NO328105B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte oktanoylamider samt mellomprodukter for denne - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte oktanoylamider samt mellomprodukter for denne Download PDF

Info

Publication number
NO328105B1
NO328105B1 NO20030012A NO20030012A NO328105B1 NO 328105 B1 NO328105 B1 NO 328105B1 NO 20030012 A NO20030012 A NO 20030012A NO 20030012 A NO20030012 A NO 20030012A NO 328105 B1 NO328105 B1 NO 328105B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
alkoxy
compound
alkyloxy
Prior art date
Application number
NO20030012A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030012L (no
NO20030012D0 (no
Inventor
Felix Spindler
Stefan Stutz
Peter Herold
Original Assignee
Speedel Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Speedel Pharma Ag filed Critical Speedel Pharma Ag
Publication of NO20030012D0 publication Critical patent/NO20030012D0/no
Publication of NO20030012L publication Critical patent/NO20030012L/no
Publication of NO328105B1 publication Critical patent/NO328105B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/12—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-2,7-dialkyl-4-hydroksy-5-amino-8-aryloktanoylamider og deres fysiologisk akseptable salter; og de nye forbindelsene anvendt som intermediater i flertrinns-prosesser.
IEP-A-0 678 503, er S-amino-y-hydroksy-æ-arylalkankarboksamider beskrevet som fremviser reinhiberende egenskaper og som kan anvendes som antihypertensitive midler i farmasøytiske preparater. Fremstillingsprosessen beskrevet er ikke tilfredsstillende når det gjelder antallet prosesstrinn og utbytter, og er ikke egnet for en industriell prosess. En ulempe med denne prosessen er også at totalutbytte av rene diastereomerer som oppnås er for lavt.
Det er nå overraskende blitt funnet at disse alkankarboksamidene kan fremstilles både i høye totale utbytter og i høy renhet, og at selektivt rene diastereomerer oppnås hvis dobbeltbindingen til 2,7-dialkyl-8-aryl-4-oktensyren eller 2,7-dialkyl-8-aryl-4-okten-syreesteren simultant halogeneres i 5-posisjon og hydroksyleres i 4-posisjon under laktonisering, halolaktonet omdannes til et hydroksylakton og deretter blir hydroksygruppen omdannet til en utgående gruppe, den utgående gruppe substituert med azid, laktonet amidert og deretter blir azidet omdannet til amingruppen. Bort sett fra de høye utbyttene og stereoselektivitetene i de enkelte prosesstrinnene er særlig oppmerksomhet knyttet til det faktum at vesentlig færre biprodukter dannes i azideringstrinnet.
E hovedgjenstand for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte med fremstilling av forbindelse med formel I,
hvori
Ri og R2 er, uavhengig av hverandre, H, C1-C6 alkyl, Ci-Cghalogenalkyl, Q-C6 alkoksy, C1-C6 alkoksy.Ci-C6 alkyl eller Ci-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyloksy, R3 er Ci-C6 alkyl, R4 er Ci-C6 alkyl og R5 er Ci-C6 alkyl, Ci-C6hydroksyalkyl, Ci-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoyloksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 dialkylamino-Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkanoylamido-Ci-Ce alkyl, HO(0)C-Ci-C6 alkyl, C,-C6 alkyl-0-(0)C-Ci-C6 alkyl, H2N-C(0)-
Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkyl-HN-C(0)-Ci-C6 alkyl eller (CrC6 alkyl)2N-C(0)-Ci-C6 alkyl
a) omsetning av en forbindelse med formel II,
med et amin med formel R5-NH2 for å danne en forbindelse med formel
III,
og
b) ved å redusere azidgruppen til forbindelsen med formel III til amingruppen å isolere forbindelsene med formel I, hvis nødvendig ved
tilsetting av en saltdannende syre som innbefatter fremstilling av forbindelser med formel II ved
cl) omsetting av en forbindelse med formel IV,
hvori ■
R6 er C1-C20 alkyl, C3-C12 sykloalkyl, C3-C12 sykloalkyl-Ci-C6 alkyl, C6-C10 aryl eller C6-C10 aryl-Ci-C6 alkyl med et halogenenngsmiddel for å danne en forbindelse med formel VI eller c2) reagere en karboksylsyre med formel V, eller et salt av denne karboksylsyren, med et halogeneirngsmiddel for å danne en forbindelse med formel VI,
hvori
X er Cl, Br eller I,
d) reagere forbindelsen med formel VI under nærvær av et alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksid eller en alkohol for å danne en forbindelse med
formel VII,
hvori
M er et alkalimetall, et ekvivalent jordalkalimetall eller residuet av en alkohol minus hydroksylgruppen,
e) hydrolysere forbindelsen med formel VII under nærvær av en syre for å danne en forbindelse med formel VIII,
f) substituere hydrogenatomet til hydroksylgruppen i forbindelse med formel VIII og omdanne den til en utgående gruppe AO for å danne
forbindelser med formel IX,
g) og deretter reagere forbindelsen med formel IX med et azideringsmiddel for å danne en forbindelse med formel II, eller h) reagere forbindelsen med formel VIII direkte med et sinkazid/bispyridinkompleks under nærvær av et tertiært fosfin og et
azodikarboksylat, hvis nødvendig i et organisk løsemiddel, for å danne en forbindelse med formel II.
Som alkyl kan Ri og R2 kan være lineært eller forgrenet og foretrukket innbefattende 1 til 4 C-atomer. Eksempler er metyl, etyl, n- og i-propyl, i- og t-butyl, pentyl og heksyl.
Som et halogenalkyl kan R] og R2 være lineære eller forgrenede og foretrukket inne-holde 1 til 4 C-atomer, særlig 1 eller 2 C-atomer. Eksempler er fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, 2-kloretyl og 2,2,2-trifluoretyl.
Som et alkoksy kan Ri og R2 være lineære eller forgrenede og foretrukket innbefatte 1 til 4 C-atomer. Eksempler er metoksy, etoksy, n- og i-propyloksy, n-, i- og t-butyloksy, pentyloksy og heksyloksy.
Som et alkoksyalkyl kan Ri og R2 være lineære eller forgrenede. Alkoksygruppen innbefatter foretrukket 1 til 4, og særlig 1 til 2 C-atomer, og alkylgruppen innbefatter foretrukket 1 til 4 C-atomer. Eksempler er metoksymetyl, l-metoksyet-2-yl, 1-metoksyprop-3-yl, l-metoksybut-4-yl, metoksypentyl, metoksyheksyl, etoksymetyl, 1-etoksyet-2-yl, l-etoksyprop-3-yl, l-etoksybut-4-yl, etoksypentyl, etoksyheksyl, propyloksymetyl, butyloksymetyl, l-propyloksyet-2-yl og l-butyloksyet-2-yl.
Som et C1-C6 alkoksy-Ci-Cgalkyloksy kan Ri og R2 være lineære eller forgrenede. Alkoksygruppen innbefatter foretrukket 1 til 4, og særlig 1 til 2 C-atomer, alkoksygruppen innbefatter foretrukket 1 til 4 C-atomer. Eksempler er metoksymetyloksy, 1-metoksyet-2-yloksy, l-metoksyprop-3-yloksy, l-metoksybut-4-yloksy, metoksypentyloksy, metoksyheksyloksy, etoksymetyloksy, l-etoksyet-2-yloksy, l-etoksyprop-3-yloksy, l-etoksybut-4-yloksy, metoksypentyloksy, metoksyheksyloksy, etoksymetyloksy, l-etoksyety-2-yloksy, l-etoksyprop-3-yloksy, l-etoksybut-4-yloksy, etoksy-pentyloksy, etoksyheksyloksy, propyloksymetyloksy, butyloksymetyloksy, 1-propyl-oksyety-2-yloksy og l-butyloksyet-2-yloksy.
I en foretrukket utførelsesform er Ri metoksy- eller etoksy-CpC4 alkoksy og R2 er foretrukket metoksy eller etoksy. Særlig foretrukket er forbindelser med formel I, hvori Ri er l-metoksyprop-3-yloksy og R2 er metoksy.
Som et alkyl kan R30g R4 være lineære eller forgrenede og innbefatter foretrukket 1 til 4 C-atomer. Eksempler er metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i- og t-butyl, pentyl og heksyl. I en foretrukket utførelsesform er R3 og R4 i forbindelse med formel I i hvert tilfelle isopropyl.
Som et alkyl kan R5 være lineær eller forgrenet i form av alkyl og foretrukket innbefatte 1 til 4 C-atomer. Eksempler på alkyl er angitt ovenfor. Metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i-og t-butyl er foretrukket.
Som et Ci-Cehydroksyalkyl kan R5 være lineær eller forgrenet og foretrukket innbefatte 2 til 6 C-atomer. Noen eksempler er 2-hydroksyety-l-yl, 2-hydroksyprop-l-yl, 3-hydroksyprop-l-yl, 2-, 3- eller 4-hydroksybut-l-yl, hydroksypentyl og hydroksyheksyl.
Som et C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl kan R5 være lineær eller forgrenet. Alkoksygruppen innbefatter foretrukket 1 til 4 C-atomer og alkylgruppen foretrukket 2 til 4 C-atomer. Noen eksempler er 2-metoksyet-l-yl, 2-metoksyprop-l-yl, 3-metoksyprop-l-yl, 2-, 3-eller 4-metoksybut-l-yl, 2-etoksyet-l-yl, 2-etoksyprop-l-yl, 3-etoksyprop-l-yl og 2-, 3-eller 4-etoksybut-l-yl.
Som et Ci-C6alkanoyloksy-Ci-C6 alkyl kan R5 være lineær eller forgrenet. Alkanoyl-oksygruppen innbefatter foretrukket 1 til 4 C-atomer og alkylgruppen foretrukket 2 til 4 C-atomer. Eksempler er formyloksymetyl, formyloksyetyl, acetyloksyetyl, propionyl-oksyetyl og butyroyloksyetyl.
Som et C1-C6 aminoalkyl kan R5 være lineær eller forgrenet og foretrukket innbefatte 2 til 4 C-atomer. Noen eksempler er 2-aminoetyl, 2- eller 3-aminoprop-l-yl og 2-, 3- eller 4-aminobut-l-yl.
Som et C1-C6 alkylamino-Ci-C6 alkyl og Q-C6 dialkylamino-Ci-C6 alkyl kan R5 være lineær eller forgrenet. Alkylaminogruppen innbefatter foretrukket C1-C4 alkylgrupper og alkylgruppen foretrukket 2 til 4 C-atomer. Noen eksempler er 2-metylaminoet-l-yl, 2- dimetylaminoet-l-yl, 2-etylaminoet-l-yl, 2-etylaminoet-l-yl, 3-metylaminoprop-l-yl, 3- dimetylaminoprop-l-yl, 4-metylaminobut-l-yl og 4-dimetylaminobut-l-yl.
Som et C1-C6 alkanoylamido-Ci-C6 alkyl kan R5 være lineær eller forgrenet. Alkanoyl-gruppen innbefatter foretrukket 1 til 4 C-atomer og alkylgruppen foretrukket 1 til 4 C-atomer. Noen eksempler er 2-formamidoet-l-yl, 2-acetamidoet-l-yl, 3-propionyl-amidoet-l-yl og 4-butyroylamidoet-l-yl.
Som et HO(0)C-Ci-C6 alkyl kan R5 være lineær eller forgrenet og alkylgruppen innbefatter foretrukket 2 til 4 C-atomer. Noen eksempler er karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl og karboksybutyl.
Som C1-C6 alkyl-0-(0)C-Ci-C6 alkyl kan R5 være lineær eller forgrenet og alkylgruppen innbefatter foretrukket, uavhengig av hverandre, 1 til 4 C-atomer. Noen eksempler er metoksykarbonylmetyl, 2-metoksykarbonylety-l-yl, 3-metoksykarbonyl-prop-l-yl, 4-metoksykarbonylbuty-l-yl, etoksykarbonylmetyl, 2-etoksykarbonylet-l-yl, 3-etoksykarbonylprop-l-yl og 4-etoksykarbonylbut-l-yl.
Som et H2N-C(0)-Ci-C6 alkyl kan R5 være lineær eller forgrenet og alkylgruppen innbefatter foretrukket 2 til 6 C-atomer. Noen eksempler er karbamidometyl, 2-karb-amidoet-l-yl, 2-karbamido-2,2-dimetylet-l-yl, 2- eller 3-karbamidoprop-l-yl, 2-, 3-eller 4-karbamidobut-l-yl, 3-karbamido-2-metylprop-l-yl, 3-karbamido-l,2-dimetyl-prop-1 -yl, 3-karbamido-3-metylprop-1 -yl, 3-karbamido-2,2-dimetylprop-1 -yl, 2-, 3-, 4- eller 5-karbamidopent-l-yl, 4-karbamido-3,3- eller -2,2-dimetylbuty-l-yl. Som et Ci-C6 alkyl-HN-C(0)-C,-C6 alkyl eller (Ci-C6 alkyl)2N-C(0)-Ci-C6 alkyl kan R5 være lineær eller forgrenet og NH-alkylgruppen innbefatter foretrukket 1 til 4 C-atomer og alkylgruppen foretrukket 2 til 6 C-atomer. Eksempler er karbamidoalkyl-gruppene definert ovenfor, hvis N-atom er substituert med en eller to metyl, etyl, propyl eller butyl.
En foretrukket undergruppe av forbindelser med formel I er de hvori Ri er C1-C4 alkoksy eller C1-C4 alkoksy-Ci-C4 alkyloksy, R2 er C1-C4 alkoksy, R3 er C1-C4 alkyl, R4 er C1-C4 alkyl og R5 er H2NC(0)-Ci-C6 alkyl hvis nødvendig er N-monosubstituert eller N-di-Ci-C4 alkylsubstituert.
En mer foretrukket undergruppe av forbindelser med formel I er de hvori Ri er metoksy-C2-C4alkyloksy, R2 er metoksy eller etoksy, R3 er C2-C4 alkyl, R4 er C2-C4alkyl og R5 er H2NC(0)-Ci-C6 alkyl.
I en særlig foretrukket forbindelse med formel I er den hvori Rier 3-metoksyprop-3-yloksy, R2 er metoksy, R3 og R4 er 1-metylet-1-yl og R5 er H2NC(0)-[C(CH3)2]-CH2-.
Som et alkyl kan Revære lineær eller forgrenet og innbefatte 1 til 12 C-atomer, idet 1 til 8 C-atomer er særlig foretrukket. Ré er særlig foretrukket som et lineært Ci-C4alkyl. Noen eksempler er metyl, etyl og isomerene til propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, heksadecyl, oktacyl og eikosyl. Særlig foretrukket er metyl og etyl.
Som et sykloalkyl kan R6 foretrukket innbefatte 4 til 8 ringkarbonatomer, 5 eller 6 er særlig foretrukket. Noen eksempler er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, syklo-heksyl, syklooktyl og syklododecyl.
Som et sykloalkylalkyl kan R6 innbefatte foretrukket 4 til 8 ringkarbonatomer, 5 eller 6 er særlig foretrukket og foretrukket 1 til 4 C-atomer i alkylgruppen, 1 til 2 C-atomer er særlig foretrukket. Noen eksempler er syklopropylmetyl, syklobutylmetyl, syklopentyl-metyl eller syklopentyletyl og sykloheksylmetyl eller sykloheksyletyl.
Som et aryl er R<j foretrukket fenyl eller naftyl.
Som et aralkyl er R6 foretrukket benzyl eller fenyletyl.
I formel VII kan M være et jordalkalimetall, for eksempel Mg, Ca eller Sr. Ekvivalent i denne sammenheng betyr ladningslikhet av kation og anion. M er foretrukket et alkalimetall, for eksempel Li, Na og K. Særlig foretrukket for M er Li. Hvis M er resten av en alkohol minus en hydroksylgruppe, kan det være Rg-gruppen som inkluderer utførelsesformer og preferanser beskrevet tidligere, særlig alkyl og sykloalkyl.
Rest A i den utgående gruppen AO er foretrukket resten av en organisk syre, for eksempel Ci-Cs acyl, særlig foretrukket Ci-Cs sulfonyl. Acylresten kan være karboksylsyre, for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre og benzosyre substituert hvis nødvendig med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy eller halogen. Sulfonylresten A kan korrespondere for eksempel til formel R7-SO2-, hvori R7 er Ci-Cs alkyl, Ci-Cs halogenalkyl, C3-C8 sykloalkyl eller fenyl eller benzyl enten usubstituert eller substituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, C1-C4 halogenalkyl eller halogen. Noen eksempler på sulfonylrester er metyl, etyl, fenyl, metylfenyl, dimetylfenyl, trimetylfenyl, trifluor-metylfenyl, klorfenyl, diklorfenyl, bromfenyl, dibromfenyl og trifluormetylsulfonyl.
De enkelte prosesstrinnene kan utføres under nærvær av løsemiddel. Egnede løsemidler er vann og organiske løsemidler, særlige polare organiske løsemidler som også kan anvendes som blandinger av minst to løsemidler. Eksempler på løsemidler er hydrokarboner (petroleumeter, pentan, heksan, sykloheksan, metylsykloheksan, benzen, toluen, xylen), halogenert hydrokarbon (diklormetan, kloroform, tetrakloretan, klor-benzen); eter (dietyleter, dibutyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyl eller dietyleter); karbonsyreestere og laktoner (metylacetat, etylacetat, metylpropionat, valerolakton); N,N-substituerte karboksamider og laktamer (dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon); ketoner (aceton, metylisobutylketon, sykloheksanon); sulfoksider og sulfoner (dimetylsulfoksid, dimetylsulfon, tetrametylensulfon); alkoholer (metanol, etanol, n- eller i-propanol, n-, i- eller t-butanol, pentanol, heksanol, syklo-heksanol, sykloheksandiol, hydroksymetyl eller dihydroksymetylsykloheksan, benzyl-alkohol, etylenglykol, dietylenglykol, propandiol, butandiol, etylenglykolmonometyl eller monoetyleter og dietylenglykolomonometyl eller monoetyleter; nitriler (acetonitril, propionitril); tertiæraminer (trimetylamin, trietylamin, tripropylamin og tributylamin, pyridin, N-metylpyrrolidin, N-metylpiperazin, N-metylmorfolin) og organiske syrer (eddiksyre, maursyre).
Prosesstrinn a)
Reaksjonen mellom forbindelser med formel II for å danne forbindelser med formel III og en forbindelse R5NH2 ved åpning av laktonringen kan utføres med eller uten løse-middel. Reaksjonen blir raskt utført under nærvær av alkoholer eller aminer som kan danne aktiverte karbonsyreestere eller karboksamider. Slike forbindelser er godt kjent. Disse kan være 2-hydroksypyridin, N-hydroksykarboksamider og imider og karboks-imider (N-hydroksysuksinimid). Organiske løsemidler anvendes som løsemidler, tertiære aminer er fordelaktige, for eksempel trietylamin eller trietylamin. Reaksjonstemperaturen kan for eksempel variere fra ca. 40°C til 150°C og foretrukket fra 50°C til 120°C.
Prosesstrinn b )
Reduksjon av azidgruppen til amingruppen i forbindelse med formel III finner sted på en i og for seg kjent måte (se Chemical Reviews, vol. 88 (1988), s. 298-317), for eksempel ved anvendelse av metallhydrider eller raskere ved anvendelse av en katalytisk fremgangsmåte med hydrogen under nærvær av homogene (Wilkinson katalysator) eller heterogene katalysatorer, for eksempel Raney nikkel eller edelmetall katalysatorer slike som platina eller palladium, hvis nødvendig på substrater slik som karbon. Hydrogeneringen kan også utføres, hvis nødvendig, katalytisk under faseover-føringsbetingelser for eksempel med ammoniumformat som hydrogendonor. Det er fordelaktig å anvende organiske løsemidler. Reaksjonstemperaturen kan variere for eksempel fra 0°C til 200°C og foretrukket fra 10°C til 100°C. Hydrogeneringen kan utføres ved normaltrykk eller økt trykk opp til 100 bar, for eksempel, og foretrukket opp til 50 bar.
Forbindelsen med formel I kan omdannes til addisjonssalter på en i og for seg kjent måte ved behandling med monobasiske eller polybasiske, uorganiske eller organiske syrer. Hemifumarater er foretrukket.
Prosesstrinn cl)
Egnede klorerings-, bromerings- og joderingsmidler er elementært brom eller jod, spesielt N-klor, N-brom og N-jodkarboksamider og dikarboksamider. Foretrukket er N-klor, N-brom og N-jodftalimid og særlig N-klor, N-brom og N-jodsuksinimid så vel som tertiært butylhypokloritt og N-halogenerte sulfonamider og sulfonimider, for eksempel kloramin T. Reaksjonen blir fordelaktig utført i et organisk løsemiddel blandbart med vann slik som tetrahydrofuran eller vann under nærvær av minst et ekvivalent volum med vann. Reaksjonen finner sted først ved lave temperaturer, for eksempel -20 til 10°C, og deretter ved hevede temperaturer, for eksempel 30 til 100°C. Tilstedeværelsen av uorganiske eller organiske syrer kan være fordelaktig. Egnede syrer er for eksempel maursyre, eddiksyre, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre, tnfluormetansulfonsyre, toluensulfonsyre, H2SO4, H3PO4, hydrogenhalider, sure ionebytteharpikser og syrer immobilisert på faste bærere. Halolakton kan isoleres for eksempel ved ekstraksjon med organiske løsemidler.
Prosesstrinn c2)
Egnede klorerings-, bromerings- og joderingsmidler er elementært brom eller jod, særlig N-klor, N-brom og N-jodkarboksamider og dikarboksimider. Foretrukket er N-klor, N-brom og N-jodftalimid og særlig N-klor, N-brom og N-jodsuksinimid så vel som tertiært butylhypokloritt og N-halogenerte sulfonamider og sulfonimider, for eksempel kloramin T. Reaksjonen blir fordelaktig utført i et organisk løsemiddel slik som halogenerte hydrokarboner (kloroform, diklormetan). Reaksjonstemperaturen kan variere fra for eksempel -70°C til omgivelsestemperatur og foretrukket fra ca. -30°C til 10°C. Halolaktonet kan isoleres for eksempel ved ekstraksjon med organiske løsemidler.
Egnede salter av karboksylsyrer med formel V er for eksempel alkalimetall- eller jord-alkalimetallsalter for eksempel natrium-, kalium-, magnesium- og kalsiumsalter så vel som ammoniumsalter. Ammoniumsaltene kan avledes fra ammoniakk, primære, sekundære eller tertiære aminer eller de kan være kvarternære ammoniumsalter. Aminene kan være asykliske eller sykliske innbefattende heteroatomer fra 0- og S-gruppen. Aminene kan innbefatte 1 til 18 C-atomer, 1 til 12 er foretrukket og 1 til 8 er særlig foretrukket. Kvartærnære ammoniumsalter kan innbefatte 18 C-atomer, 4 til 12 er foretrukket og 4 til 8 særlig foretrukket. Noen eksempler på aminer er metylamin, dimetylamin, trietylamin, etylamin, dietylamin, trietylamin, propylamin, dipropylamin, tripropylamin, isopropylamin, butylamin, dibutylamin, tributylamin, fenylamin, metyl-etylamin, metyldietylamin, fenylmetylamin, benzylamin, syklopentylamin, syklo-heksylamin, piperidin, N-metylpiperidin, morfolin, pyrrolidin og 2-fenyletylamin. Saltdannelse muliggjør en mer effektiv rensing av karboksylsyrer med formel V med hensyn til deres optiske og kjemiske renhet, særlig når krystallinske salter dannes med seleksjon av aminer. Saltene kan omdannes før reaksjonen til karboksylsyrer med formel V. Imidlertid kan saltene også anvendes direkte for halolaktonisering. I dette tilfellet er tilsetting av syrer, for eksempel trifluoreddiksyre eller andre sterke syrer å anbefale, som beskrevet under prosesstrinn cl).
Halolaktoniseringen er overraskende stereoselektiv og ønskede cis-halolaktoner dannes i utbytter opptil 90% eller mer.
Prosesstrinn d)
Reaksjon mellom en forbindelse med formel VI og minst en ekvimolar mengde av alkali- eller jordalkalimetallhydroksider blir raskt utført i et polart organisk løsemiddel, for eksempel alkoholer, slik som isopropanol, og ved lave temperaturer på for eksempel -20 til 30°. Vandige løsninger av hydroksider blir foretrukket anvendt, litiumhydroksid er særlig foretrukket. Forbindelser med formel VII trenger ikke å isoleres, men reaksjonsblandingen kan anvendes direkte i prosesstrinn e). Den ønskede stereoisomeren blir også dannet i dette trinnet i høye utbytter på opp til 90% eller mer.
Reaksjon mellom en forbindelse med formel VI og minst en ekvimolar mengde av en alkohol, særlig Ci-Cg alkanol og da særlig metanol eller etanol blir raskt utført i et polart organisk løsemiddel, for eksempel etere eller alkanoler benyttet for forestring ved lave temperaturer på for eksempel -20 til 30°C. Baser blir foretrukket anvendt, men også for eksempel alkalimetallkarbonater, kaliumhydrogenkarbonat er særlig foretrukket. Forbindelser med formel VII trenger ikke å isoleres, men reaksjonsblandingen kan anvendes direkte i prosesstrinn e). Den ønskede stereoisomeren blir også dannet i dette trinnet i høye utbytter på opp til 90% eller mer.
Prosesstrinn e)
Laktonisering av forbindelser med formel VII for å danne forbindelser med formel VIII blir raskt utført ved en temperatur på -20 til 50°C og under nærvær av foretrukket polart løsemiddel slik som en alkohol (isopropanol) eller eter (tetrahydrofuran, dioksan). Det er fordelaktig å anvende uorganiske syrer, særlig mineralsyrer slik som saltsyre, hydro-bromsyre og svovelsyre. Hydrolaktonet med formel VII kan isoleres for eksempel ved ekstraksjon med organiske løsemidler. Den ønskede stereoisomeren blir også dannet i dette trinnet med høyt utbytte på opp til 90% eller mer.
Prosesstrinn f)
Omdannelse av hydroksygruppen til en utgående gruppe kan utføres i organiske løse-midler, foretrukket polare organiske løsemidler og ved temperaturer på -20 til 50°C. Syrehalogenidene slik som syrekloridene og syrebromidene er fortrukne reagenser. Sulfonylklorider eller -bromider er særlig foretrukket. Reaksjonen blir fordelaktig utført under nærvær av ekvivalente mengder av en base for å binde syren. Egnede baser er særlig tertiære aminer, slik som trimetylamin eller trietylamin og dietylaminopyridin. Hydroksylaktonet av en forbindelse med formel VII kan isoleres for eksempel ved ekstraksjon med organiske løsemidler. Utbyttene er opp til 90% eller mer.
Prosesstrinn g)
Egnede azidasjonsmidler er for eksempel metallazider, særlig jordalkalimetallazider og alkalimetallazider så vel som silylazider. Særlig foretrukne azideringsmidler er litium-azid, natriumazid og kaliumazid. Reaksjonen kan utføres i organiske løsemidler, slike som l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU), dimetylacetamid (DMA), N-metylpyrrolidon (NMP), dimetylformamid (DMF), 1,3-dimetylimidazo-lidinon (DMI), toluen eller metylsykloheksan. Reaksjonstemperaturen kan variere fra for eksempel ca. 20°C til 150°C og foretrukket fra 50°C til 120°C. Det kan være nødvendig å inkludere anvendelsen av faseoverføringskatalysatorer. Fremstillingen og den syntetiske anvendelsen av azider er for eksempel beskrevet av E.F.V. Scriven i Chemical Reviews, vol. 88 (1988), s. 298-317. Utbyttene er svært bra 70% eller mer.
I en variant kan introduksjon av en utgående gruppe i prosesstrinn f) og azideringen i prosesstrinn g) utføres simultant i en reaksjonskolbe.
Prosesstrinn h )
I en variant kan azideringen også utføres direkte med hydroksylforbindelsen med formel VIII. Denne reaksjonen er blitt beskrevet av David L. Hughes i Organic Preparations and Procedures Int. (1996), 28 (2), s. 127-164 og av M.C. Viaud et al., i Synthesis
(1990), s. 130-131. Azideringen utføres med minst ekvimolare mengder av sinkazid/- bispyridin under nærvær for eksempel av trifenylfosfin i mengder på 2 ekvivalenter eller mer og ca. like mengder av azodikarboksylat, slik som azodiisopropylkarboksylat. Reaksjonen utføres i et organisk løsemiddel, særlig et aromatisk hydrokarbon, slik som benzen, toluen eller xylen. Reaksjonstemperaturen kan være -20 til 80°C.
Noen intermediater fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er nye og representerer ytterligere gjenstander for foreliggende oppfinnelse.
En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er således en forbindelse med formel X,
hvori
Ri og R2 uavhengig av hverandre er H, C1-C6 alkyl, C1-C6 halogenalkyl, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl eller C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyloksy, R3 er Ci-C6 alkyl, R4 er CrC6 alkyl og R5 er Ci-C6 alkyl, Ci-C6 hydroksyalkyl, Ci-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoyloksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, Ci-Cå alkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 dialkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoylamido-C1-C6 alkyl, Rg er hydrogen eller RgO er en utgående gruppe.
For restene Ri, R2, R3 og R4 i forbindelser med formel X gjelder utførelsesformer og preferanser beskrevet tidligere.
En gjenstand for foreliggende oppfinnelse i bredere betydning er forbindelse med formel VII,
hvori
M er et alkalimetall, et ekvivalent jordalkalimetall eller resten av en alkohol minus en hydroksylgruppe, og
Ri og R2 er, uavhengig av hverandre, H, C1-C6 alkyl, C1-C6 halogenalkyl, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl eller C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyloksy, R3 er Ci-C6 alkyl og R4 er Ci-C6 alkyl.
For restene Ri, R2, R3 og R4, så vel som for M, i forbindelser med formel VII, gjelder utførelsesformer og preferanser beskrevet tidligere.
En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med XIII
hvori
Rn er et alkalimetall, et ekvivalent jordalkalimetall, et hydrogen eller resten av en alkohol minus en hydroksylgruppe, og
Ri og R2 er, uavhengig av hverandre, H, C1-C6 alkyl, C1-C6 halogenalkyl, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl eller C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyloksy, R3 er Ci-C6 alkyl og R4 er CrC6 alkyl.
For restene Ri, R2, R3, R4 og Ri 1 i forbindelsene med formel XIII gjelder utførelses-former og preferanser beskrevet tidligere.
Karboksylsyrer beskrevet i formel V i prosesstrinn c) kan fremstilles på en i og for seg kjent måte ved hydrolyse av hydrolyserbare syrederivater slike som karbonsyreestere, karboksamider eller karboksylater. Hydrolysen kan utføres med syrer eller baser. Hydrolyser med en base er foretrukket, for eksempel med alkalimetallhydroksider (LiOH, KOH og NaOH) som kan tilsettes som vandig løsning eller som et faststoff. Reaksjonen blir fordelaktig utført i vann, organiske løsemidler (alkoholer og etere) eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen kan variere opp til kokepunktet av løsemidd-elet som anvendes. Etter fjerning av løsemiddelet blir reaksjonsresidue raskt tatt opp med en vandig syre slik som saltsyre, og forbindelsen med formel V ekstraheres (for eksempel med etere) og renses. Hydrolysen er kvantitativ og den rene forbindelsen med formel V oppnås i utbytter over 90%. Det er mulig å utføre hydrolysen samtidig med halolaktoniseringen i en reaksjonskolbe. Hydrolyse kan også utføres enzymatisk.
Forbindelsene med formel XIII oppnås ved å omsette en forbindelse med formel XIV
med en forbindelse med formel XV,
hvori
Ri til R4 og Ri i er som definert tidligere, som inkluderer preferansene Y er Cl, Br eller I og Z er Cl, Br eller I, under nærvær av et alkalimetall eller jordalkalimetall. Y og Z er foretrukket Br og særlig Cl.
Koblingen av Grignard reagensene med alkenylhalogenider i en eter, slik som tetrahydrofuran eller dioksan som løsemiddel, under nærvær av katalytiske mengder av et løselig metallsalt eller metallkompleks, for eksempel jern, nikkel eller palladiumsalt eller et jern, nikkel eller palladiumkompleks som jerntriklorid, jemacetonylacetat, jernbenzoylacetat, nikkelacetonylacetat og jern, nikkel eller palladiumkomplekser med tertiære fosfiner eller ditertiære fosfiner, slike som trifenylfosfin, trisykloheksylfosfin, 1,2-difenylfosfinoetan, 1,2-difenylfosfinopropan, 1,2-difenylfosfinofuran og 1,2-difenylfosfinobutan er kjent. Eksempler på metallkomplekser og metallkomplekssalter er diklomikkel(l,2-difenylfosfinoetan) og diklorpalladium(l,2-difenylfosfinoetan). Tilstedeværelsen av et additiv som stabiliserer metallsaltene eller metallkompleksene og metallkomplekssaltene kan være fordelaktig. Eksempler er DMPU, N-metylpyrrolidon, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylmorfolin, aminer slik som trietylamin og tetrametyletylendiamin så vel som blandinger av minst to av disse additivene. Ved anvendelse av jemacetonylacetat har tilsetting av en blanding av DMPU og tetrametyletylendiamin vist seg vellykket. Ved anvendelse av diklomikkel(l,2-difenylfosfinoetan) har tilsetting av trietylamin vist seg fordelaktig.
Reaksjonen er beskrevet av G. Cahiez et al., i Synthesis (1998), s. 1199-1200. Reaksjonstemperaturen kan for eksempel være -50 til 80°C, foretrukket -20 til 50°C. Katalytiske mengder kan for eksempel være 0,1 til 20 vekt% i relasjon til en forbindelse med formel XIV. Det er hensiktsmessig å utføre reaksjonen slik at først en forbindelse med formel XIV omdannes til en Grignard forbindelse (for eksempel med magnesium) og deretter tilsette en løsning av forbindelse med formel XV, metallsalt, metallkompleks eller metallkomplekssalt og det stabiliserende additivet eller visa versa.
Det kan være fordelaktig å anvende kun katalytiske mengder av et additiv som stabiliserer metallkomplekset, for eksempel trietylamin eller DMPU. Katalytiske mengder kan for eksempel være 0,1 til 10 mol%, foretrukket 1 til 5 mol%, i relasjon til forbindelser med formel XIV eller XV.
Forbindelser med formel XIV i form av deres racemater eller enantiomerer er kjent eller kan fremstilles ifølge analoge fremgangsmåter. For eksempel kan R^fenylaldehyd omsettes med R3dietoksyfosforyleddiksyrester for å danne 2-R3-3-(RiR2fenyl)akrylsyre-estere, og disse kan deretter hydrogeneres for å danne de korresponderende propionsyre-esterene, og estergruppen forsåpes og karboksylsyren reduseres til alkohol og til slutt kan hydroksylgruppen substitueres med halogen. Enantiomerer oppnås ved å separere racematene fra karboksylsyrene med for eksempel kinin eller ved enzymatisk oppløs-ning av racematene til de korresponderende karbonsyreesterne. Detaljer er beskrevet i eksemplene. En mulig asymmetrisk syntese av forbindelsen med formel XIV er beskrevet i EP-A-0 678 503.
Forbindelsene med formel XV oppnås ved å omsette for eksempel karbonsyreestere eller derivater med formel R4CH2COOR11 med 1,3-dihalogenpropen under nærvær av sterke aminbaser slike som alkalimetallamider (Li-N(i-propyl)2 eller litiumheksametyl-disilazan) for å danne forbindelser med formel XV eller ved fremstilling ved derivatiser-ing på en i og for seg kjent måte med karboksylsyre, karboksylsyrehalogenider, karboksamider og karboksylsyresalter fra for eksempel karbonsyreestere med formel XV. De ønskede enantiomerene kan oppnås fra racematene på en i og for seg kjent måte ved å separere racematene, for eksempel ved krystallisasjon fra addisjonssalter av karboksylsyrer ved anvendelse av optisk aktive baser. Det kan være mer fordelaktig å separere racematene ved behandling av esterne med formel XV med esteraser.
Med valg av karbonsyrestere og karboksylsyrer med formlene IV og V kan forbindelser med formel I, som i og for seg er komplekse forbindelser, fremstilles på en konvergent og enkelt måte, hvilket er særlig tilfellet for denne enantioselektive eller diastereo-selektive syntesen. Totalutbyttet for alle prosesstrinnene a) til h) kan være opp til 40% eller mer som gjør industriell anvendelse mulig.
Følgende eksempler forklarer oppfinnelsen mer i detalj.
A) Fremstilling av forbindelser med formel IV
Eksempel Al:
En blanding av 9,75 g magnesiumpulver og 100 ml tetrahydrofuran varmes til refluks og 0,50 ml 1,2-dibrometan tilsettes deretter i løpet av ,1 minutt (synlig eksoterm reaksjon). En løsning av 34,63 g A', 3,80 ml 1,2-dibrometan og 300 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter ved 62 - 64°C. Blandingen røres i ytterligere 30 minutter og reflukseres og deretter avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres under argon til klar løsning og den resulterende Grignard løsningen tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter til en løsning av 20,47 g A', 0,24 ml N-metylpyrrolidon, 0,88 g jern(III)acetylacetonat i 230 ml tetrahydrofuran ved -5 til 0°C. Reaksjonsblandingen røres ytterligere i 1 minutter ved 0°C og 400 ml 2N saltsyre blir deretter tilsatt. Blandingen blir så ekstrahert med dietyleter (3 x 300 ml) og de organiske fasene vaskes etterfølgende med vann (1 x 300 ml) og mettet vandig natriumkloirdløsning (lx 200 ml). De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres ved fordampning på en Rotavapor. Ved hjelp av flashkromatografi (Si02 60F; dietyleter(heksan 1:4) blir tittelforbindelsen Bl oppnådd fra residuet som en svakt gulaktig olje (33,8 g, 75%): TLC Rt = 0,15 (dietyleter -heksan 1:4).
<1>H-NMR(300 MHz, CDCI3): 8 0,75-0,9 (m, 12H), 1,15 (t, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,70-2,45 (m, 1=H), 3,30 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,10 (m, 4H), 5,25 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,70 (d, 1H) ppm.
Eksempel A2:
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel Al blir derivatet fremstilt ved å omsette A' med A2: <1>H-NMR(300 MHz, CDCI3): 8 0,90-1,00 (m, 12H), 1,40-2,55 (m, 12H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 5,40 (m, 2H), 6,65-6,75 (m, 2H), 6,80 (d, 1H) ppm.
Eksempel A3:
En blanding av 38,9 g magnesiumpulver og 400 ml tetrahydrofuran varmes til refluks og 2,0 ml l-brom-2-kloretan tilsettes i løpet av 1 minutt (synlig eksoterm reaksjon). En blanding av 126,8 g A', 14,6 ml l-brom-2-kloretan og 700 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av 35 minutter ved 62-64°C. Blandingen røres i ytterligere 30 minutter under refluks og kjøles deretter ned til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres under argon til klar løsning og den resulterende Grignard løsning tilsettes dråpevis i løpet av 20 minutter til en løsning av 80,3 g A2, 5,58 ml trietylamin og 2,11 g NidppeCl2 i 700 ml tetrahydrofuran ved 20 til 22°C. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 1 minutt ved 20°C og 1 1 IN saltsyre blir deretter tilsatt ved 15°C. Ekstraksjonen blir nå utført med tertbutylmetyleter (2x11) og de organiske fasene vaskes etterfølg-ende med mettet vandig natriumkloridløsning/vann (1:9) (2 x 1,2 1) og mettet vandig natriumkloirdløsning (1 x 300 ml). De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres ved fordampning på en rotasjonsfordamper. A2 som ikke er blitt omdannet destilleres fra residuet ved 75°C under vakuum. Uren tittelforbindelse B3 oppnådd på denne måten (171,4 g) blir ytterligere omsatt i eksempel B2.
B) Fremstilling av forbindelser med formel V
Eksempel Bl: Fremstilling av karboksylsyre
Til en løsning av 22,4 g Bl og 150 ml tetrahydrofuran/metanol/vann (3:1:1) blir 3,6 g litiumhydroksid tilsatt og blandingen ble rørt i 48 timer under refluks. Reaksjonsblandingen blir konsentrert ved fordampning, 500 ml IN HC1 (kald) tilsettes til residuet og ekstraksjonen blir utført med tertbutylmetyleter (3 x 500 ml). De organiske fasene vaskes med mettet vandig NaCl-løsning (200 ml), tørkes over natriumsulfat og konsentreres på rotasjonsfordamper. Ved hjelp av flashkromatografi (Si02 60F/etylacetat/heksan 1:1) blir tittelforbindelsen Cl oppnådd fra residuet som en svak gulaktig olje (19,2 g, 94%): TLC Rt = 0,22 (dietyleter - heksan 2:1).
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 0,80-1,0 (m, 12H), 1,50 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,80-2,60 (m, 10H), 3,40 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 5,45 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,60-9,0 (bs, 1H) ppm.
Tittelforbindelsen Cl kan fremstilles fra B2 analogt med eksempel Bl.
Eksempel B2: Fremstilling av karboksylsyresykloheksylaminsalt
Til en løsning av 171,4 g (uren) B2 og 1,07 1 dioksan, 0,67 1 vann blir 0,412N KOH tilsatt og blandingen blir rørt under refluks i 23 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres ved fordampning og 0,6 1 vann tilsettes til residuet som vaskes med tertbutylmetyleter (2 x 500 ml) (organiske faser kastes). Den vandige fasen surgjøres med 0,24 14N HC1 og ekstraheres deretter med tertbutylmetyleter (2 x 0,6 1). De organiske fasene vaskes med vandig NaCl-løsning (0,6 1), tørkes over natriumsulfat og konsentreres på rotasjonsfordamper. Residuet løses i 2 1 n-heksan, 38,5 ml sykloheksyl-amin tilsettes og blandingen røres i 20 timer ved romtemperatur. Den resulterende suspensjon avkjøles til 0°C og tittelforbindelsen C2 oppnås ved filtrering i form av hvite krystaller (165,6 g, 79,6%).
C) Fremstilling av forbindelser med formel VI
Eksempel Cl: Fremstilling av
En løsning av 2,66 g Cl og 26,6 ml diklormetan avkjøles til -15°C. Deretter blir 4 x 0,232 g N-bromsuksinimid tilsatt i porsjoner hvert annet minutt. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 30 minutter ved -15°C og deretter, i løpet av 5 minutter, blir 30 ml 40% natriumhydrogensulfittløsning avkjølt til 0°C introdusert. Blandingen fortynnes med vann (10 ml) og ekstraheres med diklormetan (2 x 30 ml). De organiske fasene vaskes etterfølgende med vann (1 x 30 ml) og konsentrert vandig NaCl-løsning (1 x 30 ml), og tørkes deretter over natriumsulfat og konsentreres på rotasjonsfordamper. Ved hjelp av flashkromatografi (SiC<2 60F/dietyleter/heksan 1:1) blir 2,98 g tittelforbindelse Dl oppnådd fra residuet (innhold tittelforbindelse = ca. 89%); TLC Rt = 0,34 (cis-lakton).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 0,85-1,10 (m, 12H), 1,60-2,65 (m, 12H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,55-3,70 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,25 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H) ppm.
Eksempel C2: Fremstilling av karbonsyreester Bl under tilstedeværelse av vann
En løsning av 0,449 g Bl, 3,3 ml tetrahydrofuran og 1,7 ml vann avkjøles til 0°C. 0,205 g N-bromsuksinimid tilsettes til løsningen og blandingen røres i 30 minutter ved 0°C og 15 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C og tilsettes til 30 ml 40% vandig natriumhydrogensulfitløsning som har blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ekstraheres med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske fasene blir vasket etterfølgende med vann (1 x 30 ml) og konsentrert vandig NaCl-løsning (1 x 30 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert på en rotasjonsfordamper. Ved hjelp av flashkromatografi (SiC>2 60F/dietyleter/heksan 1:1) ble 0,42 g tittelforbindelse Dl oppnådd fra residuet (innhold tittelforbindelse = ca. 80%); TLC Rt = 0,34 (cis-lakton) og 0,38 (trans-lakton) med dietyleter/heksan 2:1.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 0,85-1,10 (m, 12H), 1,60-2,65 (m, 12H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,55-3,70 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,25 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H) ppm.
Eksempel C3: Fremstilling av sykloheksylaminsalt C2
En løsning av 164,3 g C2 og diklormetan avkjøles til 0°C. 26,6 ml trifluoreddiksyre tilsettes dråpevis og blandingen røres i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles til -20°C. Deretter blir 6 x 9,38 g N-bromsuksinimid tilsatt i porsjoner hvert andre minutt. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 2 timer ved -15 til -20°C og 160 ml 4% vandig natriumhydrogensulfidløsning blir deretter tilsatt ved 0°C. Blandingen ekstraheres med vann (1 1) og den organiske fasen separeres fra. Den vandige fasen ekstraheres med diklormetan (0,5 1) og de kombinerte organiske fasene vaskes med vann (1 1) og vandig NaCl-løsning (0,5 1), og tørkes deretter over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Den urene tittelforbindelsen Dl oppnådd på denne måten (161,4 g)
(innhold av tittelforbindelse ca. 90%) blir ytterligere reagert i eksemplene D2 og E2.
D) Fremstilling av forbindelser med formel VII
Eksempel Dl: Fremstilling av
En løsning av 16,56 g Dl og 150 ml isopropanol avkjøles til 0°C og deretter blir 66,6 ml 2N LiOH tilsatt i løpet av 10 minutter og blandingen røres i 1,5 timer (intermediatet El blir umiddelbart omsatt ytterligere i neste trinn).
Eksempel D2:
Forbindelse El oppnås på en analog måte ved anvendelse av Dl forbindelse som beskrevet under eksempel C3 og blir anvendt i eksempel E2.
E) Fremstilling av forbindelser med formel VIII
Eksempel El: Fremstilling av
Til reaksjonsblandingen i eksempel Dl blir 100 ml 2N HC1 tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen røres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnet med vann (500 ml) ekstraheres med tertbutylmetyleter (3 x 250 ml). De organiske fasene vaskes etterfølgende med vann (2 x 500 ml) og konsentrert vandig NaCl-løsning (200 ml), tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Ved hjelp av flashkromatografi (Si02 60F/dietyleter/heksan 2:1) blir 12,0 g tittelforbindelse Fl oppnådd fra residuet (innhold tittelforbindelse = ca. 88%); TLC Rt = 0,16 (dietyleter/- heksan 2:1).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 0,80-1,05 (m, 12H), 1,10-2,25 (m, 10H), 2,35 (m, 1H), 2,50-2,75 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,25 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H) ppm.
Eksempel E2:
Den rørte blandingen av 161,4 g Dl (uren), 1,611 tetrahydrofuran og 0,474 1 vann røres ved romtemperatur i 20 timer med 0,47412N LiOH. Deretter blir 1,61 1 vann tilsatt og tetrahydrofuran (1,7 1) fordampet av på rotasjonsfordamper. Den resulterende blandingen vaskes med tertbutylmetyleter (0,5 1) og den vandige løsningen av intermediatet El oppnås og omsettes umiddelbart videre. Under røring blir tertbutylmetyleter (1,0 1) og 4N HC1 (0,3161) tilsatt. Den organiske fasen separeres fra og røres i 2 timer under refluks (med en vannseparator). Løsningen avkjøles, tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Den urene tittelforbindelsen Fl oppnådd på denne måten (136,1 g) (innhold av tittelforbindelse ca. 90%) blir ytterligere omsatt i eksempel F4.
F) Fremstilling av forbindelser med formel IX
Eksempel Fl: Fremstilling av
hvori
Til en løsning av 0,325 g Fl og 8 ml diklormetan blir 0,156 ml trietylamin tilsatt og blandingen avkjøles til 0°C. 0,087 ml metansulfonylklorid blir tilsatt dråpevis og blandingen røres deretter i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i vann (10 ml) og ekstraheres med tertbutylmetyleter (2x10 ml). De organiske fasene vaskes etterfølgende med 5% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml) og konsentrert vandig NaCl-løsning (10 ml). De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres ved fordampning på en rotasjonsfordamper. Ved hjelp av flashkromatografi (SiC>2 60F/dietyleter/heksan 2:1) blir tittelforbindelsen Gl oppnådd fra residuet som en svak gulaktig olje (0,32 g, 82%): TLC Rt = 0,18 (dietyleter-heksan 2:1).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 0,85-1,05 (m, 12H), 1,55-2,25 (m, 9H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H) ppm.
Eksempel F2: Fremstilling av
hvori
Til en løsning av 0,437 g Fl og 5 ml diklormetan blir 0,307 g 4-brombenzensulfoklorid og 0,147 g 4-dimetylaminopyridin etterfølgende tilsatt og blandingen røres i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i isvann (30 ml) og ekstraheres med dietyleter (3 x 30 ml). De organiske fasene vaskes etterfølgende med 5% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (30 ml) og konsentrert vandig NaCl-løsning (30 ml). De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres ved fordampning på en rotasjonsfordamper. Ved hjelp av flashkromatografi (Si02 60F/dietyleter/- heksan 1:1) ble tittelforbindelsen G2 oppnådd fra residuet som en svak gulaktig olje (0,304 g, 46%): TLC Rt = 0,36 (dietyleter-heksan 2:1).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 0,80-1,0 (m, 12H), 1,55-2,20 (m, 9H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,60-6,85 (m, 3H), 7,60-7,75 (m, 4H) ppm.
Eksempel F3: Fremstilling av
hvori
Til en løsning av 0,437 g Fl og 5 ml diklormetan blir 0,229 g 4-metylbenzensulfoklorid og 0,147 g 4-dimetylaminopyridin tilsatt og blandingen røres i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i isvann (30 ml) og ekstraheres med dietyleter (3 x 30 ml). De organiske fasene vaskes etterfølgende med 5% vandig natriumhydrogen-karbonatløsning (30 ml) og konsentrert vandig NaCl-løsning (30 ml). De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres ved fordampning på en rotasjonsfordamper. Ved hjelp av flashkromatografi (Si02 60F/dietyleter/heksan 1:1) blir tittelforbindelsen G3 oppnådd fra residuet som en svak gulaktig olje (0,40 g, 68%): TLC Rt = 0,26 (dietyleter - heksan 2:1).
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 0,80-1,0 (m, 12H), 1,55-2,20 (m, 9H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 6,60-6,85 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,70 (d, 2H) ppm.
Eksempel F4: Fremstilling av Gl
Til en løsning av 136,1 g Fl (uren), fremstilt som beskrevet i eksempel E2, og 0,86 1 toluen blir 52,8 ml trietylamin tilsatt og blandingen avkjøles til 0°C. 29,45 ml metansulfonylklorid tilsettes dråpevis og blandingen røres i 1 time ved 15°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, 7,88 ml 3-dimetylamino-l-propylamin tilsettes (overskuddet av metansulfonylkloridet ødelegges) og blandingen røres i 15 minutter. Reaksjonsblandingen vaskes med vann (11), og den organiske fasen separeres fra og den vandige fasen ekstraheres igjen med toluen (0,6 1). De organiske fasene vaskes etterfølgende i vann /mettet NaCl-løsning (5:1; 0,6 1) og mettet vandig NaCl-løsning (0,6 1), tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Den urene tittelforbindelsen Fl oppnådd på denne måten (165 g) (innhold av tittelforbindelse ca. 90%) blir ytterligere omsatt i eksempel G2.
G) Fremstilling av forbindelser med formel II
Eksempel Gl: Fremstilling av
En blanding av 9,5 g Gl, 2,35 g natriumazid og 100 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon røres i 20 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen helles over i 500 ml vann og ekstraheres med tertbutylmetyleter (3 x 200 ml). Den organiske fasen vaskes etterfølgende med vann (3 x 500 ml), 5% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (200 ml) og konsentrert vandig NaCl-løsning (200 ml). De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Ved hjelp av krystallisasjon fra 150 ml diisopropyleter-heksan (1:2) ved 0°C blir tittelforbindelsen Hl oppnådd fra residuet som hvite krystaller (5,62 g, 67%); smp. 61-62°C; TLC Rt = 0,41 (etylacetat-heksan 1:1);
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 0,85-1,10 (m, 12H), 1,40 (m, 1H), 1,60-2,25 (m, 8H), 2,45 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H) ppm.
Derivat Hl kan fremstilles ved å omsette G2 eller G3 analogt med eksempel Gl.
Eksempel G2: Fremstilling av Hl
En blanding av 165 g Gl (uren), 41,1 g natriumazid og 0,8 1 l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon røres i 20 minutter ved 60°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles over i 1,5 1 og ekstraheres med metylsykloheksan (2 x 750 ml). De organiske fasene vaskes etterfølgende med vann (4 x 750 ml) og konsentrert vandig NaCl-løsning (750 ml). De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres til et volum på 900 ml på en rotasjonsfordamper. Den resulterende løsningen inokkuleres med 10 mg tittelforbindelse og røres i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Den resulterende suspensjon avkjøles til 0°C og tittelforbindelsen Hl oppnås ved filtrering i form av hvite krystaller (104 g, 71%).
Eksempel G3: Fremstilling av Hl
En blanding av 10,3 g Gl (uren), 50 ml metylsykloheksan, 40 ml 2N natriumazid (vandig løsning) og 0,4 g Aliquat<®> røres i 20 timer ved 80°C. Blandingen avkjøles til
40°C, den vandige fasen separeres fra og den organiske fasen vaskes ved 40°C med (2 x 40 ml). Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og filtreres. Filtratet inokkuleres med 5 mg tittelforbindelse og røres i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Den resulterende suspensjon avkjøles til 0°C og tittelforbindelsen Hl oppnås ved filtrering i form av hvite krystaller (6,60 g, 71%).
H) Fremstilling av forbindelser med formel III
Eksempel Hl: Fremstilling av
En blanding av 59,1 g Hl, 41,82 g 3-amino-2,2-dimetylpropionamid, 2,28 g 2-hydroksypyridin i 59,1 ml trietylamin røres i 16 timer ved 90°C. Deretter blir 33 ml trietylamin destillert fra i løpet av 0,5 timer og residuet røres i ytterligere 8,5 timer ved 90°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ekstraheres mellom etylacetat (3 x 500 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (1 x 500 ml) og mettet natriumklorid-løsning (1 x 500 ml). De kombinerte organiske fasene tørkes med 100 g natriumsulfat, filtreres og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Residuet tørkes og uren tittelforbindelse Fl oppnås som en olje (78,4 g, kvantitativt) (HPLC undersøkelse: 88,5%): TOC Rt = 0,13 (etylacetat-heksan 4:1); kromatografert prøve: TLC Rt = 0,13 (etylacetat/heksan 4:1);
'H-NMR (500 MHz, CDC13 8): 0,85-0,96 (m, 12H), 1,23 (s, 6H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,53-1,80 (m, 5H), 1,82-1,93 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 3H), 2,45-2,57 (m, 2H), 2,87-2,92 (m, 1H), 3,13 (d, 1H), 3,32-3,52 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 5,51 (bs, 1H), 6,01 (bs, 1H), 6,43 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,81 (d, 1H) ppm.
Eksempel H2: Fremstilling av Jl
En blanding 9,23 g Hl, 6,97 g 3-amino-2,2-dimetylpropionamid, 1,90 g 2-hydroksypyridin og 5,0 ml trietylamin røres i 24 timer ved 65°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ekstraheres mellom tertbutylmetyleter (2 x 150 ml) og vann (2 x 150 ml). De kombinerte organiske fasene tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Residuet tørkes og den urene tittelforbindelsen Fl oppnås som en olje (11,65 g, kvantitativt) (HPLC undersøkelse: > 95%).
Eksempel H3: Fremstilling av Jl
En blanding av 4,62 g Hl, 3,48 g 3-amino-2,2-dimetylpropionamid og 0,95 g 2-hydroksypyridin røres i 24 timer ved 65°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ektraheres mellom tertbutylmetyleter (2 x 100 ml) og vann (2 x 100 ml). De kombinerte organiske faser tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres på en rotasjonsfordamper. Residuet tørkes og uren tittelforbindelse Jl oppnås som en olje (5,75 g, kvantitativt)
(HPLC undersøkelse: > 95%).
J) Hydrogenering av azidgruppen for å danne forbindelser med formel I Eksempel Jl: Fremstilling av
78,4 g (HPLC undersøkelse: 88,5%) Jl (uren) hydrogeneres i 3 timer under nærvær av 3,92 g Pd/C 5% og 7,2 ml etanolamin i 700 ml tertbutylmetyleter ved omgivelsestemperatur og 3,0 bar. Reaksjonsblandingen filtreres og katalysatoren vaskes med 300 ml tertbutylmetyleter. Filtratet vaskes etterfølgende med 400 ml 2N NaOH og 400 ml
saltvann. De vandige fasene blir deretter ekstrahert med tertbutylmetyleter (2 x 400 ml). De kombinerte organiske fasene tørkes med 100 g natriumsulfat og konsentreres ved fordampning. Residuet blandes med 7,31 g fumarsyre og løses i 200 ml etanol og filtreres til klar løsning. Filtratet konsentreres ved fordampning til en totalvekt på 104 g og løses i 1,7 1 acetonitril ved 35°C. Den resulterende løsningen inokkuleres med 10 mg tittelforbindelse (hemifumarat) og røres i 17 timer ved omgivelsestemperatur. Suspen-sjonen avkjøles til 0°C og filtreres med sug etter 2 timer. Residuet vaskes med acetonitril (3 x 200 ml) og deretter blir det tørket i vakuum ved 35°C. Tittelforbindelsen Kl (hemifumarat) oppnås som hvite krystaller (59,5 g, 81% i forhold til Jl): 'H NMR (360 MHz, DMSO-d6); 8 0,7-0,9 (m, 12H), 1,04 (s, 6H), 1,27 (m, 3H), 1,4-1,8 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,35 (dd, J=8,4, 8,0 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,47 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,97 (t, J=6,4 Hz, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,68 (dd, J=8,0,2,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J=6 Hz, 1H), 6,80 (bs, 1H), 6,83 (d, J=8 Hz, 1H), 7,13 (bs, 1H), 7,49 (t, J=6 Hz, 1H).

Claims (13)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, karakterisert ved at Ri og R2 er, uavhengig av hverandre, H, C1-C6 alkyl, C1-C6 halogenalkyl, C1-C6 alkoksy, Ci-C6alkoksy.Ci-C6 alkyl eller C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyloksy, R3 er Ci-C6 alkyl, R4 er CrC6 alkyl og R5 er Ci-C6 alkyl, Ci-C6hydroksyalkyl, Ci-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoyloksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 dialkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoylamido-C,-C6 alkyl, HO(0)C-Ci-C6 alkyl, C,-C6 alkyl-0-(0)C-Ci-C6 alkyl, H2N-C(0)-C,-C6 alkyl, Ci-C6 alkyl-HN-C(0)-Ci-C6 alkyl eller (Ci-C6 alkyl)2N-C(0)-Ci-C6 alkyl, a) ved omsetning av en forbindelse med formel II, med et amin med formel R5-NH2 for å danne en forbindelse med formel ni, og b) ved å redusere azidgruppen til forbindelsen med formel III vil amingruppen nå isolere forbindelsene med formel I, hvis nødvendig ved tilsetting av en saltdannende syre som innbefatter fremstilling av forbindelser med formel II ved cl) omsetting av en forbindelse med formel IV, hvori R6 er C1-C20 alkyl, C3-C12 sykloalkyl, C3-C12 sykloalkyl-Ci-C6 alkyl, C6-C10 aryl eller C6-C10 aryl-Ci-C6 alkyl med et halogeneirngsmiddel for å danne en forbindelse med formel VI eller c2) reagere en karboksylsyre med formel V, eller et salt av denne karboksylsyren, med et halogeneirngsmiddel for å danne en forbindelse med formel VI, hvori X er Cl, Br eller I, d) reagere forbindelse med formel VI under nærvær av et alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksid eller en alkohol for å danne en forbindelse med formel VII, hvori M er et alkalimetall, et ekvivalent jordalkalimetall eller residuet av en alkohol minus hydroksylgruppen, e) hydrolysere forbindelsen med formel VII under nærvær av en syre for å danne en forbindelse med formel VIII, f) substituere hydrogenatomet til hydroksylgruppen i forbindelse med formel VIII og omdanne den til en utgående gruppe AO for å danne forbindelser med formel IX, g) og deretter reagere forbindelsen med formel IX med et azideringsmiddel for å danne en forbindelse med formel II, eller h) reagere forbindelsen med formel VIII direkte med et sinkazid/bispyridinkompleks under nærvær av et tertiært fosfin og et azodikarboksylat, hvis nødvendig i et organisk løsemiddel, for å danne en forbindelse med formel II.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter en utførelsesform hvori R\ er C1-C4 alkoksy eller C1-C4 alkoksy-Ci-C4 alkyloksy, R2 er C1-C4 alkoksy, R3 er C1-C4 alkyl, R4 er C1-C4 alkyl og R5 er H2NC(0)-C1-C6 alkyl som hvis nødvendig er N-monosubstituert eller N-di-Ci-C4 alkylsubstituert.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den innbefatter en utførelsesform hvori Ri er l-metoksyprop-3-yloksy og R2 er metoksy.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den innbefatter en utførelsesform hvori R3 og R4 i hvert tilfelle er isopropyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den innbefatter en utførelsesform hvori R5 er H2NC(0)- Q-C6 alkyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter en utførelsesform hvori Ri er metoksy-C2-C4 alkyloksy, R2 er metoksy eller etoksy, R3 er C2-C4alkyl, R4 er C2-C4 alkyl og R5 er H2NC(0)-Ci-C6 alkyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter en utførelsesform hvori Ri er 3-metoksyprop-3-yloksy, R2 er metoksy, R3og R4 er hver 1-metylet-1-yl og R5 er H2NC(0)-[C(CH3)2]-CH2-.
8. Forbindelse, karakterisert ved formel X hvori Ri og R2 uavhengig av hverandre er H, Q-C6 alkyl, Q-C6 halogenalkyl, C1-C6 alkoksy, Q-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl eller C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyloksy, R3 er Ci-C6 alkyl, R4 er CrC6 alkyl og R5 er Ci-C6 alkyl, CrC6 hydroksyalkyl, Ci-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoyloksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 dialkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoylamido-C1-C6 alkyl. Rg er hydrogen eller RgO er en utgående gruppe.
9. Forbindelse, karakterisert ved formelen VII, hvori M er et alkalimetall, et ekvivalent jordalkalimetall eller resten av en alkohol minus en hydroksylgruppe, og Ri og R2 er, uavhengig av hverandre, H, Q-C6 alkyl, C1-C6 halogenalkyl, C1-C6 alkoksy, Q-C6 alkijst-Ci-C6 alkyl eller C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyloksy, R3 er Q-C6 alkyl og R4 er Ci-C6 alkyl.
10. Forbindelser, karakterisert ved formel XIII, hvori Rn er et alkalimetall, et ekvivalent jordalkalimetall, et hydrogen eller residuet av en alkohol minus en hydroksylgruppe, og Riog R2 er, uavhengig av hverandre, H, C1-C6 alkyl, C1-C6 halogenalkyl, C1-C6 alkoksy, Ci-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl eller Ci-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyloksy, R3 er Ci-Ce alkyl og R4er Ci-C6 alkyl.
11. Forbindelse, karakterisert ved formel XII, hvori Rio er et residu med formel og Ri og R2 er, uavhengig av hverandre, H, C1-C6 alkyl, C1-C6 halogenalkyl, C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl eller C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyloksy, R3 er Ci-C6 alkyl, R4 er Ci-C6 alkyl og R5 er Ci-C6 alkyl, Ci-C6 hydroksyalkyl, Ci-C6 alkoksy-Ci-Cå alkyl, C1-C6 alkanoyloksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 dialkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoylamido-Ci-C6 alkyl, HO(0)C-Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkyl-HN-C(O)- Ci-C6 alkyl eller (Ci-C6 alkyl)2N-C(0)- CrC6 alkyl.
12. Forbindelse, karakterisert ved formelen VII, hvori M er et alkalimetall, et ekvivalent jordalkalimetall eller residuet av en alkohol minus en hydroksylgruppe, og Ri og R2 er, uavhengig av hverandre, H, Q-C6 alkyl, C1-C6 halogenalkyl, Ci-Cé alkoksy, C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl eller C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyloksy, R3 er Ci-C6 alkyl, R4 er Ci-C6 alkyl og R5 er CrC6 alkyl, Ci-C6 hydroksyalkyl, Ci-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoyloksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 dialkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoylamido-C,-C6 alkyl, HO(0)C-Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkyl-HN-C(O)- C,-C6 alkyl eller (C,-C6 alkyl)2N-C(0)- C,-C6 alkyl.
13. Forbindelse, karakterisert ved formel XIII, hvori Rn er et alkalimetall, et ekvivalent jordalkalimetall, et hydrogen eller residuet av en alkohol minus en hydroksylgruppe, og Ri og R2 er, uavhengig av hverandre, H, C1-C6 alkyl, C1-C6 halogenalkyl, Ci-Cé alkoksy, C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyl eller C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkyloksy, R3 er Ci-C6 alkyl, R4 er Ci-C6 alkyl og R5 er Ci-C6 alkyl, Ci-C6 hydroksyalkyl, CrC6 alkoksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoyloksy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 aminoalkyl, C1-C6 alkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 dialkylamino-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoylamido-Ci-C6 alkyl, HO(0)C-Ci-C6 alkyl, C,-C6 alkyl-HN-C(O)- d-C6 alkyl eller (Q-C6 alkyl)2N-C(0)- CrC6 alkyl.
NO20030012A 2000-07-05 2003-01-02 Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte oktanoylamider samt mellomprodukter for denne NO328105B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH13292000 2000-07-05
CH24502000 2000-12-15
PCT/CH2001/000399 WO2002002508A1 (en) 2000-07-05 2001-06-26 Process for the preparation of substituted octanoyl amides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030012D0 NO20030012D0 (no) 2003-01-02
NO20030012L NO20030012L (no) 2003-03-03
NO328105B1 true NO328105B1 (no) 2009-12-07

Family

ID=25738979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030012A NO328105B1 (no) 2000-07-05 2003-01-02 Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte oktanoylamider samt mellomprodukter for denne

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6730798B2 (no)
EP (1) EP1296935B1 (no)
JP (1) JP4900755B2 (no)
KR (1) KR100690471B1 (no)
CN (1) CN100482636C (no)
AR (1) AR029564A1 (no)
AT (1) ATE426592T1 (no)
AU (2) AU7376301A (no)
BR (1) BR0112362B1 (no)
CA (1) CA2414847C (no)
CY (1) CY1109110T1 (no)
DE (1) DE60138099D1 (no)
DK (1) DK1296935T3 (no)
ES (1) ES2322547T3 (no)
HK (1) HK1093201A1 (no)
HU (1) HU228526B1 (no)
IL (4) IL153717A0 (no)
MX (1) MXPA02012628A (no)
NO (1) NO328105B1 (no)
NZ (1) NZ523088A (no)
PL (1) PL212898B1 (no)
PT (1) PT1296935E (no)
TW (1) TWI289551B (no)
WO (1) WO2002002508A1 (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060154926A1 (en) * 2002-06-11 2006-07-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
GB0419361D0 (en) 2004-08-31 2004-10-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511686D0 (en) 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
RU2470018C2 (ru) * 2005-07-11 2012-12-20 Новартис Аг Новые производные пирокатехина
GB0519764D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
GB2431645A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431649A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
DE102005052195A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
GB0605688D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
CN101594857B (zh) * 2006-11-07 2012-10-31 诺瓦提斯公司 阿利吉仑半富马酸盐的晶形
KR20090081010A (ko) * 2006-11-09 2009-07-27 노파르티스 아게 알리스키렌의 오로트산과의 염
EP1958666A1 (en) 2007-02-13 2008-08-20 Speedel Experimenta AG Heterocyclic-substituted alkanamides as therapeutic compounds
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
EP2220031A1 (en) * 2007-11-13 2010-08-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof
EP2062874B1 (en) 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
US20100029774A1 (en) * 2008-05-23 2010-02-04 Nina Finkelstein Aliskiren monofumarate and processes for preparation thereof
SI2189442T1 (sl) 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
US8148576B2 (en) * 2009-02-05 2012-04-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of aliskiren compounds
EA201190091A1 (ru) 2009-02-05 2012-01-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Активируемый влагой способ грануляции
WO2011028919A2 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid forms of aliskiren hemifumarate and processes for preparation thereof
WO2011051853A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 CarboDesign LLC Manufacturing process for preparing enaniomerically pure 8- aryloctanoic acid derivatives such as aliskiren
US20110113995A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Lindsay Corporation Method and apparatus for planting and irrigation
WO2011148392A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of (2s,4s,5s,7s)-n-(2-carbamyl-2- methylpropyl)-5-amino-4-hydroxy-2,7-diisopropyl-8-[4-methoxy-3-(3- methoxypropoxy)phenyl]-octanamide hemifumarate and its intermediates thereof
EP2630118B1 (en) 2010-10-19 2014-11-05 Mylan Laboratories Limited Synthesis of aliskiren
ITMI20110893A1 (it) * 2011-05-19 2012-11-20 Chemelectiva S R L Processi ed intermedi per la sintesi di aliskiren
EP2551260A1 (en) 2011-07-28 2013-01-30 Chemo Ibérica, S.A. Chemical process for opening ring compounds
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
WO2013118138A1 (en) 2011-12-13 2013-08-15 Laboratories Ltd Mylan Novel process for the preparation of renin inhibitors
WO2013121443A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Mylan Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of aliskiren
WO2013124868A2 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Mylan Laboratories Limited Solid form of aliskiren intermediate
WO2013144979A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Maylan Laboratories Ltd Process for the preparation of aliskiren
WO2013171767A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of aliskiren
CN106220528B (zh) * 2014-02-28 2018-05-08 华润双鹤药业股份有限公司 阿利吉仑的4-位差向异构体、其制备方法及用途
CN106146339B (zh) * 2015-04-23 2018-02-23 华润双鹤药业股份有限公司 阿利吉仑的5‑位差向异构体、其制备方法及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4492799A (en) * 1979-07-02 1985-01-08 Union Carbide Corporation Halo-4-alkenoic acids and their use as pesticidal intermediates
FR2666757B1 (fr) * 1990-09-14 1992-12-18 Usinor Sacilor Virole pour cylindre de coulee continue des metaux, notamment de l'acier, entre cylindres ou sur un cylindre.
MY119161A (en) 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
US5606078A (en) * 1994-04-18 1997-02-25 Ciba-Geigy Corporation 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones
US5659065A (en) * 1994-04-18 1997-08-19 Novartis Corporation Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products
KR100370804B1 (ko) * 1994-07-18 2003-03-15 지멘스 악티엔게젤샤프트 주조롤러용내마모층
WO1998052706A1 (de) * 1997-05-23 1998-11-26 Voest-Alpine Industrieanlagenbau Gmbh Giesswalze für eine dünnband-stranggiessanlage
EP1200390B1 (de) 1999-07-29 2008-08-27 Speedel Pharma AG Herstellung von n-substituierten 2,7-dialkyl-4-hydroxy-5-amino-8-aryl-octanoylamiden

Also Published As

Publication number Publication date
IL153717A0 (en) 2003-07-06
NO20030012L (no) 2003-03-03
HU228526B1 (hu) 2013-03-28
KR100690471B1 (ko) 2007-03-09
BR0112362A (pt) 2003-05-13
TWI289551B (en) 2007-11-11
CN1440381A (zh) 2003-09-03
IL187796A0 (en) 2008-03-20
IL187795A0 (en) 2008-03-20
KR20030017543A (ko) 2003-03-03
JP4900755B2 (ja) 2012-03-21
AR029564A1 (es) 2003-07-02
BR0112362B1 (pt) 2013-12-31
IL187795A (en) 2009-05-04
DK1296935T3 (da) 2009-06-22
PT1296935E (pt) 2009-05-15
HUP0301463A3 (en) 2008-03-28
CA2414847A1 (en) 2002-01-10
CN100482636C (zh) 2009-04-29
US20030149303A1 (en) 2003-08-07
AU7376301A (en) 2002-01-14
IL187796A (en) 2009-05-04
US6730798B2 (en) 2004-05-04
DE60138099D1 (de) 2009-05-07
PL212898B1 (pl) 2012-12-31
MXPA02012628A (es) 2004-09-10
CY1109110T1 (el) 2014-07-02
HUP0301463A2 (hu) 2003-09-29
ES2322547T3 (es) 2009-06-23
WO2002002508A1 (en) 2002-01-10
PL358887A1 (en) 2004-08-23
ATE426592T1 (de) 2009-04-15
EP1296935B1 (en) 2009-03-25
JP2004502667A (ja) 2004-01-29
HK1093201A1 (en) 2007-02-23
CA2414847C (en) 2009-06-16
NO20030012D0 (no) 2003-01-02
AU2001273763B2 (en) 2006-07-13
IL153717A (en) 2008-11-03
NZ523088A (en) 2004-06-25
EP1296935A1 (en) 2003-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328105B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte oktanoylamider samt mellomprodukter for denne
AU2001273763A1 (en) Process for the preparation of substituted octanoyl amides
US6800769B2 (en) Process for the preparation of substituted octanoyl amides
ES2312346T3 (es) Produccion de 2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas n-sustituidas.
EA011019B1 (ru) Способ получения эфиров 4,4-дифтор-3-оксобутановой кислоты
KR101018983B1 (ko) 콤브레타스타틴의 제조방법 및 중간체
US20080146819A1 (en) Process for Preparing Levetiracetam
JP2012507506A (ja) （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体
WO2000046186A1 (en) A process for preparing (r)-4-cyano-3-hydroxybutyric acid ester
CA2183426A1 (en) Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid
EP1400511B1 (en) Methods of producing n-alkoxycarbonylpiperidine derivatives and intermediates therefor
EP3845518A1 (en) Preparation method for (1r,3s)-3-amino-1-cyclopentanol and salts thereof
CN113382982A (zh) 一种辛波莫德的制备方法
ZA200300018B (en) Process for the preparation of substituted octanoyl amides.
JPWO2005061478A1 (ja) ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法
JPH09143178A (ja) ４−ブタノリド誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NODEN PHARMACEUTICALS DAC, IE

MM1K Lapsed by not paying the annual fees