53 ㎕ (38 mg, 0.379 mmol)를 무수 THF 1 ml 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 헥산 중 부틸 리튬 (1.59 M) 226 ㎕를 첨가한 후에, 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후, THF 1 ml 중 (S)-2-바이페닐-4-일메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1a, R1 = Cbz)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가한 다음, 메틸 요오다이드 24 ㎕ (54 mg, 0.379 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 용액 2 ml, 물 1 ml 및 에틸 아세테이트 5 ml를 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기상을 분리한 다음, 물 (3 x 5 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물의 HPLC 및 LC-MS는 2개의 메틸화된 부분입체이성질체 화합물 [(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2a, R1 = Cbz) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2b, R1 = Cbz)]를 나타내고, 이들은 서로 분리할 수 없다.
실시예 28: (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = SEM)
Figure 112014050685711-pat00176
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H) 804 mg (3.2 mmol)을 무수 THF 16 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중 부틸 리튬 (1.59 M) 2.21 ml를 첨가한 후에, 황색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, (2-클로로메톡시에틸)-트리메틸실란 (SEM-Cl) 680 ㎕ (640 mg = 3.84 mmol)를 첨가하고, -20℃에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 용액 10 ml에 이어 물 10 ml를 첨가함으로써 켄칭하고, 이소프로필 아세테이트 2x40 ml로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔류물 (1.33 g)을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:트리에틸아민 = 99.5:0.5 → 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민 = 98.5:1:0.5)로 정제하여 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = SEM)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00177
실시예 29: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)피롤리딘-2-온 (2a, R1 = SEM) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)피롤리딘-2-온 (2b, R1 = SEM)
Figure 112014050685711-pat00178
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = SEM) 118 mg (0.309 mmol)을 톨루엔 1.5 ml 중에 용해시키고, 상기 용액을 빙조로 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 칼륨 비스-(트리메틸실릴)-아미드 (0.57 M) 664 ㎕를 서서히 첨가한 후에, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 디메틸술페이트 114 ㎕ (151 mg, 1.2 mmol)를 5분에 걸쳐 오렌지색 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 용액 2 ml, 물 2 ml 및 이소프로필 아세테이트 20 ml를 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기상들을 분리하고, 물 (3 x 10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물의 HPLC (100 mg)는 2개의 메틸화된 부분입체이성질체 화합물 [(3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)피롤리딘-2-온 (2a, R1 = SEM) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)피롤리딘-2-온 (2b, R1 = SEM)] 및 25％ 변화되지 않은 출발 물질 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = SEM)을 나타냈다. NMR 분석은 80:20 비율의 부분입체이성질체를 나타냈다. (혼합물에 대한 분광 데이타)
Figure 112014050685711-pat00179
실시예 30: (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 [주요 락탐 (1a, R1 = H)]
Figure 112014050685711-pat00180
Mg 터닝스 11 g (452 mmol)을 반응기에 넣었다. THF 380 ml 중에 용해시킨 4-브로모바이페닐 93.2 g (400 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액의 전체 부피의 5％를 첨가하고 I2 10 mg을 첨가한 후에 상응하는 그리냐르 시약이 형성되기 시작되었다. 4-브로모바이페닐의 THF 용액을 IT가 50 - 55℃에서 유지될 수 있는 속도로 첨가하였다 (첨가 지속기간: 1시간). 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음 THF 800 ml를 첨가한 다음, 1,4-디옥산 22 g을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, CuCN 18.0 g (200 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시킨 다음, 40분에 걸쳐 THF 270 ml 중 톨루엔-4-술폰산-(S)-5-옥소-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 27 g (100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 토실레이트 용액의 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 0.5시간 동안 IT 35℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 25％ NH3 (aq) 200 ml에 이어 NH4Cl 29％ (aq) 900 ml를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 THF 250 ml로 재추출하였다. 합친 유기상을 15％ NaCl 용액 200 ml로 2회 세척하고, 진공하에 농축하여 조 생성물 74.5 g을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카겔 (용출액: 톨루엔:메탄올 93:7) 상에서 2회 정제하여 (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 [주요 락탐 (1a, R1 = H)]을 수득하였다. 실시예 3과 같은 분광 데이타.
실시예 31: (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 [주요 락탐 (1a, R1 = H)]
Figure 112014050685711-pat00181
(S)-5-요오도메틸피롤리딘-2-온 (225 mg)을 무수 철(III) 클로라이드의 용액 (9.5 ml, THF 중 0.1 M)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 바이페닐마그네슘 브로마이드 (5 ml, THF 중 0.5 M) 및 TMEDA (180 ㎕)를 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 물 (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 5 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 2 M HCl (2 x 5 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 이어서 진공하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 [주요 락탐 (1a, R1 = H)]을 수득하였다. 실시예 3과 같은 분광 데이타.
실시예 32: (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 [주요 락탐 (1a, R1 = H)]
Figure 112014050685711-pat00182
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a, R1 = BOC) 8.9 g (25.3 mmol)을 메틸렌 클로라이드 90 ml 중에 용해시켰다. 이어서, CF3COOH 5 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 이어서, 헵탄 분획을 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 결정화시켰다. 얻어진 생성물을 톨루엔 중에 용해시킨 다음, 이것을 NaHCO3 (aq) 용액으로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 [주요 락탐 (1a, R1 = H)]을 수득하였다. 실시예 3과 같은 분광 데이타.
실시예 33: (S)-1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = Bn)
Figure 112014050685711-pat00183
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 [주요 락탐 (1a, R1 = H)] 6.1 g (24 mmol)을 THF 100 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 벤질 브로마이드 4.5 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, NaH 1.2 g을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, H2O 50 ml를 첨가하였다. 톨루엔을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 합친 유기상을 H2O로 세척하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 15O g 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = Bn)을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00184
실시예 34: (3R,5S)-1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-피롤리딘-2-온 (2- a, R1 = Bn)
Figure 112014050685711-pat00185
방법 1
Ar 하에, 1 M LiN(TMS)2 15 ml를 THF 20 ml에 첨가하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 10분에 걸쳐 THF 20 ml 중 (S)-1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온 (1a, R1 = Bn) 3.6 g의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 첨가 깔대기를 THF 3 ml로 헹구었다. 혼합물을 0℃로 가열하고, 상기 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 5분에 걸쳐 THF 0.5 ml 중 메틸 요오다이드 1.87 g의 용액을 첨가하였다. 첨가 깔대기를 THF 0.5 ml로 헹구었다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 NH4Cl (aq) 용액 18 ml를 첨가함으로써 켄칭하였다. 이어서, 톨루엔 36 ml를 첨가한 다음, H2O 9 ml를 첨가하였다. 상들을 분리하였다. 수성상을 톨루엔 10 ml로 재추출하고, 합친 유기상을 H2O 25 ml로 2회 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. NMR 분석은 부분입체이성질체의 혼합물 77:33 (2a, R1 = Bn / 2b, R1 = Bn)을 나타냈다. 에틸 아세테이트:헵탄 분획 (4:6)을 사용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 (3R,5S)-1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-피롤리딘-2-온 (2a, R1 = Bn)을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00186
방법 2
반응을 방법 1에 제공된 절차에 따라 수행하였다: 메틸 요오다이드를 첨가하고 깔대기를 THF로 헹군 후에, 방법 1에 나타낸 18시간에 덧붙여 혼합물을 4시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 켄칭하고, 방법 1에서 사용된 동일한 조건을 이용하여 후처리하였다. 이러한 조건 하에, NMR 분석을 기준으로, 부분입체이성질체의 비율은 88:12 (2a, R1 = Bn/2b, R1 = Bn)였다.
실시예 35: (E/Z)-(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (8a, R1 = Boc, R2 = H, R5 = Et)
Figure 112014050685711-pat00187
이소프로필 아세테이트 (3.2 L) 중 (2-바이페닐-4-일-1-포르밀-에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7a, R1 = Boc, R1 = H) 159 g의 용액에 에틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (199 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 (400 ml) 중 시트르산 (79 g)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후에, 상들을 분리하고, 유기상을 농축 건조시켰다. 조 혼합물을 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 (E/Z)-(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (8a, R1 = Boc, R2 = H, R5 = Et)를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00188
실시예 36: (S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노펜탄산 에틸 에스테르 [9a, R1 = Boc, R2 = H, R5 = Et]
Figure 112014050685711-pat00189
(E/Z)-(R)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (8a, R1 = Boc, R2 = H, R5 = Et) 115 g을 이소프로필 아세테이트 (1.2 L) 중에 용해시켰다. 탄소 상의 팔라듐 (10％ 로딩; 11.5 g)을 첨가하고, 수소 기체를 용기에 가하였다. 약 1시간 후에, 용기를 아르곤으로 퍼징시키고, 촉매를 여과로 제거하였다. 용액을 농축 건조시켜 (S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노펜탄산 에틸 에스테르 [9a, R1 = Boc, R2 = H, R5 = Et]를 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00190
실시예 37: (S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 [10a, R5 = Et]
Figure 112014050685711-pat00191
실시예 37: (S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 [10a, R5 = Et]
Figure 112014050685711-pat00192
에탄올 (1.1 L) 중 (S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노펜탄산 에틸 에스테르 [9a, R1 = Boc, R2 = H, R5 = Et] (115 g)의 용액에 70℃에서 티오닐 클로라이드 (32 ml)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 추가 1.5시간 후에, 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고 여과하여 (S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 [10a, R5 = Et]를 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00193
얻어진 결정의 X-선 구조를 도 11에 나타낸다. 이러한 측정을 위한 단일 결정은 용매로서의 메탄올로부터 얻었다.
결정 데이타 [100(2) K에서 기록함]
실험식 C19H24ClNO2
분자량 333.84
결정계 사방정계
공간계 P212121
셀 파라미터 a = 5.307(2) Å
b = 16.570(4) Å
c = 39.778(10) Å
α = 90 °
β = 90 °
γ = 90 °
단위 셀의 부피 3498.0(18) Å3
Z* 8
계산된 밀도 1.268 mg/m3
*(단위 셀에서 비대칭 단위의 갯수)
실시예 38: (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 [주요 락탐 (1a, R1 = H)]
Figure 112014050685711-pat00194
이소프로필 아세테이트 (1 L) 중 (S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 [10a, R5 = Et] (86 g)의 혼합물에 트리에틸아민 (43 g)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 55℃에서 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물에 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기층을 농축 건조시키고, 이소프로필 아세테이트로부터 결정화시켜 (S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 [주요 락탐 (1a, R1 = H)]을 수득하였다. 분광 데이타는 상기 제공된 데이타와 일치하였다.
실시예 39: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-[3-(2-브로모에톡시카르보닐)-프로피오닐아미노]-2-메틸펜탄산 (3a, R1 = 4-옥소-펜탄산 2-브로모에틸 에스테르, R2 = H, R3 = Et)
Figure 112014050685711-pat00195
(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-(3-카르복시프로피오닐아미노)-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (3a, R1 = 4-옥소-펜탄산, R2 = H, R3 = Et) (5.5 g)를 실온에서 톨루엔 (33 ml) 중에 용해시켰다. 디메틸포름아미드 (0.1 ml)를 첨가하였다. 이어서, 티오닐 클로라이드 (2.4 ml)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모에탄올 (0.94 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 2-브로모에탄올 (0.94 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가 부분의 2-브로모에탄올 (0.94 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 헵탄/EtOAc (2:1)로의 크로마토그래피로 정제하여 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-[3-(2-브로모에톡시카르보닐)프로피오닐아미노]-2-메틸펜탄산 (3a, R1 = 4-옥소-펜탄산 2-브로모에틸 에스테르, R2 = H, R3 = Et)을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00196
실시예 40: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르
Figure 112014050685711-pat00197
(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-[3-(2-브로모에톡시카르보닐)프로피오닐아미노]-2-메틸펜탄산 (3a, R1 = 4-옥소-펜탄산 2-브로모에틸 에스테르, R2 = H, R3 = Et) (6 g, 11.6 mmol)을 DMF (30 ml) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (8.2 g, 23.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (150 ml)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하였다. 그 다음, 상들을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 혼합물을 크로마토그래피:헵탄/EtOAc (2:1)로 정제하여 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00198
실시예 41:(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-(3-카르복시프로피오닐아미노)-2-메틸펜탄산 (3a, R1 = 4-옥소-펜탄산, R2 = H, R3 = H)
Figure 112014050685711-pat00199
(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (590 mg)를 1 M NaOH (2.75 ml), THF (9 ml) 및 에탄올 (9 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 ml)로 희석시키고, 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 물 상을 1 M HCl (5 ml)로 산성화시키고, 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하여 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-(3-카르복시프로피오닐아미노)-2- 메틸-펜탄산 (3a, R1 = 4-옥소-펜탄산, R2 = H, R3 = H)을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00200
실시예 42: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (3a, R1 = BOC, R2 = H, R3 = Et)
Figure 112014050685711-pat00201
(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (3a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) 50 g을 디메틸포름아미드 (80 ml)에 첨가하였다. 이어서, 탄산세슘 (69 g)을 첨가하였다. 이어서, 에틸 요오다이드 (13.6 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (200 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하여 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (3a, R1 = BOC, R2 = H, R3 = Et) (56 g)를 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00202
실시예 43: (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로브로마이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et)
Figure 112014050685711-pat00203
(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (3a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) 1O g을 에탄올 (100 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하였다. 이어서, 티오닐 브로마이드 3 ml를 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 헵탄을 첨가하였다. 추가의 공비혼합 증류를 헵탄을 사용하여 수행하여 임의의 잔류 에탄올을 제거하였다. 용매를 진공하에 제거하여 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로브로마이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et)를 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00204
실시예 44: (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 황산수소 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et)
Figure 112014050685711-pat00205
(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (3a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) 1O g을 에탄올 (100 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하였다. 이어서, 진한 황산 2 ml를 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 헵탄을 첨가하였다. 추가 공비혼합 증류를 헵탄을 사용하여 수행하여 임의의 잔류 에탄올을 제거하였다. 용매을 진공하에 제거하여 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 황산수소 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et)를 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00206
실시예 45: (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = R3 = H)
Figure 112014050685711-pat00207
37％ 염산 (85 ml), 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (100 ml)의 혼합물을 외부 오일조 온도 130℃로 가열하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (100 ml) 중 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산 (3a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) 50 g을 상기 혼합물에 45분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과로 수집하여 (2R,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = R3 = H)를 수득하였다. 실시예 7에 제공된 바와 같은 분광 데이타.
실시예 46: (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (3a, R1 = Piv, R2 = H, R3 = Et)
Figure 112014050685711-pat00208
이소프로필 아세테이트 (50 ml) 중 (2S,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3a, R1 = R2 = H, R3 = Et) 10 g을 이소프로필 아세테이트 (50 ml) 중 피발로일 클로라이드 (4.1 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이소프로필 아세테이트 (30 ml) 중 트리에틸아민 (10.3 ml)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 ml) 중에 용해된 시트르산 (7.5 g)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 물 (30 ml)로 2회 세척하고, 진공하에 농축하여 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-4-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (3a, R1 = Piv, R2 = H, R3 = Et)를 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00209
실시예 47: (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2b, R1 = H)
Figure 112014050685711-pat00210
이소프로필 아세테이트 (10 ml) 중 (2S,4S)-4-아미노-5-바이페닐-4-일-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3b, R1 = R2 = H, R3 = Et) [9:1 부분입체이성질체 혼합물 [(2S,4S):(2R,4S)]] (840 mg)의 혼합물에 트리에틸아민 (418 mg)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물에 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 IPA/헵탄 2:1로 먼저 용출한 다음 1:1 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2b, R1 = H) 및 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = H)을 수득하였다. 1H NMR로 측정된 부분입체이성질체 비율은 9:1 [(3S, 5S):(3R,5S)]이었다.
Figure 112014050685711-pat00211
실시예 6에서와 같은 (2a, R1=H)에 대한 분광 데이타.
실시예 48: (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2b, R1 = 피발로일)
Figure 112014050685711-pat00212
(3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2b, R1 = H) [9:1 부분입체이성질체 혼합물 [(2S,4S):(2R,4S)]] 146 mg을 THF 10 ml에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 부틸리튬 (헥산 중 1.59 M) 381 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 피발로일 클로라이드 81 ㎕를 첨가하였다. 4시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 및 이소프로필 아세테이트를 첨가함으로써 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 이어서 진공하에 농축하였다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트/헥산 3:1 내지 1:0로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2b, R1 = 피발로일) 및 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = 피발로일)을 수득하였다. 1H NMR에 의해 측정된 부분입체이성질체의 비율은 4:1 [(3S, 5S):(3R,5S)]이었다.
Figure 112014050685711-pat00213
부분입체이성질체 비율은 1H NMR 스펙트럼으로부터 [3.03 ppm (2a, R1 = Piv) 및 3.27 ppm (2b, R1 = Piv)]에서 한쌍의 신호의 통합, 또는 [4.31 ppm (2b, R1 = Piv) 및 4.50 ppm (2a, R1 = Piv)]에서 한쌍의 신호의 통합에 의해 측정하였다. (2a, R1=Piv)에 대한 분광 데이타는 실시예 5에 나타냈다.
실시예 49: 1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-5-히드록시-피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00214
N-벤질숙신이미드 9.5 g을 THF 120 ml에 첨가한 다음, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 중 4-메틸바이페닐마그네슘 클로라이드의 용액 (1.3 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이후의 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 10℃로 가온시키고, 포화 염화암모늄 용액 100 ml를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 톨루엔으로 추출하였다. 합친 유기상을 물에 이어 염수로 세척한 다음, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 톨루엔으로부터 결정화시켜 1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-5-히드록시-피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00215
실시예 50: 1-벤질-5-[1-바이페닐-4-일-메트-(E/Z)-일리덴]-피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00216
1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-5-히드록시-피롤리딘-2-온 5.5 g을 실온에서 디클로로메탄 (55 ml)에 첨가하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 22 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 톨루엔 (100 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 (50 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 30 ml에 첨가하고, 환류로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 진공하에 건조시켜 1-벤질-5-[1-바이페닐-4-일-메트-(E/Z)-일리덴]-피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00217
실시예 51:(R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-1,5-디히드로피롤-2-온
Figure 112014050685711-pat00218
(S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1, R1 = 피발로일) 1.68 g을 톨루엔 10 ml에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -15℃로 냉각시켰다. 이어서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M) 5.5 ml를 첨가하였다. 1시간 후에, 톨루엔 10 ml 중 페닐 셀레니 브로마이드 1.3 g의 혼합물을 첨가하였다. 추가 30분 후에, 물 100 ml를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 25 ml에 용해시킨 다음, 과산화수소 (37％) 5.1 ml를 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에, 상들을 분리하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 진공하에 농축하고, 헵탄/에틸 아세테이트 5:1로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-1,5-디히드로피롤-2-온을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00219
실시예 52: (3R, 5R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (R1=Piv; RIO=OEt; R11=Me) 및 (3S,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (R1=Piv; R1O=OEt; R11=Me)
Figure 112014050685711-pat00220
톨루엔 7.5 ml 중 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 피발로일) 2.O g을 -10℃에서 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 0.5 M) 26.2 ml에 첨가하였다. 1시간 후에, 에틸 클로로포르메이트 568 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 -5 내지 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸술페이트 733 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액 8 ml를 물 10 ml 및 에틸 아세테이트 20 ml와 함께 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합친 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. HNMR 분석에 따라 부분입체이성질체의 비율은 62:38였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄 (1:12)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3R,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (R1=Piv; R1O=OEt; R11=Me) 및 (3S,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (R1=Piv; R1O=OEt; R11=Me)를 수득하였다. 부분입체이성질체 둘다를 함유한 분획을 합쳤다. HNMR 분석에 따라 부분입체이성질체의 비율은 62:38였다.
Figure 112014050685711-pat00221
부분입체이성질체의 혼합물에 대한 데이타.
실시예 53: (3R,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1,3-디카르복실산-1-tert-부틸 에스테르-3-에틸 에스테르 (R1=Boc; R1O=OEt; R11=Me) 및 (3S,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1,3-디카르복실산-1-tert-부틸 에스테르-3-에틸 에스테르 (R1=Boc; R1O=OEt; R11=Me)
Figure 112014050685711-pat00222
톨루엔 7.5 ml 중 (S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)피롤리딘-2-온 (1a, R1 = 피발로일) 2.0 g을 -10℃에서 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 0.5 M) 25 ml에 첨가하였다. 1시간 후에, 에틸 클로로포르메이트 542 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 -5 내지 0℃에서 1.5시간 동안 교반하여다. 이어서, 디메틸술페이트 733 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액 8 ml를 물 10 ml 및 에틸 아세테이트 20 ml와 함께 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합친 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. HNMR 분석에 따라 부분입체이성질체의 비율은 55:45였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄 (1:6)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분석을 위해 각각의 부분입체이성질체의 순수한 샘플을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00223
실시예 54: (3R,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 (R1=H; R10=OH; R11=Me) 및 (3S,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 (R1=H; R10=OH; R11=Me)
Figure 112014050685711-pat00224
(3R,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (R1=Piv; R1O=OEt; R11=Me) [C3-이성질체의 62:38 혼합물] 252 mg을 0℃에서 아세토니트릴 1 ml에 첨가하였다. 3 M 수산화나트륨 용액 0.3 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 2개의 추가 50 ㎕ 부분의 3 M 수산화나트륨을 첨가하였다. 추가 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축였다. 물 2.5 ml를 잔류물에 첨가한 다음, 이것을 톨루엔 1 ml로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 5 ml를 수성상에 첨가한 다음, 이것을 0℃로 냉각시켰다. 2 M 염산 500 ㎕를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 이어서, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하여 (3R,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 (R1=H; R10=OH; R11=Me) 및 (3S,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 (R1=H; R10=OH; R11=Me)을 수득하였다. HNMR 분석에 따라 C3-입체이성질체 66:34 혼합물이 존재하였다. 주 이성질체의 본질은 밝혀지지 않았다.
Figure 112014050685711-pat00225
실시예 55: (3R,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 (R1=Piv; R10=OH; R11=Me) 및 (3S,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 (R1=Piv; R10=OH; R11=Me)
Figure 112014050685711-pat00226
(3R/S,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 (R1=H; R10=OH; R11=Me) [C3-입체이성질체의 66:34 혼합물] 44 mg을 톨루엔 10 ml에 첨가하였다. 트리에틸아민 119 ㎕를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 가온시켰다. 피발로일 클로라이드 52 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (5 ml) 중 시트르산 250 mg을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하여 (3R,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 (R1=Piv; R10=OH; R11=Me) 및 (3S,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 (R1=Piv; R10=OH; R11=Me)을 수득하였다. HNMR 분석에 따라 C3 부분입체이성질체의 비율은 65:35였다. 주 부분입체이성질체의 본질은 측정되지 않았다.
Figure 112014050685711-pat00227
실시예 56: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = 피발로일) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2b, R1 = 피발로일)
Figure 112014050685711-pat00228
(3R/S,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 (R1=Piv; R10=OH; R11=Me) [65:35. C3 이성질체 비율] 63 mg을 톨루엔 25 ml에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 ml의 수성 탄산수소나트륨, 염수 및 물로 순서대로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하여 1H NMR 스펙트럼에 따라 각각 55:45 부분입체이성질체 혼합물로서의 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = 피발로일) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2b, R1 = 피발로일)을 수득하였다.
실시예 57: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = H) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2b, R1 = H)
Figure 112014050685711-pat00229
(3R/S,5R)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 (R1=H; R10=OH; R11=Me) [C3-입체이성질체의 66:34 혼합물] 15 mg을 톨루엔 25 ml에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 ml의 수성 탄산수소나트륨, 염수 및 물로 순서대로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하여 1H NMR 스펙트럼에 따라 각각 29:79 부분입체이성질체 혼합물로서의 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = H) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-3-메틸피롤리딘-2-온 (2b, R1 = H)을 수득하였다.
실시예 58: 1-벤질-5-[1-바이페닐-4-일-메트-(E/Z)-일리덴]-1,5-디히드로-피롤-2-온
Figure 112014050685711-pat00230
N-벤질말레이미드 3.55 g을 THF 35 ml에 첨가한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 중 4-메틸바이페닐마그네슘 클로라이드 (5.6 g, 0.69 M)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 이후의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액 (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 톨루엔으로 추출하였다. 합친 유기상을 물에 이어 염수로 세척한 다음, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔류물를 디클로로메탄 (35 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산을 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 톨루엔 (50 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (50 ml)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 물로 세척한 다음, 진공하에 농축하였다. 메탄올 (2 ml)을 잔류물에 첨가하고, 환류로 가열하고, 이로써 고온 여과를 수행하였다. 여액을 진공하에 농축하여 1-벤질-5-[1-바이페닐-4-일-메트-(E/Z)-일리덴]-1,5-디히드로-피롤-2-온을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00231
실시예 59: 1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00232
1-벤질-5-[1-바이페닐-4-일-메트-(E/Z)-일리덴]-피롤리딘-2-온 300 mg을 실온에서 에탄올 (3 ml)에 첨가하였다. 10％ Pd/C, 50％ 물 wet (30 mg)을 첨가하고, 수소 기체 블랭킷을 용기에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 진공하에 농축하여 1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온을 수득하였다.
Figure 112014050685711-pat00233
실시예 60: 1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온
Figure 112014050685711-pat00234
1-벤질-5-[1-바이페닐-4-일-메트-(E/Z)-일리덴]-1,5-디히드로-피롤-2-온 50 mg을 실온에서 메탄올 (1.5 ml)에 첨가하였다. 10％ Pd/C, 50％ 물 wet (15 mg)을 첨가하고, 수소 기체 블랭킷을 용기에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 진공하에 농축하여 1-벤질-5-바이페닐-4-일메틸-피롤리딘-2-온을 수득하였다. 실시예 59에 기록된 분광 데이타.
실시예 61: (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = 피발로일) 및 (3S, 5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = 피발로일)
Figure 112014050685711-pat00235
(S)-5-바이페닐-4-일메틸피롤리딘-2-온 (1a, R1 = H) 250 mg을 THF (4 ml)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, sec-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.3 M) 1.68 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 68 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (5 ml), 물 (3 ml) 및 에틸 아세테이트 (5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상들을 분리하였다. 유기상을 염수 용액로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하여 1H NMR로부터 측정된 바와 같이 20:80 비율의 혼합물 (2a) 대 (2b)로서 (3R,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = 피발로일) 및 (3S,5S)-5-바이페닐-4-일메틸-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2a, R1 = 피발로일)을 수득하였다. 실시예 6에서와 같은 (2a, R1=H)에 대한 분광 데이타. 실시예 47에서와 같은 (2b, R1=H)에 대한 분광 데이타.

Claims (64)

  1. 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00461

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시, C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬 (여기서, 아릴 고리 또는 헤테로시클릭기는 C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환됨);
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  2. 하기 화학식 1a에 따른 배열을 갖는, 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00462

    <화학식 1a>
    Figure 112015058181520-pat00463

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 C1-6알킬카르보닐; 페닐, 또는 5개의 고리 원자를 갖고 그 중 하나가 질소인 모노시클릭 포화 고리계인 헤테로시클릭기에 의해 치환된 C1-2알킬; C1-6알콕시카르보닐; SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬임); 페닐-C1-2알콕시카르보닐; 및 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 수소, 또는 피발로일, 피롤리디닐메틸, t-부톡시카르보닐, 벤질, 트리에틸실릴, 아세틸, 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM)로부터 선택된 질소 보호기인 화합물.
  5. 하기 화학식 1'에 따른 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 1'>
    Figure 112015058181520-pat00464

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이고, R1'는 수소 또는 산소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이며,
    산소 보호기는 화학식 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-7알킬 또는 C6-10아릴임)이다.
  6. 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 메틸화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00465

    <화학식 2>
    Figure 112015058181520-pat00466

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 2에 따른 화합물이 하기 화학식 2a에 따른 배열을 갖고, 화학식 1에 따른 화합물이 하기 화학식 1a에 따른 배열을 갖는 것인 방법.
    <화학식 2a>
    Figure 112015058181520-pat00467

    <화학식 1a>
    Figure 112015058181520-pat00468
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 염기, 및 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드, 메틸 클로라이드, 메틸 플루오라이드, 디메틸술페이트, 메틸 트리플레이트(MeOTf), 4-메틸술포닐톨루엔 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 메틸화 시약으로 처리하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    (a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을, 먼저 염기 및 그 다음 화학식 YCO2R의 화합물 (여기서, Y는 할로겐 또는 -OR'이고, R 및 R'는 독립적으로 C1-7알킬, C6-10아릴 및 C6-10아릴C1-7알킬로부터 선택됨)로 처리하여, R1이 수소 또는 질소 보호기이고, R11이 수소이고, R10이 OR (여기서, R은 C1-7알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아릴C1-7알킬임)인 하기 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    b) 생성된 화학식 20의 화합물을 염기, 및 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드, 메틸 클로라이드, 메틸 플루오라이드, 디메틸술페이트, 메틸 트리플레이트(MeOTf), 4-메틸술포닐톨루엔 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 메틸화 시약과 반응시켜, R1이 수소 또는 질소 보호기이고, R11이 메틸이고, R10이 OR (여기서, R은 C1-7알킬, C6-10아릴 및 C6-10아릴C1-7알킬임)인 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계;
    c) 단계 (b)에서 수득된 화합물을 가열에 의한 탈카르복실화 조건 하에 처리하여 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
    <화학식 20>
    Figure 112015058181520-pat00469

    (여기서, 각 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.)
  10. 제9항에 있어서, 단계 (b)에서 수득된, R1이 수소 또는 질소 보호기이고, R11이 메틸이고, R10이 OR (여기서, R은 C1-7알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아릴C1-7알킬임)인 화학식 20의 화합물을 먼저 염기인 비누화 시약으로 처리하여, R1이 수소 또는 질소 보호기이고, R11이 메틸이고, R10이 OH인 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 수득한 후, 단계 (c)의 탈카르복실화 반응을 수행하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 화학식 20의 화합물이 하기 화학식 20a에 따른 배열을 갖는 것인 방법.
    <화학식 20a>
    Figure 112015058181520-pat00470
  12. 제6항에 있어서, 화학식 1a에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 출발 물질로서 사용하고, 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 60:40 초과의 부분입체이성질체 (2a) 대 (2b)의 비율로 제조하는 방법.
    <화학식 1a>
    Figure 112015058181520-pat00471

    <화학식 2a>
    Figure 112015058181520-pat00472

    <화학식 2b>
    Figure 112015058181520-pat00473
  13. 제6항에 있어서, 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염이 화학식 1a에 따른 배열을 갖는 것을 특징으로 하고, 화학식 2에 따른 화합물을 80:20 이상의 부분입체이성질체 (2a) 대 (2b)의 비율로 제조하는 방법.
    <화학식 1a>
    Figure 112015058181520-pat00474

    <화학식 2a>
    Figure 112015058181520-pat00475

    <화학식 2b>
    Figure 112015058181520-pat00476
  14. 제9항에 있어서, 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염이 화학식 1a에 따른 배열을 갖는 것을 특징으로 하고, 화학식 2에 따른 화합물을 55:45 이상의 부분입체이성질체 (2a) 대 (2b)의 비율로 제조하는 방법.
    <화학식 1a>
    Figure 112015058181520-pat00477

    <화학식 2a>
    Figure 112015058181520-pat00478

    <화학식 2b>
    Figure 112015058181520-pat00479
  15. 제9항에 있어서, 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염이 화학식 1a에 따른 배열을 갖는 것을 특징으로 하고, 화학식 2에 따른 화합물을 29:79 이상의 부분입체이성질체 (2a) 대 (2b)의 비율로 제조하는 방법.
    <화학식 1a>
    Figure 112015058181520-pat00480

    <화학식 2a>
    Figure 112015058181520-pat00481

    <화학식 2b>
    Figure 112015058181520-pat00482
  16. a) 하기 화학식 4에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 제공하는 단계,
    b) 화학식 4에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 호변이성질체를, 4-바이페닐, 4-바이페닐마그네슘 할라이드, 4-할로겐바이페닐, 디(4-바이페닐)마그네슘, 4-바이페닐리튬, 4-바이페닐쿠프레이트 및 4-바이페닐아연으로부터 선택된 바이페닐계 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계, 및
    c) 화학식 5에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 환원시켜 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00483

    <화학식 4>
    Figure 112015058181520-pat00484

    <화학식 5>
    Figure 112015058181520-pat00485

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이고, R4는 CO-활성화기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이며,
    CO-활성화기는
    i) -NR12R13 (여기서, R12 및 R13은 독립적으로 C1-7알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴, C6-10아릴옥시, C6-10아릴C1-7알킬 및 C6-10아릴C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 이들은 함께 C2-7알킬렌, 또는 1개, 2개 또는 3개의 O, NR14 또는 S (여기서, R14는 C1-7알킬임)에 의해 개재된 C2-C7알킬렌이고, C2-7알킬렌 각각은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되거나, 또는 이들은 함께 C2-7알케닐렌, 또는 1개, 2개 또는 3개의 O, NR14 또는 S (여기서, R14는 C1-7알킬임)에 의해 개재된 C2-C7알케닐렌이고, C2-7알케닐렌 각각은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되거나; 또는 R12는 C1-7알킬이고, R13은 -X-R14이고, 여기서 X는 S이고, R14는 C1-7알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아릴C1-7알킬이거나; 또는 R12는 C1-7알킬이고, R13은 -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-7알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아릴C1-7알킬로부터 선택된다);
    ii) 화학식 -X-R (여기서, X는 O 또는 S이고, R은 C1-7알킬 또는 C6-10아릴이다)을 갖는 기; 또는 화학식 -O-CO-R (여기서, R은 C1-7알킬 또는 C6-10아릴이다)을 갖는 기;
    iii) 할로;
    iv) -O-R15 (여기서, R15는 상기 정의된 바와 같은 -NR12R13이거나, 또는 R15는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 비치환된 또는 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이며, 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된다)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 하기 화학식 4에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을, 4-바이페닐, 4-바이페닐마그네슘 할라이드, 4-할로겐바이페닐, 디(4-바이페닐)마그네슘, 4-바이페닐리튬, 4-바이페닐쿠프레이트 및 4-바이페닐아연으로부터 선택된 바이페닐계 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 5에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 4>
    Figure 112015058181520-pat00486

    <화학식 5>
    Figure 112015058181520-pat00487

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이고, R4는 CO-활성화기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이며,
    CO-활성화기는
    i) -NR12R13 (여기서, R12 및 R13은 독립적으로 C1-7알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴, C6-10아릴옥시, C6-10아릴C1-7알킬 및 C6-10아릴C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 이들은 함께 C2-7알킬렌, 또는 1개, 2개 또는 3개의 O, NR14 또는 S (여기서, R14는 C1-7알킬임)에 의해 개재된 C2-C7알킬렌이고, C2-7알킬렌 각각은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되거나, 또는 이들은 함께 C2-7알케닐렌, 또는 1개, 2개 또는 3개의 O, NR14 또는 S (여기서, R14는 C1-7알킬임)에 의해 개재된 C2-C7알케닐렌이고, C2-7알케닐렌 각각은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되거나; 또는 R12는 C1-7알킬이고, R13은 -X-R14이고, 여기서 X는 S이고, R14는 C1-7알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아릴C1-7알킬이거나; 또는 R12는 C1-7알킬이고, R13은 -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-7알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아릴C1-7알킬로부터 선택된다);
    ii) 화학식 -X-R (여기서, X는 O 또는 S이고, R은 C1-7알킬 또는 C6-10아릴이다)을 갖는 기; 또는 화학식 -O-CO-R (여기서, R은 C1-7알킬 또는 C6-10아릴이다)을 갖는 기;
    iii) 할로;
    iv) -O-R15 (여기서, R15는 상기 정의된 바와 같은 -NR12R13이거나, 또는 R15는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 비치환된 또는 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이며, 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된다)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  18. 하기 화학식 5에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 환원시켜 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00488

    <화학식 5>
    Figure 112015058181520-pat00489

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  19. 제18항에 있어서, 상기 환원이 수소, 및 Pd/C를 포함하는 촉매로의 처리를 포함하는 것인 방법.
  20. 제16항 또는 제17항에 있어서, CO-활성화기가 디메틸아미노, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 메틸메톡시아미노, -O-메틸, -O-에틸, 클로로, 브로모, 피발로일 및 아세틸로부터 선택된 것인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 화학식 4의 R4가 모르폴리닐이고, 단계 b)에서 사용된 바이페닐계 화합물이 4-바이페닐마그네슘 할라이드이거나, 또는 화학식 4의 R4가 클로라이드이고, 단계 b)에서 사용된 바이페닐계 화합물이 4-바이페닐인 방법.
  22. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4, 5 및 1의 화합물 또는 이들의 호변이성질체 또는 염의 배열이 하기 화학식 4a, 5a 및 1a 또는 이들의 호변이성질체에 따른 것인 방법:
    <화학식 4a>
    Figure 112015058181520-pat00490

    <화학식 5a>
    Figure 112015058181520-pat00491

    <화학식 1a>
    Figure 112015058181520-pat00492

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이고, R4는 CO-활성화기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이며,
    CO-활성화기는
    i) -NR12R13 (여기서, R12 및 R13은 독립적으로 C1-7알킬, C1-7알콕시, C6-10아릴, C6-10아릴옥시, C6-10아릴C1-7알킬 및 C6-10아릴C1-7알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 이들은 함께 C2-7알킬렌, 또는 1개, 2개 또는 3개의 O, NR14 또는 S (여기서, R14는 C1-7알킬임)에 의해 개재된 C2-C7알킬렌이고, C2-7알킬렌 각각은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되거나, 또는 이들은 함께 C2-7알케닐렌, 또는 1개, 2개 또는 3개의 O, NR14 또는 S (여기서, R14는 C1-7알킬임)에 의해 개재된 C2-C7알케닐렌이고, C2-7알케닐렌 각각은 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되거나; 또는 R12는 C1-7알킬이고, R13은 -X-R14이고, 여기서 X는 S이고, R14는 C1-7알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아릴C1-7알킬이거나; 또는 R12는 C1-7알킬이고, R13은 -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-7알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아릴C1-7알킬로부터 선택된다);
    ii) 화학식 -X-R (여기서, X는 O 또는 S이고, R은 C1-7알킬 또는 C6-10아릴이다)을 갖는 기; 또는 화학식 -O-CO-R (여기서, R은 C1-7알킬 또는 C6-10아릴이다)을 갖는 기;
    iii) 할로;
    iv) -O-R15 (여기서, R15는 상기 정의된 바와 같은 -NR12R13이거나, 또는 R15는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 비치환된 또는 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이며, 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된다)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  23. a) 하기 화학식 7에 따른 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계,
    b) 화학식 7에 따른 화합물 또는 이의 염을 위티그(Wittig) 반응에서 반응시켜 하기 화학식 8에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    c) 화학식 8에 따른 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 화학식 9에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    d) 수득된 화학식 9에 따른 화합물 또는 이의 염을 염기를 사용하는 폐환 조건 하에 반응시켜 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00493

    <화학식 7>
    Figure 112015058181520-pat00494

    <화학식 8>
    Figure 112015058181520-pat00495

    <화학식 9>
    Figure 112015058181520-pat00496

    상기 식 중,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고,
    R5는 수소 또는 C1-7알킬이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  24. 제23항에 있어서, 단계 c)에서 수득된 화학식 9에 따른 화합물에 대해 질소 보호기를 제거하는 공정을 수행하여, R1 및 R2가 수소이고, R5가 수소 또는 C1-7알킬인 화학식 9에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득한 후, 단계 d)의 폐환 반응을 수행하는 것인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 배열이 하기 화학식 1a 또는 이의 호변이성질체, 및 하기 화학식 7a 내지 9a에 따른 것인 방법:
    <화학식 1a>
    Figure 112015058181520-pat00497

    <화학식 7a>
    Figure 112015058181520-pat00498

    <화학식 8a>
    Figure 112015058181520-pat00499

    <화학식 9a>
    Figure 112015058181520-pat00500

    상기 식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 질소 보호기이고, R5는 수소 또는 C1-7알킬이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  26. 하기 화학식 11에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을, 4-바이페닐마그네슘 할라이드, 4-할로겐바이페닐, 디(4-바이페닐)마그네슘, 4-바이페닐리튬, 4-바이페닐쿠프레이트 및 4-바이페닐아연으로부터 선택된 활성화된 바이페닐계 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00501

    <화학식 11>
    Figure 112015058181520-pat00502

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이고, R6은 아미노, C1-7알콕시, 카르복실레이트, 할로겐, 아지드, 티오시아네이트, 니트로, 시아니드, 토실레이트, 트리플레이트 및 메실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  27. 제26항에 있어서, 화학식 11에 따른 화합물이 하기 화학식 11a에 따른 배열을 갖는 것인 방법.
    <화학식 11a>
    Figure 112015058181520-pat00503
  28. 제26항에 있어서,
    화학식 11의 화합물과 활성화된 바이페닐계 화합물의 반응을 Fe- 또는 Mn-촉매화된 가교 커플링 반응 조건 하에 수행하거나, 또는
    화학식 11의 화합물과 활성화된 바이페닐계 화합물의 반응을, 구리(I), 구리(II), 아연(II), 은(I), 카드뮴(II), 수은(II), 알루미늄(III), 갈륨(III), 인듐(III), 주석(IV), 티타늄(IV) 또는 지르코늄(IV) 염으로부터 선택되고 염이 상응하는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 탄산염, 수산화물, 산화물, C1-C7알카노에이트, C1-C7알콕시드, 트리플루오로아세테이트, 아세틸아세토네이트, 니트레이트, 시아니드, 술페이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트 염인 금속 염 첨가제의 존재하에 수행하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 화학식 11의 화합물과 활성화된 바이페닐계 화합물의 반응을 FeCl3, Fe(아세틸아세토네이토)3 또는 MnCl2를 사용하는 Fe- 또는 Mn-촉매화된 가교 커플링 반응 조건 하에 수행하는 방법.
  30. a) 하기 화학식 12에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 제공하는 단계,
    b) 화학식 12에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을, 4-바이페닐마그네슘 할라이드, 4-할로겐바이페닐, 디(4-바이페닐)마그네슘, 4-바이페닐리튬, 4-바이페닐쿠프레이트 및 4-바이페닐아연으로부터 선택된 활성화된 바이페닐계 화합물과 반응시켜 하기 화학식 13에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계, 및
    c) 화학식 13에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 환원시켜 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00504

    <화학식 12>
    Figure 112015058181520-pat00505

    <화학식 13>
    Figure 112015058181520-pat00506

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  31. 하기 화학식 12에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을, 4-바이페닐마그네슘 할라이드, 4-할로겐바이페닐, 디(4-바이페닐)마그네슘, 4-바이페닐리튬, 4-바이페닐쿠프레이트 및 4-바이페닐아연으로부터 선택된 활성화된 바이페닐계 화합물과 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 13에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 12>
    Figure 112015058181520-pat00507

    <화학식 13>
    Figure 112015058181520-pat00508

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  32. 하기 화학식 13에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 환원시켜 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00509

    <화학식 13>
    Figure 112015058181520-pat00510

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 12 및 13의 화합물 또는 이들의 호변이성질체 또는 염이 하기 화학식 12a 및 13a 또는 이들의 호변이성질체에 따른 배열을 갖는 것인 방법:
    <화학식 12a>
    Figure 112015058181520-pat00511

    <화학식 13a>
    Figure 112015058181520-pat00512

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  34. a) 하기 화학식 14에 따른 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계,
    b) 화학식 14에 따른 화합물 또는 이의 염을 4-포르밀 바이페닐과 반응시켜 하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    c) 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염을 수소화시켜 하기 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계, 및
    d) 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00513

    <화학식 14>
    Figure 112015058181520-pat00514

    <화학식 15>
    Figure 112015058181520-pat00515

    <화학식 16>
    Figure 112015058181520-pat00516

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  35. 하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염을 수소화시켜 하기 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 15>
    Figure 112015058181520-pat00517

    <화학식 16>
    Figure 112015058181520-pat00518

    상기 식 중, R1 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  36. 하기 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00519

    <화학식 16>
    Figure 112015058181520-pat00520

    상기 식 중, R1 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  37. 하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염을 수소화시켜 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00521

    <화학식 15>
    Figure 112015058181520-pat00522

    상기 식 중, R1 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  38. 하기 화학식 21에 따른 화합물 또는 이의 염을 수소화시켜 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00523

    <화학식 21>
    Figure 112015058181520-pat00524

    상기 식 중, R1 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  39. a) 하기 화학식 14에 따른 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계,
    b) 화학식 14에 따른 화합물 또는 이의 염을 4-포르밀 바이페닐과 반응시켜 하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    c) 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 화학식 21에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계, 및
    d) 화학식 21에 따른 화합물 또는 이의 염을 수소화시켜 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00525

    <화학식 14>
    Figure 112015058181520-pat00526

    <화학식 15>
    Figure 112015058181520-pat00527

    <화학식 21>
    Figure 112015058181520-pat00528

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  40. a) 하기 화학식 14에 따른 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계,
    b) 화학식 14에 따른 화합물 또는 이의 염을 4-포르밀 바이페닐과 반응시켜 하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계, 및
    c) 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염을 수소화시켜 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00529

    <화학식 14>
    Figure 112015058181520-pat00530

    <화학식 15>
    Figure 112015058181520-pat00531

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 및 16의 화합물 또는 이들의 호변이성질체 또는 염이 하기 화학식 1a 및 16a 또는 이들의 호변이성질체에 따른 배열을 갖는 것인 방법:
    <화학식 1a>
    Figure 112015058181520-pat00532

    <화학식 16a>
    Figure 112015058181520-pat00533

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  42. 하기 화학식 14에 따른 화합물 또는 이의 염을 4-포르밀 바이페닐과 반응시켜 하기 화학식 15에 따른 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    <화학식 14>
    Figure 112015058181520-pat00534

    <화학식 15>
    Figure 112015058181520-pat00535

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  43. 하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 화학식 21의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 21에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 15>
    Figure 112015058181520-pat00536

    <화학식 21>
    Figure 112015058181520-pat00537

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  44. 하기 화학식 14에 따른 화합물 또는 이의 염을 염기의 존재하에 화학식 4-바이페닐-CH2-X (여기서, X는 염소, 브롬, 트리플레이트 또는 토실레이트로부터 선택된 이탈기임)인 4-메틸 바이페닐 화합물과 반응시켜 하기 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    <화학식 14>
    Figure 112015058181520-pat00538

    <화학식 16>
    Figure 112015058181520-pat00539

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  45. 하기 화학식 17에 따른 화합물 또는 이의 염을, 화학식 4-바이페닐-CH2-Y의 화합물(여기서 Y는 친핵체기 MX이고, X는 할로겐이고, M은 Mg 또는 Zn이거나, 또는 Y는 Li, Cu 또는 Zn임)인 4-메틸 바이페닐로부터 유래된 유기금속계 시약과 반응시켜 하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    <화학식 15>
    Figure 112015058181520-pat00540

    <화학식 17>
    Figure 112015058181520-pat00541

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  46. 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 사용하여 NEP-억제제인 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 또는 이의 염을 합성하는 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00542

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  47. 제46항에 있어서, 화학식 1에 따른 화합물이 하기 화학식 1a에 따른 배열을 갖는 것인 방법:
    <화학식 1a>
    Figure 112015058181520-pat00543
  48. 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 사용하여 NEP-억제제 전구약물인 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 또는 이의 염을 합성하는 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00544

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  49. 제48항에 있어서, 화학식 1에 따른 화합물이 하기 화학식 1a에 따른 배열을 갖는 것인 방법:
    <화학식 1a>
    Figure 112015058181520-pat00545
  50. 하기 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염:
    <화학식 2>
    Figure 112015058181520-pat00546

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  51. 제50항에 있어서, 하기 화학식 2a 또는 이의 호변이성질체 또는 염에 따른 배열을 갖는 화학식 2에 따른 화합물:
    <화학식 2a>
    Figure 112015058181520-pat00547
  52. 하기 화학식 13에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염:
    <화학식 13>
    Figure 112015058181520-pat00548

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  53. 제52항에 있어서, 하기 화학식 13a 또는 이의 호변이성질체에 따른 배열을 갖는 화학식 13에 따른 화합물:
    <화학식 13a>
    Figure 112015058181520-pat00549
  54. 하기 화학식 15에 따른 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 15>
    Figure 112015058181520-pat00550

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  55. 하기 화학식 16에 따른 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 16>
    Figure 112015058181520-pat00551

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  56. 제55항에 있어서, 하기 화학식 16a에 따른 배열을 갖는 화학식 16에 따른 화합물:
    <화학식 16a>
    Figure 112015058181520-pat00552
  57. 하기 화학식 20에 따른 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 20>
    Figure 112015058181520-pat00553

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이고, R10은 OR (여기서 R은 C1-7알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아릴C1-7알킬임)이고, R11은 수소 또는 메틸이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  58. 제57항에 있어서, 하기 화학식 20a에 따른 배열을 갖는 화학식 20에 따른 화합물:
    <화학식 20a>
    Figure 112015058181520-pat00554
  59. 하기 화학식 21에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염:
    <화학식 21>
    Figure 112015058181520-pat00555

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  60. 하기 화학식 22에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염:
    <화학식 22>
    Figure 112015058181520-pat00556

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  61. a) 하기 화학식 6에 따른 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계,
    b) 화학식 6에 따른 화합물 또는 이의 염을, 화학식 4-바이페닐-CH2-Y의 화합물(여기서 Y는 친핵체기 MX이고, X는 할로겐이고, M은 Mg 또는 Zn이거나, 또는 Y는 Li, Cu 또는 Zn임)인 4-메틸 바이페닐로부터 유래된 유기금속계 시약과 반응시켜 하기 화학식 22에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    c) 화학식 22의 화합물 또는 이의 염을 탈수시켜 하기 화학식 21에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계, 및
    d) 화학식 21의 화합물 또는 이의 염을 수소화시켜 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112015058181520-pat00557

    <화학식 6>
    Figure 112015058181520-pat00558

    <화학식 21>
    Figure 112015058181520-pat00559

    <화학식 22>
    Figure 112015058181520-pat00560

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  62. 제61항에 있어서, 화학식 1에 따른 화합물이 하기 화학식 1a에 따른 배열을 갖는 것인 방법:
    <화학식 1a>
    Figure 112015058181520-pat00561
  63. 하기 화학식 6에 따른 화합물 또는 이의 염을, 화학식 4-바이페닐-CH2-Y의 화합물(여기서 Y는 친핵체기 MX이고, X는 할로겐이고, M은 Mg 또는 Zn이거나, 또는 Y는 Li, Cu 또는 Zn임)인 4-메틸 바이페닐로부터 유래된 유기금속계 시약과 반응시켜 화학식 22에 따른 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 22에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    <화학식 6>
    Figure 112015058181520-pat00562

    <화학식 22>
    Figure 112015058181520-pat00563

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
  64. 하기 화학식 22에 따른 화합물 또는 이의 염을 탈수시켜 하기 화학식 21에 따른 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 21에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    <화학식 21>
    Figure 112015058181520-pat00564

    <화학식 22>
    Figure 112015058181520-pat00565

    상기 식 중, R1은 수소 또는 질소 보호기이며,
    여기서 질소 보호기는 트리C1-7알킬실릴C1-7알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬; C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, C2-8알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C6-10아릴 또는 헤테로시클릭기;
    C6-10아릴C1-2알콕시카르보닐; C1-10알케닐옥시카르보닐; C1-6알킬카르보닐; C6-10아릴카르보닐; C1-6알콕시카르보닐; C6-10아릴C1-6알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜기; 및 SiR7R8R9 (여기서, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 C1-6알킬 또는 C6-10아릴임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이다.
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