CN100482636C - 取代的辛酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
为了获得通式(I)化合物，将通式(II)的化合物在内酯化条件下同时在5位卤化和在4位羟基化，卤化内酯转化成羟基内酯，然后将羟基转化成离去基团，离去基团被叠氮基替代，内酯酰胺化，然后将叠氮基转化成胺基。
Description
本发明涉及2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺和其生理可接受的盐的制备方法；和在多步方法中作为中间体的新化合物。
在EP-A-0687503中，描述了δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷基酰胺，其显示肾素-抑制特性并可以作为抗高血压药。由于过多的方法步骤和较低的收率使该生产方法不能另人满意并不适于工业生产。这些方法的缺点还包括可获得的纯非对映体的总收率太低。
另人惊奇地发现，如果2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酸或2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酸酯的双键在内酯化作用下同时在5位被卤化和在4位被羟基化，此卤代内酯转化成羟基内酯，然后将羟基转化成离去基团，此离去基团用叠氮化物取代，内酯被酰胺化并将叠氮化物转化为胺基，那么，这些烷基酰胺可以高的总产率和高纯度制备，并发现选择性获得纯的非对映体。除了在各个单独的方法步骤中的高收率和立体选择性外，特别注意到在叠氮化步骤中基本没有副产物。
本发明的首要目的是通式I化合物的制备方法，
其中
R1和R2各自独立地地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基，该方法包括
a)通式II的化合物与式R5-NH2的胺反应，形成通式III化合物，
和
b)将通式III化合物的叠氮基还原成胺基并分离通式I化合物，如果需要，与成盐的酸加成，包括通过以下反应制备通式II化合物
c1)通式IV的化合物与卤化剂反应形成式VI化合物，
其中R6是C1-C20烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基-C1-C6烷基、C6-C10芳基或C6-C10芳基-C1-C6烷基，或
C2)通式V的羧酸，或此羧酸的盐与卤化剂反应形成通式VI化合物，
其中X是C1、Br或I，
d)在碱金属或碱土金属氢氧化物或醇的存在下，通式V.I的化合物反应形成通式VII化合物，
其中M是碱金属，1当量的碱土金属或醇去羟基后的残基，
e)在酸存在下水解通式VII的化合物形成通式VIII化合物，
f)通式VIII化合物中的羟基的氢原子取代并转化成离去基团AO，形成通式IX化合物，
g)然后将通式IX化合物与叠氮化剂反应形成通式II化合物，或
h)如果通式VIII化合物与叠氮化锌/-双-吡啶复合物在叔膦和偶氮二羧酸盐的存在下直接反应，如果需要在有机溶剂中反应形成通式II化合物。
作为烷基，R1和R2可以是直链或支链并优选含1-4个碳原子的烷基。实例为甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基和己基。
作为卤代烷基，R1和R2可以是优选含1-4个碳原子的直链或支链卤代烷基，特别优选1或2个碳原子。实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
作为烷氧基，R1和R2可以是优选含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
作为烷氧基烷基，R1和R2可以是直链或支链烷氧基烷基。烷氧基优选含1-4个和特别优选1或2个碳原子，和烷基优选含1-4个碳原子。实例是甲氧基甲基、1-甲氧基乙-2-基、1-甲氧基丙-3-基、1-甲氧基丁-4-基、甲氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基甲基、1-乙氧基乙-2-基、1-乙氧基丙-3-基、1-乙氧基丁-4-基、乙氧基戊基、乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、1-丙氧基乙-2-基和1-丁氧基乙-2-基。
R1和R2可以是直链或支链C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基。烷氧基优选含1-4个和特别优选1或2个碳原子，和烷氧基优选含1-4个碳原子。实例是甲氧基甲基氧基、1-甲氧基乙-2-基氧基、1-甲氧基丙-3-基氧基、1-甲氧基丁-4-基氧基、甲氧基戊基氧基、甲氧基己基氧基、乙氧基甲基氧基、1-乙氧基乙-2-基氧基、1-乙氧基丙-3-基氧基、1-乙氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊基氧基、乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁氧基甲基氧基、1-丙氧基乙-2-基氧基和1-丁氧基乙-2-基氧基。
在优选实施方案中，R1是甲氧基-或乙氧基-C1-C4烷氧基，和R2是甲氧基或乙氧基。特别优选的通式I化合物是，其中R1是1-甲氧基丙-3-基氧基和R2是甲氧基。
作为烷基，R3和R4可以是优选含1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例为甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基和己基。在优选实施方案中，通式I中的R3和R4各自是异丙基。
作为烷基，R5可以是优选含1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例为上文所列。优选甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
R5可以是优选含2-6个碳原子的直链或支链C1-C6羟基烷基。实例为2-羟基乙-1-基、2-羟基丙-1-基、3-羟基丙-1-基、2-、3-或4-羟基丁-1基、羟基戊基和羟基己基。
R5可以是直链或支链C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。烷氧基优选含1-4个碳原子和烷基优选含2-4个碳原子。实例为2-甲氧基乙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、3-甲氧基丙-1-基、2-、3-或4-甲氧基丁-1-基、2-乙氧基乙-1-基、2-乙氧基丙-1-基、3-乙氧基丙-1-基、和2-、3-或4-乙氧基丁-1-基。
R5可以是直链或支链C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基。烷酰氧基优选含1-4个碳原子和烷基优选含2-4个碳原子。实例为甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。
R5可以是优选含2-4个碳原子的直链或支链C1-C6氨基烷基。实例为2-氨基乙基、2-或3-氨基丙-1-基和2-、3-或4-氨基丁-1-基。
R5可以是直链或支链C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基和C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基。烷基氨基优选含C1-C4烷基和烷基优选含2-4个碳原子。实例是2-甲基胺基乙-1-基、2-二甲氨基乙-1-基，2-乙基氨基乙-1-基、3-甲基氨基丙-1-基、3-二甲基氨基丙-1-基、4-甲基氨基丁-1-基和4-二甲基氨基丁-1-基。
R5可以是直链或支链C1-C6烷基酰胺基-C1-C6烷基。烷基酰胺基优选含1-4个碳原子和烷基优选含1-4个碳原子。实例是2-甲酰胺基乙-1-基、2-乙酰胺基乙-1-基、3-丙酰胺基乙-1-基和4-丁酰胺基乙-1-基。
R5可以是直链或支链HO(O)C-C1-C6烷基并优选烷基含2-4个碳原子。实例为羧甲基、羧乙基、羧丙基和羧丁基。
R5可以是直链或支链C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基，和烷基各自独立地优选含1-4个碳原子。实例是甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙-1-基、3-甲氧基羰基丙-1-基、4-甲氧基羰基丁-1-基、乙氧基-羰基甲基、2-乙氧基羰基乙-1-基、3-乙氧基羰基丙-1-基、4-乙氧基羰基丁-1-基。
R5可以是直链或支链H2N-C(O)-C1-C6烷基，和烷基优选含2-6个碳原子。实例为氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙-1-基、2-氨基甲酰基-2，2-二甲基乙-1-基、2-或3-氨基甲酰基丙-1-基、2-、3-或4-氨基甲酰基丁-1-基、3-氨基甲酰基-2-甲基丙-1-基、3-氨基甲酰基-1，2-二甲基丙-1-基、3-氨基甲酰基-3-甲基丙-1-基、3-氨基甲酰基-2，2-二甲基丙-1-基、2-、3-、4-或5-氨基甲酰基戊-1-基、4-氨基甲酰基-3，3-或-2，2-二甲基丁-1-基。
R5可以是直链或支链C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基，和NH-烷基优选含1-4个碳原子和烷基优选含2-6个碳原子。实例是上述定义的氨基甲酰基烷基，其中N原子被一个或两个甲基、乙基、丙基或丁基取代。
通式I化合物优选的基团是其中R1是C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，R2是C1-C4烷氧基，R3是C1-C4烷基，R4是C1-C4烷基和R5是H2NC(O)-C1-C6烷基，如果需要，可以是N-单取代的或N-二-C1-C4烷基取代的。
通式I化合物更优选的基团是其中R1是甲氧基C2-C4烷氧基，R2是甲氧基或乙氧基，R3是C2-C4烷基，R4是C2-C4烷基和R5是H2NC(O)-C1-C6烷基。
特别优选的通式I化合物是其中R1是3-甲氧基-丙-3-基氧基，R2是甲氧基，R3和R4是1-甲基乙-1-基和R5是H2NC(O)-[C(CH3)2]-CH2-。
R6可以是优选含1-12个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-8个碳原子。R6特别优选为直链C1-C4烷基。实例为甲基、乙基和丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基的异构体。特别优选甲基和乙基。
R6可以是优选含4-8个成环碳原子，特别优选5或6个碳原子的环烷基。实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基和环癸基。
R6可以是优选含4-8个成环碳原子，特别优选5或6个碳原子的环烷基-烷基，并优选1-4个碳原子的烷基，特别优选1或2个碳原子的烷基。实例是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环戊基乙基，和环己基甲基或环己基乙基。
作为芳基，R6优选是苯基或萘基。
作为芳烷基，R6优选是苄基或苯乙基。
在通式VII中，M可以是碱土金属，例如Mg、Ca或Sr。本发明上下文中的当量是指阴离子和阳离子的电荷当量。M优选为碱金属，例如Li、Na或K。特别优选M是Li。如果M是醇去掉羟基后的残基，其可以是R6基团，包括实施方案和上文所述的优选，特别是烷基和环烷基。
在离去基团AO中的残基A优选为有机酸的残基，例如C1-C8-酰基，特别优选C1-C8-磺酰基。酰基残基可以羧酸残基，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和苯甲酸，如果需要以C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代。磺酰基残基A可以相应如通式R7-SO2-，其中R7是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基，或苯基或苄基或其未取代或以C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素取代。磺酰基残基的实例是甲基、乙基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、二氯苯基、溴苯基、二溴苯基和三氟甲基磺酰基。
各步骤可以在溶剂的存在下进行。适宜的溶剂是水和有机溶剂，特别是极性有机溶剂，也可以使用至少两种溶剂的混合物。溶剂的实例是烃(石油醚、戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯)，卤代烃(二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷、氯苯)；醚(乙醚、二丁醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚)；碳酸酯和内酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、戊内酯)；N，N-取代的酰胺和内酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)；酮(丙酮、甲基异丁基酮、环己酮)；亚砜和砜(二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜)；醇(甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、正-、异-或叔丁醇、戊醇、己醇、环己醇、环己二醇、羟甲基或二羟甲基环己烷、苯甲醇、1，2-乙二醇、二甘醇、丙二醇、丁二醇、乙二醇单甲醚或单乙醚，和二甘醇单甲醚或单乙醚；腈(乙腈、丙腈)；叔胺(三甲基胺、三乙胺、三丙胺和三丁胺、吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌嗪、N-甲基吗啉)和有机酸(乙酸、甲酸)。
步骤a)
通式II的化合物与化合物R5NH2反应形成通式III化合物，可以在存在或无溶剂下通过打开内酯环进行。此反应适宜在醇或胺的存在下进行，其可以形成活化的羧酸酯或羧酰胺。此类化合物是周知的。这些可以是2-羟基吡啶、N-羟基酰胺和酰亚胺(N-羟基琥珀酰亚胺)。有机溶剂作为溶剂，优选使用叔胺，例如三甲胺或三乙胺。反应温度可以在约40-150℃，优选50-120℃。
步骤b)
在通式III化合物中将叠氮基还原成氨基的反应以已知的方式进行(参见Chemical Review，88卷(1988)，298-317页)，例如使用金属氢化物或更适宜在均相的(威尔金森催化剂)或多相的催化剂的存在下催化氢化，例如阮内镍或贵金属催化剂例如钯或铂，如果需要将其负载在底物如碳上。如果需要也可以在相转移条件下进行催化氢化，例如以甲酸铵作为氢供体。使用有机溶剂是有益的。反应温度可以例如约0-200℃，并优选10-100℃。氢化可以在常压或加压至100bar下进行，并优选加压至50bar。
通式I化合物可以用已知的方式，通过单碱或多碱，无机或有机酸处理转化成加成盐。优选半富马酸盐。
步骤C1)
适宜的氯化、溴化和碘化剂是元素溴和碘，特别是N-氯、N-溴和N-碘代烷基酰胺和二烷基酰亚胺。优选N-氯代、N-溴代和N-碘代苯邻二甲酰亚胺和特别是氯、N-溴代和N-碘代琥珀酰亚胺，和叔丁基次氯酸酯和N-卤化的磺酰胺和亚磺酰胺，例如氯胺T。此反应优选在与水可混溶的有机溶剂中进行，例如在至少一当量体积的水存在下的四氢呋喃或二噁烷中进行。此反应首先在例如-20-10℃的低温下开始，然后升温至例如30-100℃。无机酸或有机酸的存在是有益的。适宜的酸例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、硫酸、磷酸、卤化氢、酸式离子交换树脂，并将酸固定在固体载体上。可以通过例如以有机溶剂萃取的方法分离卤代内酯。
步骤C2)
适宜的氯化、溴化和碘化剂是元素溴和碘，特别是N-氯、N-溴和N-碘代烷基酰胺和二烷基酰亚胺。优选N-氯代、N-溴代和N-碘代苯邻二甲酰亚胺和特别是氯、N-溴代和N-碘代琥珀酰亚胺，以及叔丁基次氯酸酯和N-卤化的磺酰胺和亚磺酰胺，例如氯胺T。此反应优选在有机溶剂中进行，例如卤代烃(氯仿、二氯甲烷)。反应温度可以例如从约-70℃至室温，并优选从-30℃-10℃。可以通过例如以有机溶剂萃取的方法分离卤代内酯。
通式V的羧酸的适宜的盐是例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，以及铵盐。铵盐可以衍生自氨、伯、仲或叔胺，或它们可以是季铵盐。此胺可以是无环或环状并含O和S杂原子。此胺可以含1-18个碳原子，优选1-12个碳原子和特别优选1-8个碳原子。季铵盐可以含4-18个碳原子，优选4-12个碳原子和特别优选4-8个碳原子。胺的实例是甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、异丙胺、丁胺、二丁胺、三丁胺、苯胺、甲基乙基胺、甲基二乙胺、苯基甲基胺、苄基胺、环戊胺、环己胺、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、吡咯烷和2-苯基乙胺。成盐可以更有效的纯化通式V的羧酸至旋光和化学纯，特别是当以选择的胺形成结晶盐时。此盐可以在反应形成通式V的羧酸前被转化。但是，此盐也可以直接用于卤代内酯化作用。在此情况下，加入酸，例如三氟乙酸或其它如步骤C1)建议的强酸。
卤代内酯化作用具有令人惊奇的立体选择性，并所需的顺-卤代内酯的产率高至90％或更高。
步骤d)
通式VI的化合物与至少等摩尔量的碱或碱土金属氢氧化物反应，优选在极性有机溶剂例如醇如异丙醇中进行，和在低温例如-20至30℃反应。优选使用氢氧化物的水溶液，特别优选氢氧化锂。通式VII的化合物不需要分离，但反应混合物可以直接用于步骤e)。在此步骤中也形成高至90％或更高产率的所需立体异构体。
通式VI的化合物与至少等摩尔的醇特别是C1-C8烷基醇和特别是甲醇或乙醇优选在极性溶剂中反应，例如醚或烷基醇用于酯化，并在低温例如-20至30℃反应。优选使用碱例如碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐，特别优选碳酸氢钾。通式VII的化合物无须分离，反应混合物可以直接用于步骤e)。在此反应中形成的所需的立体异构体也以高至90％或更高的产率获得。
步骤e)
通式VII的化合物内酯化形成通式VIII化合物，优选在-20至50℃的温度下并优选在极性溶剂如醇(异丙醇)或醚(四氢呋喃、二噁烷)的存在下进行。使用无机酸特别是矿物酸如盐酸、氢溴酸或硫酸是有益的。通式VII的羟基内酯可以通过例如以有机溶剂萃取来分离。此步骤形成的所需立体异构体也以高至90％或更高的产率获得。
步骤f)
羟基转化成离去基团可以在有机溶剂中优选极性有机溶剂和在-20至50℃的温度下进行。优选用酸卤化物如酰基氯或酰基溴，特别优选磺酰氯或磺酰溴。在当量碱作为酸结合剂存在下，反应有利地进行。适宜的碱特别是叔胺如三甲胺或三乙胺和二甲氨基吡啶。通式VII化合物的羟基内酯可以通过例如有机溶剂提取来分离。产率达90％或更高。
步骤g)
适宜的叠氮化剂是例如金属叠氮化物，特别是碱土金属叠氮化物和碱金属叠氮化物，以及甲硅烷基叠氮化物。特别优选的叠氮化剂是叠氮化锂、叠蛋化钠和叠氮化钾。此反应可以在有机溶剂中进行，例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基咪唑啉酮(DMI)、甲苯或甲基环己烷。反应温度可以从例如约20℃至150℃，并优选50℃至120℃。此步骤适合包括使用相转移催化剂。所用叠氮化物的制备和合成在例如E.F.V.S criven在Chemical Review，88卷(1988)，298-317页中描述。产率高至70％或更高。
在一个变更方法中，步骤f)的离去基团的引入和步骤g)的叠氮化可以在同一反应容器中同时进行。
步骤h)
在一个变更方法中，也可以与通式VIII的羟基化合物直接进行叠氮化。此反应也描述在David.L.Hughes在Organic Preparationsand Procedures Int.(1996)，28(2)，127-164页和M.C.Viaud等在合成(1990)，130-131页中。叠氮化是以至少等当量摩尔的锌叠氮化物/双-吡啶，在例如2当量或更多的三苯基膦，和约等当量的偶氮二羧酸酯如偶氮二异丙基甲酸酯存在下进行。此反应在有机溶剂中进行，特别是芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯。反应温度可以是-20至80℃。
按本发明方法制备的一些中间体是新的并代表本发明的另一目的。
本发明的另一目的是通式X化合物，
说明书替换页(34条修改)
其中
R1和R2各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基，和
R8是氢或R8O是离去基团。
对于通式X化合物中的残基R1、R2、R3和R4，前述的实施方案和优选适用。
本发明的广义的目的是通式VII的化合物，
其中M是碱金属，当量的碱土金属或醇去掉羟基后的残基和R1和R2各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，和R4是C1-C6烷基。
对于通式VII化合物的残基R1、R2、R3和R4，以及M适用上述的实施方案和优选。
本发明的目的是通式XIII化合物，
其中R11是碱金属，当量的碱土金属、氢或醇去掉羟基的残基和R1和R2各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基和R4是C1-C6烷基。
对于通式XIII化合物的残基R1、R2、R3、R4和R11适用上述的实施方案和优选。
步骤C)中使用的通式V的羧酸可以通过已知的方法，通过可水解的酸衍生物如碳酸酯、羰酰胺或羧酸酯水解的方法制备。水解可以在酸或碱中进行。优选以碱水解，例如与碱金属氢氧化物(LiOH、KOH和NaOH)，其可以以水溶液或固体形式加入。反应在水、有机溶剂(醇和醚)或它们的混合物中进行是有益的。反应温度可高至所用溶剂的沸点温度。除去溶剂后，优选用酸水溶液如盐酸处理反应残余物，并将通式V的化合物萃取(例如以乙醚)和提纯。水解是定量的，且获得通式V纯化合物的产率大于90％。可以在同一反应容器中在进行卤代内酯化的同时进行水解。水解也可以在酶促下进行。
通式XIII的化合物通过通式XIV化合物与通式XV化合物反应制备，
其中R1至R4，和R11至如上文定义，包括优选，Y是C1、Br或I，和Z是C1、Br或I，在碱金属或碱土金属的存在下。Y和Z优选Br，特别是C1。
格利雅试剂与链烯基卤化物的偶合在溶剂醚如四氢呋喃或二噁烷中在催化量的可溶金属盐或金属复合物的存在下进行，例如铁、镍或钯盐或铁、镍或钯复合物(例如三氯化铁、丙酮基乙酸铁、苯甲酰丙酮酸铁、丙酮基乙酸镍和铁、镍或钯与叔膦或二叔基二膦如三苯膦、三环己基膦、1，2-二苯基膦乙烷、1，2-二苯基膦丙烷、1，2-二苯基膦呋喃和1，2-二苯基膦丁烷是已知的。金属复合物和金属复合物盐的实例是二氯镍(1，2-二苯基膦乙烷)和二氯钯(1，2-二苯基膦乙烷)。稳定金属盐或金属复合物和金属复合物盐添加剂的存在是有利的。实例是DMPU、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-吗啉，胺如三乙胺和四甲基乙二胺，和至少两种这些添加剂的混合物。当使用丙酮基乙酸铁时，加入DMPU和四甲基乙二胺以保证反应成功。当使用二氯镍(1，2-二苯基膦乙烷)时，加入三乙胺有利于反应。
此反应按G.Cahiez等在合成(1998)，第1199-1200页的方法进行。反应温度可以为例如-50至80℃，优选-20至50℃。催化量可以是例如相对于通式XIV化合物重量的0.1至20％。先将通式XIV的化合物转化成格利雅化合物有利于此反应(例如与镁)，然后加入通式XV化合物、金属盐、金属复合物或金属复合物盐和稳定的添加剂溶液，或反过来也一样。
使用催化量的添加剂例如三乙胺或DMPU稳定金属复合物是有利的。催化量可以是相对于通式XIV或XV是例如0.1-10％mol，优选1—5％mol。
通式XIV的化合物的外消旋物或对映体是已知的或可以按类似的方法制备。例如，R1R2苯甲醛可以与R3二乙氧基磷酰基乙酸酯反应形成2-R3-3-(R1R2苯基)丙烯酸酯，然后氢化形成相应的丙酸酯，酯基皂化并将羧酸还原成醇，最后以卤素取代羟基。通过分离此羧酸与例如奎宁的外消旋物或通过酶拆分相应的碳酸酯的外消旋物获得对映体。详细描述见实施例。通式XIV的化合物可能的不对称合成方法见EP-A-0678503。
通式XV的化合物可以通过例如通式R4CH2COO R11的碳酸酯或衍生物与1，3-二卤代丙烯在强胺碱例如碱金属酰胺(Li-N(异丙基)2或六甲基二硅氮烷基锂)反应形成通式XV化合物，或从例如通式XV的碳酸酯通过已知的衍生反应制备羧酸、羧酸卤、酰胺和羧酸盐。所需的对映体可以通过已知的方式通过分离外消旋物从外消旋物获得，例如使用光学活性碱从羧酸的加成盐结晶分离。更优选用酯酶处理通式XV的酯来分离外消旋物。
通过通式IV和V的碳酸酯和羧酸的选择，通式I的化合物，其自身的复合物化合物可以通过紧凑和简便的方式制备，特别是此对映体选择性或非对映体选择性合成。从步骤a)至步骤h)整个方法的总产率可以是40％或更高，其可以用于工业生产。
以下实施例更详细的说明本发明。
A)通式IV化合物的制备
实施例A1：
将9.75g镁粉和100ml四氢呋喃的混合物加热回流，并在1分钟内加入0.50ml 1，2-二溴乙烷(可见的放热反应)。在62-64℃下，在30分钟内滴加34.63g A’、3.80ml 1，2-二溴乙烷和300ml四氢呋喃的溶液。回流下，将此混合物再搅拌30分钟，然后冷却至室温。在氩气下过滤反应混合物至澄清并将得到的格利雅溶液在10分钟内滴加到在-5至0℃的20.47g A1、0.24ml N-甲基吡咯烷酮、0.88g乙酰丙酮酸铁(III)的230ml四氢呋喃溶液中。将此反应混合物再在0℃搅拌1分钟，然后加入400ml 2N盐酸。用乙醚(3×300ml)萃取此混合物并依次用水(1×300ml)和饱和氯化钠水溶液(1×200ml)洗涤有机相。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤和在旋转蒸发器上蒸发浓缩。通过快速色谱(硅胶60F；乙醚/己烷1：4)，从残余物中获得标题化合物B1是淡黄色油状物(33.8g，75％)：TLC Rt＝0.15(乙醚-己烷1：4)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.75-0.9(m，12H)，1.15(t，3H)，1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.70-2.45(m，10H)，3.30(s，3H)，3.50(t，2H)，3.80(s，3H)，3.90-4.10(m，4H)，5.25(m，2H)，6.60(m，2H)，6.70(d，1H)ppm.
实施例A2：
通过实施例A1的类似方法，以A’与A2反应制备此衍生物：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.90-1.00(m，12H)，1.40-2.55(m，12H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.65(s，3H)，3.85(s，3H)，4.15(t，2H)，5.40(m，2H)，6.65-6.75(m，2H)，6.80(d，1H)ppm.
实施例A3：
将38.9g镁粉和400ml四氢呋喃的混合物加热回流，并在1分钟内加入2.0ml1-溴-2-氯乙烷(可见的放热反应)。在62-64℃下，在35分钟内滴加126.8g A’、14.6ml 1-溴-2-氯乙烷和700ml四氢呋喃溶液。回流下，将此混合物再回流搅拌30分钟，然后冷却至室温。在氩气下过滤反应混合物至澄清并将得到的格利雅溶液在20分钟内滴加到在20至22℃的80.3g A2、5.58ml三乙胺和2.11g NidppeCl2的700ml四氢呋喃溶液中。将此反应混合物再在20℃搅拌1分钟，然后在15℃加入1升1N盐酸。用叔丁基甲基醚(2×1升)萃取此混合物并依次用饱和氯化钠水溶液/水(1：9)(2×1.2升)和饱和氯化钠水溶液(1×300ml)洗涤有机相。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤和在旋转蒸发器上蒸发浓缩。在75℃真空蒸馏下，未转化的A2从残余物中蒸馏出来。以此方法获得标题化合物B2(171.4g)，进一步用于实施例B2的反应。
B) 通式V化合物的制备
实施例B1：羧酸的制备
向22.4g B1和150ml四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1)的溶液中加入3.6g氢氧化锂，然后回流搅拌48小时。将此反应混合物蒸发浓缩，向残余物中加入500ml1N HC1(冷的)，用叔丁基甲基醚(3×500ml)萃取。用饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤有机相，硫酸钠干燥和通过旋转蒸发器浓缩。通过快速色谱(硅胶60F；乙醚/己烷1：1)，从残余物中获得标题化合物C1是淡黄色油状物(19.2g，94％)：TLC Rt＝0.22(乙醚-己烷2：1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.80-1.0(m，12H)，1.50(m，1H)，1.70(m，1H)，1.80-2.60(m，10H)，3.40(s，3H)，3.65(t，2H)，3.85(s，3H)，4.15(m，2H)，5.45(m，2H)，6.70(m，2H)，6.80(d，1H)7.60-9.0(bs，1H)ppm.
通过实施例B1的类似方法，从B2制备标题化合物C1。
实施例B2：羧酸-环己胺盐的制备
向171.4g(粗)B2和1.07升二噁烷的溶液中加入0.67升水和0.4升2N KOH，并将此混合物回流下搅拌23小时。蒸发浓缩此反应混合物，向此残余物中加入0.6升水，用叔丁基甲基醚(2×500ml)洗涤残余物(丢弃有机相)。水相以0.24升4N盐酸酸化，然后以叔丁基甲基醚(2×0.6升)萃取。有机相用氯化钠水溶液(0.6升)洗涤，硫酸钠干燥和旋转蒸发器浓缩。将残余物溶解在2升正己烷中，加入38.5ml环己胺并将此混合物在室温下搅拌20小时。将得到的悬浮液冷却至0℃，通过过滤获得标题化合物C2，为白色结晶(165.6g，79.6％)。
C) 通式VI化合物的制备
实施例C1：下式化合物的制备
将2.66g Cl和26.6ml二氯甲烷的溶液冷却至-15℃。然后每2分钟分四批加入4×0.232g N-溴琥珀酰亚胺。将此反应混合物在-15℃再搅拌30分钟，然后在5分钟内，倒入30ml冷却至0℃的40％亚硫酸氢钠溶液。用水(10ml)稀释此混合物并用二氯甲烷(2×30ml)萃取。依次用水(1×30ml)和浓氯化钠水溶液(1×30ml)洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥和旋转蒸发器浓缩。通过快速色谱(硅胶60F/乙醚/己烷1：1)从残余物中获得2.98g标题化合物D1(含标题化合物＝约89％)；TLC Rt＝0.34(顺式-内酯)和0.38(反式-内酯)，以乙醚/己烷2：1为展开剂。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.85-1.10(m，12H)，1.60-2.65(m，12H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.55-3.70(m，1H)，3.85(s，3H)，4.15(t，2H)，4.25(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)ppm.
实施例C2：在水的存在下从碳酸酯B1制备
将0.449g B1、3.3ml四氢呋喃和1.7ml水的溶液冷却至0℃。将0.205g N-溴琥珀酰亚胺加到此溶液中并将此混合物在0℃搅拌30分钟并在70℃搅拌15小时。将此反应混合物冷却至0℃并倒入30ml冷却至0℃的40％亚硫酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取此混合物。依次用水(1×30ml)和浓氯化钠水溶液(1×30ml)洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥和旋转蒸发器浓缩。通过快速色谱(硅胶60F/乙醚/己烷1：1)从残余物中获得0.42g标题化合物D1(含标题化合物＝约80％)；TLC Rt＝0.34(顺式-内酯)和0.38(反式-内酯)，以乙醚/己烷2：1为展开剂。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.85-1.10(m，12H)，1.60-2.65(m，12H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.55-3.70(m，1H)，3.85(s，3H)，4.15(t，2H)，4.25(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)ppm.
实施例C3：从环己胺盐C2制备
将164.3g C2和二氯甲烷的溶液冷却至0℃。滴加入26.6ml三氟乙酸并将此混合物搅拌1小时。将此反应混合物冷却至-20℃。然后每2分钟分六批加入6×9.38g N-溴琥珀酰亚胺。将反应混合物在-15至-20℃再搅拌2小时，并在0℃加入160ml4％亚硫酸氢钠水溶液。用水(1升)萃取此混合物并分离有机相。用二氯甲烷(0.5升)萃取水相并用水(1升)和氯化钠水溶液(0.5升)洗涤合并的有机相，然后硫酸钠干燥和旋转蒸发器浓缩。此方法获得的粗标题化合物D1(161.4g)(含标题化合物约90％)进一步用于实施例D2和E2的反应。
A) 通式VII化合物的制备
实施例D1：下式化合物的制备
将16.65g D1和150ml异丙醇的溶液冷却至0℃，然后在10分钟内加入66.6ml2N LiOH并将此混合物搅拌1.5小时(中间体E1立即用于下一步反应)。
实施例D2：
按实施例C3的类似方法用化合物D1获得化合物E1并用于实施例E2。
E) 通式VIII化合物的制备
实施例E1：下式化合物的制备
向实施例D1的反应混合物中滴加入100ml2N盐酸，然后将此反应混合物在室温下搅拌1小时。用水(500ml)稀释反应混合物并用叔丁基甲基醚(3×250ml)萃取。用水(2×500ml)和浓氯化钠水溶液(200ml)洗涤有机相，硫酸钠干燥和旋转蒸发器浓缩。通过快速色谱(硅胶60F/乙醚/己烷2：1)从残余物中获得12.0g标题化合物F1(含标题化合物＝约88％)；TLC Rt＝0.16(乙醚/己烷2：1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.80-1.05(m，12H)，1.10-2.25(m，10H)，2.35(m，1H)，2.50-2.75(m，2H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.90(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，4.15(t，2H)，4.25(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)ppm.
实施例E2
将161.4g D1(粗品)、1.61升四氢呋喃和0.474升水的混合物在室温下搅拌20小时并与0.474升2NLi0H混合。然后加入1.61升水并通过旋转蒸发器蒸去四氢呋喃(1.7升)。将得到的混合物用叔丁基甲基醚(0.5升)洗涤并将获得的中间体E1水溶液立即进一步反应。搅拌下，加入叔丁基甲基醚(1.0升)和4N盐酸(0.316升)。分离有机相并回流搅拌2小时(以水分离器)。冷却此溶液，硫酸钠干燥和旋转蒸发器浓缩。此方法获得的粗标题化合物F1(136.1g)(含标题化合物约90％)进一步用于实施例F4的反应。
F) 通式IX化合物的制备
实施例F1：下式化合物的制备
其中R12是CH3-SO2-(G1)。
向0.325g F1和8ml二氯甲烷的溶液中加入0.156ml三乙胺，并将此混合物冷却至0℃。滴加入0.087ml甲磺酰氯并将此混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入水(10ml)中并用叔丁基甲基醚(2×10ml)萃取。依次用5％碳酸氢钠水溶液(10ml)和浓氯化钠水溶液(10ml)洗涤有机相。用硫酸钠干燥合并的有机相并通过旋转蒸发器蒸发浓缩。通过快速色谱(硅胶60F/乙醚/己烷2：1)，从残余物中获得的标题化合物G1是淡黄色油状物(0.32g，82％)：TLC Rt＝0.18(乙醚/己烷2：1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.85-1.05(m，12H)，1.55-2.25(m，9H)，2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，2.75(m，1H)，2.95(s，3H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.85(s，3H)，4.15(t，2H)，4.45(m，1H)，4.80(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)ppm.
实施例F2：下式化合物的制备
其中R12是4-BrC6H5-SO2-(G2)。
向0.437g F1和5ml二氯甲烷溶液中依次加入0.307g4-溴苯磺酰氯和0.147g4-二甲基氨基吡啶，并将此混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倾倒入冰水(30ml)中，并用乙醚(3×30ml)萃取。依次用5％碳酸氢钠水溶液(30ml)和浓氯化钠溶液(30ml)洗涤有机相。用硫酸钠干燥合并的有机相并通过旋转蒸发器蒸发浓缩。通过快速色谱(硅胶60F/乙醚/己烷1：1)，从残余物中获得标题化合物G2，为淡黄色油状物(0.304g，46％)：TLC Rt＝0.36(乙醚/己烷2：1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.80-1.0(m，12H)，1.55-2.20(m，9H)，2.25-2.45(m，2H)，2.70(m，1H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.90(s，3H)，4.15(m，2H)，4.35(m，1H)，4.65(m，1H)，6.60-6.85(m，3H)，7.60-7.75(m，4H)ppm.
实施例F3：下式化合物的制备
其中R12是4-CH3C6H5-SO2-(G3)。
向0.437gF1和5ml二氯甲烷溶液中依次加入0.229g4-甲基苯磺酰氯和0.147g4-二甲基氨基吡啶，并将此混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倾倒入冰水(30ml)中，并用乙醚(3×30ml)萃取。依次用5％碳酸氢钠水溶液(30ml)和浓氯化钠溶液(30ml)洗涤有机相。用硫酸钠干燥合并的有机相并通过旋转蒸发器蒸发浓缩。通过快速色谱(硅胶60F/乙醚/己烷1：1)，从残余物中获得标题化合物G3，为淡黄色油状物(0.40g，68％)：TLC Rt＝0.26(乙醚/己烷2：1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.80-1.0(m，12H)，1.55-2.20(m，9H)，2.30-2.50(m，2H)，2.45(s，3H)，2.65(m，1H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.90(s，3H)，4.15(m，2H)，4.35(m，1H)，4.70(m，1H)，6.60-6.85(m，3H)，7.35(d，2H)，7.70(d，2H)ppm.
实施例F4：G1的制备
向按实施例E2描述的方法制备的136.1g F1(粗)和0.86升甲苯溶液中，加入52.8ml三乙胺并将此混合物冷却至0℃。滴加入29.45ml甲磺酰氯，然后将此混合物在15℃搅拌1小时。将此反应混合物冷却至0℃，加入7.88ml 3-二甲氨基-1-丙胺(过量的甲磺酰氯被破坏)并将此混合物搅拌15分钟。用水(1升)洗涤反应混合物，分离有机相并用甲苯(0.6升)萃取水相。依次用水/饱和氯化钠溶液(5：1；0.6升)和饱和氯化钠溶液(0.6升)洗涤有机相，硫酸钠干燥和旋转蒸发器浓缩。此方法获得的粗的标题化合物F1(165g)(含标题化合物约90％)进一步用于实施例G2的反应。
G) 通式II化合物的制备
实施例G1：下式化合物的制备
将9.5g G1、2.35g叠氮化钠和100ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮的混合物在60℃搅拌20小时。将反应混合物倾倒入500ml水中并用叔丁基甲基醚(3×200ml)萃取。依次用水(3×500ml)、5％碳酸氢钠水溶液(200ml)和浓氯化钠水溶液(200ml)洗涤有机相。硫酸钠干燥合并的有机相并用旋转蒸发器浓缩。在0℃，从150ml二异丙醚-己烷(1：2)中结晶，从残余物中获得标题化合物H1，为白色结晶(5.62g，67％)；m.p.61-62℃；TLC Rt＝0.41(乙酸乙酯/己烷1：1)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.85-1.10(m，12H)，1.40(m，1H)，1.60-2.25(m，8H)，2.45(m，1H)，2.60（m，2H)，2.95(m，1H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.85(s，3H)，4.15(t，2H)，4.30(m，1H))，6.70-6.85(m，3H)ppm.
以实施例G1的类似方法，通过G2或G3的反应可以制备H1的衍生物。
实施例G2：H1的制备
将165g G1(粗品)、41.1g叠氮化钠和0.8升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮的混合物在60℃搅拌20小时。将反应混合物冷却，倾倒入1.5升水中并用甲基环己烷(2×750ml)萃取。依次用水(4×750ml)和浓氯化钠溶液(750ml)洗涤有机相。硫酸钠干燥合并的有机相并用旋转蒸发器浓缩至900ml。将所得溶液加入10mg的标题化合物作为晶种，并在室温下搅拌20小时。将所得悬浮液冷却至0℃，过滤收集标题化合物H1，为白色结晶(104g，71％)。
实施例G3：H1的制备
将10.3g G1(粗品)、50ml甲基环己烷、40ml 2N叠氮化钠(水溶液)和0.4g 
的混合物在80℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至40℃，分离水相并在40℃洗涤有机相(2×40ml)。硫酸钠干燥有机相并过滤。在所得溶液中加入5mg的标题化合物作为晶种，并在室温下搅拌20小时。将所得悬浮液冷却至0℃，过滤收集标题化合物H1，为白色结晶(6.60g，71％)。
H) 通式III的化合物的制备
实施例H1：下式化合物的制备
将59.1g H1、41.82g3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺、2.28g2-羟基吡啶在59.1ml三乙胺中的混合物在90℃搅拌16小时。然后在0.5小时内蒸馏掉33ml三乙胺，并将此混合物在90℃再搅拌8.5小时。将冷的反应混合物用乙酸乙酯(3×500ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×500ml)和饱和氯化钠溶液(1×500ml)萃取。合并的有机相用100g硫酸钠干燥，过滤和通过旋转蒸发器浓缩。干燥残余物和获得粗的标题化合物F1，为油状物(78.4g，定量的)(HPLC测定：88.5％)：TLCRt＝0.13(乙酸乙酯/己烷4：1)；色谱样品：TLC Rt＝0.13(乙酸乙酯/己烷4：1)；
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.85-0.96(m，12H)，1.23(s，6H)，1.30-1.40(m，1H)，1.53-1.80(m，5H)，1.82-1.93(m，1H)，2.06-2.14(m，3H)，2.45-2.57(m，2H)，2.87-2.92(m，1H)，3.13(d，1H)，3.32-3.52(m，3H)，3.36(s，3H)，3.59(t，2H)，3.84(s，3H)，4.12(t，2H)，5.51(bs，1H)，6.01(bs，1H)，6.43(t，1H)，6.72(dd，1H)，6.75(d，1H)，6.81(d，1H)ppm.
实施例H2：J1的制备
将9.23g H1、6.97g3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺、1.90g2-羟基吡啶和5.0ml三乙胺的混合物在65℃搅拌24小时。冷却的反应混合物用叔丁基甲基醚(2×150ml)和水(2×150ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和通过旋转蒸发器浓缩。干燥残余物并获得粗的标题化合物F1，为油状物(11.65g，定量的)(HPLC测定：>95％)。
实施例H3：J1的制备
将4.62g H1、3.48g3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和0.95g2-羟基吡啶的混合物在65℃搅拌24小时。冷却的反应混合物用叔丁基甲基醚(2×100ml)和水(2×100ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和通过旋转蒸发器浓缩。干燥残余物并获得粗的标题化合物J1，为油状物(5.75g，定量的)(HPLC测定：>95％)。
J) 叠氮基的氢化形成通式I的化合物
实施例J1：下式化合物的制备
将78.4g(HPLC测定：88.5％)J1(粗品)在3.92g Pd/C5％和7.2ml乙醇胺在700ml叔丁基甲基醚存在下在室温和3.0bar压力下氢化3小时。将此反应混合物过滤并用300ml叔丁基甲基醚洗涤此催化剂。依次用400ml 2N NaOH和400ml盐水洗涤滤液。然后用叔丁基甲基醚(2×400ml)萃取水相。用100g硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发浓缩。将残余物与7.31g富马酸混合并溶解在200ml乙醇中并过滤至澄清。蒸发浓缩滤液至总重量为104g并溶解在35℃的1.7升乙腈中。向所得溶液加入10mg标题化合物(半富马酸盐)作晶种并在室温下搅拌17小时。将此悬浮液冷却至0℃并在2小时后抽滤。残余物用乙腈(3×200ml)洗涤并在35℃真空干燥。获得标题化合物K1(半富马酸盐)为白色结晶(59.5g，相对于J1为81％)：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)；δ 0.7-0.9(m，12H)，1.04(s，6H)，1.27(m，3H)，1.4-1.8(m，4H)；1.94(m，2H)，2.23(m，1H)，2.35(dd，J＝8.4，8.0Hz，1H)，2.45(m，1H)，3.08(m，2H)，3.2-3.5(m，2H)，3.24(s，3H)，3.47(t，J＝6.4Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，6.37(s，1H)，6.68(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝6Hz，1H)，6.80(bs，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.13(bs，1H)，7.49(t，J＝6Hz，1H).
Claims (7)
1.通式I化合物的制备方法，
其中
R1和R2各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6链烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基，该方法包括
a)式II的化合物与式R5-NH2的胺反应，形成通式III化合物，
和
b)将通式III化合物的叠氮基还原成胺基并分离通式I化合物，包括通过以下反应制备通式II化合物
c1)通式IV的化合物与卤化剂反应形成式VI化合物，
其中R6是C1-C20烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基-C1-C6烷基、C6-C10芳基或C6-C10芳基-C1-C6烷基，或
C2)通式V的羧酸，或此羧酸的盐与卤化剂反应形成通式VI化合物，
其中X是Cl、Br或I，
d)在碱金属或碱土金属氢氧化物或醇的存在下，通式VI的化合物反应形成通式VII化合物，
其中M是碱金属，1当量的碱土金属或醇去羟基后的残基，
e)在酸存在下水解通式VII的化合物形成通式VIII化合物，
f)通式VIII化合物中的羟基的氢原子被取代并转化成离去基团A0???，形成通式IX化合物，
g)然后将通式IX化合物与叠氮化剂反应形成通式II化合物，或
h)通式VIII化合物与叠氮化锌/-双-吡啶复合物在叔膦和偶氮二羧酸盐的存在下直接反应，在有机溶剂中反应形成通式II化合物。
2.权利要求1的方法，其中R1是C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，R2是C1-C4烷氧基，R3是C1-C4烷基，R4是C1-C4烷基和R5是H2NC(O)-C1-C6烷基，任选地，被N-单取代或N-二-C1-C4烷基取代。
3.权利要求2的方法，其中R1是1-甲氧基丙-3-基氧基和R2是甲氧基。
4.权利要求2的方法，其中R3和R4各自是异丙基。
5.权利要求2的方法，其中R5是H2NC(O)-C1-C6烷基。
6.权利要求1的方法，其中R1是甲氧基-C2-C4烷氧基，R2是甲氧基或乙氧基，R3是C2-C4烷基，R4是C2-C4烷基和R5是H2NC(O)-C1-C6烷基。
7.权利要求1的方法，其中R1是3-甲氧基-丙-3-基氧基，R2是甲氧基，R3和R4各自是1-甲基乙-1-基和R5是H2NC(O)-[C(CH3)2]-CH2-。
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