KR20090081010A - 알리스키렌의 오로트산과의 염 - Google Patents

알리스키렌의 오로트산과의 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알리스키렌의 신규한 염, 각각의 제조 및 용도, 및 상기 염을 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.
알리스키렌, 오로테이트 염, 레닌 억제제, 고혈압

Description

알리스키렌의 오로트산과의 염 {SALT OF ALISKIREN WITH OROTIC ACID}
본 발명은 레닌(renin) 억제제인 하기 화학식 I의 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드의 신규한 염에 관한 것이다.
Figure 112009034394208-PCT00001
상기 화합물은 INN 명칭이 알리스키렌(aliskiren)이며, EP 678503 A호에 구체적으로 개시되어 있다.
활성 성분인 알리스키렌은 EP 678503 A호에 구체적으로 기술되어 있는 유리 염기로서, 이것은 하나의 염기성 기인 아미노 기를 5번 위치에 갖는다. 이 기는 pKa가 9.79이다. 따라서, 하나의 산성 기가 아미노 기의 질소 비공유 전자쌍(lone pair)에 결합할 수 있다.
EP 678503 A호는 알리스키렌의 특정 염으로서 히드로클로라이드 염 (실시예 137) 및 헤미푸마레이트 염 (실시예 83)을 개시하고 있다. 그러나, 상기 문헌은 이러한 염들의 어떠한 특별한 특성도 언급하지 않고 있다. 한편, 헤미푸마레이트 염 형태의 활성 성분 알리스키렌은 항-고혈압 제제로서 개발되는 중에 있다. 유리 염기 및 HCl 염과는 달리, 헤미푸마레이트 염은 다루기가 용이하며, 적어도 부분적으로 결정화되는 능력을 가지고 있고, 입수가 용이하다. 또한, 약산과 달리 강산은 알리스키렌과 안정한 염을 생성하지 않는 것으로 당업계에 공론화되어 있다.
헤미푸마레이트 염은 개방 도가니(open crucible)에서의 융점이 96.6℃ (10 K/분의 가열 속도)이고, 용융 엔탈피가 28.9 Jㆍg-1이다.
알리스키렌 헤미푸마레이트는 제제화하기가 어렵다. 일반적으로, 알리스키렌 헤미푸마레이트를 포함하는 생약 제제에서는 보통 많은 양의 약물 물질 (DS)을 필요로 하는데, 이는 정제의 제제화를 어렵게 하는 특성이다.
예를 들어, 알리스키렌 헤미푸마레이트는 침형 형상의 결정 특성을 갖는데, 이는 약물 물질의 벌크 특성(bulk property), 예컨대 유동 특성 및 벌크 밀도에 대하여 부정적인 영향을 미친다. 약물 물질의 압축 거동(compression behavior)도 불량해서, 미립자간 결합의 약화와 압력하에서의 다형태성의 변화 및/또는 압축하에서의 무정형화를 초래한다. 알리스키렌 헤미푸마레이트는 역시 미립자간 결합의 약화를 초래하는 강한 탄성 성분을 갖는다. 높은 투여량 (정제 당 300 또는 600 mg까지의 유리 염기)은 합리적인 정제 크기를 달성하는 데에 다량의 약물 적재를 필요로 하게 한다.
약물 물질의 특징은 정제의 가공성, 예컨대 입자 크기 분포, 벌크 밀도, 유동성, 젖음 거동, 표면적 및 부착 성향에 대한 효과에 있어서 매우 가변적이다. 게다가, 알리스키렌은 매우 흡습성이다. 물과 접촉하게 되면 약물 물질의 다형태성은 무정형 상태로 변화하는데, 이것은 결정질 상태에 비해 저조한 안정성을 나타낸다. 이러한 장애물들의 조합이 표준적인 정제 제조 공정을 극히 어렵게 한다.
예컨대, 가공성 문제 및 투여량 균일성 문제를 초래하는 높은 흡습성, 침형 형상의 입자 구조, 저조한 유동성으로 인하여, 직접적인 압축은 일반적인 제조를 위한 적합한 선택이 아니다. 롤러 압밀 공정은 약물 물질의 높은 벌크 부피의 감소를 초래한다. 그래도, 롤러 압밀시 약물 물질의 예비-압축은 충분한 경도 및 마손 내성을 가지는 정제로의 추가적인 압축을 실행하나, 약물 물질의 낮은 압축성으로 인하여 다량의 부형제 없이는 극히 어렵다. 약 35％보다 높은 알리스키렌 약물 적재량을 가지는 정제는 강한 정제 (예, 마손도, 경도) 및 견조한 공정 (예, 롤러 압밀 및 정제화시의 부착 및 피킹(picking))으로 이어지지 않는 것으로 밝혀졌다.
상기한 바와 같이, 낮은 결정화도, 흡습성 및 상대적으로 낮은 안정성은, 특히 습기 존재시에, (특히 최종 생성물 단리시에) 더욱 복잡한 제조 공정으로 이어진다. 구체적으로, 알리스키렌 헤미푸마레이트의 상기-언급된 덜 바람직한 특성들의 결과로서, 여과 및 건조와 같은 공정들이 매우 길어질 수 있다. 알리스키렌 헤미푸마레이트는 또한 과립화 공정에 민감하기도 하다.
따라서, 알리스키렌이 이루어낸 매우 중요한 공헌에도 불구하고, 보고되어 있는 바람직하지 않은 특성들이 공정의 경제성에 있어서 방해물이 되고 있다. 따 라서, 화학적 제조 공정의 최종 단계 후의 건조, 여과 또는 과립화 공정에서, 그리고 제약 제제의 제조를 위한 단계들에서 취급이 한층 더 용이하며, 더 안정한, 예컨대 결정질 형태의 알리스키렌이 요구되고 있다. 염의 형성을 통하여, 이상적으로는 가능한 한 결정질임은 물론 물리적 및 화학적으로 안정한 형태인 개선된 형태를 발견하기 위한 많은 헛된 시도들이 있어 왔다.
원하는 유리한 특성들을 갖는 알리스키렌 염의 형성은 어려운 것으로 증명되었다. 예를 들면, 대부분의 경우에서 안정성이 거의 없는 무정형 염이 수득된다 (예컨대 경질 발포체, 왁스 또는 오일). 집중적인 연구 결과, 본 발명에 따른 알리스키렌의 염이 알리스키렌의 헤미푸마레이트 염에 비해 특히 유리한 것으로 증명된다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 오로트산과의 염, 또는 각각 그의 무정형 형태, 용매화물, 특히 수화물 및 다형 형태에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009034394208-PCT00002
비타민 B13으로도 알려진 오로트산은 다른 적용분야에서 식품 보조제로 널리 사용되는 공지된 화학물질이다. 따라서, 알리스키렌에 대한 염 형성제로서의 이를 사용하는 것은 독성 또는 관련 문제와 관련하여 어떠한 문제점도 일으키지 않는다. 그와 반대로, 오로테이트 염을 사용함으로써 활성제인 알리스키렌의 안전하고 유리한 형태의 투여가 제공된다.
바람직한 염은, 예를 들어
무정형 형태의 알리스키렌의 오로테이트 염; 또는
결정질 또는 부분 결정질 형태의 알리스키렌의 오로테이트 염으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 염은 바람직하게는, 예컨대 95％ 초과, 바람직하게는 98％ 초과, 우선적으로는 99％ 초과 순도의, 단리되어 본질적으로 순수한 형태로 존재한다. 본 발명에 따른 염의 거울상이성질체 순도는 98％ 초과, 바람직하게는 99％ 초과이다.
헤미푸마레이트와 비교해 보면, 본 발명에 따른 염, 또는 그의 무정형 형태, 염 수화물과 같은 용매화물, 및 또한 상응하는 다형 형태는 예상치 못한 유리한 특성들을 나타낸다. 주어진 조건 하에서, 결정질의 염 및 결정질의 염 수화물은 현저한 흡열성의 용융 엔탈피와 연관된 명확한 융점을 갖는다. 본 발명에 따른 결정질 염은 안정하며, 보관 및 유통 시에도 알리스키렌 헤미푸마레이트에 비해 품질이 우수하다.
또한, 본 발명에 따른 염 둘 모두는 흡습성이 없다. 따라서, 본 발명에 따른 염이 물리적으로 매우 안정한 것으로 증명되었다. 실온에서, 또한 조금 더 높은 온도에서의 여러 상대 습도에 대해, 본 발명에 따른 염은 광범위한 습도에 걸쳐서 몇 시간 (예를 들어, 4시간) 동안 실질적으로 수분 흡수 또는 수분 상실을 전혀 나타내지 않는다. 또한, 예를 들어 본 발명에 따른 염의 융점은 여러 상대 습도하의 보관에 의해 변화되지 않을 것이다.
소정의 염의 개선된 물리화학적 특성들은, 그것이 제약 활성 물질로서 제조되는 경우 및 생약 제제를 제조, 보관 및 적용하는 경우 모두에서 대단히 중요하다. 이에 의해, 물리적 파라미터들의 개선된 불변성으로부터 더욱 고품질의 제제가 보장될 수 있는 것이다. 염의 높은 안정성은 또한 후처리(working up)시 더 간단한 공정 단계가 수행될 수 있도록 해 줌으로써 경제적 이익 달성의 가능성을 부여한다. 결정화도가 높은 바람직한 염은, 그것의 사용이 그 방출이 이루어지는 것에 대한 명확하고 간단한 분석을 가능케 하는 분석 방법, 특히 다양한 X-선 방법들을 선택하여 사용할 수 있도록 하여 준다. 이와 같은 요인은 또한 제조, 보관 및 환자에의 투여시 활성 물질 및 그 생약 형태의 품질에 대단히 중요하다. 또한, 생약 제제에서 활성 성분을 안정화시키기 위한 복잡한 준비를 피할 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 알리스키렌의 결정질, 및 부분 결정질 및 무정형 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 수화물과 같은 용매화물은 물론 본 발명에 따른 염의 다형 형태에 관한 것이다.
본 발명에 따른 염의 용매화물 및 수화물은, 예컨대 각각 헤미-, 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타-, 헥사-용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있다. 알코올, 특히 메탄올, 에탄올, 알데히드, 케톤, 특히 아세톤, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 알칸, 특히 펜탄, 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산과 같이 결정화에 사용된 용매가 결정 격자에 삽입될 수 있다. 선택된 용매 또는 물이 결정화 및 이후의 공정 단계들에서 용매화물 또는 수화물로 귀결되거나, 또는 직접 유리 염기로 귀결되는 정도는 일반적으로 예측할 수 없으며, 공정 조건 및 알리스키렌과 선택된 용매, 특히 물 사이의 다양한 상호작용의 조합에 따라 달라진다. 염, 용매화물 및 수화물, 및 상응하는 염 용매화물 또는 염 수화물 형태로 생성되는 결정질 또는 무정형 고체의 각 안정성은 실험에 의해 확인되어야 한다. 따라서, 이러한 상황 하에서는 다양한 결정질 고체들 및 다양한 무정형 물질들 모두가 생성될 수 있기 때문에, 생성되는 고체의 화학적 조성 및 분자의 화학량론적 비율에만 촛점을 맞추는 것은 가능하지 않다.
결정 구조 내 물 분자가 강한 분자간 힘에 의해 결합되고, 이에 따라 상기 분자가 이러한 결정의 부분적으로 비상하게 안정한 구조 형성의 필수적인 요소를 이루기 때문에, 상응하는 수화물에 대한 구체적 염 수화물이 바람직할 수 있다. 이것은 형성되는 모든 용매화물이 불안정한 헤미푸마레이트 염과 뚜렷하게 대조된다. 그러나, 물 분자는 상대적으로 약한 분자간 힘에 의해 결합되는 소정의 결정 격자에도 존재한다. 그러한 분자는 결정 구조의 형성에 어느 정도 통합되나 더 작은 강도의 효과로 통합된다. 무정형 고체 중의 물 함량은 일반적으로 결정질의 수화물에서와 같이 명확하게 측정될 수 있으나, 건조 및 주변 조건에 따라 크게 달라진다. 반면, 안정한 수화물의 경우에는 제약 활성 물질과 물 사이에 명확한 화학량론적 비율이 존재한다. 많은 경우에, 이 비율은 화학량론적 값과 완전히 부합하지는 않으며, 소정의 결정 결함으로 인하여 보통 이론과 비교하여 낮은 값에 가깝다. 약하게 결합된 물에 있어서 물 분자에 대한 유기 분자의 비율은 예컨대 디-, 트리- 또는 테트라-수화물에 걸쳐 상당한 범위까지 변화할 수 있다. 반면, 무정형 고체에서는 물의 분자 구조 종류가 화학량론적이지 않지만, 단지 우연에 의해서 종류가 화학량론적인 것이 될 수도 있다.
일부 경우에는, 층상 구조가 형성됨으로써 삽입된 물 분자가 한정된 형태로 확인될 수 없기 때문에, 물 분자의 정확한 화학량론을 분류하는 것이 가능하지 않다.
동일한 화학적 조성을 갖는 결정질 고체에 있어서, 다양하게 생성되는 결정 격자는 다형태성이라는 용어에 의해 요약된다.
본 발명에 따른 염에 대한 상기 또는 하기의 임의의 언급은, 적당하고 적절하게 수화물과 같은 상응 용매화물, 다형 변체 및 무정형 형태도 언급하는 것으로 이해해야 한다.
오로테이트 염 분말의 X-선 회절 도표는 수많은 불연속 X-선 반사를 나타내며, 비-결정질 또는 무정형 부분에 대한 신호는 실질적으로 나타내지 않는다. 따라서, 결정화도는 놀라울 정도로 높다. 이와 동시에, 상대적으로 큰 결정을 성장시킬 수 있으며, 결정학적 관점에서 이는 단결정이다. 이러한 단결정의 경우 고체의 구조를 결정하는 것이 가능하다. 이는 X-선 회절기에 의해 측정된 반사 강도를 컴퓨터를 이용하여 평가함으로써 수행된다.
결정의 구조를 확인하기 위한 이러한 공정은, 측정되는 결정의 높은 물리적, 화학적 및 거울상이성질체 순도와 같은 정상 조건 하에서, 분자 또는 원자 수준의 구조, 즉 기본 셀의 대칭성 및 크기, 원자 위치 및 온도 인자의 명확한 확인이 수행되는 것을 가능케 하여 주며, 확인된 셀 부피로부터 분자량 기준으로 X-선-사진 밀도가 나타난다. 이와 동시에, X-선-사진 구조 확인은 그 특징의 상세한 부분들을 나타낸다.
오로테이트 염의 우수한 특성은 대부분, 알리스키렌 분자 당 하나의 오로테이트 분자를 혼입시킴으로써 상기 염을 형성하는 결정에 기초한다. 따라서, 실질적으로 완전한 3-차원 결정 격자가 생성된다. 이 염은 높은 융점 및 용융 엔탈피를 나타내며, 이는 헤미푸마레이트보다 훨씬 높다. 이러한 염의 비상한 결정 격자는 그의 화학적 및 물리적 안정성에 대한 주요 인자이다.
폐쇄된 시험편 용기에서 가열 속도 Tr = 10 Kㆍ분-1에 대하여, 이것은 177 ± 1℃의 융점을 갖는다. 상기 융점은 개방된 시험편 용기에서만 측정될 수 있는 융점이다.
이러한 2종의 열역학적 특성은 2종의 상응 데이터, 즉 개방된 도가니에서의 96.6℃의 융점 (10 K/분의 가열 속도) 및 28.9 Jㆍg-1의 용융 엔탈피를 갖는 헤미푸마레이트와 비교하여 유리한 물리적 특성을 설명하여 준다. 이러한 열역학적 데이터는 X-선 데이터와 함께 알리스키렌 오로테이트 염의 특별한 물리적 및 화학적 내성의 기초이다.
브롬화칼륨 분말에서 알리스키렌 오로테이트 염의 적외선 흡수 스펙트럼 (푸리에 변환 적외 현미경(Fourier Transform Infrared Microscope))을 측정하면 역파수(reciprocal wave number) (cm-1)로 표현된 하기의 유의한 밴드들이 나타난다.
Figure 112009034394208-PCT00003
FTIR의 모든 흡수 밴드에 대한 오차 한계는 ± 2 cm-1이다. 흡수 밴드의 강도를 다음과 같이 나타낸다: (w) = 약한 강도; (m) = 중간 강도; 및 (st) = 강한 강도.
본 발명은, X-선 분말 패턴으로부터 얻은 데이터 및 파라미터에 의해 명확하게 특성이 규명되는 결정질 오로테이트, 결정질 고체에 관한 것이다. 분말 X-선 회절법의 이론과 그 데이터 및 파라미터의 정의에 대한 면밀한 논의는 문헌 [HP. Klug, L. E. Alexander: X-ray Diffraction Procedures for Polycrystalline ＆ Amorphous Materials, J. Wiley ＆ Sons, Inc., New York 1974]에서 찾을 수 있다.
Cu-Kα 방사선 (람다1 = 1.540596 Å, 람다2 = 1.544493 Å)을 사용하여 ＶÅＮＴＥＣ-1 위치 감도 검출기가 구비된 반사 배치(reflection geometry)의 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) 분말 회절기로 실온 (25℃)에서 SPP100 오로테이트 X-선 분말 패턴을 측정하였다. 스캔 범위는 2세타에서 2도 내지 40도였다 (스캔 속도 : 0.3초/단계). X-선 회절 도표에서 가장 유의한 신호는 하기 피크를 나타내었다.
Figure 112009034394208-PCT00004
모든 격자간 평면 간격에 대한 오차 한계는 ± 0.2°2세타이다. 피크의 강도를 다음과 같이 나타낸다: (w) = 약한 강도; (m) = 중간 강도; 및 (st) = 강한 강도.
건조, 체질, 마쇄와 같은 물리-화학적 공정에 있어서, 그리고 제약 부형제를 사용하여 수행되는 생약 공정, 즉 혼합 공정, 과립화, 분무건조, 정제화 모두에 있어서의 순수 활성 물질의 품질을 위한 중요한 특징은 이 활성 물질의 해당 환경에서의 온도 및 상대 습도에 따른 수분 흡수 또는 수분 상실이다. 소정의 제제화에 있어서, 부형제와 함께 거의 틀림없이 유리 및 결합된 수분이 도입되고/거나 각 제제화 공정과 관련된 이유로 공정 물질에 수분이 첨가된다. 이러한 방식으로, 제약 활성 물질은 상당히 긴 시간 동안 온도에 따라 상이한 활성 (증기 분압)을 갖는 유리된 수분에 노출된다.
이러한 특성의 명확한 특징화는, 역학적 증기 수착(sorption) (영국 버킹햄셔 소재 서페이스 메져먼트 시스템즈 리미티드(Surface Measurement Systems LTD.) 사의 DVS-1)을 사용하여 예정된 시간 간격 동안 예정된 상대 습도에서의 등온 측정에 의해 달성된다. 표 2는 알리스키렌 오로테이트 염 샘플에 대하여 각 습도 수준에서 평형화시킨 후, 2시간의 기간 동안 25℃에서의 상대 습도의 함수로서의 질량 변화, 즉 수분 흡수 또는 상실을 예시한 것이다. 수착 및 탈착 주기 동안 질량 변화를 나타내었다.
Figure 112009034394208-PCT00005
열중량분석에 기초한 이러한 수착 방법의 측정 오차는 약 0.1％이다. 따라서, 사용된 제약적-생약의 관점에서 실제적인 조건 하에서 알리스키렌 오로테이트 염은 가역적인 수분의 흡수 또는 상실을 나타낸다. 따라서, 샘플은 약한 흡습성 (80％ r.h.에서 0.4％의 수분 흡수)을 나타낸다. 이는 헤미푸마레이트의 특성을 고려하면 놀랍게도 높은 수준이다. 이와 같은 특성은 화학적 제조의 최종 단계에서, 또한 실제로 여러 투여 형태의 모든 생약 공정 단계에 있어서 중요하다. 유사하게, 이러한 우수한 안정성은 활성 성분의 일정한 효용성으로 인해 환자에게 이롭다.
또한, 물에 대한 알리스키렌 오로테이트 염의 우수한 안정성은 안정성 시험으로 입증될 수 있다. 여기서, 40℃, 75％ 상대 습도에서 4주 후 알리스키렌의 오로테이트 염의 수분 함량은 개방 용기 및 밀봉 앰플 모두에서 일정하게 유지된다. 이는 표 3에 나타낸 바와 같이 알리스키렌 헤미푸마레이트 염의 상대적으로 불량한 안정성과 대조된다.
Figure 112009034394208-PCT00006
오로테이트 염의 유리한 특성으로 인하여, 이 염은 직접적으로 가압하여 상응하는 정제 제형을 형성하는데 적합하다.
본 발명의 추가적인 목적은 본 발명에 따른 염의 제조이다.
본 발명에 따른 염 (그의 무정형 또는 결정질 형태 포함)은 하기와 같이 제조될 수 있다.
염을 형성하기 위해서는, 공정이 2종의 반응물, 즉 염기인 알리스키렌과 각 산이 충분히 용해성인 용매계에서 수행된다. 용해시키기 위해, 혼합물을 가열하는 것이 필요할 수 있다. 결정화 또는 침전을 달성하기 위해서는, 생성되는 염이 약간만 용해성이거나 또는 전혀 용해되지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 사용하는 것이 적합하다. 본 발명에 따른 염 형성을 위한 한가지 변형법은 이 염이 매우 용해성인 용매를 사용하고, 이어서 그 용액에 생성되는 염이 저조한 용해도만을 갖는 용매인 항-용매(anti-solvent)를 첨가하는 것일 수 있다. 염의 결정화를 위한 다른 변형법은, 예컨대 필요에 따라 감압 하에서의 가열에 의해, 또는 예컨대 실온에서 용매를 서서히 증발시킴으로써, 또는 시딩(seeding) 결정을 첨가하는 시딩에 의해, 또는 수화물 형성에 요구되는 물의 활성을 설정함으로써 염 용액을 농축하는 것으로 이루어진다. 바람직하게는, 두 반응물 (즉, 염기 알리스키렌 및 각각의 산) 중 적어도 하나는 가열시 용매계에 가용성이나, 실온에서는 약간만 가용성이거나 불용성이다.
사용될 수 있는 용매는, 예를 들어 C3-C7-알킬니트릴, 특히 아세토니트릴, C1-C5-알칸올, 바람직하게는 에탄올 및 이소프로판올, 및 C1-C5-디알킬케톤, 예컨대 아세톤 및 이들의 혼합물과 물, 에스테르, 에스테르, 특히 C2-C7-알칸카르복실산-C1-C5-알킬에스테르, 예컨대 에틸 또는 이소프로필 아세테이트, 디-(C1-C5-알킬)-에테르, 예컨대 tert-부틸메틸에테르, 또한 테트라히드로푸란, C5-C8-알칸, 특히 펜탄, 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄, 및 톨루엔과의 혼합물이다. C3-C7-알킬니트릴, 특히 아세토니트릴을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
수화물을 제조하기 위해서는, 특히 용해 및 결정화 공정, 또는 수-평형화 결정화 공정이 사용된다.
염 제조 공정은 하기를 특징으로 한다.
(i) 알리스키렌 유리 염기 및 오로트산을 유기 용매에 용해시키고,
(ii) 혼합 용액의 용매를 침전이 일어날 때까지, 예를 들어 필요에 따라 감압 하에 가열함으로써, 또는 예를 들어 실온에서 서서히 증발시킴으로써 농축하고,
(iii) 슬러리를 여과하고, 건조시켜 염을 수득한다.
용해 공정 (i)에서, 사용되는 유기 용매는 유리하게는 알코올, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올, 또는 알킬니트릴, 특히 아세토니트릴, 물, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 및 3-메틸-1-부탄올이다. 가장 바람직한 유기 용매는 C3-C7-알킬니트릴, 특히 아세토니트릴이다. 유기 용매는 임의의 적합한 등급일 수 있으며, 고순도 등급, 예컨대 90％ 초과 순도, 보다 바람직하게는 95％ 초과 순도, 예컨대 HPLC 등급인 것이 바람직하다. 필요에 따라, 용매는 실온을 초과하여, 예컨대 30 내지 100℃로, 더욱 바람직하게는 40 내지 80℃, 예컨대 65 내지 75℃로 가온될 수 있다. 가열은 성분의 적절한 용해를 보장할 수 있다. 알리스키렌 유리 염기는 그 자체로 용해될 수 있거나, 또는 미리-용해된 형태로 사용될 수 있다. 미리-용해된 알리스키렌 유리 염기가 바람직하다. 알리스키렌 유리 염기를 미리-용해시키기 위한 용매는 상기와 동일한 것이거나, 바람직하게는 에탄올과 같은 알코올일 수 있다. 바람직하게는, 알리스키렌 유리 염기와 함께 또는 그보다 나중에 산이 첨가되며, 보다 바람직하게는 혼합물에, 알리스키렌 유리 염기를 첨가한 후에 산을 첨가한다. 바람직하게는, 수용액 형태의 산 또는 고체로서의 산을 사용하며, 보다 바람직하게는 고체로서의 산을 사용한다. 바람직하게는, 오로트산의 수용액은 0.5 내지 20 N, 보다 바람직하게는 1 내지 10 N, 예컨대 6 N 용액이다.
공정 단계 (ii)에서, 유리하게는 혼합 용액을 정치시킴으로써 서서히 증발되게 하여 용매가 과포화 및 침전에 이르게 한다. 이는 바람직하게는 승온, 예컨대 실온 초과, 예를 들어 30 내지 100℃, 보다 바람직하게는 40 내지 80℃, 예컨대 65 내지 75℃에서 수행된다. 별법으로 또는 추가로, 혼합 용액을 실온, 예컨대 20 내지 25℃에서 정치시킨다. 별법으로, 용액을 실온 미만, 보다 바람직하게는 -10 내지 20℃ 미만, 보다 더 바람직하게는 -5 내지 10℃로 냉각시킨다. 대체로, 침전을 유도하기 위한 충분한 시간, 예컨대 30분 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 12시간, 가장 바람직하게는 1 내지 8시간 동안 정치시킨다. 일부 예에서, 특히 실험적 규모에서 작업시, 30분 내지 3시간이 충분할 수 있다. 가장 바람직하게는, 용액을 상기된 승온에서 방치하고, 이어서 이를 실온으로 서서히 냉각시킴으로써 농축한다. 상기 혼합물을, 바람직하게는 20분 내지 3시간, 가장 바람직하게는 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시킨다.
임의로는, 단계 (ii)에서 수득한 증발 잔류물에, 특히 고점성의 슬러리가 형성되는 경우 유기 용매를 더 첨가한다. 바람직하게는, 이 단계는 샘플 이동 및 여과를 보조하기 위해 추가되는데, 그렇지 않으면 잔류물이 슬러리 형태인 경우, 고점성이어서 이동이 용이하지 않을 수 있다.
공정 단계 (iii)에서, 건조는 바람직하게는 승온, 보다 바람직하게는 30 내지 150℃, 보다 더 바람직하게는 35 내지 100℃, 가장 바람직하게는 40 내지 60℃에서 수행된다. 별법으로 또는 추가로, 건조는 대기압 미만, 바람직하게는 100 내지 1 mbar의 진공, 보다 바람직하게는 50 내지 3 mbar, 예컨대 5 내지 10 mbar에서 수행될 수 있다. 건조는 대체로 일정한 질량이 생성될 때까지 수행된다. 바람직하게는, 5 내지 36시간, 바람직하게는 10 내지 24시간, 가장 바람직하게는 15 내지 20시간 동안 생성물을 건조시킨다.
염을 형성하기 위한 방법도 마찬가지로 본 발명의 목적이다.
바람직한 변형법에서, 결정화는 1종 이상의 시드(seed) 결정을 첨가함으로써 최적화, 예컨대 가속화될 수 있다.
본 발명에 따른 염은, 예를 들어 임의로 장내, 예컨대 경구 또는 비경구 투여에 적합한 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 무기 또는 유기이며, 고체 또는 임의로 또한 액체인 제약상 허용가능한 담체와 함께 활성 물질, 예컨대 치료적 유효량의 활성 물질을 함유하는 제약 제제의 형태로 사용될 수 있다.
특히, 본 발명은 임의로 제약상 허용가능한 담체와 조합된, 바람직하게는 경구 투여용의, 특히 고체 투여 단위의 제약 조성물에 관한 것이다.
이러한 종류의 제약 제제는, 예를 들어 AT1 수용체를 차단하는 것에 의해 억제될 수 있는 질환 또는 질병, 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
(a) 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 경피경혈관 확장술 후의 재협착, 및 심장 동맥 우회로 수술 후의 재협착;
(b) 아테롬성동맥경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군 (syndrome X), 2형 당뇨병, 비만증, 신장병증, 신부전, 예컨대 만성 신부전, 갑상선기능저하증, 심근경색증 (MI) 후 생존, 관상동맥 심질환, 노령에서의 고혈압, 가족성 이상지질혈증성 고혈압, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 이후의 재형성 (조합된 항증식성 효과), 고혈압과 관련이 있거나 없는 이러한 모든 질환 또는 질병;
(c) 고혈압이 있거나 없는 내피 기능장애;
(d) 고지질혈증, 고지방단백혈증, 아테롬성동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증, 및
(e) 녹내장.
우선적인 용도는 고혈압 및 울혈성 심부전의 치료는 물론 심근경색증 이후의 치료를 위한 것이다.
당업자라면, 상기 및 하기에 나타낸 치료 적응증 및 유익한 효과를 증명하기 위한 적절하고 표준적인 동물 시험 모델을 용이하게 선택할 수 있을 것이다.
대표적인 본 발명의 염 또는 본 발명에 따라 사용되는 활성제의 조합물을 투여함으로써 실행되는 제약 활성은, 예컨대 당업계에 알려져 있는 해당 약리학적 모델을 사용함으로써 증명될 수 있다. 당업자라면, 상기 및 하기에 나타낸 치료 적응증 및 유익한 효과를 증명하기 위한 적절한 동물 시험 모델을 용이하게 선택할 수 있을 것이다.
약물 효능은, 정상적인 염의 먹이 상에서 또는 염 부하로 (쥐 먹이 중 4 내지 8％의 염 또는 음용수로서 1％ NaCl) 유지되는 데옥시코르티코스테론 아세테이트-염 쥐 (DOCA-염) 및 본태성 고혈압 쥐 (SHR)를 포함하여 다양한 동물 모델에서 평가된다.
DOCA-염 시험 모델은 단기 또는 장기의 연구 프로토콜 중 하나를 이용한다. 단기 연구 과정은 쥐를 사용하여 내재형 대퇴 동맥 및 정맥 카데터로 6-시간의 실험 기간 동안 다양한 시험 물질들의 효과를 평가하는 것을 포함한다. 단기 연구 과정은 시험 물질을 DOCA-염 고혈압의 확립기 동안 혈압을 감소시키는 그의 능력에 대하여 평가한다. 반대로, 장기 연구 과정은 DOCA-염 고혈압의 발전기 동안 혈압의 상승을 방지 또는 지연하는 시험 물질의 능력을 평가한다. 따라서, 장기 연구 과정에서는 무선송신기를 이용하여 혈압을 모니터링하게 된다. 무선송신기는 DOCA-염 처리의 개시에 앞서, 그리고 그에 따라 고혈압의 유도에 앞서 쥐의 복부 대동맥에 외과적으로 이식된다. 혈압은 6주 (대략 DOCA-염 투여 전 1주와 투여 이후 5주 동안)까지의 기간 동안 장기적으로 모니터링된다.
쥐는 산소 흡입기 중 2 내지 3％의 이소플루란에 이어, 아미탈 나트륨 (아모바비탈) 100 mg/kg (ip)로 마취된다. 마취 정도는 일정한 리듬의 호흡 패턴에 의해 평가된다.
단기 연구 과정:
쥐는 DOCA 이식시에 편측 신장절제술을 받는다. 좌측 옆구리 및 목 뒤의 털을 깎고 살균 알코올 면봉 및 포비돈/요오드로 문지른다. 수술하는 동안에는, 쥐를 가열 패드 상에 놓음으로써 체온을 37℃로 유지한다.
피부 및 그 아래의 근육 20 mm를 절개함으로써 좌측 신장을 노출시킨다. 주변 조직으로부터 신장을 떼어내어 꺼낸 후, 그의 대동맥과의 연결부 부근의 신장 동맥 및 정맥 주변에 2개의 봉합사 (3-0 실크)를 단단하게 묶는다. 다음에, 신장 동맥 및 정맥을 절단하여 신장을 분리한다. 근육 및 피부의 상처를 각각 4-0 실크 봉합사 및 스테인레스강 상처 클립을 사용하여 봉합한다. 이와 동시에, 목 뒤를 15 mm 절개하고, 데옥시코르티코스테론 아세테이트 (100 mg/kg)를 함유하는 3-주-방출 펠렛 (플로리다 사라소타 소재 이노베이티브 리서치 오브 아메리카(Innovative Research of America) 사)을 피하 이식한다. 다음에, 스테인레스강 클립으로 상처를 봉합하고, 양 상처를 포비돈/요오드로 처리한 후; 프로카인 페니실린 G (100,000 U)을 근육내로, 부프레노르파인 (0.05 내지 0.1 mg/kg)을 피하로 쥐에 수술-후 주입 투여하였다. 쥐를 즉시 1％ NaCl + 0.2％ KCl 음용수 상에 위치시키는데; 이러한 처리를 3주 이상 계속할 때 즈음이면 동물이 고혈압이 되어 실험에 가용하게 된다.
실험 48시간 전에, 이소플루란으로 동물을 마취시키고, 동맥압의 측정, 혈액 채취, 및 시험 화합물의 투여를 위해 대퇴부 동맥 및 정맥에 카데터를 이식한다. 실험 챔버로도 사용되는 플렉시글라스 홈 케이지(Plexiglas home cage)에 가두어 쥐를 48시간 동안 회복시킨다.
장기 연구 과정:
이 과정은 편측 신장절제술과 DOCA 및 염의 개시 7 내지 10일 전에 쥐에 무선송신기를 이식한다는 것 이외에는 상기와 동일하다. 또한, 쥐는 대퇴부 동맥 및 정맥 카데터를 위치시키기 위한 수술을 받지 않는다. 무선송신기는 문헌 [M.K. Bazil, C. Krulan and R.L. Webb. in J.Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905, 1993]에 기재된 바와 같이 이식된다.
다음에, 예정된 시점에 혈압, 심장 박동수 등을 측정하기 위하여 컴퓨터상에서 프로토콜을 설정한다. 다양한 시점에서 다양한 시간 간격 동안 바탕 데이터를 수집한다. 예를 들어, 바탕 또는 투여-전 값은 보통 약물 투여 전에 3회 연속으로 24-시간의 시간 기간에 걸쳐 수집되어 평균화된 데이터들로 이루어진다.
혈압, 심장 박동수 및 활성은 약물 투여 전, 중 및 후의 다양하게 미리 선택된 시점에 측정된다. 모든 측정은 비억제 및 비방해 동물에서 수행된다. 배터리 수명에 의해 결정되는 최대 연구 시간은 9개월까지 길 수 있다. 이러한 기간의 연구 동안, 쥐는 하루 2회 이하로 경구 투여 (1 내지 3 ml/kg 비히클)되거나, 또는 음용수를 통하여 또는 먹이와 혼합되어 약물이 투여된다. 더 짧은, 즉 8주 이하 기간의 연구 동안에는, 피하 이식된 삼투 미니펌프를 통하여 약물이 투여된다. 삼투 미니펌프는 약물 방출 속도 및 시간을 기준으로 선택된다. 알리스키렌 투여량은 1 내지 10 mg/kg/일의 범위이다.
또한, 알리스키렌의 효과를 연구하기 위하여 SHR이 이용된다. SHR의 고혈압 바탕값은 레닌 안지오텐신 시스템 (RAS)을 억제하기 위한 장기적 염 공급, 또는 SHR에서 RAS를 활성화시키기 위한 장기적인 염 결핍 중 어느 것에 의해 변형된다. 이러한 조작들은 다양한 시험 물질들의 효능을 더 집중적으로 평가하기 위해 수행될 것이다. 실험이 수행되는 본태성 고혈압 쥐 (SHR)는 뉴욕 저먼타운 소재의 타코닉 팜즈(Taconic Farms) 사에 의해 공급된다 (Tac:N(SHR)fBR)). 연령 14 내지 16주령 사이의 모든 시험 동물의 하복부 대동맥에 무선원격계측 장치(radiotelemetric device) (미네소타 세인트 폴 소재 데이터 사이언스 인터내셔날, 인코퍼레이티드(Data Sciences International, Inc.) 사)를 이식한다. 수술적 이식 과정 후 실험 개시 전에 2주 이상 동안 모든 SHR을 회복시킨다. 무선송신기를 이용하여 심혈관계 파라미터를 연속적으로 모니터링하여 수신처에 전송하는데, 여기에서는 이어서 컴퓨터화된 데이터 획득 시스템을 사용하여 계수화된 신호를 수집하고 저장한다. 그들의 홈 케이지 내에 있는, 의식 상태이며 자유롭게 움직이는 비방해 SHR에서 혈압 (평균 동맥, 수축 및 확장 압력) 및 심장 박동수를 모니터링한다. 매 10분 마다 10초 동안 동맥의 혈압 및 심장 박동수를 측정하여 기록한다. 각 쥐에 대하여 기록된 데이터는 24시간의 기간 동안 평균화된 평균 값을 나타내며, 매일 수집되는 144-10분 샘플을 구성한다. 혈압 및 심장 박동수의 바탕 값은 약물 치료 개시 전에 수행되는 3회의 연속적인 24시간 판독의 평균으로 이루어진다. 모든 쥐는 온도 및 습도가 조절되는 방에 개별적으로 수용되며, 12시간의 광 암흑 주기로 유지된다.
심혈관계 파라미터에 더하여, 모든 쥐에서 체중의 주간 측정 또한 기록된다. 치료제는 음용수로, 일간 경구 급식을 통하여, 또는 상기 언급한 바와 같은 삼투 미니펌프로 투여된다. 음용수로써 주어지는 경우, 주당 5회 물 소비량을 측정한다. 다음에, 각 쥐에 대한 물 소비량, 음용수 중 약물 물질의 농도 및 개체의 체중을 기준으로 개별 쥐에 대한 알리스키렌의 투여량을 계산한다. 모든 음용수 중 약물 용액은 매 3 내지 4일마다 새로 갈아준다. 일반적인 음용수 중 알리스키렌 투여량은 3 내지 30 mg/kg/일의 범위이다. 그러나, 조합 치료에 의해 반응률(responder rate)이 증가되는 경우에도, 투여량은 단일치료에서 사용된 것과 동일하다.
경구 급식에 의해 약물이 투여되는 경우, 알리스키렌의 투여량은 1 내지 50 mg/kg/일의 범위이다.
장기 연구의 완료시, SHR 또는 DOCA-염 쥐를 마취하고 신속하게 심장을 분리한다. 동맥 부속물을 분리 및 제거한 후, 좌심실 및 좌 및 우 심실 (전체)를 칭량하여 기록한다. 다음에, 좌심실 및 전체 심실 질량을 체중으로 표준화하여 기록한다. 혈압 및 심장 질량에 있어서의 모든 기록된 값은 군 평균 ± sem을 나타낸다.
치료 후에는 조합의 유익한 효과를 산정하기 위하여 혈관의 기능 및 구조를 평가한다. SHR은 문헌 [Intengan HD, Thibault G, Li JS, Schiffrin EL, Circulation 100 (22): 2267-2275, 1999]에 기재된 방법에 따라 연구된다. 마찬가지로, DOCA-염 쥐에서의 혈관 기능을 평가하기 위한 방법론은 문헌 [Intengan HD, Park JB, Schiffrin, EL, Hypertension 34 (4 Part 2): 907-913, 1999]에 기재되어 있다.
필요에 따라 추가적인 약리학적 활성 물질을 포함할 수 있는 본 발명의 제약 제제는, 예컨대 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 제조되며, 약 0.1％ 내지 100％, 특히 약 1％ 내지 약 50％의, 100％ 이하 활성 물질로 이루어진 동결건조물을 함유한다.
유사하게, 본 발명은 본 발명에 따른 염을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
유사하게, 본 발명은 바람직하게는 특히 레닌 억제에 의해 변화될 수 있는 질환 또는 질병 예방용의, 그리고 또한 치료용의 제약 제제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 염의 용도에 관한 것이다. 우선적인 용도는 고혈압, 신부전, 좌심실 기능장애 및 심부전의 치료를 위한 것이다.
유사하게, 본 발명은 레닌 억제에 의해 변화될 수 있는 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 인간 환자를 포함한 환자에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 염을, 임의로 심혈관계 질환 및 관련 질병과 상기 또는 하기에 열거된 질환의 치료를 위한 1종 이상의 조성물과 함께 투여하는 것을 특징으로 하는, 레닌 억제에 의해 변화될 수 있는 질환 또는 질병의 예방 및 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
유사하게, 본 발명은 본 발명의 염, 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염을, 심혈관계 질환 및 관련 질병과 상기 또는 하기에 열거된 질환의 치료를 위한 1종 이상의 조성물, 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염과 함께 함유하는, 조합물 (예컨대, 제약 조합물)에 관한 것이다. 심혈관계 질환 및 관련 질병과 상기 또는 하기에 열거된 질환의 치료를 위한 다른 조성물, 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염과의 조합물 역시 본 발명의 목적이다.
상기 조합물은 예컨대 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물을 사용하여 제조될 수 있다.
(i) HMG-Co-A 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(ii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(iii) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(iv) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(v) 알도스테론 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(vi) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(vii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(viii) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및
(ix) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염
HMG-Co-A 환원효소 억제제 (β-히드록시-β-메틸글루타릴-조효소-A 환원제 억제제로도 지칭됨)는 혈액에서 콜레스테롤을 비롯한 지질의 수준을 낮추기 위해 사용될 수 있는 활성제인 것으로 이해한다.
HMG-Co-A 환원효소 억제제 종류에는 다양한 구조적 특징을 가지는 화합물들이 포함된다. 예를 들면, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴, 및 벨로스타틴, 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
바람직한 HMG-Co-A 환원효소 억제제는 시중에서 유통되는 제제들이며, 가장 바람직한 것은 플루바스타틴 및 피타바스타틴, 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염이다.
소위 ACE-억제제 (안지오텐신 전환 효소 억제제로도 지칭됨)를 사용한 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 효소적 분해의 차단은 혈압의 제어를 위한 성공적인 변형법이며, 그에 따라 또한 울혈성 심부전의 치료를 위한 치료 방법을 가용하게 한다.
ACE 억제제 종류에는 다양한 구조적 특징을 가지는 화합물들이 포함된다. 예를 들면, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 및 트란돌라프릴, 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
바람직한 ACE 억제제는 시중에서 유통되는 제제들이며, 가장 바람직한 것은 베나제프릴 및 에날라프릴이다.
CCB 종류는 본질적으로 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예컨대 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형의 CCB를 포함한다.
상기 조합에서 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 라이오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 대표적인 DHP이며, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 및 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 대표적인 비-DHP이다. 이들 모든 CCB는, 예컨대 항-고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 치료적으로 사용된다. 바람직한 CCB에는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 예컨대 해당 CCB에 따른 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. DHP로서 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 베실레이트이다. 특히 바람직한 대표적인 비-DHP는 베라파밀 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 염산염이다.
알도스테론 합성효소 억제제는 코르티코스테론을 히드록실화하여 18-OH-코르티코스테론을 형성하고 18-OH-코르티코스테론을 알도스테론으로 전환함으로써 코르티코스테론을 알도스테론으로 전환하는 효소이다. 알도스테론 합성효소 억제제 종류는 고혈압의 치료에 적용되는 것으로 알려져 있으며, 일차 알도스테론증에는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제 모두가 포함되는데, 후자가 가장 바람직하다.
바람직한 것은 시중에서 구입가능한 알도스테론 합성효소 억제제 또는 보건 당국에 의해 승인된 알도스테론 합성효소 억제제이다.
알도스테론 합성효소 억제제 종류에는 다양한 구조적 특징을 가지는 화합물들이 포함된다. 예를 들면, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제인 아나스트로졸, 파드로졸 (그의 (+)-거울상이성질체 포함)은 물론, 스테로이드성 아로마타제 억제제인 엑세메스탄, 또는 경우에 따라 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제는 하기 화학식의 파드라졸 염산염 (US 특허 4617307호 및 4889861호)의 (+)-거울상이성질체이다.
Figure 112009034394208-PCT00007
바람직한 스테로이드성 알도스테론 길항제는 하기 화학식의 에플레레논
Figure 112009034394208-PCT00008
, 또는
스피로노락톤이다.
바람직한 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제는, 예컨대 오마파트릴레이트 (EP 629627호 참조), 파시도트릴 또는 파시도트릴레이트, 또는 경우에 따라 그의 제약상 허용가능한 염이다.
바람직한 엔도텔린 길항제는, 예컨대 보센탄 (EP 526708 A호 참조), 또한 테조센탄 (WO 96/19459호 참조), 또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 조합물에 사용될 수 있는 적합한 안지오텐신 II 수용체 차단제에는 다양한 구조적 특징을 가지는 AT1-수용체 길항제가 포함되며, 바람직한 것은 비-펩티드성 구조를 가지는 것들이다. 예를 들면, 발사르탄 (EP 443983호), 로사르탄 (EP 253310호), 칸데사르탄 (EP 459136호), 에프로사르탄 (EP 403159호), 이르베사르탄 (EP 454511호), 올메사르탄 (EP 503785호), 타소사르탄 (EP 539086호), 텔미사르탄 (EP 522314호), 하기 화학식 VIII의 E-4177로 지칭되는 화합물,
Figure 112009034394208-PCT00009
하기 화학식 IX의 SC-52458로 지칭되는 화합물,
Figure 112009034394208-PCT00010
및 하기 화학식 X의 화합물 ZD-8731로 지칭되는 화합물,
Figure 112009034394208-PCT00011
,
또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 시중에서 구입가능한 제제들이며, 가장 바람직한 것은 발사르탄, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
이뇨제는, 예컨대 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 가장 바람직한 것은 히드로클로로티아지드이다.
바람직하게는, 합하여 치료적 유효량인 본 발명의 조합물에 따른 활성제는 동시에 또는 순서에 관계 없이 순차적으로, 개별적으로 또는 고정된 조합으로 투여될 수 있다.
일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람표 ["The Merck Index"]의 현재판 또는 데이터베이스, 예컨대 페이턴츠 인터내셔날(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다. 그의 해당 내용은 본원에 포함된다. 당업자라면, 활성제를 쉽게 식별할 수 있을 것이며, 마찬가지로 이러한 참조문헌에 기초하여 시험관내 및 생체내 모두의 표준 시험 모델로 제약 적응증 및 특성들을 제작하고 시험할 수 있 을 것이다.
상응하는 활성 성분 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 수화물과 같은 용매화물의 형태로 사용되거나 또는 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함하여 사용될 수도 있다.
조합되는 화합물들은 제약상 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 이러한 화합물들이, 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심(basic center)을 가지고 있는 경우, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 상응하는 산 부가염은 경우에 따라 추가적으로 존재하는 염기성 중심을 가지도록 형성될 수도 있다. 산 기 (예컨대, COOH)를 가지는 화합물은 염기와 염을 형성할 수도 있다.
한가지 변형법에서, 유사하게 본 발명은, 예컨대 본 발명에 따라 조합되는 성분들이 독립적으로 또는 구분된 양의 성분을 갖는 서로 다른 고정된 조합물을 사용하여 (즉, 동시에 또는 상이한 시점에) 투여될 수 있다는 점에서 "부분품들의 키트"에 관한 것이다. 따라서, 부분품들의 키트의 부분품은, 예컨대 동시에 투여되거나, 또는 시간순서로 번갈아서, 즉 부분품들의 키트의 임의의 부분품에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 상이한 시점에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 시간 간격은 치료되는 질환 또는 질병에 대한 부분품의 조합 사용에서의 효과가 성분 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지게 되는 효과보다 더 크도록 선택된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 조합물을, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 지침과 함께 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.
투여량은 투여 방식, 종, 연령 및/또는 개체 상태와 같은 다양한 인자에 따 라 달라질 수 있다. 예를 들어, 대략 75 kg 체중의 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여되는 투여량, 특히 레닌 활성의 억제, 예컨대 혈압을 낮추는데 효과적인 투여량은 약 3 mg 내지 약 3 g, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1 g, 예컨대 20 내지 200 mg/개체/일이며, 이는 바람직하게는 1 내지 4개의 단일 투여분 (예를 들어, 동일한 크기일 수 있음)으로 분할된다. 보통, 어린이는 성인 투여량의 약 반을 투여받는다. 각 개체가 필요로 하는 투여량을, 예컨대 활성 성분의 혈청 농도를 측정함으로써 모니터링하여, 최적의 수준으로 조정할 수 있다. 단일 투여량은 성인 환자 당 유리 염기 기준으로 예컨대 75 mg, 150 mg 또는 300 mg을 포함한다.
본 발명은 특히 실시예에 의해 예시되며, 또한 본 발명은 실시예에서 언급된 신규한 화합물, 그의 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로써, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1:
2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3- 옥소프로필 )-2,7-디(1- 메틸에틸 )-4-히드록시-5-아미노-8-[4- 메톡시 -3-(3- 메톡시 - 프로폭시 ) 페닐 ]- 옥탄아미드의 오로테이트 염의 제조
아세토니트릴 90 ml 중 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드 유리 염기 4.77 g 및 무수 오로트산 1.28 g의 현탁액을 75℃ 로 가열하였다. 생성된 약간 흐린 용액을 약 75℃에서 교반하였다. 약 15분 후 결정화가 서서히 일어났다. 상기 혼합물을 65℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 1 ml 중 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드 유리 염기 0.22 g의 용액을 첨가하였다. 상기 현탁액을 65℃에서 1시간 45분 동안 교반한 다음, 약 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하였다. 결정을 아세토니트릴 20 ml로 세척하고, 60℃, 약 8 mbar에서 밤새 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
X-선 분말 회절
샘플에 대해 브루커 D8 어드밴스 분말 회절기로 측정한 X-선 분말 패턴으로부터의 격자간 평면 간격의 가장 중요한 라인에 대한 계산값은 다음과 같았다.
Figure 112009034394208-PCT00012
모든 격자간 평면 간격에 대한 오차 한계는 ± 0.2°2세타였다. 피크의 강도를 다음과 같이 나타내었다: (w) = 약한 강도; (m) = 중간 강도; 및 (st) = 강한 강도.
적외선 분광법
샘플에 대해 푸리에 변환 적외 현미경 (브루커 버텍스 70 (Bruker Vertex 70))을 사용하여 얻은 적외선 흡수 스펙트럼은 역파수 (cm-1)로 표현된 하기 유의한 밴드를 나타내었다.
Figure 112009034394208-PCT00013
FTIR의 모든 흡수 밴드에 대한 오차 한계는 ± 2 cm-1이었다. 흡수 밴드의 강도를 다음과 같이 나타내었다: (w) = 약한 강도; (m) = 중간 강도; 및 (st) = 강한 강도.
라만( Raman ) 분광법
1064 nm 레이저 여기(excitation) 공급원 (브루커 RFS 100)이 구비된 분산형 라만 분광계에 의해 샘플의 라만 스펙트럼을 측정하여, 역파수 (cm-1)로 표현된 하기 유의한 밴드가 나타났다.
Figure 112009034394208-PCT00014
모든 라만 밴드에 대한 오차 한계는 ± 2 cm-1이었다. 흡수 밴드의 강도를 다음과 같이 나타내었다: (w) = 약한 강도; (m) = 중간 강도; 및 (st) = 강한 강도.
1 H- NMR
300 K에서, DMSO-D6 중에서 브루커 DMX 500 MHz로 1H-NMR 스펙트럼을 기록하였다.
NMR 배정(assignment)에 사용된 번호부여 체계는 다음과 같다.
Figure 112009034394208-PCT00015
300 K에서, DMSO-D6 중에서의 1H-NMR 배정
Figure 112009034394208-PCT00016
DSC 및 TGA
퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) DSC7를 이용하여 시차 주사 열량측정법 (DSC; differential scanning calorimetry)으로 측정했을 때, 실시예 1에 따라 제조된 오로테이트 염에 대한 용융 개시 온도는 177℃로 관찰되었다.
메틀러(Mettler) TGA850을 이용한 열중량 분석법(TGA; thermogravimetric analysis)에 의해 나타난 바와 같이, 160℃까지 가열시 건조 감소는 0.007％였다.
DSC 기기는 10 K/분의 가열 속도에서 작동시켰으며, TGA 기기는 20 K/분의 가열 속도에서 작동시켰다.
거울상이성질체 순도
실시예 1에 따라 제조된 염의 거울상이성질체 순도는 입체-특이적 HPLC 방법에 의해 측정하였다. 키랄 컬럼 (키랄 AGP (Chiral AGP))에 의해 입체-특이적 분할을 달성하였다. 거울상이성질체 순도는 ee = 100％로 측정되었다.
원소 분석
원소 분석 결과, 알리스키렌의 오로테이트 염에 존재하는 원소의 측정값이 하기와 같이 산출되었다. 물 측정은 배출(expulsion) 후 130℃에서 수행하였다. 원소 분석 결과는 오차 한계 내에서 알리스키렌의 오로테이트의 실험식에 상응하였다.
Figure 112009034394208-PCT00017
실시예 2:
2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드의 오로테이트 염의 제조 별법
2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드 유리 염기 6.07 g을 아세토니트릴 75 ml에 용해시켰다. 무수 오로트산 1.57 g을 첨가한 후, 현탁액을 75℃로 가열하였다. 생성된 약간 흐린 용액을 약 75℃에서 80분 동안 교반하였다 (약 75℃에서 약 15분 후에 결정화가 서서히 시작됨). 이어서, 상기 현탁액을 약 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각하였다. 슬러리를 여과하였다. 결정을 아세토니트릴 25 ml로 세척하고, 40℃, 약 8 mbar에서 밤새 건조시켜 원하는 생성물을 백색 분말로 수득하였다.
특성규명 결과는 실시예 1에서와 같았다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 오로트산과의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009034394208-PCT00018
  2. 제1항에 있어서, 결정질, 부분 결정질 또는 무정형 형태의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    IR 스펙트럼이 역파수(reciprocal wave number) (cm-1; ± 2 cm-1)로 표현되는
    Figure 112009034394208-PCT00019
    의 흡수 밴드를 갖거나; 또는
    브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) 분말 회절기로 얻은 X-선 분말 회절 패턴이
    Figure 112009034394208-PCT00020
    의 피크 (± 0.2°2세타)를 포함하는 것을 특징으로 하는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물의 형태인 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 수화물의 형태인 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 결정질 형태;
    (ii) 부분 결정질 형태;
    (iii) 무정형 형태; 및
    (iv) 다형(polymorphous) 형태
    로 이루어진 군으로부터 선택된 형태인 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 제약상 허용가능한 부형제 또는 첨가제를 함유하는 제약 제제.
  8. 제7항에 있어서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 염을,
    (i) HMG-Co-A 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
    (ii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
    (iii) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
    (iv) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
    (v) 알도스테론 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
    (vi) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
    (vii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
    (viii) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및
    (ix) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 조성물과 함께 함유하는 제약 제제.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 레닌(renin) 억제에 의해 조절(modulate)될 수 있는 질환 및 질병의 예방 또는 치료를 위한 의약 제조에서의 용도.
  10. (i) 알리스키렌 유리 염기 및 오로트산을 유기 용매에 용해시키고,
    (ii) 혼합 용액의 용매를 침전이 일어날 때까지, 예를 들어 필요에 따라 감압 하에 가열함으로써, 또는 예를 들어 실온에서 서서히 증발시킴으로써 농축하고,
    (iii) 슬러리를 여과하고, 건조시켜 염을 수득하는 것
    을 특징으로 하는, 제1항에 따른 염의 제조 방법.
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