CN101528672A - 阿利吉仑乳清酸盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿利吉仑的新盐、各自的制备和用途以及含有该盐的药物制剂。

Description

阿利吉仑乳清酸盐
本发明涉及下式的肾素抑制剂2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺的新的盐。
Figure A20078003980200041
EP 678503 A具体地公开了国际非专利名(INN)为阿利吉仑的上式化合物。
活性成分阿利吉仑是游离碱，其在EP 678503 A中具体述及，并且它具有一个碱性基团，即5位的氨基。该基团pKa为9.79。因此，一个酸性基团可以结合到该氨基氮原子的孤电子对上。
EP 678503 A公开了作为阿利吉仑的特定盐的盐酸盐(实施例137)和半富马酸盐(实施例83)。然而，它没有提及这些盐的任何特定性质。同时，半富马酸盐形式的活性成分阿利吉仑作为一种抗高血压剂在进行研发。与游离碱和盐酸盐形成对照的是，半富马酸盐更容易处置，至少部分地具有结晶能力，并且这种盐容易得到。此外，在本领域曾认为强酸不能像弱酸一样与阿利吉仑生成稳定的盐。
上述半富马酸盐在开口坩埚中的熔点为96.6℃(加热速率10K/分钟)，且熔化焓为28.9J·g-1。
阿利吉仑半富马酸盐难以配制。通常，在含有阿利吉仑半富马酸盐的盖伦制剂中，通常需要大量其性质使片剂的配制困难的药物物质(DS)。
例如，阿利吉仑半富马酸盐具有针状结晶习性，这对药物物质的堆积性质例如流动性和堆密度具有负面影响。药物物质的压制性能差，导致弱的颗粒间结合和在压力下多晶变化和/或在压制下无定形化。阿利吉仑半富马酸盐具有强弹性成分，这也导致颗粒间结合减弱。高剂量(每片高达300或600毫克的游离碱)使高药物载量变得必要以便达到合理的片剂大小。
药物物质的性质非常易变，其影响片剂的可加工性，例如，粒度分布、堆密度、可流动性、润湿行为、表面积和粘附倾向。此外，阿利吉仑是高度吸湿的。与水接触后，药物物质的多晶型转变为无定形态，所述无定形态与结晶状态相比显示较差的稳定性。这些障碍的集合使标准片剂的制备过程极其困难。
因为例如高吸湿性、针状颗粒结构、流动性差以及引起的可加工性问题和剂量均匀性问题，直接压片对于常规生产而言不是可行的选择。滚压法导致药物物质的高的总体积减少。然而，由于药物物质的低压制性，在滚压期间药物物质的预压制使进一步压制成具有充足硬度和抗脆性而没有大量赋形剂存在的片剂特别困难。已经发现阿利吉仑的药物载量高于大约35％的片剂不产生结实的片剂(例如，脆碎性、硬度)和稳定的过程(例如在滚压和压片期间粘冲)。
如上文所解释的那样，低结晶性、吸湿性和相对低的稳定性(特别是在水分存在下)导致更复杂的制造过程，特别是当分离终产物时更是如此。具体而言，由于阿利吉仑半富马酸盐的上述不尽理想的性质，诸如过滤、干燥的工序会非常的长。阿利吉仑半富马酸盐还对粒化工序敏感。
因此，尽管阿利吉仑已做出了非常大的贡献，已报导的不期望的性质已成为工序经济性的障碍。因此，需要更加稳定的例如阿利吉仑的结晶形式，它在化学制备工序最终阶段之后的干燥、过滤或粒化工序中以及在药物制剂的制备步骤中更易于操作。已做了许多无用的尝试通过形成盐来寻找改善的形式，所述形式理想中尽可能是结晶，并在物理和化学方面稳定。
形成具有所期望的有利性质的阿利吉仑的盐已被证实是困难的。例如，在大多数情况下，得到具有极低稳定性的无定形盐(如硬泡沫状物、蜡状物或油状物)。大量研究表明，相比阿利吉仑的半富马酸盐，本发明的阿利吉仑的盐已被证实显著地有利。
本发明涉及式I化合物与乳清酸的盐
Figure A20078003980200061
或分别涉及其无定形形式、溶剂化物、特别是水合物、以及多晶型形式。
乳清酸，也被称为维生素B13，是在其他申请中广泛用作食品补充剂的已知化合物。因此它作为阿利吉仑的盐形成剂的应用完全不引起任何有关毒性或相关事项的问题。相反地，乳清酸盐的应用为施用活性剂阿利吉仑提供了节约并有利的形式。
优选的盐例如选自无定形形式的阿利吉仑乳清酸盐；或结晶或部分结晶形式的阿利吉仑乳清酸盐。
本发明的盐优选以分离的且基本上纯的形式存在，例如纯度＞95％、优选＞98％、首选＞99％。本发明的盐的对映异构体纯度＞98％、优选＞99％。
与半富马酸相比，本发明的盐或其无定形形式、溶剂化物如盐的水合物、以及相应地多晶型形式具有预料不到的有利性质。在给定的条件下，结晶盐和结晶盐水合物具有明确的熔点，所述熔点与显著的吸热熔化焓相关。本发明的结晶盐是稳定的并且在贮藏和分配中也比阿利吉仑半富马酸盐有更好的品质。
另外，本发明的盐都不是吸湿性的。因此，本发明的盐被证实是物理学上格外稳定的。在室温及稍高温度下对不同的相对湿度而言，本发明的盐在宽范围的湿度内且在数小时时期内(例如4小时)显示几乎无水分吸收或水分丧失。同样，例如，本发明的盐的熔点将不会由于在不同相对湿度下贮藏而改变。
当某些盐作为药学活性物质被生产以及当制备、贮藏和使用盖仑制剂时，所述这些盐的改善的物化性质是非常重要的。这样，以物理参数改善的恒定性开始，可以确保更高品质的制剂。所述盐的高稳定性也提供了通过使后处理期间进行的操作步骤能够更简单而获得经济利益的可能。优选的盐的高结晶性使得可以选择分析方法、特别是各种X-射线方法，使用所述方法可以对它们的释放做出清楚和简单的分析。该因素对于活性物质及其盖伦形式在生产、贮藏和施用于患者期间的品质也非常重要。另外，可以避免用于使盖伦制剂中活性成分稳定而提供的复杂的物质。
因此，本发明涉及阿利吉仑的结晶的、部分结晶的和无定形的盐。
本发明也涉及本发明的盐的多结晶形式以及溶剂化物，如水合物。
本发明的盐的溶剂化物及水合物可以例如分别作为半-、单-、二-、三-、四-、五-、六-溶剂化物或水合物存在。用于结晶的溶剂，如醇类，特别是甲醇、乙醇，醛类，酮类，特别是丙酮，酯类，例如乙酸乙酯，或烷烃类，特别是戊烷、己烷、庚烷或环己烷，可以被包埋在晶格中。所选溶剂或水在结晶及后续操作步骤中导致溶剂化物或水合物的程度或直接导致游离碱的程度通常是不可预见的，其依赖于操作条件与阿利吉仑和所选溶剂、特别是水之间相互作用的集合。所得的盐、溶剂化物和水合物形式的结晶或无定形固体以及相应的盐溶剂化物或盐水合物的各自的稳定性必须通过实验确定。因此不可能仅关注所得固体中分子的化学组成和化学计量比，因为在这些情况下不同结晶固体和不同无定形物质都可以产生。
对相应的水合物而言，可以优选描述的盐水合物，由于晶体结构中的水分子通过强的分子间力结合并由此表示这些晶体结构构成的基本要素，所述这些晶体部分地是格外稳定的。这与其中任何所形成的溶剂化物都不稳定的半富马酸盐截然不同。然而，水分子也存在于某些晶格中，所述晶格通过相当弱的分子间力结合。这些分子或多或少被整合于晶体结构构成中，但积极效果较弱。通常，无定形固体中的水分含量可以像在结晶水合物中一样被清楚地确定，但所述水分含量严重依赖于干燥和周围环境条件。相反地，就稳定的水合物而言，药学活性物质和水之间有清楚的化学计量比。在许多情况下这些比例不完全满足化学计量值，通常由于某些晶体缺陷而以相对于理论值较低的值接近。对于结合较弱的水而言，有机分子与水分子的比例可以变化至相当大的程度，例如，延及二-、三-或四-水合物。另一方面，在无定形固体中，水的分子结构分级不是化学计量的；然而仅在偶然情况下所述分级也可以是化学计量的。
在一些情况下，对水分子的精确化学计量进行分级是不可能的，因为形成了层结构导致包埋的水分子不能以确定的形式测定。
对于具有相同化学组成的结晶固体，所得不同的晶格用术语多晶型来概括。
当适当和有利时，在上下文中任何涉及本发明的盐应当被理解为也涉及相应的溶剂化物，如水合物，以及多晶型变体，以及无定形形式。
所述乳清酸盐的粉末X-射线衍射图谱具有很多离散X-射线反射，并且几乎没有非结晶或无定形部分的信号。因此结晶度是令人惊奇地高。同样，可以培养相对大的晶体，并且就结晶学而言它们是单晶。这些单晶使得可以确定固体的结构。其借助计算机辅助评价经X-射线衍射仪测量到的反射强度而实现。
在常规条件如标准晶体的高物理、化学及对映异构纯度下，上述确定晶体结构的方法能够在分子或原子水平即单位晶胞的对称性和大小、原子位置和温度因素进行清楚地结构确定，并且由已确定的晶胞体积、在分子量基础上显示X-射线照相密度。同时，X-射线照相结构测定提供了其品质的细节。
上述乳清酸盐的显著的性质在很大程度上基于晶体，其通过每个阿利吉仑分子掺入一个乳清酸根分子形成该盐。由此产生了几乎完美的三维晶格。该盐具有比半富马酸盐高得多的高熔点和熔化焓。该盐非同寻常的晶格是其化学和物理稳定性的主要因素。
在封闭的样品容器中，以Tr＝10K/分钟的加热速率，其具有177±1℃的熔点。所示熔点是仅能在开口样品容器中测定的熔点。
这两种热力学特性解释说明了与具有两种相应的数据的半富马酸盐相比的有利的物理学性质，所述数据即在开口坩埚中96.6℃的熔点(加热速率10K/分钟)和28.9J·g-1的熔化焓。这些热力学数据和X-射线数据是阿利吉仑乳清酸盐的特殊的物理和化学抗性的基础。
阿利吉仑乳清酸盐在溴化钾粉末中测量到的红外吸收光谱(傅里叶变换红外显微镜)显示下列以倒数波数(cm-1)表示的显著谱带：3426(w)、3161(m，宽峰)、3098(w)、2962(m)、2875(w)、2834(w)、1674(st)、1564(m)、1517(m)、1488(w)、1422(w)、1371(m)、1261(w)、1237(w)、1188(w)、1161(w)、1140(w)、1026(m)、924(w)、880(w)、847(w)、808(w)、773(m)、641(w，宽峰)。FTIR的所有吸收带的误差容限(error margin)是±2cm-1。吸收带的强度如下所示：(w)＝弱；(m)＝中；以及(st)＝强。
本发明涉及上述结晶乳清酸盐，即通过由X-射线粉末图谱获得的数据和参数而清楚地表征的结晶固体。粉末X-射线衍射方法的深入的理论探讨及上述数据和参数的定义可以在H.P.Klug，L.E.Alexander：多晶型和无定形物质的X-射线衍射方法(X-ray Diffraction Procedures forPolycrystalline & Amorphous Materials)，J.Wiley & Sons，Inc.，纽约1974中找到。
在室温下(25℃)采用Cu-Kα射线(λ1＝1.540596
Figure A20078003980200091
和λ2＝1.544493
Figure A20078003980200092
)和
Figure A20078003980200093
位置灵敏探测器，在反射几何学中用Bruker D8 Advance粉末衍射仪测定SPP100乳清酸盐X-射线粉末图谱。扫描范围是从2θ角2度到40度，扫描速率为0.3秒/步。在X-射线衍射图中最显著的信号显示出下列峰：峰(°2θ)：4.4(st)、8.7(m)、10.5(w)、14.4(m)、17.7(st)、19.3(m)、19.9(w)、20.8(w)、22.2(st)、23.0(m)、25.2(w)、26.8(m)。所有晶面间距的误差容限是±0.2°2θ。峰的强度如下所示：(w)＝弱；(m)＝中；以及(st)＝强。
在物理化学过程如干燥、筛分、研磨以及在用药物赋形剂进行的盖伦工序即混合工序、制粒、喷雾干燥、压片中，对纯活性物质的品质而言的一个基本特征是该活性物质的水分吸收或水分损失，其依赖于相关环境的温度和相对湿度。在某些制剂中，游离和结合水毫无疑问地与赋形剂一起引入和/或由于与各自配制方法相关的原因将水加入到加工物质中。这样，药学活性物质在相当长时期内接触游离水，这取决于不同活度(蒸气分压)的温度。
采用动态蒸汽吸收(DVS-1，来自Surface Measu rement Systems LTD公司，马洛，白金汉郡，UK)经预定的时间间隔和预定的相对湿度进行等温测定来完成该性质的清楚表征。表2说明了对阿利吉仑乳清酸盐的样品而言以及对在每个湿度水平平衡后2小时的时期而言在25℃作为相对湿度的函数的质量变化，即水分吸收或损失。显示了在吸收和解吸循环过程的质量变化。
表2
基于热重分析法的这种吸收方法的测量误差是约0.1％。因此，在所用条件(以药学-盖伦的观点看来其是现实的)下，阿利吉仑乳清酸盐显示可逆的水分吸收或损失。因此，所述样品是略微吸湿的，在80％相对湿度下水分吸收为0.4％。考虑到半富马酸盐的性质，这在很大程度上是令人惊奇的。这种性质在化学生产的最终阶段以及实际上还在所有不同剂型的盖伦工序阶段中是至关重要的。所述突出的稳定性通过活性成分的持续可用性同样使患者受益。
在稳定性试验中也显示了阿利吉仑乳清酸盐对水的突出的稳定性。在这些测试中，无论在开口容器还是在密闭安瓿中在40℃和75％相对湿度四周后，阿利吉仑乳清酸盐的水分含量保持恒定。这与阿利吉仑半富马酸盐的相对差的稳定性形成对照，如表3所示：
表3
Figure A20078003980200111
由于所述乳清酸盐的有利的结晶性，该盐适于直接压制来形成相应的片剂。
本发明的另一个目的是本发明的盐的制备。
包括其无定形或结晶形式的本发明的盐可以如下所述来制备：
为形成所述盐，该方法在溶剂系统中进行，在该溶剂系统中，两种反应物，即阿利吉仑碱和单独的酸是充分溶解的。可能有必要加热该混合物以实现溶解。为了实现结晶或沉淀，使用所得到的盐在其中仅微溶或完全不溶的溶剂或溶剂混合物是有利的。用于形成本发明的盐的一种变通方法可以是使用该盐在其中极易溶解的溶剂，并随后向该溶液中加入反溶剂，即所得盐在其中溶解性差的溶剂。使盐结晶的另一种变通方法在于浓缩该盐溶液，例如通过加热，如果需要可在减压下进行，或通过缓慢蒸发溶剂，例如在室温下进行，或通过加入晶种，或通过设置形成水合物所需的水分活度。优选地，两个反应物即阿利吉仑碱和单独的酸中至少一种在加热时在溶剂系统中是可溶的但在室温下仅微溶或不溶。
可以使用的溶剂例如是C3-C7烷基腈类，特别是乙腈；C1-C5烷醇类，优选乙醇和异丙醇；以及C1-C5二烷基酮类，如丙酮及其与水的混合物；酯类，特别是C2-C7烷烃羧酸-C1-C5烷基酯，如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；二-(C1-C5烷基)醚类，如叔丁基甲基醚；还有四氢呋喃；C5-C8烷烃类，特别是戊烷、己烷、环己烷或庚烷；以及甲苯。最优选使用C3-C7烷基腈类特别是乙腈。
为制备水合物，特别使用溶解和结晶方法，或水平衡结晶方法。
所述盐的制备方法的特征在于：
(i)将阿利吉仑游离碱和乳清酸溶于有机溶剂中，
(ii)浓缩该混合溶液的溶剂，例如通过加热进行，如果需要可在减压下进行，或通过缓慢蒸发进行，例如在室温下进行，直至沉淀，
(iii)过滤浆液并干燥，获得所述盐。
在溶解操作(i)中，所用有机溶剂有利地是醇、如乙醇或异丙醇，或烷基腈、特别是乙腈，水，乙酸乙酯；甲基乙基酮；以及3-甲基-1-丁醇。最优选的有机溶剂是C3-C7-烷基腈、特别是乙腈。所述有机溶剂可以是任何合适的级别，优选高纯度级别，如＞90％，更优选＞95％，如HPLC级别。如果有必要，所述溶剂可以升温至室温以上，例如30至100℃，更优选40至80℃，如65-75℃。加热可以确保组分的适宜溶解。阿利吉仑游离碱可直接溶解，或可以以预溶解的形式使用。优选预溶解的阿利吉仑游离碱。用于预溶解阿利吉仑游离碱的溶剂可与如上所述的相同，优选醇如乙醇。优选将所述酸与阿利吉仑游离碱一起或稍后加入，更优选在加入阿利吉仑游离碱后将所述酸加入混合物中。所述酸优选以水溶液的形式或作为固体使用，更优选作为固体使用。优选地，乳清酸的水溶液是0.5至20N，更优选1至10N，如6N溶液。
在操作步骤(ii)中，有利地将所述混合溶液静置以缓慢蒸发掉溶剂而达到过饱和并沉淀。优选在升高的温度下操作，如室温以上，例如30至100℃，更优选40至80℃，如65-75℃。作为选择地或另外地，将混合溶液在室温如20至25℃静置。或者，将所述溶液冷却至室温以下，更优选-10至＜20℃，还更优选-5至10℃。通常静置足够的时间以发生沉淀，如30分钟至24小时，优选1至12小时，最优选1至8小时。在某些实例中，特别是当以实验室规模进行操作时，30分钟至3小时可以是足够的。最优选地，将所述溶液置于上述升高的温度下浓缩，随后缓慢地冷却至室温。优选将混合物经20分钟至3小时冷却至室温，最优选1小时。
任选地在步骤(ii)所得的蒸发残余物中加入更多的有机溶剂，特别是如果形成稠浆时。优选增加该步骤以帮助样品转移和过滤，否则残余物如果是浆液形式时可能是浓稠的且不易转移。
在操作步骤(iii)中，干燥优选在升高的温度下实现，更优选30至150℃，还更优选35至100℃，最优选40至60℃。作为选择地或另外地，干燥可以在大气压以下实现，优选在100至1毫巴的真空下，更优选在50至3毫巴下，如5至10毫巴。通常干燥进行直至产生恒定的质量。优选地，将产物干燥5至36小时，优选10至24小时，最优选15至20小时。
形成盐的方法同样是本发明的目的。
在优选的变通方法中，结晶可以通过加入至少一粒晶种进行优化，例如被加速。
本发明的盐可以例如以药物制剂的形式使用，所述药物制剂含有例如治疗有效量的活性物质，任选地还含有可药用的载体，例如含有无机的或有机的、固体的或任选地也可以是液体的可药用的载体，所述药物制剂适于经肠、如口服或者经胃肠外施用。
本发明特别涉及药物组合物、特别是固体剂量单位形式的药物组合物，其优选用于口服施用，任选包含可药用的载体。
此类药物制剂可以例如用于预防和治疗可以通过阻断AT1受体而被抑制的疾病或病症，例如选自以下的疾病或病症
(a)高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、经皮经腔血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路手术后再狭窄；
(b)动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合症、2型糖尿病、肥胖症、肾病、肾衰竭例如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、心肌梗塞(MI)后的存活、冠心病、老年高血压、家族性血脂异常性高血压、胶原形成增加、纤维变性和高血压后重塑(组合的抗增殖效应)，伴有或不伴有高血压的所有这些疾病或病症；
(c)具有或不具有高血压的内皮功能障碍，
(d)高脂血症、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症，以及
(e)青光眼。
主要应用是治疗高血压和充血性心力衰竭，以及心肌梗塞后。
相关领域技术人员完全能够选择相关的和标准的动物实验模型来证实上下文所指出的治疗适应症和有益的效果。
通过施用代表性的本发明的盐或施用本发明所使用活性剂的组合而实现的药物活性可以通过例如相关领域已知的相应的药理学模型加以证实。相关领域技术人员完全能够选择相关的动物实验模型来证实上下文所指出的治疗适应症和有益的效果。
在各种动物模型中评价药物功效，包括醋酸去氧皮质酮-盐大鼠(DOCA-盐)和自发性高血压大鼠(SHR)，以正常盐饮食或盐负荷(大鼠食物中含4-8％的盐或以1％NaCl作为饮用水)维持。
DOCA-盐实验模型使用急性或慢性研究方法。急性研究方法包括使用具有留置股动脉和静脉导管的大鼠经6小时试验期对各测试物质的效果进行评价。急性研究方法评价了在DOCA-盐高血压建立期期间测试物质降低血压的能力。相反，慢性研究方法评价了在DOCA-盐高血压发展期期间测试物质防止或延迟血压升高的能力。因此，在慢性研究方法中通过无线电发射仪来监控血压。在开始DOCA-盐处置之前和因此在诱发高血压之前，将无线电发射仪通过手术植入大鼠的腹主动脉。长期监控血压达6周(大约在施用DOCA-盐前1周和其后5周)。
通过使用含有2-3％异氟烷的氧吸入器、随后腹腔注射100mg/kg的阿米妥钠(异戊巴比妥)麻醉大鼠。通过稳定节律呼吸模式评价麻醉的水平。
急性研究方法：
在植入DOCA时对大鼠进行单侧肾切除。剃除左侧胁腹和颈背部的毛，用无菌乙醇药签和聚维酮/碘擦拭。手术过程中将大鼠放置在加热板上以保持体温在37℃。
透过皮肤和下层肌肉切开20毫米切口暴露左肾。将肾脏与周围组织分离，从腹腔中取出，在肾动脉周围和接近它们与主动脉的结合处的静脉安全地进行两次结扎(3-0丝线)。然后剪断肾动脉和静脉并将肾脏移出。用4-0缝合丝线和不锈钢缝合夹分别闭合肌肉和皮肤伤口。同时，在颈背部切开15毫米切口，皮下植入包含醋酸去氧皮质酮(100mg/kg)的3-周释放药丸(Innovative Research of America，萨拉索塔，佛罗里达州)。然后将伤口用不锈钢缝合夹闭合，用聚维酮/碘处理两处伤口；对大鼠进行术后肌内注射普鲁卡因青霉素G(100,000U)和皮下注射丁丙诺啡(0.05至0.1mg/kg)。将大鼠迅速放在1％NaCl+0.2％KCl饮用水上；该处理持续至少3周，此时所述动物已经成为高血压的并可用于实验。
在实验前48小时，将动物用异氟烷麻醉并将导管植入股动脉中和静脉中用于测量动脉压、收集血和施用测试化合物。将大鼠圈在Plexiglas饲养笼中恢复48小时，该饲养笼还可用作实验盒。
慢性研究方法：
除了在单侧肾切除与开始DOCA和盐的前7-10天给大鼠植入无线电发射仪之外，该方法与上述方法相同。此外，大鼠不进行放置股动脉和静脉导管的手术。无线电发射仪的植入如M.K.Bazil，C.Krulan和R.L.Webb.J.Cardiovasc.Pharmacol.22：897-905，1993中所述。
然后在计算机上设置方案用于在预定时间点测量血压、心率等。在各时间点历经各时间间隔收集基线数据。例如，基线或给药前数值通常包括在给药前历经三个连续的24小时的时期数据收集和求平均值。
在给药前、给药期间和给药后在各个预先选择的时间点测定血压、心率和活性。所有测定在未受限制和未受扰动的动物上进行。最长研究时间由电池寿命决定，可长达九个月。对于这段时期的研究，大鼠经口服给药(1-3ml/kg溶媒)，每天不超过两次，或者经饮用水或与食物混合进行给药。对于短期研究、即最多8周，药物通过皮下植入渗透微泵来给予。渗透微泵根据药物递送速率和时间来选择。阿利吉仑剂量范围为1-10mg/kg/天。
此外，SHR被用于研究阿利吉仑的作用。通过慢性盐负荷以抑制SHR中的肾素血管紧张素系统(RAS)或者通过慢性盐缺乏以激活SHR中的RAS来修正SHR的高血压背景。进行这些操作以更广泛地评价各测试物质的效能。实验可在由Taconic农场，Germantown，纽约(Tac：N(SHR)fBR)提供的自发性高血压大鼠(SHR)上进行。将无线电遥测装置(Data SciencesInternational，Inc.，St.Paul，明尼苏达州)植入14-16周龄的全部实验动物的较低腹主动脉。使所有SHR在手术植入操作后恢复至少2周，然后开始实验。心血管参数通过无线电发射仪连续监测并传送至接收器，然后在那里采用计算机化数据采集系统收集数字化信号并进行贮存。监测在其饲养笼中的清醒、自由活动和未受扰的SHR的血压(平均动脉收缩压和舒张压)和心率。动脉血压和心率每10分钟测量10秒并记录。对每只大鼠所报告的数据表示历经24小时时期平均的平均值，并且由每天所采集的144-10分钟样品组成。血压和心率的基线值由在开始药物治疗前所测定的三次连续24小时读数的平均值组成。将所有大鼠圈养在温度和湿度受控的房间内并维持12小时光暗循环。
除了心血管参数，还记录所有大鼠每周测定的体重。治疗在饮用水中经由每天口服管饲或如上所述在渗透微泵中进行施用。如果在饮用水中给予，则每周测五次耗水量。然后根据每只大鼠的耗水量、药物物质在饮用水中的浓度和个体体重计算各大鼠的阿利吉仑剂量。每三至四天新鲜配制所有药物在饮用水中的溶液。饮用水中阿利吉仑的一般剂量范围是3至30mg/kg/天。但是，在其中响应者比率被联合治疗提高的情况中，剂量与作为单独治疗所用的那些相同。
当通过口服管饲法给药时，阿利吉仑的剂量范围是1至50mg/kg/天。
完成慢性研究后，立即将SHR或DOCA-盐大鼠麻醉并快速移出心脏。分离并移除心耳后，对左心室和左加右心室(总心室)进行称重并记录。然后将左心室和总心室质量针对体重进行标准化并记录。所有所报告的血压和心脏质量的值表示为组平均值±SEM。
在处置后评价了血管功能和结构，以评价组合的有益效应。按照Intengan HD，Thibault G，Li JS，Schiffrin EL，Circulation 100(22)：2267-2275，1999中所述的方法研究了SHR。同样，用于评价DOCA-盐大鼠中血管功能的方法学在Intengan HD，Park JB，Schiffrin，EL，Hypertension 34(4第2部分)：907-913，1999中有描述。
将本药物制剂(如果希望的话还可以包含其它药理活性物质)以本身已知的方式进行制备，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥方法来制备，并且包含约0.1％至100％、特别是约1％至约50％、对于冷冻干燥制剂最多100％的活性物质。
本发明同样地涉及包含本发明的盐的组合物。
本发明同样地涉及本发明的盐优选地在制备药物制剂、特别是用于预防和治疗可以通过肾素抑制被调控的疾病或病症的药物制剂中的用途。主要用途是治疗高血压、肾衰竭、左心室功能紊乱和心力衰竭。
本发明同样地涉及用于预防和治疗可以通过肾素抑制被调控的疾病或病症的用途，其特征在于给需要该治疗的患者、包括人类患者施用治疗有效量的本发明的盐任选地和至少一种用于治疗心血管疾病和上下文列出的相关病症和疾病的组分。
本发明同样地涉及组合，例如药物组合，其含有本发明的盐或在每种情况下其可药用盐与至少一种用于治疗心血管疾病和上下文列出的相关病症和疾病的组分或在每种情况下其可药用盐。与其它用于治疗心血管疾病和上下文列出的相关病症和疾病的组分或在每种情况下其可药用盐的组合同样是本发明的目的。
该组合可以例如用选自下组的下述组分来制备：
(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，
(ii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，
(iii)钙通道阻滞剂或其可药用盐，
(iv)醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐，
(v)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，
(vi)血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其可药用盐，
(vii)内皮素拮抗剂或其可药用盐，
(viii)血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或其可药用盐，和
(ix)利尿剂或其可药用盐。
认为HMG-Co-A还原酶抑制剂(也被称作β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)是可以用于降低血液中脂质水平、包括胆固醇的那些活性剂。
HMG-Co-A还原酶抑制剂类别包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的是选自以下的化合物：阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁(Compactin)、达伐他汀、二氢康帕丁、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、雷司他汀(rivastatin)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)，或其各自的可药用盐。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已经市售的那些药物，最优选是氟伐他汀和匹伐他汀，或其各自的可药用盐。
用所谓的ACE-抑制剂(也称作血管紧张素转化酶抑制剂)阻断血管紧张素I酶降解为血管紧张素II是用于调节血压的成功的变通方法，并且因而还可以获得治疗充血性心脏衰竭的治疗方法。
ACE-抑制剂类别包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的是选自以下的化合物：阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维托普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或其各自的可药用盐。
优选的ACE-抑制剂是已经市售的那些药物，最优选的是贝那普利和依那普利。
CCB类别主要包括二氢吡啶类(DHP)和非DHP类，例如地尔硫卓型和维拉帕米型CCB。
可用于所述组合的CCB优选是选自如下的DHP代表物：氨氯地平、非洛地平、若司啶(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平(nivaldipine)，并且优选是选自如下的非-DHP代表物：氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，及其各自的可药用盐。所有这些CCB在治疗学上可用作例如抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药物。优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者例如根据具体的CCB，其可药用盐。特别优选的DHP是氨氯地平或其可药用盐，特别是其苯磺酸盐。特别优选的非-DHP代表物是维拉帕米或其可药用盐，尤其是盐酸盐。
醛固酮合酶是将皮质酮转化为醛固酮的酶，其通过将皮质酮羟基化以形成18-OH-皮质酮并将18-OH-皮质酮转化为醛固酮。醛固酮合酶抑制剂类别已知被用于治疗高血压和原发性醛固酮增多症，其包括甾体和非甾体醛固酮合酶抑制剂，最优选后者。
优选可自商业途径获得的醛固酮合酶抑制剂或者已经由卫生部门批准的那些醛固酮合酶抑制剂。
醛固酮合酶抑制剂类别包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的是选自以下的非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-对映异构体)以及甾体芳香酶抑制剂依西美坦或者在各自适合的情况下其可药用盐。
最优选的非甾体醛固酮合酶抑制剂是下式的法倔唑盐酸盐的(+)-对映异构体(美国专利4617307和4889861)：
优选的甾体醛固酮拮抗剂是下式的依普利酮
Figure A20078003980200201
或者螺内酯。
优选的血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂例如是奥马曲拉(omapatrilate)(参见EP 629627)、法西多曲或法西多曲特(fasidotrilate)，或者在适合的情况下其可药用盐。
优选的内皮素拮抗剂例如是波生坦(参见EP 526708 A)和替唑生坦(参见WO 96/19459)，或其各自的可药用盐。
可以在本发明的组合中使用的适宜的血管紧张素II受体阻断剂包括具有不同结构特征的AT1-受体拮抗剂，优选是具有非肽结构的那些。例如，可以提到的是选自以下的化合物：缬沙坦(EP 443983)、氯沙坦(EP 253310)、坎地沙坦(EP 459136)、依普罗沙坦(EP 403159)、厄贝沙坦(EP 454511)、奥美沙坦(EP 503785)、他索沙坦(EP 539086)、替米沙坦(EP 522314)、指定为E-4177的下式化合物：
Figure A20078003980200202
指定为SC-52458的下式化合物：
Figure A20078003980200211
以及指定为化合物ZD-8731的化合物：
或其各自的可药用盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已经市售的那些药物，最优选是缬沙坦或其可药用盐。
利尿剂例如是选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲基氯噻嗪(methylclothiazide)和氯噻酮(chlorothalidon)的噻嗪类衍生物。最优选是氢氯噻嗪。
优选地，本发明的组合的活性剂的联合治疗有效量可以同时或以任意次序相继地、分别地或以固定组合施用。
以通用名或商品名标识的活性剂的结构可以从标准手册“The MerckIndex”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)中获得。其相应的内容引入本文作为参考。本领域的任何技术人员完全能够识别这些活性剂，并且根据这些参考文献同样能够制备和在体外和体内标准实验模型中测试药物适应症和性质。
相应的活性成分或其可药用盐还可以以溶剂化物的形式使用，如水合物或者包含用于结晶的其它溶剂。
将被组合使用的化合物可以作为可药用盐存在。如果这些化合物含有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成存在另外的碱性中心的相应的酸加成盐。含有酸性基团(例如COOH)的化合物还可以与碱成盐。
在一种变型中，本发明同样地涉及“组分包”，例如，其意指本发明的将被组合使用的组分可以独立地或者通过使用具有不同量的组分的不同固定组合给药，即同时或在不同时间点给药。那么，组分包的各部分可以例如同时施用或者按时间顺序间隔、即对于组分包的任何部分而言在不同时间点且以相同或不同的时间间隔施用。优选地，选择时间间隔以便各部分组合使用对所治疗疾病或病症的效应高于仅使用各组分中的任意一种可获得的效应。
此外，本发明还涉及包含本发明的组合以及对同时、分别或依次使用而言的说明书的商业包装。
剂量可以取决于多种因素，如应用模式、种属、年龄和/或个体状况。例如，施用于体重约75kg的包括人在内的温血动物的剂量、特别是有效抑制肾素活性、例如降低血压的剂量约为3mg至约3g，优选约10mg至约1g，例如20至200mg/人/天，优选地分为1至4个单剂量，所述单剂量可以例如是等量的。通常儿童接受成人剂量的约一半。每个个体所需的剂量可以例如通过测定活性成分的血清浓度来监控，并调整至最佳水平。基于游离碱计算，单剂量包含例如每名成人患者75mg、150mg或300mg。
本发明通过实施例来具体说明，并且还涉及在实施例中所提到的新化合物以及它们的用途及制备方法。
以下实施例用于解释本发明，并非以任何方式限制本发明。
实施例1：
2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺乳清酸盐的制备。
将4.77g 2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺游离碱和1.28g无水乳清酸在90ml乙腈中的混悬液加热至75℃。在约75℃搅拌所得略浑浊的溶液。约15分钟后缓慢产生结晶。将该混合物冷却至65℃并加入在1ml乙腈中的0.22g 2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺游离碱的溶液。在65℃搅拌该混悬液1小时45分钟，然后经约1小时使其冷却至室温。将浆液过滤。用20ml乙腈洗涤结晶并在60℃、约8毫巴干燥过夜，得到白色固体。
X-射线粉末衍射
计算来自用Bruker D8Advance粉末衍射仪获得的X-射线粉末图谱的对样品而言最重要的谱线的晶面间距，得到如下结果：
峰(°2θ)：4.4(st)、8.7(m)、10.5(w)、14.4(m)、17.7(st)、19.3(m)、19.9(w)、20.8(w)、22.2(st)、23.0(m)、25.2(w)、26.8(m)。
所有晶面间距的误差容限是±0.2°2θ。所述峰的强度如下所示：(w)＝弱；(m)＝中；和(st)＝强。
红外光谱
使用傅里叶变换红外显微镜(Bruker Vertex 70)得到的所述样品的红外吸收光谱显示下列显著谱带，以倒数波数(cm-1)表示：3426(w)、3161(m，宽峰)、3098(w)、2962(m)、2875(w)、2834(w)、1674(st)、1564(m)、1517(m)、1488(w)、1422(w)、1371(m)、1261(w)、1237(w)、1188(w)、1161(w)、1140(w)、1026(m)、924(w)、880(w)、847(w)、808(w)、773(m)、641(w，宽峰)
所有FTIR吸收带的误差容限是±2cm-1。
吸收带的强度如下所示：(w)＝弱；(m)＝中；和(st)＝强。
拉曼光谱
用具有1064nm激光激发源的色散拉曼光谱仪(Bruker RFS 100)测定所述样品的拉曼光谱，下列显著谱带以倒数波数(cm-1)表示：3097(w)、3077(w)、2931(m，宽峰)、1681(st)、1605(w)、1463(w)、1442(w)、1373(m)、1314(w)、1226(st)、1132(w)、1029(w)、1012(w)、898(w)、819(w)、774(m)、744(w)、593(st)、539(w)、451(w)、361(m)。
所有拉曼谱带的误差容限是±2cm-1。
吸收带的强度如下所示：(w)＝弱；(m)＝中；和(st)＝强。
1H-NMR
用Brucker DMX 500MHz、在300K、在DMSO-D6中记录1H-NMR谱。
在NMR归属中所用的编号图：
Figure A20078003980200241
在300K、在DMSO-D6中的1H-NMR归属
  编号   原子   位移(ppm)   多重性
  1   1   10.87   b
  2   3   9.34   b
  3   34   7.63   b
  4   42   7.49   t
  5   50   7.14   b
  6   50   6.84   b
  7   14   6.81   s
  8   17   6.78   s
  9   15   6.70   d
  10   5   5.69   s
  11   31   5.42   b
  12   19   3.96   m
  13   25   3.71   s
  14   21   3.46   m
  15   43   3.08   m
  16   23   3.23   s
  17   30   3.21   m
  18   43   3.08   m
  19   29   2.70   m
  20   26   2.42   m
  21   36   2.24   m
  22   20   1.92   m
  23   27   1.75   m
  24   32   1.69   m
  25   35   1.62   m
  26   40   1.56   m
  27   28   1.40   m
  28   28   1.31   m
  29   35   1.31   m
  30   45   1.05   s
  31   47   1.05   s
  32   41   [0.78..0.87]   d
  33   46   [0.78..0.87]   d
  34   39   [0.78..0.87]   d
  35   33   [0.78..0.87]   d
s：单峰；d：双峰；t：三重峰；m：多重峰；b：宽峰
DSC和TGA
使用Perkin-Elmer DSC7仪器通过差示扫描量热法(DSC)测定，观察到根据实施例1制备的乳清酸盐的开始融化的温度为177℃。
如使用Mettler TGA850通过热重分析(TGA)所示，经加热，高达160℃时干燥失重为0.07％。
DSC仪器以加热速率10K/分钟进行操作，TGA仪器以加热速率20K/分钟进行操作。
对映异构体纯度
通过立体-专一性HPLC方法测定根据实施例1制备的盐的对映异构体纯度。通过手性柱(Chiral AGP)实现立体-专一性分离。测定的对映异构体纯度为ee＝100％。
元素分析
元素分析给出下列出现在阿利吉仑乳清酸盐中的元素的测量值。在脱水后在130℃进行水分评定。在误差限内的元素分析结果符合阿利吉仑乳清酸盐的总分子式。
计算值：59.39％C；8.12％H；9.89％N；22.60％O
实测值：59.32％C；8.03％H；9.83％N；22.84％O
实施例2：
2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺乳清酸盐的另一种制备。
将6.07g 2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺游离碱溶解于75ml乙腈中。在加入1.57g无水乳清酸后将混悬液加热至75℃。在约75℃搅拌所得略浑浊的溶液80分钟。(在约75℃约15分钟后缓慢开始结晶)。然后使该混悬液历经约1小时冷却至室温。将浆液过滤。用25ml乙腈洗涤结晶并在40℃和约8毫巴干燥过夜，得到白色固体状的所需产物。
其特征与实施例1中的相同。

Claims (10)

1.式I化合物与乳清酸的盐
Figure A2007800398020002C1
2.根据权利要求1的盐，为结晶、部分结晶或无定形形式。
3.根据权利要求1的盐，其特征在于具有下列以倒数波数(cm-1；±2cm-1)表示的吸收带的IR光谱：3426(w)、3161(m，宽峰)、3098(w)、2962(m)、2875(w)、2834(w)、1674(st)、1564(m)、1517(m)、1488(w)、1422(w)、1371(m)、1261(w)、1237(w)、1188(w)、1161(w)、1140(w)、1026(m)、924(w)、880(w)、847(w)、808(w)、773(m)、641(w，宽峰)；或者用Bruker D8 Advance粉末衍射仪获得的包括下列峰(±0.2°2θ)的X-射线衍射图谱：峰(°2θ)：4.4(st)、8.7(m)、10.5(w)、14.4(m)、17.7(st)、19.3(m)、19.9(w)、20.8(w)、22.2(st)、23.0(m)、25.2(w)、26.8(m)。
4.根据权利要求1-3中任意一项的盐，为溶剂化物形式。
5.根据权利要求1-4中任意一项的盐，为水合物形式。
6.根据权利要求1-5中任意一项的盐，为选自以下的形式：
(i)结晶形式；
(ii)部分结晶形式；
(iii)无定形形式；和
(iv)多晶型形式。
7.含有根据权利要求1至6中任意一项的化合物和可药用赋形剂或添加剂的药物制剂。
8.根据权利要求7的药物制剂，含有与至少一种选自以下的组分组合的根据权利要求1-6中任意一项的盐：
(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，
(ii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，
(iii)钙通道阻滞剂或其可药用盐，
(iv)醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐，
(v)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，
(vi)血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其可药用盐，
(vii)内皮素拮抗剂或其可药用盐，
(viii)血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或其可药用盐，和
(ix)利尿剂或其可药用盐。
9.根据权利要求1至6中任意一项化合物在制备用于预防或治疗能通过肾素抑制来调节的疾病和病症的药物中的用途。
10.根据权利要求1的盐的制备方法，其特征在于：
(i)将阿利吉仑游离碱和乳清酸溶于有机溶剂中，
(ii)浓缩该混合溶液的溶剂，例如通过加热进行，如果需要在减压下进行，或通过缓慢蒸发进行，例如在室温下进行，直至沉淀，
(iii)过滤浆液并干燥，获得所述的盐。
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