KR20080048042A - 사이클로부가반응을 포함하는 레닌 억제제의 합성 - Google Patents

사이클로부가반응을 포함하는 레닌 억제제의 합성 Download PDF

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스튜어트 존 마이켈
볼프강 마르테러
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 약제학적 활성 화합물, 특히 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 합성에 유용한 신규한 방법, 신규한 공정단계 및 신규한 중간체에 관한 것이다. 그 중에서도 특히, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 제조 방법, 및 화학식 IV의 화합물 및 이들을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 III]
Figure 112008022194954-PCT00140
[화학식 IV]
Figure 112008022194954-PCT00141
상기 식에서, R, R1, R2 및 R'는 명세서에서 정의된 바와 같다.
레닌 억제제, 알리스키렌, 사이클로부가반응

Description

사이클로부가반응을 포함하는 레닌 억제제의 합성 {SYNTHESIS OF RENIN INHIBITORS INVOLVING A CYCLOADDITION REACTION}
본 발명은 약제학적으로 활성인 화합물, 특히 레닌 억제제의 합성에 유용한 신규의 방법, 신규의 공정 단계 및 신규의 중간체에 관한 것이다.
레닌은 신장으로부터 혈액 내로 통과하며, 여기에서 안지오텐시노겐의 분해에 영향을 미쳐서 데카펩타이드 안지오텐신 I을 방출하며, 그 후에 이것은 폐, 신장 및 그 밖의 다른 기관에서 분해되어 옥타펩타이드 안지오텐신 II를 형성한다. 옥타펩타이드는 안지오텐신 II의 작용에 기인할 수 있는 세포외 유체 용적의 증가를 수반하며, 동맥 수축에 의해서 직접적이고, 부신으로부터 나트륨-이온-방출성 호르몬 알도스테론을 유리시킴으로써 간접적인 두 가지 모두에 의해서 혈압을 상승시킨다. 레닌의 효소적 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성에 있어서의 감소를 유도하고, 따라서 더 소량의 안지오텐신 II가 생성된다. 이 활성 펩타이드 호르몬의 감소된 농도는 레닌 억제제의 저혈압 효과의 직접적인 원인이다.
알리스키렌 (INN 명칭으로) ((2S,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-4-하이드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질-8-메틸노난아미드)과 같은 화합물에 의해서 안지오텐신 II 생합성의 처음에 레닌-안지 오텐신 시스템을 저해하는 새로운 항고혈압제가 개발되었다.
화합물은 4 개의 키랄 탄소 원자를 포함하기 때문에, 에난티오머적으로 순수한 화합물을 합성하는 것이 매우 요구되고 있다. 따라서, 이러한 불순물이 섞인 유형의 분자의 더욱 편리한 합성을 가능하게 하기 위한 개선된 합성경로가 환영받고 있다.
따라서, 본 발명에 의해서 해결하고자 하는 문제는 이러한 부류의 화합물을 편리하게 효율적으로 입수하도록 허용하는 새로운 합성경로 및 새로운 중간체를 제공하는 것이다.
알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 제조하는 더욱 편리한 방법에 대한 탐색 중에, 이하에 나타낸 피롤리딘 및 그의 유도체가 이러한 레닌 억제제의 합성에 매우 유용한 중간체일 수 있음이 밝혀졌다.
Figure 112008022194954-PCT00001
상기 식에서,
R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이며;
R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고;
Ry는 수소 또는 바람직하게는 하이드록실 보호기이며;
Rz는 수소 또는 비치환되거나 치환된 알킬이고;
PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해서 제거될 수 있는 것, 예를 들어, tert-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐이다.
이들 피롤리딘 및 레닌 억제제를 합성하기 위한 방법은 GB 출원 제 0511686.8 호 및 그에 상응하는 PCT 출원 PCT/EP2006/005370에 상세히 기술되어 있다. 피롤리딘 환은 후속 전환반응을 위한 입체화학을 고정시켜 결국 원하는 입체화학을 갖는 아민 및 하이드록시 부위를 제공한다. 그러나, 비록 이 과정이 잘 작동하고 특정의 이점을 갖지만, 피롤리딘 중간체는 이하의 화학식의 아미노 알콜 화합물로부터 제조된다:
Figure 112008022194954-PCT00002
이들 화합물은 피로글루탐산으로부터 출발하는 비교적 긴 합성방법을 사용하여 수득할 수 있다. 이에 대하여는 WO2006/024501로 공개된 PCT 출원 EP2005/009347을 참고로 하며, 여기에서는 이러한 화합물의 케톤 아미노 유도체가 제조되어 각각의 아미노 알콜로 전환될 수 있다.
본 발명에서, 유용한 피롤리딘 중간체는 훨씬 더 짧은 경로를 통해서 수득할 수 있으며, 따라서 적합한 레닌 억제제를 수득하는 전체 단계의 수를 꽤 상당히 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
첫 번째의 매우 적절한 관점에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 글리신 화합물과 반응시켜 이민 작용기를 제공하는 단계를 포함하는 (바람직하게는 이 단계로 구성되는), 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112008022194954-PCT00003
Figure 112008022194954-PCT00004
Figure 112008022194954-PCT00005
상기 식에서,
R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이며;
R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고;
R'는 수소, 알킬 또는 아르알킬이다.
이 공정 단계 그 자체뿐만 아니라 화학식 III의 화합물 (및 이하에 기술하는 바와 같은 그의 바람직한 구체예) 또는 그의 염도 또한 본 발명의 구체예를 형성한다.
화학식 I 및 II의 두 가지 시약은 모두 앨드리히 (Aldrich) 또는 플루카 (Fluka)와 같은 공급자들로부터 상업적으로 입수할 수 있거나, 이들은 본 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 알데히드는 문헌 (Goeschke R. et al., Helv. Chimica Acta, 2003, 86(8), 2848; 및 Goeschke R. EP-A-678503)에 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
이민 형성은 화학식 III의 화합물을 수득하기 위하여 공지된 어떤 방법에 의해서나 진행된다. 바람직하게는, 반응은 염기성 또는 산성 조건 하에서, 더욱 바람직하게는 염기성 조건 하에서 수행된다. 적합한 염기에는 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 유기 염기, 더욱 바람직하게는 질소 염기, 더 더욱 바람직하게는 3급 질소 염기가 포함된다. 3급 질소 염기의 예로는 트리메틸아민, DBU 및 트리에틸아민 디이소프로필에틸아민이 포함된다. 반응은 어떤 적합한 용매 중에서라도, 바람직하게는 방향족 또는 할로겐화 용매와 같은 비양자성 용매, 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔 중에서 수행될 수 있다. 적합하게는 반응은 반응 중에 형성된 어떤 물이라도 제거하도록 수행되는데, 바람직하게는 물은 부수적으로 제거된다. 물을 제거하는데 적합한 수단에는 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨과 같은 모든 건조제, 또는 분자체 또는 공비증류가 포함된다. 반응시간 및 온도는 원치 않는 부산물의 생산이 없이 최소 시간에 반응의 완결을 유도하도록 선택된다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 0 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 15-30℃, 예를 들어, 실온에서 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 5 시간 내 지 36 시간, 가장 바람직하게는 17 내지 30 시간, 예를 들어, 24 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 중요한 구체예는 상기 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염에 관한 것이다. 화학식 III의 화합물은 무엇보다도 약제학적 활성물질, 바람직하게는 알리스키렌과 같은 레닌 억제제, 특히 이하에 기술된 바와 같은 물질을 합성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 추가의 구체예에서, 이 합성방법은 추가의 단계로서, 또는 개별적인 합성방법으로, 특히 선행 단계에서와 같이 합성된 화학식 III의 화합물을 화학식 V의 α,β-불포화된 카보닐 종에 의한 사이클로부가반응에 적용하는 단계를 포함하는 (바람직하게는 이 단계로 구성되는), 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조를 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00006
Figure 112008022194954-PCT00007
상기 식에서, R, R1 및 R'는 상기 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 알킬이다. 이 공정 단계 그 자체뿐만 아니라 화학식 IV의 화합물 (및 이하에 기술하는 바와 같은 그의 바람직한 구체예) 또는 그의 염도 또한 본 발명의 구체예를 형성한다.
사이클로부가반응은 일반적으로 1,3-쌍극성 사이클로부가반응이다. 이것은 화학식 IV의 화합물을 수득하기 위한 어떤 공지된 방법에 의해서도 진행된다. 특히, 사이클로부가반응을 기술하는 이하의 참고문헌들을 참고로 한다: Coldham I and Hufton R., Chem. Rev., 2005, 105, 2765-2810, Husinec S and Savic, V., Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 2047-2061, Barr D. A. et al., Tetrahedron, 51, 273-294, Dikshit D. K. et al., Tetrahedron Letters 2001, 42, 7891-7892, Nyerges M., et al., Synthesis, 2002, 1823-1828, Garner, P. et al., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5181-5185 (이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함된다). 콜담 아이 (Coldham I.)와 후프톤 알 (Hufton R.)에 관해서는 특히 이민 출발물질을 사용하는 다양한 방법, 특히 양성자이동 (prototropy) 및 금속화반응 (이들 중에서 금속화반응이 바람직하다)이 기술된 제3장을 참고로 한다. 따라서, 제3.2장에 기술된 어떤 방법이라도 특히 적합하며, 본 명세서에 참고로 포함된다.
바람직하게는, 반응은 염기성 조건 하에서 수행된다. 적합한 염기에는 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 유기 염기, 더욱 바람직하게는 질소 염기, 더 더욱 바람직하게는 3급 질소 염기가 포함된다. 3급 질소 염기의 예로는 트리에틸아민, DBU, 디이소프로필에틸아민, 퀴닌, TMEDA 및 트리메틸아민이 포함된다. 반응은 어떤 적합한 용매 중에서라도, 바람직하게는 방향족, 에테르성 또는 할로겐화된 용매와 같은 비양자성 용매, 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, DMSO, 아세토니트 릴, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서 수행될 수 있다. 더구나, 반응은 바람직하게는 금속 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 금속 촉매는 상기 인용된 문헌에 기술되어 있다. 금속 촉매는 일반적으로 염, 바람직하게는 LiI, AgI, CuII, ZnII, CoII 및 MnII 염과 같은 Li, Ag, Cu, Zn, Co 및 Mn 염, 더욱 바람직하게는 Cu 또는 Ag 염이다. 음이온은 염소 및 불소를 포함하는 할라이드, 트리플루오로메탄설포네이트 (트리플레이트 또는 OTf) 및 아세테이트 (OAc)와 같이 본 기술분야에서 공지된 어떤 적합한 음이온이라도 될 수 있다. 따라서, 적합한 금속 촉매에는 AgF, AgOAc, AgOTf, LiBr, Cu(OTf)2, Zn(OTf)2, Zn(OAc)2, CoCl2, CoBr2, MnBr2, 더욱 바람직하게는 AgOAc, AgOTf, Cu(OTf)2 및 Zn(OTf)2, 더 더욱 바람직하게는 AgF, AgOAc 또는 AgOTf, 가장 바람직하게는 AgOAc가 포함된다. 반응시간 및 온도는 원치 않는 부산물의 생산이 없이 최소 시간에 반응의 완결을 유도하도록 선택된다. 일반적으로, 반응은 -70℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 0 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 15-30℃, 예를 들어, 실온에서 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간, 가장 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간, 예를 들어, 3-4 시간 동안 수행될 수 있다. 화합물은 본 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해서 각각의 산 염으로 전환될 수 있다. 일반적으로, 선택된 산을 아민에 첨가한다. 산은 모든 적합한 유기 또는 무기산, 바람직하게는 HCl과 같은 무기산 또는 타르타르산 또는 그의 유도체, 예를 들어, 디-O-톨루오일 타르타르산과 같은 유기산일 수 있다.
상술한 반응단계를 수행할 때에, 수득된 생성물은 라세미체이며, 모든 치환체는 서로에 대해 입체화학적으로 시스이다. 즉, C2 및 C5 위치에서의 배열은 항상 시스이고, C4에서의 배열은 C2 및 C5에 대해서 시스이다. 바람직하게는 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IVA에서 나타낸 바와 같은 입체화학을 갖는다:
Figure 112008022194954-PCT00008
키랄성 (chirality)은 상술한 사이클로부가반응을 적합한 첨가제에 의한 처리에 의해서 형성된 키랄 촉매의 존재 하에서 수행함으로써 유도될 수 있다 (참조: 본 명세서에 참고로 포함된 Husinec S and Savic, V., Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 2047-2061). 따라서, 적합한 첨가제에는 키랄 포스핀 및 비포스핀, 특히 후시넥 에스 (Husinec S) 및 사빅 브이 (Savic, V.)에 의해서 기술된 화합물 25, 29, 30, 31, 32, 33, 39, 46, 47, 48과 같은 비포스핀, 후시넥 에스 및 사빅 브이에 의해서 기술된 화합물 56 및 57과 같은 키랄 옥사졸린, 후시넥 에스 및 사빅 브이에 의해서 기술된 화합물 15와 같은 에페드린 유도된 리간드, 및 후시넥 에스 및 사빅 브이에 의해서 기술된 화합물 20, 21, 22 및 23과 같은 그 밖의 다른 키랄 리간드가 포함된다. 바람직하게는, 각각의 리간드는 후시넥 에스 및 사빅 브이에 의해서 보고된 바와 같이, 또는 문헌 (Schreiber S. et al., J. Amer. Chem. Soc., 2003, 125, 10174)에 보고된 바와 같이, 또는 문헌 (Zhang X., et al., J. Amer. Chem. Soc., 2002, 124, 13400)에 보고된 바와 같이, 또는 문헌 (Jorgensen K. A. et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 2583)에 보고된 바와 같이, 또는 문헌 (Pfalz A. et al., Synthesis, 2005, 1431)에 기술된 바와 같이 각각의 촉매와 함께 사용된다. 이들 문헌에 바람직한 것으로 기술된 리간드가 또한 본 발명에서 선택되는 리간드이다. 슈라이버 에스 (Schreiber S) 등이나, 장 (Zhang) 등에 의해서 기술된 바와 같이, 촉매의 선택은 또한 환의 2, 4 및 5 위치에서 새롭게 형성된 치환체의 입체화학에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 두 가지 광학이성체가 선택적으로 제조될 수 있다. 광학이성체는 또한, 전통적인 분할기술, 예를 들어, 적합한 염의 분별 결정화에 의해서, 또는 키랄 칼럼 상에서의 크로마토그라피를 사용함으로써 광학이성체의 크로마토그라피 분리에 의해서 수득될 수 있다.
전술한 바와 같이, 키랄 첨가제의 존재 또는 부재 하에서 사이클로부가반응을 수행하는 경우에, 피롤리딘 환의 C4에서 치환체의 입체화학은 SPP100에 필요한 입체화학에 대해서 반대이다. 사이클로부가방법에서 화합물 V, 특히 메틸 비닐 케톤을 사용함으로써, C2 및 C4에서의 치환체는 구별된다 (문헌에서는 통상적으로 둘 다를 상이한 에스테르로 갖는다). 이것은 C4 치환체의 편리한 선택적 조작을 허용한다.
키랄성을 유도하는 그 밖의 다른 선택방법은 공정을 키랄성이 되도록 하는 키랄 글리신 에스테르, 예를 들어, L 또는 D-메틸에스테르를 사용하는 것을 포함하며, 화학식 IV의 화합물은 에난티오머적 과량으로 수득된다. 그 후, 에난티오머풍부 (enantioenrichment)는 분별 결정화에 의해서 달성된다.
본 발명의 또 다른 중요한 구체예는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염에 관한 것이다. 화학식 IV의 화합물은 특히, 약제학적 활성물질, 바람직하게는 알리스키렌과 같은 레닌 억제제, 특히 이하에 기술된 바와 같은 물질을 합성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 추가의 구체예에서, 이 합성방법은 추가의 단계로서, 또는 개별적인 합성방법으로, 특히 선행 단계에서와 같이 합성된 화학식 IV의 화합물의 피롤리딘 질소 상에 아미노 보호기를 도입시키는 단계를 포함하는 (바람직하게는 이 단계로 구성되는), 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염의 제조를 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00009
상기 식에서, R, R1 및 R'는 상기 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 상기 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 아미노 보호기이다. 이 공정 단계 그 자체뿐만 아니라 화학식 VI의 화합물 (및 이하에 기술하는 바와 같은 그의 바람직한 구체예) 또는 그의 염도 또한 본 발명의 구체예를 형성한다.
바람직하게는, 화학식 VI의 화합물은 이하의 화학식 VIA에서 나타낸 바와 같은 입체화학을 갖는다:
Figure 112008022194954-PCT00010
이 전환반응은 표준조건 하에서, 예를 들어, 표준 참고도서 (예: J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973), 또는 문헌 (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999; "The Peptides", Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Protein" (Amino acods, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982); 및 Jochem Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974)에 기술된 바와 같이 진행한다.
특히, PG가 카르바메이트가 형성되도록 알콕시 카보닐기인 경우에, 반응은 바람직하게는 염기성 또는 산성 조건 하에서, 더욱 바람직하게는 염기성 조건 하에서 수행된다. 적합한 염기에는 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 유기 염기, 더 욱 바람직하게는 질소 염기, 더 더욱 바람직하게는 3급 질소 염기가 포함된다. 3급 질소 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, TMEDA 및 트리메틸아민이 포함된다. 반응은 어떤 적합한 용매 중에서라도, 바람직하게는 에틸 아세테이트와 같은 극성 용매 또는 할로겐화 용매, 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트 중에서 수행될 수 있다. 반응시간 및 온도는 원치 않는 부산물의 생산이 없이 최소 시간에 반응의 완결을 유도하도록 선택된다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 0 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 15-30℃, 예를 들어, 실온에서 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 20 분 내지 6 시간, 가장 바람직하게는 30 분 내지 4 시간, 예를 들어, 1 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 중요한 구체예는 상기 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염에 관한 것이다. 화학식 VI의 화합물은 무엇보다도 약제학적 활성물질, 바람직하게는 알리스키렌과 같은 레닌 억제제, 특히 이하에 기술된 바와 같은 물질을 합성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 추가의 구체예에서, 이 합성방법은 추가의 단계로서, 또는 개별적인 합성방법으로, 특히 선행 단계에서와 같이 합성된 화학식 VI의 화합물의 카보닐을 올레핀으로 전환시키는 단계를 포함하는 (바람직하게는 이 단계로 구성되는), 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조를 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00011
상기 식에서, R, R1 및 R'는 상기 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 상기 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, PG는 아미노 보호기이다. 이 공정 단계 그 자체뿐만 아니라 화학식 VII의 화합물 (및 이하에 기술하는 바와 같은 그의 바람직한 구체예) 또는 그의 염도 또한 본 발명의 구체예를 형성한다.
전환반응은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 어떤 방법에 의해서도 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 반응은 비티히 (Wittig) 또는 비티히 유형의 반응 또는 페터슨 (Peterson) 올레핀화반응이거나, 페타시스 (Petasis) 시약과의 반응에 의한 것이다. 비티히 반응을 위한 일반적 시약은 각각의 포스포늄 염과 염기로부터 수득할 수 있는 포스포러스 일리드이다. 포스포늄 염은 바람직하게는 포스핀, 예를 들어, 아릴 포스핀 또는 알킬 포스핀, 및 MeBr과 같은 메틸 할라이드로부터 수득할 수 있다. 트리페닐포스핀이 최상의 포스핀이다. 일리드는 또한, 포스핀 대신에 포스포네이트, 포스핀 옥사이드, 포스폰산 비스아미드 및 알킬 포스포노티에이트로부터 제조될 수도 있다. 이와 관련하여, 포스포네이트가 바람직하며, 이 반응은 호너-에몬스 반응 (Horner-Emmons reaction)이라 불린다. 일리드를 제 조하기 위해서 사용된 염기는 바람직하게는 사용된 염에 따라서 강염기이다. 그 예로는 나트륨 하이드리드, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨 아미드 또는 나트륨 알콕사이드, 바람직하게는 나트륨 하이드리드, 부틸 리튬 또는 리튬 디-이소프로필 아미드가 포함된다. 바람직하게는, 일리드는 화학식 VI의 화합물을 첨가하기 전에 동일계 내에서 제조된다. 비티히 반응 또는 비티히 유형의 반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서 일어난다. 반응시간 및 온도는 원치 않는 부산물의 생산이 없이 최소 시간에 반응의 완결을 유도하도록 선택된다. 일반적으로, 반응은 -78℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 -30 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 -15 내지 10℃, 예를 들어, 0℃에서 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 20 분 내지 6 시간, 가장 바람직하게는 30 분 내지 4 시간, 예를 들어, 1 내지 2 시간 동안 수행될 수 있다.
페터슨 반응은 표준방법 (참조: 예를 들어, Peterson D. J., J. Org. Chem. 1968, 33, 780)에 의해서 수행될 수 있다. 페타시스 시약의 사용은 예를 들어, 문헌 (Petsisi. N.A. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 6392; 및 Petasis N. A., et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 2393; 및 Payack J.F., Org. Process Research ＆ dev. 2004, 8, 256)에 제시된 방법을 사용함으로써 예시될 수 있다.
비티히 반응의 염기성 조건 하에서 C4 치환체의 에피머화반응이 관찰될 수 있다. 따라서, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 IVA로부터 유래하는 바람직한 부분입체이성체를 이용하는 경우에, 예를 들어, 알리스키렌에 대하여 이하의 화학식 VIIA에 나타낸 바와 같으며, 필요한 것으로서 원하는 입체화학이 수득될 수 있다:
Figure 112008022194954-PCT00012
본 발명의 또 다른 중요한 구체예는 상기 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 염에 관한 것이다. 화학식 VII의 화합물은 특히, 약제학적 활성물질, 바람직하게는 알리스키렌과 같은 레닌 억제제, 특히 이하에 기술된 바와 같은 물질을 합성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 추가의 구체예에서, 이 합성방법은 추가의 단계로서, 또는 개별적인 합성방법으로, 특히 선행 단계에서와 같이 합성된 화학식 VII의 화합물의 수소화반응을 포함하는 (바람직하게는 이 반응으로 구성되는), 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조를 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00013
상기 식에서, R, R1 및 R'는 상기 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 상기 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 아미노 보호기이다. 이 공정 단계 그 자체뿐만 아니라 화학식 VIII의 화합물 (및 이하에 기술하는 바와 같은 그의 바람직한 구체예) 또는 그의 염도 또한 본 발명의 구체예를 형성한다.
바람직하게는, 화학식 VIII의 화합물은 이하의 화학식 VIIIA에서 나타낸 바와 같은 입체화학을 갖는다:
Figure 112008022194954-PCT00014
이 반응은 바람직하게는, 분자 상의 다른 작용기, 특히 아미노 보호기 PG를 온전하게 유지하도록 하는 조건 하에서 일어난다. 수소화반응은 일반적으로, 불균질 촉매 또는 균일한 촉매, 예를 들어, 윌킨슨 촉매 (Wilkinson's catalyst), 바람직하게는 불균질 촉매의 존재 하에서 일어난다. 촉매의 예로는 라니 니켈, 팔라듐/C, 니켈 보라이드, 백금 금속, 또는 백금 금속 옥사이드, 로듐, 루테늄 및 아연 옥사이드, 더욱 바람직하게는 팔라듐/C, 백금 금속 또는 백금 금속 옥사이드, 가장 바람직하게는 팔라듐/C가 포함된다. 촉매는 바람직하게는 1 내지 20％, 더욱 바람직하게는 5 내지 10％의 양으로 사용된다. 반응은 2-10 바아 (bar), 예를 들어, 5 바아와 같은 대기압 또는 상승된 압력에서 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 반응은 대기압에서 수행된다. 수소화반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서 일어난다. 반응시간 및 온도는 원치 않는 부산물의 생산이 없이 최소 시간에 반응의 완결을 유도하도록 선 택된다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 0 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 15-30℃, 예를 들어, 실온에서 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 20 분 내지 6 시간, 가장 바람직하게는 30 분 내지 4 시간, 예를 들어, 1 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 중요한 구체예는 상기 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 염에 관한 것이다. 화학식 VIII의 화합물은 특히, 약제학적 활성물질, 바람직하게는 알리스키렌과 같은 레닌 억제제, 특히 이하에 기술된 바와 같은 물질을 합성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 추가의 구체예에서, 이 합성방법은 추가의 단계로서, 또는 개별적인 합성방법으로, 특히 선행 단계에서와 같이 합성된 화학식 VIII의 화합물의 에스테르 부위를 알콜로 환원시키는 단계를 포함하는 (바람직하게는 이 단계로 구성되는), 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제조를 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00015
상기 식에서, R 및 R1은 상기 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 상기 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 아미노 보호기이다. 이 공정 단계 그 자체뿐만 아니라 화학식 IX의 화합물 (및 이하에 기술하는 바와 같은 그의 바람직한 구체예) 또는 그의 염도 또한 본 발명의 구체예를 형 성한다.
바람직하게는, 화학식 IX의 화합물은 이하의 화학식 IXA에서 나타낸 바와 같은 입체화학을 갖는다:
Figure 112008022194954-PCT00016
이 반응은 바람직하게는, 분자 상의 다른 작용기, 특히 아미노 보호기 PG를 온전하게 유지하도록 하는 조건 하에서 일어난다. 이러한 반응은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌 ("Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume IV/c, Reduction I ＆ II. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974)에 기술되어 있다. 환원반응은 일반적으로 LiAlH4, 리튬 트리알콕시알루미늄 하이드리드, 예를 들어, 리튬 트리-tert-부틸옥시 알루미늄 하이드리드, DIBALH, Red-Al, 리튬 트리에틸보로하이드리드, BH3-SMe2, LiBH4, 트리알킬암모늄보로하이드리드 및 NaBH4로부터 선택된 적합한 환원제의 존재 하에서 일어난다. 시약의 바람직한 예는 그의 선택성으로 인하여 NaBH4이다.
환원반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서 일어난다. 반응시간 및 온도는 원치 않는 부산물 의 생산이 없이 최소 시간에 반응의 완결을 유도하도록 선택된다. 일반적으로, 반응은 -78℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 -30 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 -15 내지 10℃, 예를 들어, 0℃에서 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 20 분 내지 6 시간, 가장 바람직하게는 30 분 내지 4 시간, 예를 들어, 1 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 그 후에 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 합성에서 다수의 방법으로 더 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이 화합물은 이하에 나타낸 것으로서 GB 출원 제 0511686.8 호에 상세히 기술된 바와 같은 단계에 적용된다.
따라서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 합성을 위한 방법은 특히 선행 단계에서 합성된 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 옥소 화합물로 산화시키는 단계를 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00017
상기 식에서, R 및 R1은 상기 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 상기 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 아미노 보호기이다.
바람직하게는, 화학식 X의 화합물은 이하의 화학식 XA에서 나타낸 바와 같은 입체화학을 갖는다:
Figure 112008022194954-PCT00018
이 반응은 특히, 하이드록시기가 옥소기로 산화하도록 허용하는 통상적인 조건 하에서 통상적인 산화성 시약 (산화제)을 사용하여 일어난다. 이 반응은 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 X의 상응하는 알데히드 또는 그의 염으로의 직접적인 전환반응을 가능하게 하는 산화제를 사용할 수 있도록 할 수 있거나, 이 반응은 우선 화학식 XI의 카보닐 화합물로 산화시킨 다음에 이것을 환원제를 사용하여 화학식 X의 알데히드로 환원시킬 수 있도록 함으로써 유도될 수 있다:
Figure 112008022194954-PCT00019
상기 식에서, R 및 R1은 상기 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 상기 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 아미노 보호기이다. 화학식 X의 알데히드로의 직접적인 반응은 예를 들어, 화학식 XI의 산의 과도한 형성이 없이 알콜의 알데히드로의 산화반응을 허용하는 산화제의 존재 하에 서, 예를 들어, 바람직하게는 크롬산, 디크로메이트/황산, 피리디늄-클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 질산, 이산화망간 또는 이산화셀레늄을 사용하거나, 촉매적 탈수소화반응에 의해서, 또는 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 및/또는 물과 같은 적절한 용매 중에서 바람직하게는 브로마이드 염, 예를 들어, 브롬화칼륨의 존재 하에 표백제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 칼슘 하이포클로라이트를 사용하거나, 또는 예를 들어, 0 내지 5℃의 온도에서 적절한 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 중에서 디아세톡시요오도벤젠를 사용하는 TEMPO 산화반응 (TEMPO = 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-니트록실)과 같은 온화한 반응조건 하에서 유용한 산화제를 사용하는 오페나우어 (Oppenauer) 조건 (예를 들어, 알루미늄-tert-부톡시알콜레이트와 같은 알루미늄 알콜레이트의 존재 하에서 산화제로서 사이클로헥사논, 신나믹 알데히드 또는 아니스알데히드를 사용) 하에서; 예를 들어, 옥살릴 클로라이드의 존재 하에서, 예를 들어, -90 내지 0℃와 같은 저하된 온도에서 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 질소 염기의 존재 하에 디메틸설폭사이드를 사용하는 스베른 (Swern) 조건 하에서; 예를 들어, N-클로로-석신이미드의 존재 하에서 디메틸설파이드를 사용하는 코레이-킴 (Corey-Kim) 조건 하에서; 모패트-피츠너 (Moffat-Pfitzner) 조건, 예를 들어, 디사이클로헥실-카보디이미드의 존재 하에서 디메틸설폭사이드에 의한 산화반응을 사용하거나; 예를 들어, 0 내지 50℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 중에서 데스-마틴-페리오디난 (Dess-Martin-periodinane) (1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요독솔-3(1H)-온)의 존재 하의 데스-마틴 산화반응을 사용하거나; 예를 들어, -30 내지 30℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매의 존재 또는 부재 하에 디메틸설폭사이드 중에서 SO3/피리딘 컴플렉스를 사용하거나; 덜 바람직하게는 예를 들어, 은, 구리, 구리 크로뮴 옥사이드 또는 아연 옥사이드의 존재 하에서 촉매적 탈수소화반응을 사용하여 일어난다. 필요한 경우에, 산화제의 화학량론은 과-산화반응을 피하도록 적절하게 선택된다.
화학식 IX의 화합물 (또는 바람직하게는 상술한 바와 같이 수득된 화학식 X의 알데히드 화합물)의 화학식 XI의 화합물로의 산화반응은 예를 들어, 존스 (Jones) 시약 (수성 황산/아세톤 중의 CrO3)을 사용하거나, 이산화망간을 사용하거나, 피리디늄 디크로메이트를 사용하거나, 또는 핀닉 (Pinnick) 산화반응 조건 하에서, 예를 들어, 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, 알콜 중에서 예를 들어, 0 내지 50℃의 온도로 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 디하이드로겐포스페이트, 예를 들어, 나트륨 디하이드로겐포스페이트의 존재 하에 염화나트륨 또는 칼슘 하이포클로라이트로 산화시킴으로써 수행될 수 있다. 그 후, 화학식 XI의 산 화합물의 환원반응은 화학식 X의 알데히드로의 선택적 환원을 허용하는 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 환원제는 예를 들어, BH3-SMe2와 같은 적절한 컴플렉스 하이드리드로부터 선택될 수 있으며, 화학식 XI의 화합물은 또한, 예를 들어, 산 할로게나이드, 활성 에스테르, (예를 들어, 혼합된) 무수물로서, 또는 동일계 활성화에 의해서, 예를 들어, 활성 형태로, 또는 화학식 XI의 화합물과 나중에 기술될 화학식 XIV의 화합물의 커플링을 위하여 이하에 기술된 바와 같은 활성화에 의해서 활 성화된 카복실기를 갖는 형태로 사용될 수도 있다. 예를 들어, 화학식 XI의 화합물의 산 클로라이드의 경우에, 화학식 X의 알데히드로의 환원반응은 적절한 용매, 예를 들어, 2-메톡시에틸 에테르 (디글림) 중의 LiAlH(tert-부톡시)2 (리튬-트리(tert-부톡시)알루미늄하이드리드)에 의해서 수행될 수 있거나, 또는 나트륨 보로하이드리드 또는 그의 컴플렉스가 사용될 수 있다. 대신으로, 환원반응은 부분적으로 독처리된 수소화 촉매의 존재 하에, 예를 들어, 통상적인 온도, 예를 들어, 0 내지 80℃에서 물, 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜, 디옥산, 아세틸 아세테이트 또는 이러한 용매 중의 2 개 또는 그 이상의 혼합물 중의 팔라듐/바륨 설페이트 및 수소를 사용하는 로젠문트 (Rosenmund) 환원조건 하에서 수소화시킴으로써 수행될 수 있다.
대신으로, 화학식 X의 화합물은 상이한 접근방법에 의해서 수득될 수 있다. 한가지 방법은 추가의 단계로서, 또는 개별적인 합성방법으로, 특히 선행 단계에서와 같이 합성된 화학식 VI의 화합물의 에스테르 부위를 가수분해시키는 단계를 포함하는 (바람직하게는 이 단계로 구성되는) 화학식 XII의 화합물의 제조를 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00020
상기 식에서, R 및 R1은 상기 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 상기 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 아미노 보호기이다.
이 반응은 바람직하게는 염기성 또는 산성 조건 하에서, 더욱 바람직하게는 염기성 조건 하에서 수행된다. 적합한 염기에는 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 무기 염기, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속의 하이드록사이드 또는 카보네이트가 포함된다. 바람직한 염기의 예로는 LiOH, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨이 포함된다. 반응은 어떤 적합한 용매 중에서라도, 바람직하게는 물/테트라하이드로푸란과, 또는 수성 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 물 혼합물과 같은 수성 용매 시스템, 더욱 바람직하게는 물/테트라하이드로푸란 중에서 수행될 수 있다. 반응시간 및 온도는 원치 않는 부산물의 생산이 없이 최소 시간에 반응의 완결을 유도하도록 선택된다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 0 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 15-30℃, 예를 들어, 실온에서 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 36 시간, 가장 바람직하게는 12 시간 내지 36 시간, 예를 들어, 24 시간 동안 수행될 수 있다.
가수분해의 조건 하에서 C4 치환체의 에피머화가 관찰될 수 있다. 따라서, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 IVA로부터 유래하는 바람직한 부분입체이성체를 이용하는 경우에, 예를 들어, 알리스키렌에 대하여 필요한 것으로서 이하의 화학식 XIIA에 나타낸 바와 같은 원하는 입체화학이 수득될 수 있다:
Figure 112008022194954-PCT00021
화학식 XII의 화합물은 무엇보다도 약제학적 활성물질, 바람직하게는 알리스키렌과 같은 레닌 억제제, 특히 이하에 기술된 바와 같은 물질을 합성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 추가의 구체예에서, 이 합성방법은 추가의 단계로서, 또는 개별적인 합성방법으로, 화학식 XII의 화합물을, 본 기술분야에서 공지되어 있고 예를 들어, 상기에 기술된 바와 같이 케톤을 올레핀으로 전환시키는 단계 및 카복실산 부위를 알데히드로 환원시키는 단계에 적용시키는 것을 포함하는 (바람직하게는 이 단계로 구성되는), 상술한 바와 같은 화학식 X의 화합물의 제조를 포함한다.
화학식 X의 화합물에 대한 또 다른 상이한 접근방법은 추가의 단계로서, 또는 개별적인 합성방법으로, 특히 선행 단계에서와 같이 합성된 화학식 VII의 화합물의 에스테르 부위를 산으로 가수분해시키는 단계를 포함하는 (바람직하게는 이 단계로 구성되는), 화학식 XIII의 화합물의 제조를 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00022
상기 식에서, R 및 R1은 상기 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 상기 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 아미노 보호기이다.
바람직하게는, 화학식 XIII의 화합물은 이하의 화학식 XIIIA에서 나타낸 바와 같은 입체화학을 갖는다:
Figure 112008022194954-PCT00023
이 전환반응은 표준조건 하에서, 예를 들어, 표준 참고도서에 기술된 바와 같이 진행된다.
이 반응은 바람직하게는 염기성 또는 산성 조건 하에서, 더욱 바람직하게는 염기성 조건 하에서 수행된다. 적합한 염기에는 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 무기 염기가 포함된다. 바람직한 염기의 예로는 LiOH, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨이 포함된다. 반응은 어떤 적합한 용매 중에서라도, 바람직하게는 물/테트라하이드로푸란과, 또는 수성 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 물 혼합물과 같은 수성 용매 시스템, 더욱 바람직하게는 물/테트라하이드로푸란 중에서 수행될 수 있다. 반응시간 및 온도는 원치 않는 부산물의 생산이 없이 최소 시간에 반응의 완결을 유도하도록 선택된다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 0 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 15-30℃, 예를 들어, 실온에서 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 36 시간, 가장 바람직하게는 12 시간 내지 36 시간, 예를 들어, 24 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 무엇보다도 약제학적 활성물질, 바람직하게는 알리스키렌과 같은 레닌 억제제, 특히 이하에 기술된 바와 같은 물질을 합성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 추가의 구체예에서, 이 합성방법은 추가의 단계로서, 또는 개별적인 합성방법으로, 특히 선행 단계에서와 같이 합성된 화학식 XIII의 화합물의 올레핀의 수소화반응에 이어서 알데히드로의 환원반응을 포함하는 (바람직하게는 이 단계로 구성되는), 상술한 바와 같은 화학식 X의 화합물의 제조를 포함한다.
수소화반응은 바람직하게는, 분자 상의 다른 작용기, 특히 아미노 보호기 PG를 온전하게 유지하도록 하는 조건 하에서 일어난다. 수소화반응은 일반적으로, 불균질 촉매 또는 균일한 촉매, 예를 들어, 윌킨슨 촉매, 바람직하게는 불균질 촉매의 존재 하에서 일어난다. 촉매의 예로는 라니 니켈, 팔라듐/C, 니켈 보라이드, 백금 금속, 또는 백금 금속 옥사이드, 로듐, 루테늄 및 아연 옥사이드, 더욱 바람직하게는 팔라듐/C, 백금 금속 또는 백금 금속 옥사이드, 가장 바람직하게는 팔라 듐/C가 포함된다. 촉매는 바람직하게는 1 내지 20％, 더욱 바람직하게는 5 내지 10％의 양으로 사용된다. 반응은 2-10 바아, 예를 들어, 5 바아와 같은 대기압 또는 상승된 압력에서 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 반응은 대기압에서 수행된다. 수소화반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서 일어난다. 반응시간 및 온도는 원치 않는 부산물의 생산이 없이 최소 시간에 반응의 완결을 유도하도록 선택된다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 0 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 15-30℃, 예를 들어, 실온에서 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 20 분 내지 6 시간, 가장 바람직하게는 30 분 내지 4 시간, 예를 들어, 1 내지 3 시간 동안 수행될 수 있다.
또한, 화학식 X의 화합물에 대한 상이한 접근방법은 추가의 단계로서, 또는 개별적인 합성방법으로, 특히 선행 단계에서와 같이 합성된 화학식 VIII의 화합물의 에스테르 부위의 알데히드로의 환원반응을 포함한다
상술한 방법들 중의 어떤 것을 단독으로 또는 조합해서 사용하여 화학식 X의 화합물을 수득하는 다양한 방법들은 이하의 반응식 1에 요약하여 나타내었다:
Figure 112008022194954-PCT00024
그 후, 화학식 X의 화합물은 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 합성시에 다수의 방법으로 더 사용될 수 있다. 바람직하게는, 화합물을 이하에 나타낸 것으로서 GB 출원 제 0511686.8 호에 상세히 기술된 바와 같은 단계에 적용한다. 편의상, 변형반응은 이소프로필 치환체를 제공하는 R2가 메틸인 경우에 대해서만 나타낸다. 비록 이 구체예가 바람직하지만, 변형반응은 R2가 어떤 다른 정의를 갖는 상기 제조된 바와 같은 화합물과 마찬가지로 동등하게 수행될 수 있다. 이하에 나타낸 모든 화합물에서, 메틸인 R2를 갖는 치환체 (즉, 이소프로필 치환체를 제공하는)의 위치는 규정된 입체화학, 바람직하게는 S-배위를 갖는다.
따라서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 정의된 화학식 X의 화합물을 그리나드 (Grignard) 또는 그리나드-유사 조건 하에서, 화학식 XIV의 화합물과 금속의 반응에 의해서 제조된 시약과 반응시켜 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 더 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00025
Figure 112008022194954-PCT00026
상기 화학식 XIV에서, Hal은 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, PT는 하이드록실 보호기이며, 상기 화학식 XV에서 R, R1 및 PG는 상기 화학식 III에서 정의한 바와 같으며, PT는 하이드록실 보호기, 바람직하게는 보호기 PG의 제거 없이 선택적으로 제거될 수 있는 기, 예를 들어, 벤질과 같은 1-페닐-C1-C7-알킬이다. 이 반응의 부분입체이성체 선택성 (diastereoselectivity)은 예를 들어, 99:1 보다 더 크게 매우 높으며, 즉 존재가능한 다른 부분입체이성체는 실질적으로 관찰되지 않는다. 이것은 이 전환반응, 및 따라서 또한 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 합성에서의 피롤리딘 환 시스템의 사용의 높은 이점을 나타낸다.
반응은 바람직하게는, 적절한 용매, 예를 들어, 사이클릭 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 알킬 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르와 같은 에테르, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 중에서, 예를 들어, 0 내지 70℃ 범위의 온도로 화학식 VI의 화합물과 반응하여 상응하는 금속 화합물을 제공하는 금속, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 철, 아연, 주석, 인듐, 망간, 알루미늄 또는 구리 금속 화합물, 또는 MnX, (알킬)3MnLi- 또는 -CeX2 (여기에서, X는 Cl, I 또는 Br과 같은 할로겐, 더욱 바람직하게는 Br이다)를 사용하거나; 또한, 추가로 Mg/Fe와 같은 금속 배합물에 의해서 수득될 수 있는 시약을 사용하거나, 또는 더우기 그리나드-유사 반응을 위한 그리나드-유사 시약을 제공하기 위한 BF3ㆍ디에틸에테르 컴플렉스 또는 MgBr2 등과 같은 루이스산을 사용하거나, 또는 그리나드 반응을 위한 금속으로서 마그네슘 (Mg)를 갖는 상응하는 그리나드 시약을 제공하는 마그네슘을 사용하여 수행된다. 그리나드 또는 그리나드-유사 시약 또는 유기 리튬 화합물이 바람직하며, 그리나드 또는 그리나드-유사 시약이 특히 바람직하다.
알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 추가로, 정의된 화학식 XV의 화합물을 하이드록시 보호기 PT를 제거함으로써, 예를 들어, 보호기가 1-페닐-C1-C7-알킬, 예를 들어, 벤질과 같이 수소화에 의해서 제거될 수 있는 경우에는 촉매적 수소화에 의해서 탈보호하여 화학식 XVI의 화합물, 또는 그의 염을 제공하는 단계를 더 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00027
상기 식에서, R, R1 및 PG는 상기 화학식 III에서 정의한 바와 같다. 탈보호반응은 표준조건 하에서, 예를 들어, 수소화에 의한 보호기의 제거의 경우에는 적절한 온도, 예를 들어, 0 내지 50℃ 범위의 온도로 알콜, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올, 또는 톨루엔 또는 에틸아세테이트와 같은 (이들로 제한되지는 않는다) 비-알콜성 용매와 같은 적절한 용매 중에서, 목탄과 같은 담체 상에 존재할 수 있는 귀금속 촉매, 예를 들어, 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소를 사용하여 수행된다.
알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 추가로, 화학식 XVI의 화합물을 일급 하이드록시기에서 화학식 XVII의 알데히드 화합물 또는 그의 염으로 산화시킨 다음에, 이것을 자발적으로 폐환시켜 화학식 XVIII의 락톨을 생성시키고, 그 후 이것을 동일한 반응 혼합물 중에서 (동일계), 또는 분리하여 별도의 공정 단계에서, 화학식 XIX의 락톤으로 산화시키는 단계를 더 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00028
Figure 112008022194954-PCT00029
Figure 112008022194954-PCT00030
상기 식에서, R, R1 및 PG는 상기 화학식 III에서 정의한 바와 같으며, 화학식 XVIII 및 XIX에서 R, R1 및 PG는 상기 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다. 화학식 XVIII의 락톨을 제공하는 화학식 XVI의 화합물의 산화반응은 바람직하게는 화학식 IX의 화합물의 화학식 X의 알데히드로의 산화반응에 대해서 바람직한 것으로 언급된 조건 하에서, 예를 들어, -30 내지 50℃의 온도에서, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 질소 염기의 존재 하에, 메틸렌 클로라이드와 같 은 적절한 용매 중에서 디메틸설폭사이드의 존재 하의 SO3/피리딘을 사용하여 수행된다. 화학식 XIX의 화합물로의 후속 산화반응은 상기에 언급된 시약들 중의 일부를 과량으로 사용하여 동일한 반응조건 하에서 수행될 수 있거나, 분리하여 추가의 시약, 예를 들어, 상기 언급된 시약을 사용하여, 더욱 바람직하게는 TEMPO/디아세톡시요오도 벤젠을 사용하여 별도로 산화시킬 수 있다.
대신으로, 이것은 또한, 이급 알콜에 대해서 영향을 미치지 않으면서 일급 알콜에서 예를 들어, 참고문헌 (S. Ley et al., Synthesis, 639 (1994))에 따라서 시약 TPAP (테트라-N-프로필암모늄 퍼루테네이트)을 사용하여 화합물 XIX로 산화될 수 있다.
추가의 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 정의된 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염을 화학식 XX의 아민 (여기에서, 아미도 질소는 또한 필요에 따라서 보호될 수 있으며, 보호기는 그 후에 화학식 XXI의 상응하는 보호된 화합물에서 제거될 수 있다) 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 XXI의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계를 더 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00031
Figure 112008022194954-PCT00032
상기 식에서, R, R1 및 PG는 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다.
반응은 바람직하게는, 락톤으로부터 아미드를 형성하기 위한 표준조건 하에서, 예를 들어, 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예를 들어, tert-부틸메틸 에테르와 같은 에테르 중에서, 바람직하게는 약 산성 및 약 염기성 기를 갖는 이작용성 촉매, 예를 들어, 2-하이드록시피리딘 또는 프롤린의 존재 하에, 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 3급 질소 염기의 존재 하에 적절한 온도에서, 예를 들어, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도, 예를 들어, 0 내지 85℃의 범위에서 수행될 수 있다.
추가의 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 환원적 개환반응에 의해서 화학식 XXI의 화합물에서 환을 개환시켜 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계를 더 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00033
상기 식에서, R, R1 및 PG는 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다.
환원적 개환반응은 바람직하게는, 환원제로서 적절한 금속을 사용하는 조건 하에서, 예를 들어, 알칼리 금속 및 액체 암모니아를 사용하는 버치 환원반응 (Birch reduction)의 경우와 동등한 조건 하에서, 예를 들어, 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 및/또는 알콜, 예를 들어, 에탄올과 같은 적절한 추가의 용매 또는 용매 혼합물의 존재 또는 부재 하에, 저온에서, 예를 들어, -90 내지 -20℃, 예를 들어, 약 -78℃에서 액체 암모니아 (NH3) 존재 하의 나트륨 또는 리튬을 사용하여 수행된다. 액체 암모니아 및 저온 (< -20℃)의 사용이 필요하지 않은 대용 환원방법, 예를 들어, tert-부탄올 중에서 칼슘에 의한 환원반응, 안트라센 중에서 칼슘, 리튬-디-tert-부틸디페닐리드, 마그네슘에 의한 다른 환원방법 등이 이용될 수 있다.
추가의 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 화학식 XXII의 화합물을 탈보호하여 특히 레닌 억제제로서 약제학적으로 활성인 화학식 XXIII의 상응하는 화합물 또는 그의 염을 제공하고; 필요한 경우에, 수득될 수 있 는 화학식 XXIII의 유리 화합물을 염으로, 또는 수득될 수 있는 염을 화학식 XXIII의 유리 화합물 또는 그의 다른 염으로 전환시키는 단계를 더 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00034
상기 식에서, R 및 R1은 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다. 예를 들어, PG가 (바람직하게는) tert-부톡시카보닐과 같은 C1-C7-알콕시카보닐기인 경우에, 제거반응은 통상적인 조건 하에서, 예를 들어, 0 내지 50℃, 예를 들어, 실온에서 할로겐화수소산과 같은 산의 존재 하에 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 수행될 수 있다.
한가지 관점에서, 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법은 우선 화학식 XXI의 화합물에서 환을 선택적으로 환원시킴으로써 개환시켜 상술한 바와 같은 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 염을 수득한 다음에, 화학식 XXII의 화합물을 탈보호시켜 화학식 XXIII의 상응하는 화합물을 제공하고, 필요한 경우에, 수득될 수 있는 화학식 XXIII의 유리 화합물을 염으로, 또는 수득될 수 있는 염을 화학식 XXIII의 유리 화합물 또는 그의 다른 염으로 전환시키는 단계를 포함한다
대신으로, 두 번째 구체예로서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 상술한 바와 같은 화학식 IX의 화합물 (이것은 상술한 바와 같이, 또는 화 학식 IX의 화합물 또는 그의 염을 우선 산화시키고 (이 반응에서는 화학식 V의 상응하는 알데히드로 유도하는 산화제를 사용할 수 있다), 그 다음에 화학식 X의 알데히드를 더 산화시켜 화학식 XI의 카본산 또는 그의 염을 제공함으로써 수득될 수 있다) 또는 그의 염 (바람직하게는, 화학식 XI의 화합물이 처음 기술된 상기에서 기술된 바와 같이 수득할 수 있음) (여기에서, R, R1 및 PG는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염에 대해서 상기 정의한 바와 같다)을 카복실기를 활성화시킬 수 있는, 특히 카복실기를 산 할라이드, 혼합된 산 무수물 또는 카보닐 이미다졸리드로 변형시킬 수 있는 시약과 반응시킨 다음에, 이것을 상기 정의한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물의 금속-유기 유도체, 특히 아연 또는 마그네슘 유도체와 반응시켜 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계를 더 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00035
상기 식에서, R, R1 및 PG는 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, PT는 화학식 XIV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다.
화학식 XI의 화합물에서 카복실기를 활성화시켜 그의 반응성 유도체를 형성시키는 반응은 바람직하게는, 통상적인 축합조건 하에서 수행되며, 여기에서 화학식 XI의 산의 존재가능한 반응성 유도체 중에서는 반응성 에스테르 (예를 들어, 하 이드록시벤조트리아졸 (HOBT), 펜타플루오로페닐, 4-니트로페닐 또는 N-하이드록시석신이미드 에스테르), 이미다졸리드, 산 할로게나이드 (예를 들어, 산 클로라이드 또는 브로마이드) 또는 반응성 무수물 (예를 들어, 저급 알카노산과의 혼합된 무수물 또는 대칭성 무수물)이 바람직하다. 반응성 카본산 유도체는 또한, 동일계 내에서 형성될 수도 있다. 반응은 화학식 XI의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 메틸렌 클로라이드, 또는 2 개 또는 그 이상의 이러한 용매의 혼합물에 용해시키고, 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 N-메틸모르폴린, 및 화학식 II의 산의 반응성 유도체가 동일계에서 형성되는 경우에는, 동일계에서 화학식 XI의 카본산의 바람직한 반응성 유도체를 형성하는 적합한 커플링제, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드/1-하이드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 (BOPCl); O-(1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드/하이드록시벤조트리아졸 또는 /1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (EDC/HOBT 또는 EDC/HOAt), 또는 단독으로 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민과 함께 HOAt를 첨가함으로써 수행된다. 반응 혼합물은 바람직하게는 약 -20 내지 50℃ 사이, 특히 0℃ 내지 30℃ 사이의 온도, 예를 들어, 실 온에서 교반한다. 반응은 바람직하게는 불활성 가스, 예를 들어, 질소 또는 아르곤 하에서 수행된다.
화학식 XIV의 화합물의 금속-유기 유도체, 특히 아연 또는 마그네슘 유도체, 또는 추가로 망간, 알루미늄 또는 구리 유도체와의 후속 반응은 바람직하게는 예를 들어, 화학식 XIV의 화합물과 화학식 X의 알데히드의 반응을 위해서 상기 언급된 그리나드 또는 그리나드-유사 조건과 유사한 통상적인 조건 하에서 수행된다.
추가의 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 화학식 XXIV의 화합물을 입체선택적 조건 하에서 환원시키고, 생성된 화합물을 하이드록시 보호기의 제거 하에서 탈보호하여 상술한 바와 같은 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계를 포함한다.
입체선택적 조건 하에서의 환원반응은 바람직하게는 LiAlH(O-tert-부틸)3, LiBH(sec-부틸)3 (셀렉트라이드 (Selectride®)), 칼륨 셀렉트라이드, 또는 보로하이드라이드/옥사아자보롤리딘 (아미노 알콜 및 보란으로부터 동일계에서 합성할 수 있는 것으로, 원래 코레이 (Corey), 백시 (Bakshi) 및 시바타 (Shibata)의 작업을 기초로 하는 "CBS-촉매")과 같은 입체선택적 환원제의 존재 하에서, 또는 입체선택적 수소화에 의해서, 예를 들어, [Ru2Cl4((S- 또는 R-)BINAP)]NEt3와 같은 촉매의 존재 하에서 일어나며; 반응은 통상적인 조건 하에서, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 2 개 또는 그 이상의 이러한 용매의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서, 예를 들어, -80 내지 50℃의 온도에서 수행된다 (참조: 예를 들 어, Ruger et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 10085).
그 후, 탈보호반응은 표준조건 하에서, 예를 들어, PT가 1-페닐-C1-C7-알킬, 예를 들어, 벤질과 같이 수소화반응에 의해서 제거될 수 있는 보호기인 경우에는, 예를 들어, 화학식 XV의 화합물의 탈보호를 위해 상기에서 언급된 것과 유사한 조건 하에서의 촉매적 수소화반응에 의해 수행된다.
화학식 XVI의 화합물은 상술한 바와 같이 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염으로 더 반응시킬 수 있으며, 이것은 그 후에 상기에 제시된 반응단계를 통해서 더 반응시켜 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염을 수득할 수 있다.
대신으로, 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 구체예에 따라 수득될 수 있거나, 바람직하게는 이에 의해서 수득된, 상술한 바와 같은 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염은 피롤리딘 환의 환원적 개환반응에 의해서 화학식 XXV의 화합물 또는 그의 염으로 더 반응시킬 수 있다:
Figure 112008022194954-PCT00036
상기 식에서, R, R1 및 PG는 화학식 III의 화합물에 대해서 정의된 바와 같다. 환원적 개환반응은 바람직하게는 화학식 XXI의 화합물에서의 개환반응에 대해서 상기에 언급된 것과 같은 조건 하에서 수행된다.
화학식 XXV의 화합물은 그 후에, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 합성방법에서의 상기 첫 번째 또는 두 번째 구체예의 추가의 구체예에서, (바람직하게는 이 반응에 대해서 기술된 바와 같은 조건 하에서 화학식 XVII의 화합물과 유사한 개환된 피롤리딘 환을 갖는 알데히드를 경유하는 화학식 XVI의 화합물과 마찬가지로) 화학식 XXVI의 락톨 또는 그의 염으로 산화시킬 수 있으며, 이것은 그 후, 동일한 반응 혼합물 중에서 (동일계에서) 또는 분리한 후에 화학식 XXVII의 락톤 또는 그의 염으로 산화되며 (여기에서, 이 반응은 그 자체로 또한 본 발명의 구체예이다), 이 반응은 바람직하게는 화학식 XVII의 화합물의 화학식 XIX의 화합물로의 산화반응에 대해서 상술한 것과 유사한 조건 하에서 일어난다:
Figure 112008022194954-PCT00037
Figure 112008022194954-PCT00038
상기 식에서, R, R1 및 PG는 화학식 III의 화합물에 대해서 정의된 바와 같 다.
화학식 XXVI의 화합물은 그 후에, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 합성방법에서의 상기 첫 번째 또는 두 번째 구체예의 추가의 구체예에서, 바람직하게는 본 명세서에 기술된 바와 유사한 반응조건 하에서, 상기 정의한 화학식 XX의 화합물과 상술한 바와 같은 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 후자의 화합물은 그 후에 상술한 바와 같이 탈보호하여 상술한 바와 화학식 XXIII의 최종 생성물 또는 그의 염을 제공할 수 있다.
세 번째 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 상기 정의한 바와 같은 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염 (첫 번째 또는 두 번째 구체예에 따라 수득될 수 있음)을 환원적 개환반응에 의해서 반응시켜 화학식 XXVIII의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계를 포함하며, 여기에서는 PG가 벤질옥시카보닐이고 PT가 벤질이거나 PG가 수소이고 PT가 벤질인 경우가 바람직하다:
Figure 112008022194954-PCT00039
상기 식에서, R, R1 및 PG는 화학식 III의 화합물에 대해서 정의된 바와 같고, PT는 하이드록시 보호기이다. 환원적 개환반응은 바람직하게는 화학식 XXI의 화합물에서의 개환반응에 대해서 상기 언급된 것과 같은 조건 하에서 일어난다. 그 후, 화학식 XXVIII의 화합물 또는 그의 염은 보호기를 제거함으로써 상기 화학식 XXI의 화합물과 유사하게 반응시켜 상술한 바와 같은 화학식 XXV의 화합물 또는 그의 염을 제공한 다음에, 이것을 예를 들어, 화학식 XXVI 및 XXVII 및 XXII의 화합물, 또는 각각의 경우에 그의 염을 경유하고, 바람직하게는 유사한 반응조건 하에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염으로 변형시킬 수 있다.
네 번째 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 상기 정의한 바와 같은 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염을 환원적 개환반응에 의해서 반응시켜 상기 나타낸 바와 같은 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계를 포함하며, 이 반응은 그 자체가 또한 본 발명의 구체예이다. 환원적 개환반응은 바람직하게는 화학식 XXI의 화합물에서의 개환반응에 대해서 상기 언급된 것과 같은 조건 하에서 일어난다.
상기 네 번째 구체예의 추가의 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 화학식 XXVI의 화합물 또는 그의 염을 상술한 바와 같이 (바람직하게는, 상기 제시된 바와 같이 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX로 산화시키는 반응에 대한 것과 유사한 반응조건 하에서) 산화시켜 화학식 XXVIII의 락톤 화합물 또는 그의 염을 제공한 다음에, 본 발명의 네 번째 구체예의 추가의 구체예로서, 바람직하게는 화학식 XI의 화합물과 화학식 XX의 화합물의 반응에 대해 기술된 것과 유사한 반응조건 하에서, 상술한 바와 같이 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 상술한 바와 같은 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 염을 제공한 다 음에, 상기 네 번째 구체예의 추가의 구체예로서, 바람직하게는 화학식 XXII의 화합물의 탈보호반응을 위해서 상술한 바와 유사한 조건 하에서 상술한 바와 같은 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염으로 탈보호할 수 있는 단계를 포함한다.
상기 다섯 번째 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 상술한 바와 같은 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염을 상술한 바와 같이 환원적 개환반응에 의해서 반응시켜 화학식 XXVII의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계를 포함한다. 환원적 개환반응은 바람직하게는 화학식 XXI의 화합물에서의 개환반응에 대해 상기 언급한 것과 같은 조건 하에서 일어난다.
상기 다섯 번째 구체예의 추가의 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 화학식 XXVII의 화합물 또는 그의 염을 상술한 바와 같이, 바람직하게는 화학식 XIX의 화합물과 화학식 XX의 화합물의 반응에 대해서 상기 언급된 것과 유사한 반응조건 하에서, 화학식 XX의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 상술한 바와 같은 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 염을 제공한 다음에, 본 발명의 상기 다섯 번째 구체예의 추가의 구체예로, 바람직하게는 화학식 XXII의 화합물의 탈보호반응을 위해서 상술한 바와 유사한 반응조건 하에서 상술한 바와 같은 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염으로 탈보호할 수 있는 단계를 포함한다.
여섯 번째 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 상술한 바와 같은 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 화학식 XXIX의 화합물과 반응시켜 화학식 XXX의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계를 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00040
Figure 112008022194954-PCT00041
상기 식에서, Y는 Ph3P+ 또는 (AlkO)2P(O) (여기에서 Alk는 바람직하게는 알킬, 예를 들어, C1-C7-알킬이다) (이들은 또한, 둘 다 각각 동일계 내에서 제조될 수도 있다)이고, Rx는 하이드록시, 보호된 하이드록시, 아미노 또는 NH-CH2C(CH3)2-CONH2이며, R, R1 및 PG는 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다. 여기에서, 반응은 적합한 염기, 예를 들어, 나트륨 하이드리드, 부틸리튬, 헥실리튬, 사이클로헥실리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 예를 들어, -78℃ 내지 100℃의 온도에서, 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 2 개 또는 그 이상의 이러한 용매의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서 수행될 수 있다.
상기 여섯 번째 구체예의 추가의 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제 제를 합성하는 방법은 화학식 XXX의 화합물 또는 그의 염을 피롤리딘 환의 환원적 개환 및 화학식 XXX 내의 아지리디노 환의 형성 조건 하에서 반응시켜 화학식 XXXI의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계를 포함한다:
Figure 112008022194954-PCT00042
상기 식에서, R, R1 및 PG는 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, Rx는 화학식 XXX의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다. 환원적 개환반응은 바람직하게는 화학식 XXI의 화합물에서의 개환을 위해서 상기에 언급된 것과 같은 조건 하에서 일어난다.
상기 여섯 번째 구체예의 추가의 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 화학식 XXXI의 화합물에서 Rx가 OH인 경우에는 (또는 이것이 보호된 하이드록시이면, 하이드록시 보호기를 우선 제거하여 OH를 제거한다) 화학식 XXXI의 화합물 또는 그의 염을 개환반응으로 반응시켜 화학식 XXVII의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계를 포함한다. 개환반응은 예를 들어, 산성 또는 염기성 조건 하에서, 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 탄화수소, 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소의 존재 하에, 예를 들어, 0℃ 내지 각 각의 반응 혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 그 후, 화학식 XXVII의 화합물 또는 그의 염은 여섯 번째 구체예의 추가의 바람직한 구체예로서, 이것을 바람직하게는 상기 언급된 것과 유사한 반응조건 하에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 XX의 화합물과 반응시킴으로써 상술한 바와 같은 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 염으로 전환시킬 수 있으며; 이것은 그 후에, 여섯 번째 구체예의 추가의 바람직한 구체예로서에서, 바람직하게는 화학식 XXII의 화합물의 탈보호를 위해서 상술한 것과 유사한 조건 하에서 탈보호하여 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다.
상기 여섯 번째 구체예의 추가의 구체예에서, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제를 합성하는 방법은 화학식 XXXI의 화합물 또는 그의 염 (여기에서, Rx는 NH-CH2C(CH3)2-CONH2이다)을 개환반응 (바람직하게는 이전 단락에 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여)으로 반응시켜 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계를 포함한다. 그 후에, 여섯 번째 구체예의 이러한 변형의 추가의 바람직한 구체예로, 후자의 화합물은 바람직하게는 화학식 XXII의 화합물의 탈보호를 위해서 상술한 것과 유사한 조건 하에서 탈보호하여 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다.
이들 모든 상이한 합성경로는, 이러한 중심적 중간체가 더욱 효율적인 방식으로 화학식 X의 화합물을 제공함으로써 특히 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 합성을 위한 다수의 존재가능한 합성경로에서 레닌 억제제를 수득하는데 유용할 수 있음을 보여준다.
이하에 열거된 것은 본 발명의 신규한 중간체 및 합성단계들을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 정의이다. 이들 정의는, 이들이 특정의 경우에서 개별적으로 또는 더 큰 기의 일부분으로서 다른 식으로 제한되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 일반적 표현 또는 기호의 하나, 하나 이상 또는 전부를 대체하여 본 발명의 바람직한 구체예를 수득함으로써 바람직하게는 명세서 전체에 걸쳐서 사용된 이들 용어에 적용된다
용어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 최대 7 개까지, 특히는 최대 4 개까지의 탄소 원자를 갖는 부분을 규정하며, 이 부분은 분지되거나 (1 회 또는 그 이상) 직쇄이고, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해서 결합된다. 저급 또는 C1-C7-알킬은 예를 들어, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 또는 바람직하게는 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸인 C1-C4-알킬이다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이며; 여기에서 할로가 언급되는 경우에 이것은 예를 들어, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸과 같이 할로-C1-C7-알킬 내에 하나 또는 그 이상 (예를 들어, 3 개까지)의 할로겐 원자가 존재하는 것을 의미할 수 있다.
알킬은 바람직하게는 20 개까지의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 C1-C7-알킬이다. 알킬은 직쇄이거나 분지된다 (1 회, 또는 필요하거나 가능한 경우에는 그 이상). 매우 바람직한 것은 메틸이다.
알콕시알킬은 탄소에서, 바람직하게는 말단 탄소에서 (ω-위치에서) 알킬옥시 (= 알콕시)기 (여기에서 알킬은 상기 정의한 바와 같다), 바람직하게는 C1-C7-알콕시에 의해서 치환된 알킬 (바람직하게는 바로 정의한 바와 같음)이다. 알콕시알킬로서는 3-메톡시프로필이 특히 바람직하다.
보호기가 존재할 수 있으며 (또한, "일반적 공정조건"을 참조), 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응과 같은 원치 않는 부반응에 대항하여 관련된 작용기를 보호하여야 한다. 보호기가 일반적으로 가용매분해, 환원, 광분해에 의해서, 또는 또한, 예를 들어, 생리적 조건과 유사한 조건 하에서 효소활성에 의해서 쉽게, 즉 원치 않는 부반응이 없이 제거하는데 적합하며, 최종-생성물에는 존재하지 않는다는 것은 보호기의 특징이다. 전문가들은 어떤 보호기가 상기 및 이하에서 언급되는 반응에 적합한 것이지 알거나, 쉽게 입증할 수 있다. 바람직하게는, 두 개 또는 그 이상의 보호기가 본 명세서에서 언급된 하나의 중간체에 존재하는 경우에, 이들은 보호기 중의 하나를 제거하는 것이 필요하다면, 이것을 예를 들어, 상이한 조건 하에서, 예를 들어, 한 부류는 온화한 가수분해에 의하고 다른 것은 더 강력한 조건 하에서의 가수분해에 의해서, 또는 한 부류는 산의 존재 하에서의 가수분해에 의하고 다른 것은 염기의 존재 하에서의 가수분해에 의해서, 또는 한 부류는 환원적 분해 (예를 들어, 촉매적 수소화)에 의하고 다른 것은 가수분해 등에 의해서 분해할 수 있는 두 개 또는 그 이상의 상이한 보호기를 사용하여 선택적으로 이루어질 수 있도록 선택된다.
하이드록실 보호기로서는 하이드록시기의 가역적 보호에 적합한 어떤 기라도, 예를 들어, "일반적 공정조건" 항목으로 표준 교과서에 언급된 것이 이용할 수 있다. 하이드록실 보호기는 단지 몇 가지 예를 언급하여, 살릴 보호기, 특히 디페닐-tert-부틸실릴과 같은 디아릴-저급 알킬-아릴, 또는 더욱 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴 또는 트리메틸실릴과 같은 트리-저급 알킬실릴; 아실기, 예를 들어, 아세틸과 같은 저급 알카노일; tert-부톡시카보닐 (Boc)와 같은 저급 알콕시카보닐, 또는 벤질옥시카보닐과 같은 페닐-저급 알콕시카보닐; 테트라하이드로피라닐; 벤질 또는 p-메톡시벤질과 같은 비치환되거나 치환된 1-페닐-저급 알킬; 및 메톡시메틸을 포함하는 (특히 이들로 구성되는) 군으로부터 선택될 수 있다. Boc (가수분해에 의해서 선택적으로 제거가 가능함) 및 벤질 (수소화에 의해서 선택적으로 제거가 가능함)이 특히 바람직하다.
아미노 보호기로서는 아미노기의 가역적 보호에 적합한 어떤 기라도, 예를 들어, "일반적 공정조건" 항목으로 표준 교과서에 언급된 것이 이용할 수 있다. 아미노 보호기는 단지 몇 가지 예를 언급하여, 아실 (특히, 그의 카보닐기를 통해서 결합된 유기 카본산 또는 그의 설포닐기를 통해서 결합된 유기 설폰산의 잔기), 아릴메틸, 에테르화된 머캅토, 2-아실-저급 알크-1-에닐, 실릴 또는 N-저급 알킬피롤리디닐리덴을 포함하는 (특히 이들로 구성되는) 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 아미노-보호기는 저급 알콕시카보닐, 특히 tert-부톡시카보닐 (Boc), 벤질 옥시카보닐과 같은 페닐-저급 알콕시카보닐, 플루오레닐메톡시카보닐과 같은 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 2-저급 알카노일-저급 알크-1-엔-2-일 및 저급 알콕시카보닐-저급 알크-1-엔-2-일이며, 가장 바람직한 것은 이소부티릴, 벤조일, 페녹시아세틸, 4-tert-부틸페녹시아세틸, N,N-디메틸포름아미디닐, N-메틸피롤리딘-2-일리덴 또는 특히 tert-부톡시카보닐이다.
하이드록시 또는 수소 이외의 기 X는 바람직하게는 이탈기, 예를 들어, 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 할로, 또는 알칸설포닐옥시, 특히 C1-C7-알칸설포닐옥시, 예를 들어, 메탄설포닐옥시, 할로알칸설포닐옥시, 특히 트리플루오로메탄설포닐옥시와 같은 할로-C1-C7-알칸설포닐옥시, 또는 톨루올설포닐옥시 (토실옥시)와 같은 비치환되거나 치환된 아릴설포닐옥시와 같이 유기 설폰산으로부터 유도된 아실옥시 부분이다.
비치환되거나 치환된 아릴은 바람직하게는, 6 내지 22 개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리사이클릭, 특히 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아릴 부분, 특히 페닐 (매우 바람직함), 나프틸 (매우 바람직함), 인데닐, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 페닐레닐 또는 페난트릴이며, 바람직하게는 C1-C7-알킬, C1-C7-알케닐, C1-C7-알키닐, 트리플루오로메틸과 같은 할로-C1-C7-알킬, 할로, 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 하이드록시, C1-C7-알콕시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1- C7-알카노일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, C1-C7-일카노일 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알카노일)-아미노, 카복시, C1-C7-알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐, 페닐-C1-C7-알킬옥시카보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노카보닐, 시아노, 설포, 설파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노설포닐 및 니트로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상, 특히 1 내지 3 개의 부분에 의해서 비치환되거나 치환된다.
염은 특히 화학식 XXIII의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 일반적으로, 염이 숙련된 전문가가 쉽게 이해할 수 있는 화학적 이유로 배제되지 않는 경우의 본 명세서에 언급된 모든 중간체의 염이다. 이들은 염기성 또는 산성 기와 같은 염 형성기기 존재하는 경우에 형성될 수 있으며, 예를 들어, 수용액 중의 4 내지 10의 pH 범위에서 적어도 부분적으로 해리된 형태로 존재할 수 있거나, 고체 형태, 특히 결정성 형태로 분리될 수 있다.
이러한 염은 화학식 XXIII의 화합물 또는 염기성 질소 원자 (예를 들어, 이미노 또는 아미노)를 갖는 본 명세서에 언급된 중간체 중의 어떤 것으로부터 예를 들어, 바람직하게는 유기 또는 무기산에 의해서 산부가염, 특히 약제학적으로 허용 되는 염으로 형성된다. 적합한 무기산은 예를 들어, 염산과 같은 할로겐 산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은 예를 들어, 카복실산, 포스폰산, 설폰산 또는 설팜산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 석신산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산, 말레산, 하이드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 1,5-나프탈렌-디설폰산, N-사이클로헥실설팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-설팜산, 또는 아스코르브산과 같은 그 밖의 다른 유기 양성자 산이다.
카복시 또는 설포와 같은 음으로 하전된 래디칼의 존재 하에서 염은 또한, 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 3급 모노아민, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 트리(2-하이드록시에틸)아민과 같은 적합한 유기 아민, 또는 헤테로사이클릭 염기, 예를 들어, N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진에 의해서 형성될 수도 있다.
염기성 기와 산성 기가 동일한 분자 내에 존재하는 경우에, 화학식 XV의 화합물 또는 본 명세서에 언급된 중간체 중의 어떤 것이라도 또한 분자내 염 (internal salts)을 형성할 수 있다.
화학식 XXIII의 화합물, 또는 일반적으로, 본 명세서에 언급된 중간체 중의 어떤 것의 분리 또는 정제를 목적으로 하는 경우에는 또한 약제학적으로 허용되지 않는 염, 예를 들어, 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수 있다. 치료학적 용도의 경우에는 단지 화학식 XXIII의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유리 화합물 만이 사용되며 (적용가능한 경우에는 약제학적 제제 내에 포함됨), 따라서 이들은 적어도 화학식 XXIII의 화합물의 경우에 바람직하다.
유리 형태, 및 예를 들어, 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 동정에서 중간체로 사용될 수 있는 염을 포함한 그들의 염 형태의 화합물 및 중간체 사이의 밀접한 관계에 비추어, 특히 화학식 XXIII의 화합물(들)에 대해서 이전 및 이후에 "화합물", "출발물질" 및 "중간체"에 대한 모든 언급은 그의 하나 또는 그 이상의 염 또는 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발물질 및 그의 하나 또는 그 이상의 염의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 여기에서 이들은 각각, 다른 식으로 명백하게 언급되지 않는 한은 적절하게 편의에 따라 또한 화학식 XXIII의 화합물의 용매화물, 에스테르 또는 아미드와 같은 대사성 전구체, 또는 이들 중의 하나 또는 그 이상의 염을 포함시키고자 하는 것이다. 다양한 결정형이 수득될 수 있으며, 이에 또한 포함된다.
화합물, 출발물질, 중간체, 염, 약제학적 제제, 질병, 장애 등에 대해서 복수 형태가 사용되는 경우에, 이것은 하나 (바람직함) 또는 그 이상의 단일 화합물(들), 염(들), 약제학적 제제(들), 질병(들), 장애(들) 등을 의미하고자 하는 것이며, 여기에서 단수형 또는 부정관사 ("a", "an")가 사용되는 경우에, 이것은 복수형을 제외하고자 하는 것은 아니고 단지 바람직하게는 "하나"를 의미하는 것이다.
출발물질은 특히, 본 명세서에서 언급된 화학식 I, II 및/또는 V의 화합물이며, 중간체는 특히 화학식 III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 및/또는 XIII의 화합물이다.
본 발명은 상기 언급된 화학식 III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 및/또는 XIII의 중간체를 상기 언급된 그들 각각의 전구체로부터 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 XXIII의 화합물을 유도하는 경로의 단일 단계를 갖는 방법을 비롯하여 상기 언급된 화학식 III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 및/또는 XIII의 중간체를 상기 언급된 그들 각각의 전구체로부터 합성하는 방법, 상기 합성방법의 하나 이상 또는 모든 단계 및/또는 약제학적 활성물질, 특히 레닌 억제제, 가장 바람직하게는 알리스키렌 (화학식 XXIII의 화합물을 유도하는 경로의 단일 단계를 갖는 방법, 상기 합성방법의 하나 이상 또는 모든 단계 및/또는 약제학적 활성물질 포함), 및/또는 레닌 억제제, 특히 알리스키렌과 같은 약제학적 활성 화합물의 합성에 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다.
이하에서는, 바람직한 구체예를 포함하여 본 명세서에 기술된 화합물의 치환체의 정의가 제공된다. 하나의 치환체에 대한 각각의 정의, 특히 바람직한 정의는 다른 치환체에 대한 어떤 정의와도, 특히 그들의 바람직한 정의와 조합될 수 있다.
R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C7-알킬, 특히 메틸이다.
R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬; 바람직하게는 알콕시알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이다.
R2는 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C3-알킬, 특히 메 틸이다. 대신으로, R2는 바람직하게는 D 또는 L-멘틸과 같은 키랄 알킬이다.
R'는 알킬 또는 아르알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬 또는 C1-C3-알킬페닐, 더욱 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 벤질, 특히 에틸이다.
일반적 공정조건
다음은, 단일 반응의 경우에 있을 수 있는 제한조건에 대한 본 기술분야에서 숙련된 전문가의 지식에 따라, 일반적으로 이전 및 이후에 언급된 모든 공정에 적용되지만, 상기 및 이하에, 특히 실시예에 구체적으로 언급된 반응조건이 바람직하다:
이전 및 이후에 언급된 어떤 반응에서라도, 보호기는 이것이 구체적으로 언급되어 있지 않더라고 적절하거나 필요한 경우에는, 해당 반응에 참여하지 않도록 예정된 작용기를 보호하기 위하여 사용될 수 있으며, 이들은 적절하거나 바람직한 단계에서 도입되고/되거나 제거될 수 있다. 따라서, 보호 및/또는 탈보호의 구체적인 언급이 없는 반응이 본 명세서에 기술되어 있는 경우에는 어디에서라도 가능하다면 보호기의 사용을 포함하는 반응이 포함된다.
본 명세서의 범위 내에서는, 문맥이 다른 식으로 나타내지 않는 한, 화학식 XXIII의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 쉽게 제거가능한 기만이 "보호기"로 명시된다. 이러한 보호기에 의한 작용기의 보호, 보호기 그 자체, 및 이들의 도입 및 제거에 적절한 반응은 표준 참고도서 (예: J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973), 또는 문헌 (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999; "The Peptides", Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Protein" (Amino acods, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982); 및 Jochem Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974)에 기술되어 있다. 보호기의 특징은 보호기가 예를 들어, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해서, 또는 대신으로, 생리적 조건 하에서 (예를 들어, 효소적 분해에 의해서) 쉽게 (즉 원치 않는 부반응의 발생이 없이) 제거될 수 있다는 것이다. 다양한 보호기들은 이들이 상이한 단계에서 선택적으로 제거되면서 다른 보호기는 온전하게 유지될 수 있도록 선택될 수 있다. 상응하는 대안은 상기 언급된 표준 참고도서에 제시된 것 또는 본 명세서에 제시된 설명 또는 실시예로부터 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 선택될 수 있다.
상기 언급된 공정단계들은 모두 그 자체가 공지된 반응조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건 하에서, 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용된 시약에 대해서 불활성이며, 이들을 용해시키는 용매 또 는 희석제의 부재 하, 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어, 양이온 교환제, 예를 들어, H+ 형태인 이온교환제의 부재 또는 존재 하에, 감소되거나, 정상적이거나 상승된 온도에서, 예를 들어, 약 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어, -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃ 또는 환류온도에서, 대기압 하, 또는 경우에 따라 가압 하의 밀폐된 용기 내에서, 및/또는 불활성 대기 중에서, 예를 들어, 아르곤 또는 질소 대기 중에서 수행될 수 있다.
어떤 특정한 반응에 적합한 용매를 선택될 수 있는 용매에는, 공정의 설명에서 다른 식으로 나타내지 않는 한, 구체적으로 언급된 것, 또는 예를 들어, 물, 저급 알킬-저급 알카노에이트와 같은 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 지방족 에테르와 같은 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 또는 사이클릭 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 액체 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올과 같은 알콜, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드와 같은 산 아미드, 헤테로사이클릭 질소 염기와 같은 염기, 예를 들어, 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 저급 알카노산 무수물과 같은 카복실산 무수물, 예를 들어, 아세트산 무수물, 사이클로헥사논, 헥산 또는 이소펜탄과 같은 사이클릭, 직쇄 또는 분지된 탄화수소, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어, 수용액이 포함된다. 이러한 용매 혼합물은 또한 후처리 시에, 예를 들어, 크로마토그라피 또는 분배에 의해서 사용될 수도 있다. 필요하거나 바람직한 경우에, 물-비함유 또는 무수 용매가 사용될 수 있다.
필요한 경우에, 특히 원하는 화합물 또는 중간체를 분리시키기 위한, 반응 혼합물의 후처리는 예를 들어, 추출, 중화, 결정화, 크로마토그라피, 증발, 건조, 여과, 원심분리 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 군으로부터 선택된 통상적인 절차 및 단계에 따른다.
본 발명은 또한, 공정의 어떤 단계에서라도 중간체로 수득할 수 있는 화합물을 출발물질로 사용하여 나머지 공정단계를 수행하거나, 출발물질을 반응조건 하에서 형성시키거나 유도체의 형태, 예를 들어, 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용하거나, 본 발명에 따르는 방법에 의해서 수득할 수 있는 화합물을 공정조건 하에서 생성시키고 동일계에서 더 처리하는 공정의 형태에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서는, 바람직한 것으로 기술된 화학식 XV의 화합물을 제공하는 이들 출발물질이 바람직하게 사용된다. 특별히 바람직한 것은 실시예에 언급된 것과 동일하거나 유사한 반응조건이다. 본 발명은 또한, 본 명세서에 기술된 신규한 출발화합물 및 중간체, 특히 본 명세서에서 바람직한 것으로 언급된 화합물을 유도하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 특히 알리스키렌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유도하는 이전 및 이하에 기술된 모든 방법에 관한 것이다.
이하의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이지만, 이들은 다른 한편으로 반응단계, 중간체 및/또는 알리스키 렌 또는 그의 염을 제조하는 방법의 바람직한 구체예를 나타낸다.
실시예에 언급된 경우에, "boc"는 tert-부톡시카보닐을 나타낸다.
다음의 아미노산 에스테르는 신규한 화합물이다.
아미노 아세트산-4- 니트로벤질 에스테르 하이드로클로라이드 : 실온에서 3.5 ㎖의 아세토니트릴 중의 N-tert-부톡시카복시아미노 아세트산 (8.76 g)의 용액에 8.42 g의 4-니트로벤질알콜을 첨가한다. 맑은 용액에 0.18 g의 N,N-디메틸아미노피리딘 및 15 ㎖의 아세토니트릴 중의 11.86 g의 디사이클로헥실카보디이미드의 용액을 20℃의 온도를 유지하면서 15 분 이내에 첨가한다. 생성된 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 여과한다. 고체를 40 ㎖의 아세토니트릴로 4 번으로 나누어 세척한다. 여액에 에틸 아세테이트 중의 염산의 3.9 M 용액 38.5 ㎖를 온도를 실온으로 유지시키면서 20 분 이내에 첨가한다. 생성된 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수거한다. 고체를 80 ㎖의 아세토니트릴로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 11.9 g의 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00043
유사한 방식으로 다음의 글리신 에스테르를 제조할 수 있다:
아미노 아세트산 {1(R)-하이드록시-페닐아세트산 메틸 에스테르} 에스테르 하이드로클로라이드.
Figure 112008022194954-PCT00044
아미노 아세트산 {1(S)-하이드록시-페닐아세트산 메틸 에스테르} 에스테르 하이드로클로라이드.
Figure 112008022194954-PCT00045
아미노 아세트산 벤즈히드릴 에스테르 하이드로클로라이드.
Figure 112008022194954-PCT00046
아미노 아세트산 아다만탄-1-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드.
Figure 112008022194954-PCT00047
아미노 아세트산 {2(S)-하이드록시페닐에틸} 에스테르 하이드로클로라이드.
Figure 112008022194954-PCT00048
아미노 아세트산 {2(R)-하이드록시페닐에틸} 에스테르 하이드로클로라이드.
Figure 112008022194954-PCT00049
아미노 아세트산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르 하이드로클로라이드.
Figure 112008022194954-PCT00050
아미노 아세트산 (1S,2R,5S)-5-메틸-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-사이클로헥실 에스테르 하이드로클로라이드.
Figure 112008022194954-PCT00051
아미노 아세트산 (S)-1,7,7-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 하이드로클로라이드.
Figure 112008022194954-PCT00052
아미노 아세트산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드.
Figure 112008022194954-PCT00053
Figure 112008022194954-PCT00054
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르, IIIa: R 2 = Et
글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (6.98 g, 0.05 mol)을 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨다. 이 현탁액에 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 11.2 g (0.05 mol)의 4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤즈알데히드의 용액을 첨가하고, 이어서 0.5 mol의 무수 황산마그네슘을 첨가한다. 트리에틸아민 (5.31 g, 0.052 mol)을 15 분 이내에 첨가한다. 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반하 고, 여과한다. 용매를 진공 중의 실온에서 제거하고, 잔류물을 tert-부틸메틸 에테르에 현탁시키고, 2 시간 동안 교반하여 여과한다. 용매를 진공 중의 실온에서 제거하여 연황색 오일로서 이민 IIIa를 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00055
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르, IIIa: 상기한 바와 같이 제조됨.
Figure 112008022194954-PCT00056
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르, IIIa: 상기한 바와 같이 제조됨.
Figure 112008022194954-PCT00057
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 벤질 에스테르, IIIa: 상기한 바와 같이 제조됨.
Figure 112008022194954-PCT00058
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세 트산 이소프로필 에스테르, IIIa: 상기한 바와 같이 제조됨.
Figure 112008022194954-PCT00059
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 (1S,2R,5S)-5-메틸-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-사이클로헥실 에스테르, IIIa: 상기한 바와 같이 제조됨.
Figure 112008022194954-PCT00060
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 (R)-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르, IIIa: 상기한 바와 같이 제조됨.
Figure 112008022194954-PCT00061
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 (S)-1-페닐-에틸 에스테르, IIIa: 상기한 바와 같이 제조됨.
Figure 112008022194954-PCT00062
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 (S)-1-페닐-에틸 에스테르, IIIa: 상기한 바와 같이 제조됨.
Figure 112008022194954-PCT00063
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 {(S)-만델산 메틸에스테르} 에스테르, IIIa: 상기한 바와 같이 제조됨.
Figure 112008022194954-PCT00064
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 4-니트로벤질 에스테르, IIIa: 상기한 바와 같이 제조됨.
Figure 112008022194954-PCT00065
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 4-니트로벤질 에스테르, IIIa: 상기한 바와 같이 제조됨.
Figure 112008022194954-PCT00066
{[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 1-아다만틸메틸 에스테르, IIIa: 상기한 바와 같이 제조됨.
Figure 112008022194954-PCT00067
4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실신 에틸 에스테르, IVa:
Figure 112008022194954-PCT00068
100 ㎖의 톨루엔 중의 {[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르, IIIa (14.9 g, 0.0482 mol)의 용액을 3.04 g (0.0434 mol)의 메틸 비닐 케톤으로 처리한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 은 아세테이트 (12.1 g)를 첨가한다. 10 ㎖의 톨루엔 중의 트리에틸아민 (5.4 g, 0.053 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한다. 반응액을 3.5 시간 동안 교반하고, 여과한다. 용매를 진공 중에서 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 융출시키는 실리카겔 상에서 정제하여 유리 피롤리딘 IVa를 수득할 수 있다.
Figure 112008022194954-PCT00069
4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염, IVa (Hl):
상기에서 수득된 오일을 0℃로 냉각된 200 ㎖의 톨루엔에 재용해시키고, 에틸 아세테이트 중의 HCl의 용액 (25.3 ㎖의 4.0 M 용액)을 적가한다. 진한 백색 현탁액이 형성되며, 이것을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, 고체를 300 ㎖의 에틸 아세테이트로 3 번으로 나누어 세척한다. 고체를 진공 중의 30℃에서 24 시간 동안 건조시켜 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 함유하는 하이드로클로라이드 염을 제공한다.
Figure 112008022194954-PCT00070
유사한 방식으로, {[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르로부터 4-(S)-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 t-부틸 에스테르, IVa를 라세미체로서 제조한다.
Figure 112008022194954-PCT00071
4-아세틸 에피머가 또한 이 반응으로부터 분리될 수도 있다: 4-(R)-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 t-부틸 에스테르,
Figure 112008022194954-PCT00072
(2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 t-부틸 에스테르.
은 아세테이트 (0.085 g, 0.51 mmol) 및 267.2 ㎎의 (R)-QUINAP를 실온에서 30 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시킨다. 혼합물을 암소에서 2 시간 동안 교반한 후에, 맑은 용액이 형성된다. 이 촉매 용액을 그 후에 55 ㎖의 테트라하이드로푸란 중의 6.41 g의 {[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르의 용액에 -30℃에서 5 내지 10 분 이내에 첨가한다. 메틸비닐 케톤 (1.33 g) 및 휘니히 염기 (Hunig's base) (0.246 g)를 첨가하고, 반응액을 광선의 부재 하에 -30℃에서 5일 동안 교반한다.
염화암모늄의 용액 (20 ㎖, 27％ig)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한다. 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한다. 유기상을 분리하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하여 오일을 수득한다.
이 오일을 tert-부틸메틸 에테르 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 그 후, 잔류물 (7.56 g)을 30 ㎖의 디-이소프로필에테르에 녹이고, 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 2×9 ㎖의 디-이소프로필에테르로 세척하고, 진공 중의 30℃에서 밤새 건조시켜 79％의 ％ee를 갖는 4 g의 목적하는 화합물을 수득한다. 디-이소프로필에테르로부터의 두 번째 재결정화는 ％ee를 >97％로 상승시킨다.
Figure 112008022194954-PCT00073
(R)-QUINAP를 (S)-QUINAP로 치환시켜 다른 에난티오머인 (2R,4R,5S)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 t-부틸 에스테르를 생성시킨다.
Figure 112008022194954-PCT00074
(2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르 및 (2R,4R,5S)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르. 50 ㎖의 톨루엔 중의 13.7 g의 {[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르의 용액을 실온에서 2.10 g의 메틸비닐 케톤으로 처리한다. 은 아세테이트 (0.15 g), 트리페닐포스핀 (0.24 g) 및 퀴닌 (0.29 g)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 광선의 부재 하에 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 염화암모늄 (25 ㎖, 27％)과 10 ㎖의 물의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추출한다. 유기상을 분리하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 반고체를 수득한다. 이것을 150 ㎖의 tert-부틸메틸 에테르 중에서 실온으로 교반하고, 여과하여, 고체를 2×20 ㎖의 tert-부틸메틸 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 부분입체이성체의 혼합물로서 4.69 g의 목적하는 화합물을 수득하는데, 대략 78％ee의 목적하는 (2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르가 존재한다. 모액을 증발시켜 반고체를 수득하고, 이것을 50 ㎖의 디-이소프로필에테르 중에서 실온으로 2 시간 동안 교반한다. 여과하고 건조시켜 대략 65％ee의 다른 부분입체이성체를 함유하는 2.92 g의 고체를 생성시킨다.
78％ee의 (2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르를 함유 하는 고체 (4.10 g)를 70℃에서 120 ㎖의 이소프로판올에 용해시키고, 여과한다. 고체를 2×20 ㎖의 뜨거운 이소프로판올로 세척하고, 여액을 4 시간 이내에 실온으로 냉각시키고, 추가로 4 시간 동안 더 교반한다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 20 ㎖의 이소프로판올로 2 회 세척한다. 진공 중의 35℃에서 24 시건 동안 건조시킨 후에, -66° (클로로포름 중의 1％)의 비선광도 및 99％의 ee에 상응하는 136.4℃의 M.Pt.를 갖는 2.19 g의 (2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르를 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00075
다른 이성체는 65％ee 물질을 100 ㎖의 뜨거운 디-이소프로필에테르로부터 재결정화시킴으로써 수득될 수 있다. -13.4° (클로로포름 중의 1％)의 비선광도를 가지며, 87％의 ％ee에 상응하는 (2R,4R,5S)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실 에스테르 1.53 g.
Figure 112008022194954-PCT00076
유사한 방식으로, {[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일 리덴]-아미노}-아세트산 벤즈히드릴 에스테르로부터 4(R)-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤즈히드릴 에스테르, IVa를 라세미체로서 제조한다.
Figure 112008022194954-PCT00077
4 위치에서의 에피머인 4(S)-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤즈히드릴 에스테르도 또한 이 반응으로부터 분리될 수 있다.
Figure 112008022194954-PCT00078
유사한 방식으로, 4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르가 제조될 수 있다.
Figure 112008022194954-PCT00079
유사한 방식으로, 4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 아다만탄-1-일메틸 에스테르가 제조될 수 있으며, 이 화합물의 1H-NMR, δ CDCl3는 형성되지 않았다.
유사한 방식으로, 4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤 리딘-2-카복실산 (S)-1,7,7-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르 하이드로클로라이드가 제조될 수 있다.
Figure 112008022194954-PCT00080
유사한 방식으로, 4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 (R)-메톡시카보닐-페닐-메틸 에스테르가 제조될 수 있다.
Figure 112008022194954-PCT00081
유사한 방식으로, {[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 벤질 에스테르로부터 4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르, IVa를 라세미체로서 제조한다.
Figure 112008022194954-PCT00082
유사한 방식으로, (R)-QUINAP를 사용하여 (2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르가 제조될 수 있다.
Figure 112008022194954-PCT00083
에피머 (2R,4R,5S)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르가 또한 분리될 수 있다;
Figure 112008022194954-PCT00084
(2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 및 (2R,4R,5S)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르:
Figure 112008022194954-PCT00085
4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염, IVa (HCl) (17.7 g, 0.0425 mol)을 실온에서 250 ㎖의 에틸 아세테이트에 현탁시킨다. 휘니히 염기 (10.7 g, 0.083 mol)를 적가하고, 이어서 0.1 g의 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 첨가한다. 혼합물을 20 ㎖의 에틸 아세테이트 중의 Boc2O (9.27 g, 0.0425 mol)의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 200 ㎖의 10％ 수성 시트르산으로 처리한 다. 유기상을 분리하여, 10 ㎖의 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 함유하는 300 ㎖의 물로 2 회 세척하고, 이어서 300 ㎖의 물로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공 중의 35℃에서 제거하여 16.2 g의 오일을 수득한다. 이 오일을 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그라피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00086
1 g의 이 오일의 용액을 12 ㎖의 헥산/에탄올/아세토니트릴 (7/4/1) 혼합물에 용해시키고, 키랄팩 (Chiralpack) AD-H 30×250 ㎜ 크로마토그라피 칼럼에 적용하고, CO2와 헥산/에탄올 (8/2)의 혼합물로 용출시킨다. (2R,4R,5S)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르가 우선 칼럼으로부터 용출되며 (체류시간 1.83 분, 비선광도 = +16.8° (클로로포름 중의 1％)), 이어서 (2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (체류시간 2.02 분, 비선광도 = -17.6° (클로로포름 중의 1％))가 용출된다.
(2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-t-부틸 에스테르. (2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 t-부틸 에스테르 (10.0 g, 0.02455 mol)를 실온에서 175 ㎖의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 이어서 0.1 g의 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 첨가한다. 혼합물을 20 ㎖의 에틸 아세테이트 중의 Boc2O (5.36 g, 0.0425 mol)의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 200 ㎖의 10％ 수성 시트르산으로 처리한다. 유기상을 분리하여, 10 ㎖의 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 함유하는 300 ㎖의 물로 2 회 세척하고, 이어서 300 ㎖의 물로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공 중의 35℃에서 제거하여 16.2 g의 오일을 수득한다. 이 오일을 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그라피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00087
비선광도 +13.4° (클로로포름 중의 1％).
유사한 방식으로 (2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 벤질 에스테르는 4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르로부터 제조될 수 있다;
Figure 112008022194954-PCT00088
본 명세서에서 다른 N-Boc.
(2S,4R,5R)-4-이소프로페닐-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 VIIa.
Figure 112008022194954-PCT00089
0.104 g (0.0026 mol)의 광유 중의 60％ 수소화나트륨 현탁액의 20 ㎖의 테트라하이드로푸란 중의 현탁액을 0.89 g (0.0025 mol)의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드로 처리한다. 백색 현탁액을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 7 시간 동안 교반한다. 적색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 5 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 (2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (0.60 g, 0.00125 mol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 20 ㎖의 테트라하이드로푸란으로 희석한다. 시트르산의 10％ 수용액 (25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 추출한다. 수성상을 추가로 20 ㎖의 tert-부틸 메틸 에테르로 재추출하고, 유기상을 합한다. 합쳐진 유기상을 10 ㎖의 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 함유하는 20 ㎖의 물로 세척하고, 이어서 30 ㎖의 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 용매를 진공 중의 30℃에서 제거하여 오일로서 조생성물을 수득한다. 이 오일을 헵탄/에틸 아세테이트 (4/1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00090
유사한 방식으로, (2S,4R,5R)-4-이소프로페닐-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-tert-부틸 에스테르가 제조될 수 있다.
Figure 112008022194954-PCT00091
(2S,4S,5R)-4-이소프로필-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 VIIIa.
Figure 112008022194954-PCT00092
10 ㎖의 톨루엔 중의 (2S,4R,5R)-4-이소프로페닐-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 VIIa (0.3 g)의 용액을 50 ㎎의 5％ 탄소상 팔라듐으로 처리한다. 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 수소의 대기 하에서 교반하고, 여과한다. 용매를 진공 중에서 제거하여 오일로서 목적하는 화합물을 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00093
유사한 방식으로, (2S,4S,5R)-4-이소프로필-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-tert-부틸 에스테르가 제조될 수 있다.
Figure 112008022194954-PCT00094
(2R,3S,5S)-5-하이드록시메틸-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 IXa.
Figure 112008022194954-PCT00095
10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중의 0.48 g의 (2S,4S,5R)-4-이소프로필-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 VIIIa의 용액을 0℃로 냉각시키고, 리튬 보로하이드리드의 테트라하이드로푸란 용액 (2.0 M 용액 1.0 ㎖)을 30 분 이내에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하고, 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중의 0.2 ㎖의 빙초산을 첨가하여 켄칭한다. 혼합물을 20 ㎖의 tert-부틸 메틸 에테르 및 20 ㎖ 의 물로 희석하고, 유기상을 분리한다. 유기상을 건조시키고, 용매를 제거하여 오일로서 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00096
(2S,4R,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 tert-부틸 에스테르 XIIa.
Figure 112008022194954-PCT00097
실온에서 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 중의 0.60 g의 (2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 VIa의 용액을 2 ㎖의 2.0 M 수산화리튬 용액으로 처리한다. 이 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 10 ㎖의 tert-부틸메틸 에테르 및 10 ㎖의 물로 희석하였다. 유기층을 제거하고, 수층을 3 ㎖의 2.0 M 염산으로 처리한다. 유기상을 분리하고, 20 ㎖의 물로 2 번으로 나누어 세척한다. 유기층을 건조시키고, 용매를 진공 중의 35℃에서 제거하여 백색 고체로서 산 XIIa를 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00098
4-위치에서의 다른 이성체는 다음과 같이 제조될 수 있다: 8 ㎖의 메탄올 중의 (2S,4R,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 벤질 에스테르 (0.58 g)의 용액을 0.058 g의 10％ Pd/C로 처리하고, 수소의 대기 하에 실온에서 90 분 동안 배치시킨다. 촉매를 여과에 의해서 제거하고, 용매를 완전히 제거하여 점성 오일로서 0.44 g의 목적하는 화합물을 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00099
(2R,3S,5S)-5-포르밀-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 Xa의 합성
Figure 112008022194954-PCT00100
58 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 4.7 g의 알콜 IXa의 용액을 33 ㎖의 디메틸설폭사이드로 처리하고, 5.67 g의 트리에틸아민을 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각 시키고, 46 ㎖의 디메틸설폭사이드에 용해된 6.84 g의 SO3/피리딘 컴플렉스의 용액을 20 분 이내에 적가한다. 반응액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 105 ㎖의 물 및 105 ㎖의 헵탄으로 켄칭한다. 유기층을 분리하여 25 ㎖의 10％ 황산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 그 후, 유기상을 110 ㎖의 물로 세척하고, 이어서 25 ㎖의 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 마지막으로, 유기상을 수용액의 pH가 7이 될 때까지 물로 세척한다. 그 후, 용매를 제거하여 오일로서 알데히드 Xa를 수득한다. 마이너스 [a]d는 c= 1, CHCl3에서 발견된다.
Figure 112008022194954-PCT00101
(2R,3S,5S)-5-((1S,3S)-3-벤질옥시메틸-1-하이드록시-4-메틸-펜틸)-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 XVa의 합성:
Figure 112008022194954-PCT00102
15 ㎖의 테트라하이드로푸란 중의 1.98 g의 알데히드 Xa의 용액을 10℃로 냉각시키고, 1.23 g의 ((S)-2-브로모메틸-3-메틸-부톡시메틸)-벤젠을 45℃에서 0.043 g의 1,2-디브로모에탄을 함유하는 디에틸에테르 중의 0.12 g의 마그네슘으로 처리 함으로써 제조된 그리나드 시약으로 처리한다. 반응액을 실온에서 90 분 동안 교반한 다음에, 20 ㎖의 25％ 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이어서 20 ㎖의 tert-부틸메틸 에테르를 첨가한다. 유기상을 분리하여 20 ㎖의 물로 2 회 세척한다. 유기상을 진공 중에서 농축시켜 오일로서 조 알콜 XVa를 수득한다. 실리카겔 상에서 정제하여 예를 들어, 0.97 g의 순수한 XVa를 제공한다. 마이너스 [a]d는 c= 1, CHCl3에서 발견된다.
Figure 112008022194954-PCT00103
(2R,3S,5S)-5-((1S,3S)-1-하이드록시메틸-3-하이드록시메틸-4-메틸펜틸)-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 XVIa의 합성:
Figure 112008022194954-PCT00104
1.5 ㎖의 메탄올 중의 0.48 g의 XVa의 용액을 0.1 g의 10％ 목탄상 팔라듐으로 처리한다. 현탁액을 흡수가 안정될 때까지 수소의 대기 하에서 교반한다. 현탁액을 여과하고, 고체를 5 ㎖의 메탄올로 2 번으로 나누어 세척한다. 용매를 진공 중에서 제거하여 오일로서 알콜 XVIa를 제공한다. 마이너스 [a]d (예를 들어, -34.1, -34.6)는 c= 1, CHCl3에서 발견된다.
(2R,3S,5S)-5-((2S,4S)-5-하이드록시-4-이소프로필-테트라하이드로-푸란-2-일)-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 XVIIIa의 합성:
Figure 112008022194954-PCT00105
SO 3 /피리딘을 사용하는 변형방법: 5 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 0.20 g의 알콜 XVIa의 용액을 0℃에서 3 ㎖의 디메틸 설폭사이드 및 0.2 g의 트리에틸아민으로 처리한다. 4 ㎖의 디메틸 설폭사이드 중의 0.24 g의 SO3/피리딘 컴플렉스의 용액을 0℃에서 15 분 이내에 적가한다. 반응액을 0℃에서 40 분 동안 교반한 다음에, 실온으로 가온하고 추가로 2 시간 동안 교반한다.
물 (10 ㎖) 및 헵탄 (15 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추출한다. 유기상을 15 ㎖의 10％ 황산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 물 (15 ㎖) 및 10％ 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 진공 중에서 제거하여 예를 들어, 0.18 g의 락톨 XVIIIa (M++ = 536)을 수득한다.
(2R,3S,5S)-3-이소프로필-5-((2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소-테트라하이드로-푸란-2-일)-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 XIXa의 합성:
Figure 112008022194954-PCT00106
3 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 0.16 g의 알콜 XVIa의 용액을 0.005 g의 TEMPO로 처리하고, 이어서 0.20 g의 (디아세톡시요오도)벤젠을 조금씩 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하며, 그 이후에는 단지 락톤 XVIIIa 만이 검출될 수 있다. 추가로 0.20 g의 디아세톡시요오도 벤젠을 첨가하고, 반응액을 실온에서 추가로 24 시간 동안 교반한다. 나트륨 티오설페이트 수용액 (10％ 용액 5 ㎖) 및 물 (5 ㎖)을 첨가하고, 상을 분리시킨다. 유기상을 10 ㎖의 물로 세척하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 오일을 수득한다. 실리카겔 상에서의 크로마토그라피로 예를 들어, 0.12 g의 XIXa를 수득한다.
(2R,3S,5S)-5-[(1S,3S)-3-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-1-하이드록시-4-메틸-펜틸]-3-이소프로필-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 XXIa의 합성:
Figure 112008022194954-PCT00107
0.02 g의 트리에틸아민을 함유하는 0.3 ㎖의 tert-부틸메틸 에테르 중의 0.08 g의 락톤 XIXa, 0.052 g의 3-아미노-2,2-디메틸프로피온아미드 및 0.014 g의 2-하이드록시피리딘의 용액을 83℃에서 18 시간 동안 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 ㎖의 톨루엔으로 희석하고, 2 ㎖의 10％ 황산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 분리하여 물로 세척하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일을 5 ㎖의 헥산에 현탁시키고, 교반한다. 고체를 여과하여 제거하고, 헥산을 진공 중에서 제거하여 예를 들어, 고체로서 0.06 g의 아미드 XXIa를 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00108
((1S,2S,4S)-4-(2-바카모일-2-메틸-프로필카르바모일)-2-하이드록시-1-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-3-메틸부틸}-5-메틸-헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르 XXIIa의 합성:
Figure 112008022194954-PCT00109
0.037 g의 아미드 XXIa의 용액을 1 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 액체 암모니아를 첨가하고, 이어서 0.0042 g의 리튬 금속을 첨가한다. 진한 청색 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 0.35 g의 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한다. 염화암모늄 (0.15 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한다. 유기상을 물과 에틸 아세테이트 사이 에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 헵탄과 함께 교반하고, 여과한다. 헵탄을 제거하여 진품 샘플과 동일한 XXIIa를 생성시킨다.
Figure 112008022194954-PCT00110
(2S,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-4-하이드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-8-메틸노난아미드)
생성물 XXIIa를 디옥산 중의 4.0 M 염산의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 현탁액을 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 포움으로서 생성물 (특정화에 대해서는 예를 들어, EP 0 678 503, 실시예 137을 참고로 한다)을 수득한다.
수득할 수 있는 유리 화합물 또는 하이드로클로라이드 염으로부터 예를 들어, 표제 화합물의 헤미푸마레이트 염을 예를 들어, 특히 이 염 형성반응과 관련하여 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 US 6,730,798, 실시예 J1 (푸마르산과의 혼합, 에탄올에 용해, 여과, 수득된 용액의 증발, 아세토니트릴 중에서 잔류물의 재용해, 소량의 표제 화합물의 헤미푸마레이트에 의한 접종, 및 침전하는 물질의 분리를 포함)에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
((1S,2S,4S)-2-하이드록시-4-하이드록시메틸-1-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-3-메틸-부틸}-5-메틸-헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 XXV의 합성:
Figure 112008022194954-PCT00111
17 ㎖의 테트라하이드로푸란 중의 1 g (1.59 mmol)의 화합물 XVa의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 17 ㎖의 암모니아를 응축에 의해서 첨가한다. 나트륨 금속 (0.439 g, 19.08 mmol)을 첨가하고, 용액을 -78℃에서 24 시간 동안 교반한다. 염화암모늄 (2.56 g)을 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시킨다. 톨루엔 (40 ㎖)과 아세트산 (1.9 g)의 혼합물을 첨가하고, 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한다. 물 (25 ㎖)을 첨가하고, 유기상을 분리한다. 수성상을 톨루엔 (25 ㎖)으로 재추출하고, 유기상을 합하여 물과 염수의 1/1 혼합물 (총 480 ㎖)로 4 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 용매를 진공 중에서 제거하여 0.86 g의 조생성물을 수득한다. 조생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그라피에 의해서 정제하여 0.713 g의 순수한 화합물을 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00112
{(1S,3S)-1-((2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소-테트라하이드로-푸란-2-일)-3-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-4-메틸-펜틸}-카밤산 tert-부틸 에스테르 화합물 XXVI의 합성:
Figure 112008022194954-PCT00113
12 ㎖의 아세토니트릴 중의 화합물 XXV (0.679 g, 1.26 mmol)의 용액을 실온에서 0.7 g의 분말상 4A 분자체, 0.59 g (5.04 mmol)의 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 및 0.0442 g (0.126 mmol)의 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트로 순차적으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에 재용해시키고, 실리카겔의 베드 (bed)를 통해서 여과한다. 실리카겔을 에틸 아세테이트 (900 ㎖)로 세척하고, 유기용액을 합하여 증발건고시켜 0.72 g의 오일을 수득한다. 이 오일을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여, 생성물 분획을 합하고 용매를 제거한 후에 0.574 g의 화합물 XXVI을 수득한다.
Figure 112008022194954-PCT00114
화합물 XXVI의 화합물 XXIIa로의 전환반응. ((1S,2S,4S)-4-(2-카르바모일-2-메틸-프로필카르바모일)-2-하이드록시-1-{(S)-2-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-3-메틸부틸}-5-메틸-헥실)-카밤산 tert-부틸 에스테르 XXIIa의 합성:
70 ㎎의 아미노디메틸프로피온아미드, 19 ㎎의 디메틸아미노피리딘 및 22 ㎎ 의 트리에틸아민을 함유하는 0.4 ㎖의 tert-부틸메틸 에테르 중의 화합물 XXVI (0.108 g, 0.201 mmol)의 용액을 24 시간 동안 73℃로 가열한다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5 ㎖의 메틸렌 클로라이드로 희석한다. 유기용액을 10％ 수성 황산수소나트륨 및 2 ㎖의 물로 세척한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 뜨거운 tert-부틸메틸 에테르에 재용해시키고, 헵탄을 첨가하여 결정화를 유도한다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반한 후에 여과, 세척 및 건조시킨다. 분리된 물질은 백색 고체로서 84.5 ㎎의 목적하는 화합물 XIIa이다.
Figure 112008022194954-PCT00115

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 글리신 화합물과 반응시켜 이민 작용기를 제공하는 단계를 포함하는 (바람직하게는 이 단계로 구성되는), 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 III]
    Figure 112008022194954-PCT00116
    [화학식 I]
    Figure 112008022194954-PCT00117
    [화학식 II]
    Figure 112008022194954-PCT00118
    상기 식에서,
    R은 알킬이며;
    R1은 알콕시알킬이고;
    R'는 수소, 알킬 또는 아르알킬이다.
  2. 화학식 III의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 III]
    Figure 112008022194954-PCT00119
    상기 식에서,
    R은 알킬이며;
    R1은 알콕시알킬이고;
    R'는 알킬 또는 아르알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬 또는 C1-C3-알킬페닐, 더욱 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 벤질, 특히 에틸이다.
  3. 제2항에 있어서, 명칭이 {[1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르 또는 그의 염인 화합물.
  4. 레닌 억제제의 제조를 위한 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 용도:
    [화학식 III]
    Figure 112008022194954-PCT00120
    상기 식에서,
    R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 특히 메틸이며;
    R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    R'는 알킬 또는 아르알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬 또는 C1-C3-알킬페닐, 더욱 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 벤질, 특히 에틸이다.
  5. 제2항 또는 제3항에서 정의된 화학식 III의 화합물을 화학식 V의 α,β-불포화된 카보닐 종에 의한 사이클로부가반응에 적용하는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 IV]
    Figure 112008022194954-PCT00121
    [화학식 V]
    Figure 112008022194954-PCT00122
    상기 식에서, R, R1 및 R'는 제1항 내지 제3항에서 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 알킬이다.
  6. 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 IV]
    Figure 112008022194954-PCT00123
    상기 식에서,
    R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 특히 메틸이며;
    R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    R2는 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C3-알킬, 특히 메틸이며;
    R'는 알킬 또는 아르알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬 또는 C1-C3-알킬페닐, 더욱 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 벤질, 특히 에틸이다.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 IVA의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 IVA]
    Figure 112008022194954-PCT00124
  8. 제6항에 있어서, 명칭이 (2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르 또는 그의 염인 화합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중의 어느 하나에서 정의된 화학식 IV의 화합물의 피롤리딘 질소 상에 아미노 보호기를 도입시키는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 VI]
    Figure 112008022194954-PCT00125
    상기 식에서, R, R1 및 R'는 제1항 내지 제3항에서 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 제5항 내지 제8항에서 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해서 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어, tert-부톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐이다.
  10. 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 VI]
    Figure 112008022194954-PCT00126
    상기 식에서,
    R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 특히 메틸이며;
    R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    R2는 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C3-알킬, 특히 메틸이며;
    R'는 알킬 또는 아르알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬 또는 C1-C3-알킬페닐, 더욱 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 벤질, 특히 에틸이고;
    PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해서 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어, tert-부톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐이다.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 VIA의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 VIA]
    Figure 112008022194954-PCT00127
  12. 제9항에 있어서, 명칭이 (2S,4S,5R)-4-아세틸-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르인 화합물.
  13. 제10항 내지 제12항 중의 어느 하나에서 정의된 화학식 VI의 화합물의 카보닐을 올레핀으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 VII]
    Figure 112008022194954-PCT00128
    상기 식에서, R, R1 및 R'는 제1항 내지 제3항에서 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 제5항 내지 제8항에서 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 제9항 내지 제12항에서 정의된 같다.
  14. 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 VII]
    Figure 112008022194954-PCT00129
    상기 식에서,
    R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 특히 메틸이며;
    R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    R2는 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C3-알킬, 특히 메틸이며;
    R'는 알킬 또는 아르알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬 또는 C1-C3-알킬페닐, 더욱 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 벤질, 특히 에틸이고;
    PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해서 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어, tert-부톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐이다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 VIIA의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 VIIA]
    Figure 112008022194954-PCT00130
  16. 제13항에 있어서, 명칭이 (2S,4R,5R)-4-이소프로페닐-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르인 화합물.
  17. 제14항 내지 제16항 중의 어느 하나에서 정의된 화학식 VII의 화합물의 올레핀을 수소화시키는 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 VIII]
    Figure 112008022194954-PCT00131
    상기 식에서, R, R1 및 R'는 제1항 내지 제3항에서 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 제5항 내지 제8항에서 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 제9항 내지 제12항에서 정의된 바와 같다.
  18. 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 VIII]
    Figure 112008022194954-PCT00132
    상기 식에서,
    R은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 특히 메틸이며;
    R1은 수소, 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 C1-C7-알콕시-C1-Cc-알킬, 특히 3-메톡시프로필이고;
    R2는 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C3-알킬, 특히 메틸이며;
    R'는 알킬 또는 아르알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬 또는 C1-C3-알킬페닐, 더욱 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 벤질, 특히 에틸이고;
    PG는 아미노 보호기, 특히 가수분해에 의해서 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어, tert-부톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐이다.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 VIIIA의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 VIIIA]
    Figure 112008022194954-PCT00133
  20. 제18항에 있어서, 명칭이 (2S,4S,5R)-4-이소프로필-5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르인 화합물.
  21. 제18항 내지 제20항 중의 어느 하나에서 정의된 화학식 VIII의 화합물의 에스테르 부위를 환원시켜 알콜을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 IX]
    Figure 112008022194954-PCT00134
    상기 식에서, R 및 R1은 제1항 내지 제3항에서 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 제5항 내지 제8항에서 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 제9항 내지 제12항에서 정의된 바와 같다.
  22. 제10항 내지 제12항 중의 어느 하나에서 정의된 화학식 VI의 화합물의 에스테르 부위를 가수분해시켜 산을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 XII의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 XII]
    Figure 112008022194954-PCT00135
    상기 식에서, R 및 R1은 제1항 내지 제3항에서 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같으며, R2는 제5항 내지 제8항에서 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 제9항 내지 제12항에서 정의된 바와 같다.
  23. 제14항 내지 제16항 중의 어느 하나에서 정의된 화학식 VII의 화합물의 에스테르 부위를 가수분해시켜 산을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 XIII의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 XIII]
    Figure 112008022194954-PCT00136
    상기 식에서, R 및 R1은 제1항 내지 제3항에서 화학식 III의 화합물에 대해 서 정의한 바와 같으며, R2는 제5항 내지 제8항에서 화학식 IV의 화합물에 대해서 정의한 바와 같고, PG는 제9항 내지 제12항에서 정의된 바와 같다.
  24. - 제1항에 따르는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법,
    - 제5항에 따르는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법,
    - 제9항에 따르는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법,
    - 제13항에 따르는 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법,
    - 제17항에 따르는 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법, 및
    - 제21항에 따르는 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법의 단계들 중의 하나 또는 그 이상을 개별적으로 또는 어떤 조합으로나 포함하는, 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 XXIII]
    Figure 112008022194954-PCT00137
    상기 식에서, R 및 R1은 제1항 내지 제3항에서 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다.
  25. 제24항에 있어서,
    - 제1항에 따르는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법, 및/또는
    - 제5항에 따르는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법의 단계를 포함하는 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    - 제5항에 따르는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법, 및/또는
    - 제13항에 따르는 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법의 단계를 포함하는 방법.
  27. - 제1항에 따르는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법,
    - 제5항에 따르는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법,
    - 제9항에 따르는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법, 및
    - 제22항에 따르는 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법의 단계들 중의 하나 또는 그 이상을 개별적으로 또는 어떤 조합으로나 포함하는, 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 XXIII]
    Figure 112008022194954-PCT00138
    상기 식에서, R 및 R1은 제1항 내지 제3항에서 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다.
  28. - 제1항에 따르는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법,
    - 제5항에 따르는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법,
    - 제9항에 따르는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법,
    - 제13항에 따르는 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법, 및
    - 제23항에 따르는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법의 단계들 중의 하나 또는 그 이상을 개별적으로 또는 어떤 조합으로나 포함하는, 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    [화학식 XXIII]
    Figure 112008022194954-PCT00139
    상기 식에서, R 및 R1은 제1항 내지 제3항에서 화학식 III의 화합물에 대해서 정의한 바와 같다.
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