TW200838836A - New salt - Google Patents

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200838836 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有下式之腎素抑制劑2(S)，4(S)，5(S)，7(S)_N- (3-胺基-2,2-二甲基-3-氧代丙基）-2,7-二（1-甲基乙基）·4-羥 基-5-胺基-8-[‘甲氧基-3-(3_甲氧基_丙氧基）苯基 > 辛醯胺 之新穎鹽。

Ο 【先前技術】 歐洲專利第678503 Α號中明確地揭示該化合物具有ΙΝΝ 名稱阿利克侖。 臥/州專利第678503 Α號中明確揭示之活性成份阿利克侖 係游離鹼並有一個鹼性基團（5位上的胺基基團）。該基團之 pKa值係9.79 ^因此，一個酸性基團可與該胺基基團中氮 孤對電子成鍵。 馱/州專利第678503 A號揭示鹽酸鹽（實例丨37)及半富馬酸 鹽（實例83)作為特定阿利克侖鹽。然而，該專利沒有提及 此等鹽之任一特殊性質。同時，呈半富馬酸鹽形式的活性 成伤正作為抗鬲血壓試劑研製。與游離鹼及鹽酸鹽相比， 半富馬酸鹽易於處理，具有至少部分結晶的能力且該鹽易 125046.doc 200838836 於仔到。此外，業内認為強酸與弱酸相比不能與阿利克侖 產生穩定的鹽。 該半备馬酸鹽在敞口坩堝中的熔點係96.6艺（1〇 κ/分鐘 的加熱速率）並且熔化焓係28.9焦耳/克。 阿利克命半富馬酸鹽難於調配。典型地，在包含阿利克 兩半昌馬酉欠鹽之盍余氏（galenic)調配物中，通常需要大量 具有使錠片調配變得困難之特性之藥品（Ds)。 舉例而言，阿利克侖半富馬酸鹽具有針型結晶慣態，其 對於該藥品之堆積特性（例如流動性及堆積密度）具有負面 影響。該藥品之壓縮性能差，導致在壓力下弱顆粒間鍵結 及多晶形改變及/或在壓縮下的非晶化。阿利克侖半富馬 酸鹽具有亦可導致顆粒間鍵結弱化之強彈性組份。高劑量 (每錠片高達300或600毫克游離鹼）產生高藥物負荷需要， 以便達成合理的鍵劑大小。 該藥品品質對錠劑之可加工性能（例如粒度分佈、堆積 密度、流動性、潤濕性能、表面面積及黏附傾向性）之影 響極具可變性。此外，阿利克侖具強吸濕性。與水接觸， 該藥品之多晶形變為非晶形狀態，此表明與結晶狀態相比 穩定性較差。該等困難之組合致使標準錠劑製造過程非常 困難。 對於阿利克侖之通常生產而言，直接壓片法不是一個可 行的選擇，此乃因（例如）其具有強吸濕性、針形顆粒結 構、弱流動性以及由此產生的可加工性問題及劑量均勻性 問題。輾壓製程會導致該藥品之高堆積體積的縮減。然 125046.doc 200838836 而由於該藥品具有低可壓縮性，在振壓期間對該藥品之 預壓縮使形成未使用大量賦形劑且具有足夠硬度及抗碎性 之錠片的進-步壓縮極其困難。已發現阿利克侖藥物用量 高於約35%之錠劑不能形成健壯的錠劑（例如，易碎性，硬 度）及健壯的製程（例如，在碾壓及製錠過程中黏附及殘 留）。 如上文所闡釋，低結晶度、吸濕性及相對低的穩定性， :其係存在濕氣時，導致更複雜的製造過程，尤其當分離 最終產物時。具體而言，阿利克侖半富馬酸鹽之上述不太 有利的丨生貝使得諸如過濾及乾燥等過程非常費時。阿利克 侖半富馬酸鹽亦對製粒過程非常敏感。 因此，儘管阿利克侖有重大貢獻，但是所報導的不期望 性質對於製程經濟性而言成為障礙。因此，需要阿利克命 之更穩定的形式，例如結晶形式，其在化學製程最後階段 後之乾燥、過濾或製粒過程中以及醫藥調配物製備步驟中 更加易於處理。已經多次嘗試經由鹽形成而尋找改良形 式，但皆徒勞無功，理想形式盡可能係晶狀並且物理及化 學性質穩定。 已證明難以形成具所欲有利性質的阿利克侖鹽。在多數 情況下，例如，得到穩定性極差的非晶形鹽（例如，硬發 泡體、蠟或油）。大量研究表明，已證明根據本發明之阿 利克侖鹽與阿利克侖之半富馬酸鹽相比尤其有利。 【發明内容】 本發明係關於化學式！之化合物與乳清酸之鹽或相應地 125046.doc 200838836 其非晶形式、溶劑合物（尤其係水合物）及多晶形式。

【實施方式】 乳清酸亦稱為維他命Β13,其係已知的尤其作為食物添 加劑廣泛應用的化學品。因&，其作為阿利克侖鹽形成劑 應用完全不會造成毒性問題或相關問題。相反地，乳清酸 鹽之使用提供投與阿利克侖活性劑的節約及有利形式。' 較佳鹽係（例如）選自非晶形式的阿利克侖乳清酸鹽、或 呈結晶或部分結晶形式的阿利克侖乳清酸鹽。 本發明之鹽較佳以單獨及實質上純形式存在，例如，純 度>95%，較佳>98%’主要蘭。本發明之鹽之對映異構 體純度係> 9 8 %，較佳> 9 9 %。 與半富馬酸鹽相比’本發明之鹽、或其非晶形形式、汾 劑合物（例如，鹽水合物）以及對應的多晶形具有意想不到 地有利性質。在給^條件下，該結晶鹽及結晶鹽水合物且 有清晰的熔點，這與顯著的吸熱反應的熔化烚有關。本： 明之結晶鹽係雜定认 ^ ^ ^ ^疋的，並且在儲存及分配過程中具有 利克侖半富馬酸鹽佳的品質。 另外，本發明之兩種鹽皆不具有吸濕性。因此，已證明 125046.doc 200838836 本發明之鹽之物理性質異 a 高的溫度下，對於不 對二在::下並且亦在稍微 度下及在數小時的時段(例 或水流失。並且，舉例而言，在不二際上無水吸收 會改變本發明之鹽之熔點。在^的相對濕度下儲存不 當作為醫藥活性物質生# 製劑時，某4b睛之改声 ’、儲存及應用蓋侖氏

以物理化學性質非常重要。這樣， 的：：'文㈣定性開始，可保證調配物具有更加高 1 ~ Λ ^穩疋性亦藉由能夠在加X·期間實施更加 間早的製程步驟而使得可獲得經濟優勢。較佳地，該踏之 U晶度容許選擇使用分析方法，尤其㈣X射線方法， 該等方法之使用得到清晰且簡單的有關其釋放的分析。在 生產儲存及投與患者期間，此因素對活性物質及其蓋命 氏形式的品質亦非常重要。另外，可避免添加用於穩：： 命調配物中活性成份的複雜物質。 因此，本發明係關於阿利克侖之結晶以及部分結晶和非 晶形鹽。 本發明亦係關於本發明之鹽之多晶形以及溶劑合物（例 如，水合物）。 本發明之鹽之溶劑合物以及水合物可分別以諸如下列等 形式存在··半、單、二、三、四、五、六溶劑合物或水合 物。用來結晶的溶劑，例如，醇類（尤其係甲醇、乙醇）、 駿類、酮類（尤其係丙酮）、酯類（例如，乙酸乙_)或燒炉 (尤其係戊烷、己烷、庚烷或環己烷），可嵌於晶袼中。所 I25046.doc •10- 200838836 選溶劑或水致使於結晶或在隨後的製程步驟中出現溶劑合 物或水合物或直接得到自由驗的程度通常不可預知，且端 視製程條件及阿利克侖與所選溶劑（尤其係水）之間的各種 相互作用之組合而定。所得的呈鹽形式存在之晶狀或非晶 . 形固體，溶劑合物及水合物，及相應的溶劑合物鹽或水合 物鹽的各自的穩定性’必須藉由實驗決定。因此不可僅集 • 中於所得固體中各分子之化學組成及化學計量比，此乃因 在此等情況下可產生不同結晶固體及不同非晶形物質二 響者。 較佳闡述相應水合物之鹽水合物，因為晶體結構中的水 分子藉由強的分子間力結合，且因此代表此等部分極穩定 晶體結構形成之必需元素。這與所形成的任一溶劑合物皆 不穩定的半富馬酸鹽形成鮮明對比。然而，水分子亦存在 於某些藉由相當弱的分子間力結合的晶格中。此等分子或 多或少併入形成的晶體結構中，但能量效應要低。通常: • #晶形固體中水的含量可清楚地測得，如同在結晶水合物 中’但其高度取決於乾燥及周圍條件。相反，在穩定水合 ⑯中，醫藥活性物質與水之間的化學計量比極為明確。在 很多情況下，此等比率不能完全達到化學計量比值，通 常’某些晶體缺陷使得其接近於比理論上更低的值。對於 較弱的結合水，有機分子與水分子之比率在相當大的範圍 内變化，例如，同時包括二、三或四水合物。另一方面， 在非晶形固體中，水分子結構不係按化學計量分類；然 而，偶然亦可按化學計量分類。 125046.doc -11- 200838836 在某些情況下，不可能將水分子之化學計量比確切地分 類，此乃因層結構形成以致不可以規定的形式測定礙入的 水分子。 對具有同樣化學組成的晶狀固體，以術語多晶形總結所 得的不同晶格。 在上文及在下文中提及的任一本發明之鹽應理解為亦指 對應的溶劑合物（例如，水合物）及多態變化形式以及非晶 形形式（適宜及有利時）。 乳清酸鹽之粉末之X射線繞射圖具有許多不連續的X射 線反射，且實際上沒有非結晶或非晶形部分之迹象。因 此’結晶度出乎意料地高。機會均等地，可得到相對大的 晶體，且在結晶學意義上說，此等係單晶。此等單晶容許 測定固體結構。其可藉由X射線繞射儀量測的反射強度電 腦輔助評估實現。 在正常條件下，例如，所量測晶體之高物理、化學及對 映異構體純度，測定晶體結構的方法可在分子或原子水平 上明確測定結構’即單位晶格之對稱性及尺寸、原子位置 及溫度因素’且自確認的晶格體積，以分子重量為基礎， 展示X射線照相密度。同時，X射線照相結構測定提供其 品質細節。 乳清酸鹽之突出性質在很大程度上基於晶體，藉由於每 個阿利克侖分子中併入一個乳清酸鹽分子而形成該鹽。因 此，產生幾乎完美的三維晶袼。此鹽具有遠遠高於半富馬 酸鹽的高熔點及熔化焓。該鹽之特別的晶格係其化學及物 125046.doc •12- 200838836 理穩定的主要原因。 在密閉樣本容11中，在T>1G K/分鐘的加熱速率下，其 熔點係177±1 C。所指出的溶點係僅能在敞口樣本容器中 量測的熔點。 、此等兩種熱力學特徵以兩個對應的數據（即敞口掛塌中 系6.6 C (10 K7分鐘的加熱速率）及溶化焓係M g焦耳/ 克）忒明較半萄馬酸鹽有利的物理性質。此等熱力學數據 〃射線數據起係阿利克余乳清酸鹽之特殊物理及化學 抗性的基礎。 在溴化鉀粉末中的阿利克侖乳清酸鹽之紅外吸收譜（傅 立葉（Fourier)變換紅外顯微鏡）量測展示下述以波數倒數表 示的顯著帶（公分-1) : 3426 (w)、3161 (m，寬）、3〇98 (w)、2962 ⑻、2875 (w)、2834 (w)、1674 (st)、1564 (m) 、 1517 (m) 、 1488 (w) 、 1422 (w) 、 1371 (m) 、 1261 (w) 、 1237 (w) 、 1188 (w) 、 1161 (w) 、 1140 (w) 、 1026 (m)、924 (w)、880 (w)、847 (w)、808 (w)、773 (m)、641 (w，寬）。所有FTIR吸收帶之誤差範圍係±2公分·ι。該等吸 收帶之強度如下所示：（w)=弱；（m)=中等；及（st)=強。 本發明係關於結晶乳清酸鹽，其係由自X射線粉末圖案 得到的數據及參數明確表徵的結晶固體。X射線粉末繞射 方法理論之深入討論及數據及參數之定義可見H.p. Klug， L.E. Alexander: X-ray Diffraction Procedures for Polycrystalline & Amorphous Materials, J. Wiley & Sons公司，New York 1974。 125046.doc -13- 200838836 在室溫(25。〇下’用呈反射幾何構造的Βγ*γ d8 Advance粉末繞射儀使用Cu_Ka輻射（λι = ΐ 54〇596埃及 λ2-1·544493埃）及VANTEC-1位置敏感探測器量測sppi〇〇 乳清酸鹽X射線粉末圖案。掃描範圍係以20自2度至度， 掃描速率為每步0.3 se χ射線繞射圖案中最顯著的信^展 示下述峰：

峰（。20):4.4 (st)、8.7(m)、1〇 5(w)、i4 4(m) i7 7 ⑻、19.3 (m)、19.9 (w)、2〇 8 (w)、22 2 ⑻、η 〇 ㈣、 5.2 (w) 26.8 (m) °所有晶格間平面間隔之誤差範圍係 ±〇·2° 2Θ。峰強度表示如下：（w)=弱；（m)=中等 強。 對於物理化學程序（例如，乾燥、筛選、磨碎），並且在 用醫藥賦形劑實施的蓋侖氏過程中（即在混合過程、髮 粒、喷霧乾燥、製錠中），純活性物質品質之基本特徵係 該活性物質之水吸附或水損失取決相關環境之溫度及相對 濕度。對於某些誠物而言，無疑游離及結合水會與賦形 劑-起納人及/或出於與相應調配過程相關的原因而向過 私物貝中添加水。廷樣，端視不同活度的溫度(部分蒸氣 麼），將醫藥活性物質在游離水中放置相當長時間。 藉由等温量測方法，使用動態蒸汽吸附（DVS-丨，購自 Surface Measurement Systems LTD ^ 5l , Marl〇w> Buckinghamshire UK)於狀時間間隔及肢相對濕度下達成此性質之明確 表徵。表2闡述f量改變，亦即在训下在各濕度水平下 平衡後2個小時’對於阿利克侖乳清酸鹽樣品作為相對濕 I25046.doc 200838836 度之函數的水吸附或流失。顯示在錢及脫附循環過程中 質量之改變。

基於熱重分析的該吸附方法之量測誤差係約〇ι%。因 此在所知用的自醫藥·盡侖氏觀點看係可實現的條件 下，阿利克侖乳清酸鹽展示可逆的水吸附或流失。

产因此’樣品略微具有吸錢，在嶋相對濕度下吸取濕 氣0.4%。在已知半富馬酸鹽之性質的情況下，此極為令人 驚訝。在化學品製造之最後階段且實際上亦在不同劑型之 所有蓋侖氏製程階段，該性質至關重要。此異常高的穩定 性因使得始終有活性成份可利用而同樣有利於患者。 穩定測試中亦展示阿利克命乳清酸料水^高的穩定 性。在此等穩定測試巾，在敞口容n及在密封安親中在4〇 。。及75%相對濕度放置四周後’阿利克侖乳清酸鹽之水含 夏保持不變。此與阿利克侖半富馬酸鹽相對差的穩定性形 成對照’如表3所示： 125046.doc -15- 200838836 表3 i利克侖鹽奸ST 1周化學穩定測試結果 總雜質(HPLC-UV，%

由於乳清酸鹽有利的結晶度’該鹽適宜直接壓製形成斜 應的键劑調配物。 ' 本發明之又一目的係製備本發明之鹽。 包括其非晶形或結晶形式之本發明之鹽可如下製備. 形成該鹽之方法係在可充分溶解兩種反應物（即驗性阿 利克侖及相應的酸）之溶㈣統中進行。為了達成溶解 必須加熱混合物。宜使用僅微溶解或根本不溶解所得睡的 溶劑或溶劑混合物，以達成έ士曰 " 或沈*。用於形成本發明 : 使用該鹽易溶於其中的溶劑，且隨後㈣ 添加反溶劑，該反溶劑係對所得鹽僅具有低溶解性 ::用於結晶鹽之另一種方法包括：藉由濃縮鹽溶 、二1如藉由加熱(必要時在減厂訂)’或藉由慢慢蒸發 ::如於室溫下)，或藉由添加晶種引晶，或藉由建立 尺口物形成法所要求的水活 驗性阿利克余及對應的酸)中？ ’兩種反應物(即 m^ ^ r )中的至父一種在加熱時溶於溶 心統中’但在室溫下僅微溶或不溶。 125046.doc • 16 - 200838836 可用之溶劑係例如，c3_c7_烷基腈（尤其係乙腈）、 烷醇（較佳係乙醇及異丙醇）、及Ci_Cs_:烷基酮（例如，丙 _及其與水的混合物）、酯（尤其係C^C：7-烷羧酸烷 土酉曰例如，乙酸乙S旨或乙酸異丙酯）、二-(Ci-C5·垸基）_ 艴（例如，第二·丁基甲基醚)，此外係四氫呋喃、。5_心8_烷 烴（尤其係戊烷、己烷、環己烷或庚烷）及甲苯。最佳係使 用Cs-C：7-烷基腈，尤其係乙腈。 為產生水合物，尤其使用溶解及結晶製程，或水平衡結 晶製程。 用來製備該鹽之方法之特徵在於 (1)將阿利克侖游離鹼及乳清酸溶於有機溶劑中； ⑴）濃縮混合溶液之溶劑，例如，藉由加熱（必要時在減 壓下），或藉由慢慢蒸發（例如，在室溫下），直到沈澱； (111)過濾漿液並乾燥以得到鹽。 在溶解製程（i)中，所用有機溶劑較佳係醇（例如，乙醇 或異丙醇）、或烷基腈（尤其係乙腈）、水、乙酸乙酯、甲基 乙基s同及3_甲基-1-丁醇。最佳地，該有機溶劑係c3-c7-烷 基腈，尤其係乙腈。該有機溶劑可係任一適宜的等級，較 佳係高純度等級（例如，>90%)，更佳係>95%(例如，HPLC 等級）。必要時，可將溶劑加熱至室溫以上，例如30至100 〇，更佳係40至80(：(例如65-75。(：）。加熱可確保組份充分 /合解。可將阿利克侖游離鹼溶解或可以預溶解形式使用。 預溶解阿利克侖游離鹼係較佳地。預溶解阿利克侖游離鹼 的溶劑可與上述溶劑一樣，較佳係醇（例如，乙醇）。較佳 125046.doc -17- 200838836 將酸與阿利克侖游離鹼一起添加至溶劑中或較阿利克命游 離鹼晚添加，更佳係添加阿利克侖游離鹼後，將酸添加至 混合物中。該酸較佳呈水溶液形式或作為固體使用，更佳 係作為固體使用。較佳地，乳清酸水溶液係0.5至2〇 N、 更佳1至10 N(例如，6 N)之溶液。

在製程步驟（ii)中，有利地，將混合溶液靜置，以慢慢 蒸發溶劑而達到過飽和及沈澱。此較佳在高溫下實施，例 如，室溫以上，例如如至〗^^ ,更佳係祁至㈣它，例如 65 75 C 3 it擇為或另外地’將混合溶劑在室溫(例 如，20至25。〇下靜置。或者，將溶液冷卻至室溫以下， 更佳係至-10至<20。。，亦更佳係-5至1〇。。。通常，將該溶 液靜置足夠長的時間以產生沈澱，例如，3〇分鐘至Μ小 時，較佳係丨至12小時，最佳係1至8小時。在一些情況 下，具體而t，當在實驗室規模下實施_，3〇分鐘至3小 時便足夠。最佳係藉由如上所述高溫下靜置濃縮溶液，隨 後將其慢慢冷卻至室溫。較佳經2〇分鐘至3小時的時間， 最佳係經1小時的時間，將混合物冷卻至室溫。 :而要’具體而1，若形成㈣漿液，貝向在步驟⑻ 中得到蒸發殘餘物中添加更多有機溶劑。較佳增加該步驟 以幫助樣品轉移及_，否則，殘餘物若呈漿液形式則可 能較稠且不易轉移。 在製程步驟（iii)中，較佳在高溫下實施乾燥，更佳⑽ C亦更佳係35至l〇〇°C，最佳係40至6〇°c。另一選 擇為或另外地，乾燥可在環境麼力以下實施，較佳係在 125046.doc • 18 - 200838836 100至1 mbar真空下，更佳係5〇至3 mbar(例如，5至1〇 ★)。通常，實施乾燥直到f量不再改變。產品較佳乾 燥至36]、¥，更佳係1〇至24小時，最佳係15至2〇小時。 形成該等鹽之方法同樣係本發明之目的。 藉由添加至 在較佳變化形式中，結晶可經優化，例如

’ 種晶種而加速結晶D

與。 本發明之鹽可（例如）以醫藥製劑的形式使用，其包含活 二物質(例如’治療上有效量之活性物質），視情況連同醫 :亡可接受載劑’例如’有機或無機、固體或視情況液體 醫樂上可接受錢，其適宜於經腸（例如口服）或非經腸投 /、體而。本發明係關於醫藥成份，尤其係以固體劑量 單位之酉藥成份，較佳係口服投與，視情況與醫藥上可接 受載劑一起投與。 此種醫藥製劑可用來（例如）預防及治療可藉由阻斷α τ〗 受體而抑制的疾病或病況，例如 選自由下列組成之群之疾病或病況： (a) 高血壓、充金性心力衰竭、腎衰竭（尤其係慢性腎衰 竭）、經皮腔内血管成形術後的再狹窄症及冠狀動脈搭橋 手術後的再狹窄症； (b) 動脈粥樣硬化、胰島素抵抗及χ症候群、DMn型糖尿 病、肥胖症、腎病、腎衰竭（例如，慢性腎衰竭）、曱狀腺 機能減退、心肌梗塞（MI)存活者綜合症、冠心病、老年性 面血壓、家族性脂質代謝性高血壓、骨膠原形成增加、纖 125046.doc -19· 200838836 維症、及南血壓症恢復病人綜合症（該組合之抗增殖效 應）、所有伴隨或不伴隨高企壓之此等疾病或病況； (C)伴隨或不伴隨高血壓之内皮功能障礙； (d) 同血脂症、高脂蛋白血症、動脈粥樣硬化及高膽固醇 企症·，及 (e) 青光眼。 基本用途係治療高血壓及充血性心力衰竭以及心肌梗塞 後綜合症。 熟悉此項相關技術者完全能選擇相關的及標準的動物測 試模型來證明_L文及·中所㈣的治#適應纟及有益功 效。 舉例而S可精由使用相關技術中所知之對應藥理模型來 證明藉由投與本發明之代表性鹽或投與根據本發明所用的 活性劑組合所實現的醫藥活性。熟悉此項相關技術者完全 能夠選擇一種相關動物測試模型來證明上文及下文中所指 示的治療適應症及有益功效。 以包括去氧皮質酮乙酸鹽大鼠（D〇C冬鹽）及自發性高血 壓大鼠（SHR)之各種動物模型評價藥物效能，該等大鼠保 持正常的鹽飲食或鹽用量（大鼠混合飼料中含4一8%鹽或以 1% NaCl作為飲用水）。 該DOCA_鹽測試模型利用短期或長期研究方案。短期研 究方法包括使用留置股動脈及靜脈導管的大鼠經六小時實 驗時間評價各種測試物質功效。短期研究方法評估測試物 質在DOCA-鹽高血壓建立階段降低血壓的能力。相反，長 125046.doc -20- 200838836 期研究方法評價測試物質在D0CA_鹽高血壓發展階段預防 或延緩a壓升高的能力。㈣，在長期研究方法中，將借 助無線傳輸器測定血壓。在D0CA_鹽處理開始之前並且因 此於誘導高血壓前，將無線傳輸器藉由外科手術植入該等 大鼠之腹主動脈。長期測定血壓達6周（大約於d〇ca-鹽投 與前一周，之後5周）。 用於氧氣吸入劑中之2-3%異氟烷並且隨後再腹腔注射 100毫克/公斤安米妥（Amytal)鈉（異戊巴比妥）麻醉該等大 鼠。藉由穩定呼吸節奏圖案評價麻醉程度。 短期研究方法： 在DOCA植入時，對該等大鼠實施單側腎切除手術。將 其左侧腹部及頸部背面的毛髮剪去，並用乙醇消過毒的試 子及聚乙烯吡咯啶酮/碘洗擦。手術期間，將該等大鼠放 置在熱墊片上以保持其體溫在3：rc。 經皮膚及皮膚裏面的肌肉劃開2〇毫米的切口以看到左側 的月。將腎與周圍的組織分離，取出，且用兩根缚線（3_〇 絲）牢固地系在最接近它們與主動脈的接合點的腎動脈及 靜脈周圍。然後將腎動脈及靜脈切斷，移走腎。分別用4_ 〇絲線及不銹鋼創緣夾將肌肉及皮膚傷口缝合。同時，在 頸部背面劃開15毫米切口，皮下植入包含去氧皮質酮乙酸 孤（1〇〇宅克/公斤）之3周釋放球形料（inn〇vative Research 〇f

America，Sarasota，Florida)。然後，用不銹鋼創緣夾縫和 如口’且兩個傷口皆用聚乙烯吼u各咬酮/碘處理，對該等 大鼠實施皮下注射普魯卡因青黴素G (procaine peniciUin 125046.doc -21- 200838836 G)(100,000 U)及丁 丙諾啡(buprenorphine) (〇·〇5-〇· 1 毫克/公 斤）的手術後肌肉注射。直接喂食該等大鼠1% NaCI+0.2% KC1飲用水，該處理持續至少3周，在此期間該等動物變成 患有高血壓且可用來實驗。 實驗前四十八小時，用異氟烷麻醉該等動物，並將導管 植入股動脈及靜脈中以量測動脈壓，收集血液並投與測試 化合物。容許該等大鼠恢復48小時，然而要限定在樹脂玻 璃飼養籠中，該樹脂玻璃飼養籠亦作為實驗室使用。 長期研究方法： 除了單側腎切除手術及開始D〇CA及鹽之前7_1〇天將無 線傳輸器植入該等大鼠外，該方法與上述同。另外，沒有 對該等大鼠實施放置股動脈及靜脈導管手術。如M K. Bazil，C· Krulan及 R.L· Webb·於 j· Cardi〇vase pharmae〇1 22·· 897-905，1993中所描述植入無線傳輸器。 然後，在電腦上建立方案，以在預定時間點量測血壓、 心率等。於不同時間點並且經不同時間間隔收集基線數 據。舉例而言，通常，藥物投與之前，平均經3個連續的 24小時時段收集的數據組成基線或前劑量值。 在藥物技與之4、之間及之後，測定在不同預選時間點 血麼、心率及活性。所有量測在自由且不受驚擾的動物中 實施。由電池壽命決定的最長研究時間可長達九個月。對 於持續這麼長時間之研究，該等大氣口服耗〇_3毫升/公 斤媒劑-天不超過兩次，或藥物經飲用水或與食物混 合投與。對於持續更短時間（即至多8周）之研究，經由皮下 125046.doc -22- 200838836 植入之微型滲透泵而給予藥物。基於藥物輸送速率及時間 選擇微型滲透装。阿利克命劑量介於1至1 0毫克/公斤/天之 間。 另外，利用SHR研究阿利克侖之功效。藉由長期鹽負荷 以抑制腎素血管收縮素系統（RAS)或長期鹽缺乏以活化 SHR中的RAS而修改SHR之高血壓病史。實施此等操作以 胃 更加廣泛地評估各種測試物質之效能。由Taconic Farms， _ Germantown，New York (Tac:N(SHR)fBR)提供在自發性高 血壓大鼠（SHR)中實施的實驗。將無線遙測裝置⑴他

Sciences International公司，St. Paul，Minnesota)植入 14至 16週齡的所有測試動物之較低腹主動脈中。實驗開始之 前’容許所有實施外科植入手術方案的SHr恢復至少兩 周鋤續經無線傳輸器測定心血管的參數，並傳輸給接收 器，然後用電腦化數據採集系統收集數字化信號並儲存。 在其飼養籠中，測定有知覺、可自由運動及未受到驚擾的 φ SHR之血壓（平均動脈壓、收縮壓及舒張壓）及心律。每1〇 分鐘測定動脈壓及心律1〇秒鐘並記錄。所報導每只大鼠之 • 數據代表於24小時期間求平均的平均值並且及由每天收集 的14‘10分鐘樣品組成。藥物治療開始之前讀取的3個連 V 、續的24小時讀數之平均值組成血壓及心律的基線值。所有 的大氣單獨居住在溫度及濕度受控房間並保持十二小時的 光暗循環。 除u血官參數外，亦記錄所有大鼠的每周測定的體重。 、、星每天口服官飼法在飲用水中或在如上所述微型滲透泵中 125046.doc -23- 200838836 投與治療藥物。若於飲用水中給予，則每周量測五次水消 耗量。然後，基於每只大鼠之水消耗量、飲用水中藥品濃 度及各自的體重計算該等大鼠各自的阿利克侖劑量。每三 到四天重新補充飲用水中所有的藥物溶液。飲用水中阿利 克侖之典型劑量介於3至30毫克/公斤/天之間。然而，在其 中反應率隨治療組合而增加情況下，劑量與作為單一療法 使用之彼等一樣。 當藥物藉由口服管飼法投與時，阿利克侖劑量介於1至 50毫克/公斤/天之間。 長期研究結束時，麻醉SHR或DOCA-鹽大鼠並迅速取出 心臟。分離並去除心室附屬物後，稱量左側心室及左侧加 右侧心至（總心室）重量並記錄。然後，將左侧心室及總心 至貝里根據體重標準化並記錄。報導的所有血壓及心臟質 量值表示組平均值±標準誤差。 處理後評估血管功能及結構，以評價該組合之有益功 效。根據Intengan HD，Thibault G，Li JS，Schiffrin EL， Ciircmlaticm 100 (22)·· 2267-2275，1999 闡述之方法研究 SHR。相似地，intengari HD，Park JB，Schiffrin，EL， Hypertension 34 (4 Part 2) : 907-913, 1999 中闡述評價該等 DOCA-鹽大鼠中血管功能之方法。 本發明醫藥製劑（若需要，可包含另外的藥理學活性物 質）以衆所周知之方式製備，例如，借助常規混合、製 粒、塗覆、溶解或凍乾方法製備，且包含自約0.1%至 100%、尤其自約1%至約50%凍乾物，多達100%的活性物 125046.doc -24- 200838836

同樣地，本發明係關於包含本發明之鹽之組合物。 同樣地，本發明係關於本發明之鹽之用途，較佳係用於 生產醫藥製劑，尤其係用於預防以及治療藉由腎素抑制作 用調節之疾病或病況。主要用途係治療高血壓、腎衰竭、 左心室功能障礙及心臟衰竭。 相似地，本發明係關於預防及治療由腎素抑制作用調節

之疾病或病況之用途，其特徵在於向需要該治療之患者 (包括人類患者）投與治療上有效量之本發明之鹽，視情況 與至少-種用於治療上文或下文中所列心血管疾病及相關 病況及疾病之成份組合。 同樣地，本發明係關於組合，例如醫藥組合，其包含本 發明之鹽或其各自的醫藥上可接受之鹽與至少一種用：治 療上文或下文中所列之心血管疾病及相關病況及疾病之： 份或其各自的醫藥上可接受之鹽之組合。與用於治療上文 或下文中所列之心血管疾病及相關病況及疾病之其他成份 或其各自的醫藥上可接受鹽之組合同樣係本發明之目的。 該組合可與（例如）以下由以下組成之群中選出的成份組 成： ⑴ HMG-Co-A還原酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽； (η)血官收縮素轉化酶（ACE)抑制劑或其醫藥上可接為 (叫舞通道阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽； (iv)酸固酮合成酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽； 125046.doc -25 - 200838836 (V) 醛固酮拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽； (vi) 血管收縮素轉化酶/中性内肽酶（ACE/NEP)雙重抑制 劑或其醫藥上可接受之鹽； (vii) 内皮素拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽； (viii) 血管收縮素II受體阻斷劑（ARB)或其醫藥上可接受 之鹽；及 (ix) 利尿劑或其醫藥上可接受之鹽。 咸了解，可將HMG-Co-A還原酶抑制劑（亦稱作：β-羥 基-β-甲基戊二醯基-輔酶Α還原酶抑制劑）為彼等可用於降 低血液中脂含量（包括膽固醇）之活性劑。 該類HMG-Co-A還原酶抑制劑包括具有不同結構特徵之 化合物。舉例而言，可提及選自由下列組成之群之化合 物：阿托伐他汀（atorvastatin)、西立伐他汀（〇61^¥&31&以11)、康 帕克汀（compactin)、達伐他汀（dalvastatin)、雙氫麥角汀 (dihydrocompactin)、fluindostatin、氟伐他汀（fluvastatin)、洛 伐他彡丁（lovastatin)、皮塔伐他汀（pitavastatin)、美伐他、汀 (mevastatin)、普伐他江（pravastatin)、瑞伐他汀（rivastatin)、辛 伐他汀（simvastatin)及velostatin，或其各自的醫藥上可接 受之鹽。 較佳之HMG-Co-A還原酶抑制劑係彼等已有市售之藥 劑，最佳係氟伐他汀及皮塔伐他汀或其各自的醫藥上可接 受之鹽。 使用所謂ACE抑制劑（亦稱為血管收縮素轉化酶抑制劑） 中斷血管收縮素I向血管收縮素II之酶降解係一種有效的調 125046.doc -26- 200838836 節血壓的方法，且因此亦成為可用於治療充jk性心臟衰竭 的可用療法。 該ACE抑制劑類包括具有不同結構特徵之化合物。舉例 而言，可提及選自由下列組成之群之化合物：阿拉普利 (alacepril)、貝那普利（benazepril)、貝那普利拉（56麗2€卩1^1:)、卡 托普利（captopril)、西羅普利（ceronapril)、西拉普利 (cilazapril)、地拉普利（delapril)、依那普利（enalapril)、依 拉普利拉（enaprilat)、福辛普利（fosinopril)、17米達普利 (imidapril)、賴諾普利（lisinopril)、moveltopril、培。朵普利 (perindopril)、啥那普利（quinapril)、雷米普利（ramipril)、 螺普利（spirapril)、替莫普利（temocapril)及群多普利 (trandolapril)，或其各自的醫藥上可接受之鹽。 較佳之ACE抑制劑係彼等已有市售之藥劑，最佳為貝那 普利及依那普利。 CCB類基本包括二氫吡啶類（DHP)及非-DHP類，例如地 爾硫卓（diltiazem)型及異搏定（verapamil)型CCB。 可用於該組合之CCB較佳係選自由下列組成之群的DHP 代表：胺氯地平（amlodipine)、非洛地平（felodipine)、柳 地平（ryosidine)、依拉地平（isradipine)、拉西地平（lacidipine)、 尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平（nifedipine)、尼古地平 (niguldipine)、尼魯地平（niludipine)、尼莫地平（nimodipine)、 尼索地平（nisoldipine)、尼群地平（nitrendipine)及尼伐地平 (nivaldipine)，且較佳係選自由下列組成之群的非DHP代 表：氟桂利嗓（flunarizine)、普尼拉明（prenylamine)、地爾 125046.doc -27- 200838836 硫卓、芬地林（fendiline)、戈洛帕米（gan〇pami〗）、米貝拉 地爾（mibefradil)、阿尼帕米（anipamil)、噻帕米⑴邛㈣⑴ 及異搏定、及其各自的醫藥上可接受之鹽。所有該等CCB 在⑺療上可用作（例如）抗高血壓藥、抗心絞痛藥或抗心律 ^ 不正枭。較佳之CCB包括胺氯地平、地爾硫卓、伊拉地 平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地 平及異搏定，或（例如）端視具體CCB而定，可為其醫藥上 φ 可接又之鹽。作為DHP尤其較佳者係胺氯地平或其醫藥上 可接Χ之鹽，尤其為其苯磺酸鹽。尤其較佳之#DHp類代 表係異搏定或其醫藥上可接受之鹽，尤其為其鹽酸鹽。 /固酮合成酶抑制劑係一種將皮質留酉同轉化成駿固明的 酶，其藉由羥基化皮質留酮形成18_〇H_皮質留酮並將18_ OH-皮質留酮轉化成駿固酮完成。已知駿固酉同合成酶抑制 劑類可用來治療高血壓並且主要駿固_用機^里包含類固 醇及非類固醇醛固酮合成酶抑制劑兩者，後者最佳。 ⑩ ，較佳係市面有售的駿固酮合成酶抑制劑或彼等已經衛生 當局批准的醛固酮合成酶抑制劑。 豸類酸固酮合成酶抑制劑包括具有不同結構特徵之化合 物牛例ffii 口，可提及選自由下列組成之群之化合物：非 、 類固醇類芳香酶抑制劑阿那曲唑(anastrozole)、法曲唑 (fadr〇Z〇le)(包括其（+)對映異構體），以及類固醇類芳香酶 抑制d依西美坦（exemestane)，或其各自的醫藥上可接受 之鹽（當適用時）。 & 最佳之非類固醇類醛固酮合成酶抑制劑係下式之法曲唑 125046.doc -28- 200838836 鹽酸鹽之（+)對映異構體（參見美國專利第4617307號及第 4889861 號）

較佳類固醇酸固酮拮抗劑係下式之依普利酮（eplerenone) 或螺内 _ (spironolactone)。

較佳血管收縮素轉化酶/中性内肽酶（ACE/NEP)雙重抑 制劑係（例如）奥帕拉特（omapatrilate)(參見歐洲專利第 629627號）、法西多曲（fasidotril)或法西普隆（fasidotrilate) 或（若適宜）其醫藥上可接受之鹽。 較佳内皮素拮抗劑係（例如）骨化三醇（bosentan)(參見歐 洲專利第526708 A號），此外還有特澤辛坦（tezosentan)(參 見WO 96/19459)，或其各自的醫藥上可接受之鹽。 可用於本發明之組合之適宜血管收縮素II受體阻斷劑包 括具有不同結構特徵之Al^-受體拮抗劑，較佳係彼等含非 125046.doc -29- 200838836 肽結構AT]-受體拮抗劑。舉例而言，可提及選自由下列組 成之群之化合物：顯沙坦（valsartan)(歐洲專利第443983 號）、氯沙坦（1〇8&]^11)(歐洲專利第253310號）、坎地沙坦 (candesartan)(歐洲專利第459136號）、依普羅沙坦 卜卩1：(^1^11)(歐洲專利第403159號）、厄貝沙坦〇1^63&1^11)(歐 洲專利第4545 11號）、奥美沙坦（〇111163&1^11)(歐洲專利第 503785號）、他索沙坦（tasosartan)(歐洲專利第539086號）、 替米沙坦（telmisartan)(歐洲專利第522314號）、具有編號E-4177之下式化合物

(VIII)

(IX) 具有編號SC-52458之下式化合物 ' 及具有編號ZD-8731之下式化合物

200838836 或其各自的醫藥上可接受之鹽。 較佳AT!-受體拮抗劑係彼等市售之藥劑，最佳係纈沙坦 或其醫藥上可接受之鹽。 利尿劑係（例如）選自由下列組成之群之噻嗪類衍生物： 氯噻嗪、氫氯噻嗪、曱氯噻嗪及氯噻_ (chlorothalidon)。最佳者系氫氯噻嗪。 較佳地，聯合治療有效量之根據本發明之組合之活性藥 Μ可同0^技與或以任一順序投與，分別用藥或以一固定奏且 合用藥。 藉由種類或商品名識別活性劑之結構可自標準概述” Merck Index"之實際版本或自數據庫（例如，國際專利（例 如，IMS世界公開案））獲得。其相應内容以引用的方式併 入本文。任一熟習此項技術者皆可完全識別此等活性劑， 並可根據此等參考文獻同樣於標準測試模型中在活體外及 活體内製造並測試此類醫藥指示及特性。 其相應之活性成份或其醫藥上可接受之鹽亦可以溶劑合 物（例如，水合物或包括其它溶劑之溶劑合物）之形式使用 於結晶中。 欲組合使用之化合物可呈醫藥上可接受之鹽形式存在。 若該等化合物具有（例如）至少一個鹼性中心，則其可形成 酸加成鹽。若期望，亦可形成具有一個另外存在的鹼性中 心的相應酸加成鹽。具有酸基團（例如c〇〇H)之化合物亦 可與鹼形成鹽。 在其變化形式中，本發明亦係關於"部分套組”，例如， 125046.doc -31- 200838836 意指可將根據本發明欲組合使用之 曰 用之組份早獨給藥或藉助不 同置的各組份之不同固定組合（亦 即，冋時或在不同的時 間點）。然後’ ”部分套組”的各部分 刀1 (例如）同時投與或交 叉依序投與’即，”部分套組"之任一 ^ 4分可在不同時間點 以相同或不同之時間間隔投與。較佳地，如此選擇時間間 隔以㈣使各部分之組合使精所治療疾病或病況所產生 之功效大於僅使用任一組份所獲得之功效。

此外’本發明係關於商業包裝’其包含根據本發明之組 合及其同時、單獨或順次使用之說明書。 端視各種因素（例如，施用方式、物種、年齡及/或個體 狀況）確定劑量。舉例而言，待投與體重大約乃公斤的溫 血動物（包括人類）之劑量，尤其係抑制腎素活性（例如，在 降低血壓方面）的有效劑量係約自3毫克/人/天至約3克/人/ 天，較佳係自約10毫克/人/天至約人/天（例如，自2〇至 200毫克/人/天），較佳係分成丨至4個（例如）相同規格的單一 劑篁。通常，兒童使用成人劑量的一半。可（例如）藉由量 測活性成份之漿液濃度測定各個體所需劑量，並調整至最 適宜濃度。單一劑量包含（例如）每名成人患者75毫克、15〇 毫克或300毫克（以游離鹼計）。 本發明尤其藉由實例闡述且亦係關於該等實例中提及的 新化合物及其應用及製備方法。 下列實例僅用於闡釋本發明，而並非以任一方式對本發 明加以限制。 實例1 : 125046.doc -32- 200838836 2(5)，4(5")，5 (1?)，7(《)-#-(3 -胺基-2,2-二甲基-3-氧代丙基）_ 2,7-二（1-甲基乙基）-4-羥基-5-胺基-8-[4·甲氧基-3-(3-甲氧 基-丙氧基）苯基]-辛醯胺之乳清酸鹽之生產方法 將在90毫升乙腈中的4.77克2(幻，4(幻，5(幻，7〇5)-沁(3-胺 基·2,2·二甲基-3-氧代丙基）-2,7-二（1_甲基乙基>4-羥基-5_ 胺基-8-[4-甲氧基-3-(3_甲氧基-丙氧基）苯基]-辛醯胺游離 驗及1.28克無水乳清酸之懸浮液加熱至75 °C。在約75。〇下 攪拌所得微混濁溶液。約15分鐘後逐漸析出結晶。將混合 物冷卻至 65°C，添加 0.22 克 2〇S)，4〇S)，5〇SV(6>Ar-(3-胺基一 2,2·二甲基-3-氧代丙基）_2,7_二（1-甲基乙基）_4_羥基_5•胺 基-8-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基—丙氧基）苯基卜辛醯胺游離鹼 於1毫升乙腈中之溶液。在65l下攪拌懸浮液卜^時牦分 鐘，然後將其經約1小時冷卻至室溫。過濾漿液。用2〇毫 升乙腈清洗晶體並在60°C及約8 mbai:下乾燥整夜以獲得白 色固體。 & X-射線粉末繞射 中的最重要的線計算晶格内平面間隔， 峰（° 2Θ): 4·4 (st)、8·7 (m)、ι〇·5 、10.5 (w)、14

25.2 (w) > 26.8 (m) 用Bnxker D8 Advanee粉末繞射儀自樣品χ_射線粉末圖案 得出下面的結果： v) x 14.4 (m) > iv y 23.0 (m) v

紅外光譜 2Θ。該等峰強 125046.doc -33 - 200838836 使用傅裏葉變換紅外顯微鏡（Bmker Ver切χ 70)得到的樣 品之紅外吸收譜展示下述明顯的帶，以波數之倒數（公分 表示： 3426 (w)、3161 (m，寬）、3098 (w)、2962 (m)、2875 (w)、2834 (w)、1674 (st)、1564 (m)、1517 (m)、1488 (w) 、 1422 (w) 、 1371 (m) 、 1261 (w) 、 1237 (w) 、 1188 (w)、1161 (w)、1140(w)、1026 (m)、924 (w)、88〇 (w)、 847 (w)、808 (w)、773 (ni)、641 (w，寬） 所有FTIR吸收帶的誤差範圍係±2公分-1。 該等吸收帶之強度表示如下：（w)=弱；（m)=中等；及 (st)=強。 拉曼光譜 藉由含1064奈米激光激發源之色散拉曼光譜儀（Bruker RFS 100)量測樣品之拉曼譜，下述明顯的帶以波數之倒數 (公分胃1)表示： 3097 (w)、3077 (w)、2931 (m，寬）、1681 (st)、1605 (w) 、 1463 (w) 、 1442 (w) 、 1373 (m) 、 1314 (w) 、 1226 (st)、1132 (w)、1029 (w)、1012 (w)、898 (w)、819 (w)、 774 (m)、744 (w)、593 (st)、539 (w)、451 (w)、361 (m) 所有拉曼帶之誤差範圍係±2公分-1。 該等吸收帶之強度表示如下：（w):=弱；（m)=中等；及 (st)=強。 ^-NMR ： 在 DMSO-D6 中於Brucker DMX 500 MHz上在 300 K下記 125046.doc • 34- 200838836 錄的1H-NMR譜。 NMR歸屬中所用的編碼方案：

邶 41

在 DMSO-D6j 300 K下的1Η-NMR歸屬。 編號 原子 位移(ppm) 多重性 1 1 10.87 b 2 3 9.34 b 3 34 7.63 b 4 42 7.49 t 5 50 7.14 b 6 50 6.84 b 7 14 6.81 s 8 17 6.78 s 9 15 6.70 d 10 5 5.69 s 11 31 5.42 b 12 19 3.96 m 13 25 3.71 s 14 21 3.46 m 15 43 3.08 m 16 23 3.23 s 17 30 3.21 m 18 43 3.08 m 19 29 2.70 m 20 26 2.42 m 21 36 2.24 m 125046.doc -35- 200838836 編號 原子 位移(ppm) 多重性 22 20 1.92 m 23 27 1.75 m 24 32 1.69 m 25 35 1.62 m 26 40 1.56 m 27 28 1.40 m 28 28 1.31 m 29 35 131 m 30 45 1.05 s 31 47 1.05 s 32 41 [0.78 ..0.87] d 33 46 [0.78 ..0.87] d 34 39 [0.78 ..0.87] d 35 33 [0.78 .,0.87] d s :單峰；d :雙峰;t :三峰；m :多峰；b :寬峰

DSC及 TGA 如藉由使用Perkin-Elmer DSC7儀器之差示掃描熱量測定 法（DSC)所量測，根據實例1產生之乳清酸鹽之起始融化溫 度係177°C。 如藉由使用Mettler TGA850之熱重分析（TGA)所展示， 加熱時，加熱至高達160°C，乾燥中損失係0.07%。 9 DSC儀器在10 K/分鐘的加熱速率下運作而TGA儀器在20 K/分鐘的加熱速率下運作。 對映異構體純度 藉由立體專一性HPLC方法測定根據實例1產生的鹽之對 映異構體純度。藉由對掌性柱（對掌性AGP)達成立體專一 性分離。對映異構體純度測定為ee=l00%。 元素分析 元素分析得到阿利克侖乳清酸鹽中存在之元素的下述量 125046.doc -36- 200838836 測值。脫水後，在130°C下實施水評估。該元素分析之結 果（在誤差範圍内）與阿利克侖乳清酸鹽總化學式相符合。 計算：59.39% C ; 8.12% Η ; 9·89% N ; 22.60% 〇 實測：59.32% C ; 8.03% Η ; 9·83% Ν ; 22.84% 〇 實例2 2⑺，4〇S)，5⑺，7(5>ΛΓ-(3·胺基-2,2-二甲基氧代丙基）_ 2,7-—（1-甲基乙基）-4-經基-5-胺基-8- [4-甲氧基- 3-( 3•甲氧 基-丙氧基）苯基]-辛酿胺之乳清酸鹽之另一種生產方法 _ 將6·07克2⑺，4⑺，5⑻，7⑺善(3-胺基-2,2-二甲基_3-氧 代丙基）-2,7- 一（1-甲基乙基基-5_胺基_8_[4 -曱氧基 (3-甲氧基-丙氧基）苯基]_辛醯胺游離驗溶解於h毫升乙腈 中。添加1 ·57克無水乳清酸後，將懸浮液加熱至75它。在 約75°C下攪拌所得微混濁溶液8〇分鐘。（在約75χ：下約15 分鐘後結晶開始慢慢析出）然後，經約i小時將懸浮液冷卻 至室溫。過濾漿液。用25毫升乙腈清洗晶體並在4〇t及約 • 8 mbar下乾燥一整夜以得到所期望的白色粉末產物。 特徵描記同實例1。 125046.doc -37-

Claims (1)

1. 200838836 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物與乳清酸形成之鹽

   2·如請求項1之鹽，其係呈結晶、部分結晶或非晶形形 式。 3·如請求項1之鹽，其特徵在於 具有下述以波數之倒數（公分“±2公分）表示的吸收帶之设 譜·· 3426 (w)、3161 (m，寬）、3098 (w)、2962 (m)、 2875 (w)、2834 (w)、1674 (st)、1564 (m)、1517 (m)、 1488 (w)、1422 (w)、1371 (m)、1261 (w)、1237 (w)、 1188 (w)、1161 (w)、1140 (w)、1026 (m)、924 (w)、 880 (w)、847 (w)、808 (w、773 (m)、641 (w，寬）；或 用Bruker D8 Advance粉末繞射儀得到的χ射線粉末繞射 圖案，其包含下述峰（±0.2。2Θ): 峰（。2Θ): 4.4 (st)、8·7 (m)、10·5 (w)、14.4 (m)、I? 7 ⑻、19·3 (m)、19.9 (w)、20·8 (w)、22·2 ⑻、23 〇 (m)、25.2 (w)、26.8 (m) 〇 4·如請求項1至3中任一項之鹽，其呈溶劑合物形式。 5. 如請求項1至4中任一項之鹽，其呈水合物形式。 6. 如請求項1至5中任一項之鹽，其呈選自士卞 曰由下列形式組成 125046.doc 200838836 之群之形式 (i) 結晶形式； (ii) 部分結晶形式； (以）非晶形形式；及 (iv)多晶形式。 7. -種醫藥製劑’其包含如請求 及醫藥可接受之賦形劑或添加齊卜中任-項之化合物

   8. 如請求項7之醫藥製劑，其包含如請求項】至6中任一項 之鹽與至卜種選自下述成份組成之群之成份之組合： ⑴HMG-Co-A還原酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽； ⑻血管收縮素轉化酶（ACE)抑制劑或其醫藥上可接受 之鹽； (m)鈣通道阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽； ㈣搭固酮合成酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽； (v)搭固酮拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽； 鲁 （VI)血官收縮素轉化酶/中性内肽酶（ACE/NEp)雙重抑 制劑或其醫藥上可接受之_ · . (V11)内皮素拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽； ， （viii)血管收縮素„受體阻斷劑（ARB)或其醫藥上可接受 % 之鹽；及 (ix)利尿劑或其醫藥上可接受之鹽。 9· 一種如請求項〗至6中任一項之化合物之用途，其用於製 備預防或治療由腎素抑制作用調節之疾病或病況之藥 劑0 125046.doc •2- 200838836 i 〇· —種製傷如請求項1 时 之方法，其特徵在於·· (1)將阿利克侖游離鹼及乳& .. 概久扎β酸溶於有機溶劑中， ⑻濃縮該混合溶液之溶劑，例如，藉由加熱，若必要 在減壓下，或藉由慢慢蒸發，例如在室溫下，直到沈 澱， (iii)過濾該漿液並乾燥以得到該鹽。

   125046.doc 200838836 七、指定代表圖· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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