JP4900755B2 - 置換オクタノイルアミドの調製方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド及びその生理学的に許容しうる塩の調製方法ならびに多段法における中間体として使用される新規な化合物に関する。
【０００２】
ＥＰ−Ａ−０６７８５０３には、レニン阻害性を示し、薬学的調製物中で抗高血圧剤として使用することができるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドが記載されている。記載された製造手順は、工程数及び収率に関して不満足であり、工業的プロセスには適さない。また、これらの方法の欠点は、得ることができる純粋なジアステレオマーの全収率が低すぎることである。
【０００３】
驚くことに今、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテン酸又は２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテン酸エステルの二重結合を、ラクトン化の下、５位置でハロゲン化すると同時に４位置でヒドロキシル化し、ハロラクトンをヒドロキシラクトンに転換したのち、ヒドロキシ基を離脱基に転換し、その離脱基をアジドで置換し、ラクトンをアミド化したのち、アジドをアミン基に転換するならば、これらのアルカンカルボキサミドを高収率かつ高純度で調製することができ、選択的に純粋なジアステレオマーが得られるということがわかった。個々の工程における高い収率及びステレオ選択性の他に、アジ化工程で形成される副生成物が実質的に少なくなるという事実が特に注目される。
【０００４】
本発明の第一の目的は、式Ｉ
【０００５】
【化１７】
【０００６】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミド−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物を調製するための、
ａ）式II
【０００７】
【化１８】
【０００８】
の化合物を式Ｒ5−ＮＨ2のアミンと反応させて式III
【０００９】
【化１９】
【００１０】
の化合物を形成し、
ｂ）式IIIの化合物のアジド基をアミン基に還元し、必要ならば塩形成酸の添加によって式Ｉの化合物を単離することを含む方法であって、
ｃ１）式IV
【００１１】
【化２０】
【００１２】
（式中、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール又はＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物をハロゲン化剤と反応させて式VIの化合物を形成する、又は
ｃ２）式Ｖ
【００１３】
【化２１】
【００１４】
のカルボン酸又はこのカルボン酸の塩をハロゲン化剤と反応させて式VI
【００１５】
【化２２】
【００１６】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物を形成し、
ｄ）式VIの化合物をアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物又はアルコールの存在下で反応させて式VII
【００１７】
【化２３】
【００１８】
（式中、Ｍは、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基である）
の化合物を形成し、
ｅ）式VIIの化合物を酸の存在下で加水分解して式VIII
【００１９】
【化２４】
【００２０】
の化合物を形成し、
ｆ）式VIIIの化合物のヒドロキシル基の水素原子を置換し、それを離脱基ＡＯに転換して式IX
【００２１】
【化２５】
【００２２】
の化合物を形成し、
ｇ）式IXの化合物をアジ化剤と反応させて式IIの化合物を形成するか、又は
ｈ）式VIIIの化合物を、必要ならば有機溶媒中、第三級ホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下で、アジ化亜鉛／ビス−ピリジン錯体と直接反応させて式IIの化合物を形成することによる、式IIの化合物の調製を含む方法である。
【００２３】
アルキルとして、Ｒ1及びＲ2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。例は、メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ及びtert−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。
【００２４】
ハロゲンアルキルとして、Ｒ1及びＲ2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個、特にＣ原子１又は２個を含むことができる。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００２５】
アルコキシとして、Ｒ1及びＲ2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソプロピルオキシ、ｎ−、イソ及びtert−ブチルオキシ、ペンチルオキシならびにヘキシルオキシである。
【００２６】
アルコキシアルキルとして、Ｒ1及びＲ2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個、特に１又は２個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含む。例は、メトキシメチル、１−メトキシエタ−２−イル、１−メトキシプロプ−３−イル、１−メトキシブト−４−イル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、１−エトキシエタ−２−イル、１−エトキシプロプ−３−イル、１−エトキシブト−４−イル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、１−プロピルオキシエタ−２−イル及び１−ブチルオキシエタ−２−イルである。
【００２７】
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシとして、Ｒ1及びＲ2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個、特に１又は２個を含み、アルキルオキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含む。例は、メトキシメチルオキシ、１−メトキシエタ−２−イルオキシ、１−メトキシプロプ−３−イルオキシ、１−メトキシブト−４−イルオキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、１−エトキシエタ−２−イルオキシ、１−エトキシプロプ−３−イルオキシ、１−エトキシブト−４−イルオキシ、エトキシペンチルオキシ、エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、１−プロピルオキシエタ−２−イルオキシ及び１−ブチルオキシエタ−２−イルオキシである。
【００２８】
好ましい実施態様では、Ｒ1は、メトキシ−又はエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2は、好ましくは、メトキシ又はエトキシである。特に好ましいものは、Ｒ1が１−メトキシプロプ−３−イルオキシであり、Ｒ2がメトキシである式Ｉの化合物である。
【００２９】
アルキルとして、Ｒ3及びＲ4は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。例は、メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ及びtert−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。好ましい実施態様では、式Ｉの化合物におけるＲ3及びＲ4はいずれもイソプロピルである。
【００３０】
アルキルとして、Ｒ5は、アルキルの形態で直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。アルキルの例は、本明細書で先に挙げたものである。メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ及びtert−ブチルが好ましい。
【００３１】
Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子２〜６個を含むことができる。いくつかの例は、２−ヒドロキシエタ−１−イル、２−ヒドロキシプロプ−１−イル、３−ヒドロキシプロプ−１−イル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシブト−１−イル、ヒドロキシペンチル及びヒドロキシヘキシルである。
【００３２】
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、２−メトキシエタ−１−イル、２−メトキシプロプ−１−イル、３−メトキシプロプ−１−イル、２−、３−もしくは４−メトキシブト−１−イル、２−エトキシエタ−１−イル、２−エトキシプロプ−１−イル、３−エトキシプロプ−１−イル及び２−、３−もしくは４−エトキシブト−１−イルである。
【００３３】
Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルカノイル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、ホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル及びブチロイルオキシエチルである。
【００３４】
Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含むことができる。いくつかの例は、２−アミノエチル、２−もしくは３−アミノプロプ−１−イル及び２−、３−もしくは４−アミノブト−１−イルである。
【００３５】
Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキルアミノ基は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、２−メチルアミノエタ−１−イル、２−ジメチルアミノエタ−１−イル、２−エチルアミノエタ−１−イル、２−エチルアミノエタ−１−イル、３−メチルアミノプロプ−１−イル、３−ジメチルアミノプロプ−１−イル、４−メチルアミノブト−１−イル及び４−ジメチルアミノブト−１−イルである。
【００３６】
Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミド−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルカノイル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含む。いくつかの例は、２−ホルムアミドエタ−１−イル、２−アセトアミドエタ−１−イル、３−プロピオニルアミドエタ−１−イル及び４−ブチロイルアミドエタ−１−イルである。
【００３７】
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル及びカルボキシブチルである。
【００３８】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、互いに独立して、Ｃ原子１〜４個を含む。いくつかの例は、メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエタ−１−イル、３−メトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−メトキシカルボニルブト−１−イル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエタ−１−イル、３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル及び４−エトキシカルボニルブト−１−イルである。
【００３９】
Ｎ2Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜６個を含む。いくつかの例は、カルバミドメチル、２−カルバミドエト−１−イル、２−カルバミド−２，２−ジメチルエト−１−イル、２−もしくは３−カルバミドプロプ−１−イル、２−、３−もしくは４−カルバミドブト−１−イル、３−カルバミド−２−メチルプロプ−１−イル、３−カルバミド−１，２−ジメチルプロプ−１−イル、３−カルバミド−３−メチルプロプ−１−イル、３−カルバミド−２，２−ジメチルプロプ−１−イル、２−、３−、４−もしくは５−カルバミドペント−１−イル、４−カルバミド−３，３−もしくは−２，２−ジメチルブト−１−イルである。
【００４０】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、ＮＨ−アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜６個を含む。例は、Ｎ原子が１又は２個のメチル、エチル、プロピル又はブチルで置換されている、本明細書で先に定義したカルバミドアルキル基である。
【００４１】
好ましい式Ｉの化合物のサブグループは、Ｒ1がＣ1〜Ｃ4アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ4がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ5が、必要ならばＮで一置換されているか、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルで置換されているＨ2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるサブグループである。
【００４２】
さらに好ましい式Ｉの化合物のサブグループは、Ｒ1がメトキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ3がＣ2〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ4がＣ2〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるサブグループである。
【００４３】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1が３−メトキシ−プロプ−３−イルオキシであり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3及びＲ4が１−メチルエタ−１−イルであり、Ｒ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−〔Ｃ（ＣＨ3）2〕−ＣＨ2−である化合物である。
【００４４】
アルキルとして、Ｒ6は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜１２個、特に好ましくはＣ原子１〜８個を含むことができる。Ｒ6は、直鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキルとして特に好ましい。いくつかの例は、メチル、エチルならびにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシル及びエイコシルの異性体である。特に好ましいものは、メチル及びエチルである。
【００４５】
シクロアルキルとして、Ｒ6は、好ましくは、環炭素原子４〜８個、特に好ましくは５又は６個を含むことができる。いくつかの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル及びシクロドデシルである。
【００４６】
シクロアルキル−アルキルとして、Ｒ6は、好ましくは４〜８個、特に好ましくは５又は６個の環炭素原子を含むことができ、好ましくはＣ原子１〜４個、特に好ましくはＣ原子１又は２個をアルキル基中に含むことができる。いくつかの例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルもしくはシクロペンチルエチル及びシクロヘキシルメチルもしくはシクロヘキシルエチルである。
【００４７】
アリールとして、Ｒ6は、好ましくは、フェニル又はナフチルである。
【００４８】
アラルキルとして、Ｒ6は、好ましくは、ベンジル又はフェニルエチルである。
【００４９】
式VIIで、Ｍは、アルカリ土類金属、たとえばＭｇ、Ｃａ又はＳｒであることができる。本発明に関する「当量」とは、カチオンとアニオンとの電荷等化をいう。Ｍは、好ましくはアルカリ金属、たとえばＬｉ、Ｎａ又はＫである。特に好ましいものは、ＬｉとしてのＭである。Ｍが、アルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であるならば、それは、Ｒ6基であることができ、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例、特にアルキル及びシクロアルキルを含む。
【００５０】
離脱基ＡＯ中の残基Ａは、好ましくは、有機酸の残基、たとえばＣ1〜Ｃ8アシル、特に好ましくはＣ1〜Ｃ8スルホニルである。アシル残基は、必要ならばＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はハロゲンで置換されているカルボン酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸及び安息香酸であることができる。スルホニル残基Ａは、たとえば、式Ｒ7−ＳＯ2−（式中、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロゲンアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又は非置換であるか、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲンアルキル又はハロゲンで置換されているフェニルもしくはベンジルである）に対応することができる。スルホニル残基のいくつかの例は、メチル、エチル、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ジブロモフェニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
【００５１】
個々の工程は、溶媒の存在下で実施することができる。適当な溶媒は、水及び有機溶媒、特に、少なくとも２種の溶媒の混合物として使用することもできる極性有機溶媒である。溶媒の例は、炭化水素（石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロエタン、クロロベンゼン）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチル又はジエチルエーテル）、炭酸エステル及びラクトン（酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、バレロラクトン）、Ｎ，Ｎ−置換カルボキサミド及びラクタム（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン）、スルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン）、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−もしくはイソプロパノール、ｎ−、イソもしくはtert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール、ヒドロキシメチルもしくはジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル及びジエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル）、第三級アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びトリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン）ならびに有機酸（酢酸、ギ酸）である。
【００５２】
工程ａ）
式IIの化合物を化合物Ｒ5ＮＨ2と反応させてラクトン環を開裂させることによって式IIIの化合物を形成する工程は、溶媒を使用して実施することもできるし、溶媒なしで実施することもできる。反応は、アルコール又はアミンの存在で好都合に実施されると、活性化された炭酸エステル又はカルボキサミドを形成することができる。このような化合物は周知である。これらは、２−ヒドロキシピリジン、Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド及びイミドならびにカルボキシミド（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）であることができる。有機溶媒が溶媒として使用され、第三級アミン、たとえばトリメチルアミン又はトリエチルアミンが有利である。反応温度は、たとえば、約４０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃の範囲であることができる。
【００５３】
工程ｂ）
式IIIの化合物におけるアジド基のアミン基への還元は、そのもの公知の方法（Chemical Reviews, Vol. 88 (1988), pages 298 to 317を参照）で、たとえば、金属水素化物を使用して実施するか、より好都合には、均質（Wilkinson触媒）もしくは不均質触媒、たとえばラネーニッケル又は貴金属触媒、たとえば白金もしくはパラジウム（必要ならば支持体、たとえばカーボンに担持）の存在で水素を使用する接触法を使用して実施する。水素化はまた、必要ならば相遷移条件下で接触的に、たとえばギ酸アンモニウムを水素供与体として使用して実施することもできる。有機溶媒を使用することが有利である。反応温度は、たとえば約０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１００℃の範囲であることができる。水素化は、常圧で実施することもできるし、１００バールまで、好ましくは５０バールまでの高圧で実施することもできる。
【００５４】
式Ｉの化合物は、そのもの公知の方法で、一塩基又は多塩基の無機又は有機酸による処理により、付加塩に転換することができる。ヘミフマル酸塩が好ましい。
【００５５】
工程ｃ１）
適当な塩素化、臭素化及びヨウ素化剤は、元素臭素及びヨウ素、特にＮ−塩素、Ｎ−臭素及びＮ−ヨードカルボキサミド及びジカルボキシミドである。好ましいものは、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードフタルイミドであり、特に、クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードスクシンイミドならびに次亜塩素酸第三級ブチル及びＮ−ハロゲン化スルホンアミド及びスルホンイミド、たとえばクロラミンＴである。反応は、水と相溶性の有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサン中で、少なくとも当量の水の存在で有利に実施される。反応は、まず低温、たとえば−２０〜１０℃で実施し、次に高温、たとえば３０〜１００℃で実施する。無機酸又は有機酸の存在が有利であるかもしれない。適当な酸は、たとえば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ハロゲン化水素、酸性イオン交換樹脂及び固体担体に固定化された酸である。ハロラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。
【００５６】
工程ｃ２）
適当な塩素化、臭素化及びヨウ素化剤は、元素臭素及びヨウ素、特にＮ−クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードカルボキサミド及びジカルボキシミドである。好ましいものは、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードフタルイミドであり、特に、クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードスクシンイミドならびに次亜塩素酸第三級ブチル及びＮ−ハロゲン化スルホンアミド及びスルホンイミド、たとえばクロラミンＴである。反応は、有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素（クロロホルム、ジクロロメタン）中で有利に実施される。反応温度は、たとえば、約−７０℃〜周囲温度の範囲であることができ、好ましくは、−３０℃〜１０℃であることができる。ハロラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。
【００５７】
式Ｖのカルボン酸の適当な塩は、たとえば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩及びアンモニウム塩である。アンモニウム塩は、アンモニア、第一級、第二級又は第三級アミンから誘導することもできるし、第四級アンモニウム塩であることもできる。アミンは、非環式であっても環式であってもよく、Ｏ及びＳ群からのヘテロ原子を含むことができる。アミンは、Ｃ原子１〜１８個、好ましくは１〜１２個、特に好ましくは１〜８個を含むことができる。第四級アンモニウム塩は、Ｃ原子４〜１８個、好ましくは４〜１２個、特に好ましくは４〜８個を含むことができる。アミンのいくつかの例は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、フェニルアミン、メチルエチルアミン、メチルジエチルアミン、フェニルメチルアミン、ベンジルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、ピロリジン及び２−フェニルエチルアミンである。塩形成は、特にアミンの選択によって結晶質塩が形成される場合、式Ｖのカルボン酸をその光学及び化学純度に関してより効率的に精製することができる。塩は、式Ｖのカルボン酸と反応させる前に転換することもできる。しかし、塩はまた、そのままでハロラクトン化に使用することもできる。この場合、工程ｃ１）で記載した酸、たとえばトリフルオロ酢酸又は他の強酸の添加が推奨される。
【００５８】
ハロラクトン化は、驚くほどステレオ選択性であり、所望のシス−ハロラクトンが９０％以上の収率で形成される。
【００５９】
工程ｄ）
式VIの化合物と少なくとも等モル量のアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物との反応は、極性有機溶媒、たとえばアルコール、たとえばイソプロパノール中、たとえば−２０〜３０℃の低温で好都合に実施される。水酸化物の水溶液を使用することが好ましく、水酸化リチウムが特に好ましい。式VIIの化合物は、単離する必要はなく、反応混合物をそのまま工程ｅ）に使用することができる。また、この工程で所望の立体異性体が９０％以上の高い収率で形成される。
【００６０】
式VIの化合物と少なくとも等モル量のアルコール、特にＣ1〜Ｃ8アルカノール、特にメタノール又はエタノールとの反応は、極性有機溶媒、たとえばエーテル又はエステル化に使用されるアルカノール中、たとえば−２０〜３０℃の低温で好都合に実施される。塩基、たとえばアルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属炭酸塩を使用することが同様に好ましく、炭酸水素カリウムが特に好ましい。式VIIの化合物は、単離する必要はなく、反応混合物をそのまま工程ｅ）に使用することができる。また、この反応で所望の立体異性体が９０％以上の高い収率で形成される。
【００６１】
工程ｅ）
式VIIIの化合物を形成するための式VIIの化合物のラクトン化は、−２０〜５０℃の温度で、好ましくは極性溶媒、たとえばアルコール（イソプロパノール）又はエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン）の存在下で好都合に実施される。無機酸、特に鉱酸、たとえば塩酸、臭化水素酸又は硫酸を使用することが有利である。式VIIのヒドロキシラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。また、この工程で所望の立体異性体が９０％以上の高い収率で形成される。
【００６２】
工程ｆ）
ヒドロキシ基の離脱基への転換は、有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒中、−２０〜５０℃の温度で実施することができる。酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物及び酸臭化物を試薬として使用することが好ましい。塩化又は臭化スルホニルが特に好ましい。反応は、酸を結合するための当量の塩基の存在で実施することが有利である。適当な塩基は、特に、第三級アミン、たとえばトリメチルアミン又はトリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンである。式VIIの化合物のヒドロキシラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。収率は９０％以上である。
【００６３】
工程ｇ）
適当なアジ化剤は、たとえば、金属アジ化物、特にアルカリ土類金属アジ化物及びアルカリ金属アジ化物ならびにアジ化シリルである。特に好ましいアジ化剤は、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム及びアジ化カリウムである。反応は、有機溶媒、たとえば１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、トルエン又はメチルシクロヘキサン中で実施することができる。反応温度は、たとえば約２０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃の範囲であることができる。相遷移触媒の使用を含むことが好都合であるかもしれない。アジ化物の調製及び合成使用は、たとえば、E. F. V. Scrivenにより、Chemical Reviews, Vol. 88 (1988), pages 298 to 317に記載されている。収率は、顕著な７０％以上に達する。
【００６４】
一つの変形では、工程ｆ）における脱離基の導入及び工程ｇ）におけるアジ化は、一つの反応器の中で同時に実施することができる。
【００６５】
工程ｈ）
一つの変形では、アジ化は、式VIIIのヒドロキシル化合物で直接実施することもできる。この反応は、David. L. Hughesにより、Organic Preparations and Procedures Int. (1996), 28 (2), pp. 127-164及びM. C. Viaud et al.により、Synthesis (1990), pp. 130 to 131に記載されている。アジ化は、たとえば２当量以上のトリフェニルホスフィン及びおよそ等量のアゾジカルボキシレート、たとえばアゾジイソプロピルカルボキシレートの存在下で、少なくとも等モル量のアジ化亜鉛／ビス−ピリジンを使用して実施される。反応は、有機溶媒、特に芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン又はキシレン中で実施される。反応温度は−２０〜８０℃であることができる。
【００６６】
本発明の方法を使用して調製されるいくつかの中間体は新規であり、本発明のさらなる目的を表す。
【００６７】
したがって、本発明のさらなる目的は、式Ｘ
【００６８】
【化２６】
【００６９】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ8は、水素であるか、Ｒ8Ｏは、離脱基である）
の化合物である。
【００７０】
式Ｘの化合物中の残基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【００８３】
より広義には、本発明の目的は、式VII
【００８４】
【化３１】
【００８５】
（式中、Ｍは、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であり、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物である。
【００８６】
式VIIの化合物中の残基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4ならびにＭに関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【００８７】
本発明の目的は、式XIII
【００８８】
【化３２】
【００８９】
（式中、Ｒ11は、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属、水素又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であり、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物である。
【００９０】
式XIIIの化合物中の残基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ11にＭに関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【００９１】
工程ｃ）で使用される式Ｖのカルボン酸は、そのもの公知の方法で、加水分解性の酸誘導体、たとえば炭酸エステル、カルボキサミド又はカルボキシレートの加水分解によって調製することができる。加水分解は、酸又は塩基を使用して実施することができる。塩基、たとえば水溶液又は固体として加えることができるアルカリ金属水酸化物（ＬｉＯＨ、ＫＯＨ及びＮａＯＨ）を使用する加水分解が好ましい。反応は、水、有機溶媒（アルコール及びエーテル）又はそれらの混合物中で実施することが有利である。反応温度は、使用する溶媒の沸点までの範囲であることができる。溶媒を除去したのち、反応の残渣を水性の酸、たとえば塩酸と合わせ、式Ｖの化合物を抽出し（たとえばエーテルで）、精製する。加水分解は定量的であり、純粋な式Ｖの化合物が９０％を超える収率で得られる。加水分解をハロラクトン化と同時に一つの反応器の中で実施することが可能である。加水分解はまた、酵素的に実施してもよい。
【００９２】
式XIIIの化合物は、式XIV
【００９３】
【化３３】
【００９４】
の化合物を、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の存在下で、式XV
【００９５】
【化３４】
【００９６】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＲ11は、好ましい例を含め、本明細書で先に定義したとおりであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物と反応させることによって得ることができる。Ｙ及びＺは、好ましくはＢｒ及び特にＣｌである。
【００９７】
溶媒としてのエーテル、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサン中、触媒量の可溶性金属塩又は金属錯体、たとえば鉄、ニッケルもしくはパラジウム塩又は鉄、ニッケルもしくはパラジウム錯体（たとえば三塩化鉄、鉄アセトニルアセテート、鉄ベンゾイルアセトネート、ニッケルアセトニルアセテート及び第三級ホスフィンもしくはジ第三級ジホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，２−ジフェニルホスフィノエタン、１，２−ジフェニルホスフィノプロパン、１，２−ジフェニルホスフィノフラン及び１，２−ジフェニルホスフィノブタンとの鉄、ニッケルもしくはパラジウム錯体の存在下におけるグリニャール試薬とハロゲン化アルケニルとのカップリングが公知である。金属錯体及び金属錯体塩の例は、ジクロロニッケル（１，２−ジフェニルホスフィノエタン）及びジクロロパラジウム（１，２−ジフェニルホスフィノエタン）である。金属塩又は金属錯体及び金属錯体塩を安定化させる添加物の存在が有利であることができる。例は、ＤＭＰＵ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−モルホリン、アミン、たとえばトリエチルアミン及びテトラメチルエチレンジアミンならびにこれらの添加物の少なくとも２種の混合物である。鉄アセトニルアセテートを使用する場合、ＤＭＰＵとテトラメチルエチレンジアミンとの混合物の添加が成功を招くことがわかった。ジクロロニッケル（１，２−ジフェニルホスフィノエタン）を使用する場合には、トリエチルアミンの添加が有利であることがわかった。
【００９８】
反応は、G. Cahiez et al.によってSynthesis (1998), pp. 1199-1200に記載されている。反応温度は、たとえば−５０〜８０℃、好ましくは−２０〜５０℃であることができる。触媒量は、たとえば、式XIVの化合物に対して０．１〜２０重量％であることができる。はじめに式XIVの化合物をグリニャール化合物に転換し（たとえばマグネシウムで）、次に、式XVの化合物、金属塩、金属錯体又は金属錯体塩及び安定化添加物の溶液を加えるように又はその逆のように反応を実施することが好都合である。
【００９９】
金属錯体を安定化させる添加物、たとえばトリエチルアミン又はＤＭＰＵの触媒量のみを使用するならば、それは有利であるかもしれない。触媒量は、たとえば、式XIV又はXVの化合物に対して０．１〜１０モル％、好ましくは１〜５モル％であることができる。
【０１００】
ラセミ化合物又はエナンチオマーの形態の式XIVの化合物は、公知であるか、類似した方法によって調製することができる。たとえば、Ｒ1Ｒ2フェニルアルデヒドをＲ3ジエトキシホスホリル酢酸エステルと反応させて２−Ｒ3−３−（Ｒ1Ｒ2フェニル）アクリル酸エステルを形成したのち、これらを水素化して対応するプロピオン酸エステルを形成し、エステル基を鹸化し、カルボン酸をアルコールに還元し、最後にヒドロキシル基をハロゲンで置換することができる。エナンチオマーは、カルボン酸のラセミ化合物をたとえばキニンで分割することによって、又は対応する炭酸エステルのラセミ化合物の酵素的分割によって得ることができる。詳細は例に記載されている。式XIVの化合物の可能な不斉合成がＥＰ−Ａ−０６７８５０３に記載されている。
【０１０１】
式XVの化合物は、たとえば、式Ｒ4ＣＨ2ＣＯＯＲ11の炭酸エステル又は誘導体を、強いアミン塩基、たとえばアルカリ金属アミド（Ｌｉ−Ｎ（イソプロピル））2又はリチウムヘキサメチルジシラザン）の存在下で１，３−ジハロゲンプロペンと反応させて式XVの化合物を形成することによって又はたとえば式XVの炭酸エステルからそのもの公知の方法の誘導体化によってカルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、カルボキサミド及びカルボン酸塩を調製することによって得ることができる。所望のエナンチオマーは、ラセミ化合物から、そのもの公知の方法でラセミ化合物を分割することによって、たとえば光学活性塩基を使用してカルボン酸の付加塩から結晶化させることによって得ることができる。式XVのエステルをエステラーゼで処理することによってラセミ化合物を分割することがさらに有利である。
【０１０２】
式IV及びＶの炭酸及びカルボン酸の選択により、そのもの複雑な化合物である式Ｉの化合物を収れん的で簡単な方法で調製することができ、これは、このエナンチオ選択的又はジアステレオ選択的な合成で特に当てはまる。全工程ａ）〜ｈ）からの全収率は４０％以上に達することができ、それが工業的応用を可能にする。
【０１０３】
以下の例が本発明をさらに詳細に説明する。
【０１０４】
Ａ）式IVの化合物の調製
例Ａ１：
【０１０５】
【化３５】
【０１０６】
マグネシウム粉末９．７５gとテトラヒドロフラン１００mlとの混合物を還流状態まで加熱したのち、１，２−ジブロモエタン０．５０mlを１分かけて加えた（目視可能な発熱反応）。Ａ′３４．６３g、１，２−ジブロモエタン３．８０ml及びテトラヒドロフラン３００mlの溶液を６２〜６４℃で３０分かけて滴下した。この混合物を還流させながらさらに３０分間攪拌したのち、周囲温度まで冷ました。反応混合物をアルゴン下で明澄になるまでろ過し、得られたグリニャール溶液を、−５〜０℃で、テトラヒドロフラン２３０ml中Ａ１ ２０．４７g、Ｎ−メチルピロリドン０．２４ml、鉄（III）アセチルアセトネート０．８８gの溶液に１０分かけて滴下した。反応混合物を０℃でさらに１分間攪拌したのち、２Ｎ塩酸４００mlを加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×３００ml）、有機相を水（１×３００ml）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１×２００ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、Rotavaporで蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ、ジエチルエーテル／ヘキサン１：４）により、残渣から標記化合物Ｂ１をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（３３．８g、７５％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．１５（ジエチルエーテル−ヘキサン１：４）
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
例Ａ２
例Ａ１と同様にして、Ａ′をＡ２と反応させることによって誘導体を調製した。
【０１０９】
【表２】
【０１１０】
例Ａ３
マグネシウム粉末３８．９gとテトラヒドロフラン４００mlとの混合物を還流状態まで加熱したのち、１−ブロモ−２−クロロエタン２．０mlを１分かけて加えた（目視可能な発熱反応）。Ａ′１２６．８g、１−ブロモ−２−クロロエタン１４．６ml及びテトラヒドロフラン７００mlの溶液を６２〜６４で３５分かけて滴下した。この混合物を還流させながらさらに３０分間攪拌したのち、周囲温度まで冷ました。反応混合物をアルゴン下で明澄になるまでろ過し、得られたグリニャール溶液を、２０〜２２℃で、テトラヒドロフラン７００ml中Ａ２ ８０．３g、トリエチルアミン５．５８ml及びＮｉｄｐｐｅＣｌ2２．１１gの溶液に２０分かけて滴下した。反応混合物を２０℃でさらに１分間攪拌したのち、１Ｎ塩酸１リットルを１５℃で加えた。tert−ブチルメチルエーテルで抽出を実施し（２×１リットル）、有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液／水（１：９）（２×１．２リットル）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１×３００ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて濃縮した。転換されなかったＡ２を真空下７５℃で残渣から留去した。このようにして得られた粗標記化合物Ｂ２（１７１．４g）を例Ｂ２でさらに反応させた。
【０１１１】
Ｂ）式Ｖの化合物の調製
例Ｂ１：カルボン酸の調製
【０１１２】
【化３６】
【０１１３】
Ｂ１ ２２．４g及びテトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：１）１５０mlの溶液に水酸化リチウム３．６gを加えたのち、還流させながら４８時間攪拌した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（冷温）５００mlを残渣に加え、tert−ブチルメチルエーテルで抽出を実施した（３×５００ml）。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（２００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｃ１をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（１９．２g、９４％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．２２（ジエチルエーテル−ヘキサン２：１）
【０１１４】
【表３】
【０１１５】
例Ｂ１と同様にしてＢ２から標記化合物Ｃ１を調製した。
【０１１６】
例Ｂ２：カルボン酸−シクロヘキシルアミン塩の調製
【０１１７】
【化３７】
【０１１８】
Ｂ２（未精製）１７１．４g及びジオキサン１．０７リットルの溶液に、水０．６７リットル及び２Ｎ ＫＯＨ０．４リットルを加えたのち、その混合物を還流させながら２３時間攪拌した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、水０．６リットルを残渣に加え、それをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した（２×５００ml）（有機相を捨てた）。水相を４Ｎ ＨＣｌ ０．２４リットルで酸性化したのち、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×０．６リットル）。有機相をＮａＣｌ水溶液（０．６リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン２リットルに溶解し、シクロヘキシルアミン３８．５mlを加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過によって標記化合物Ｃ２を白色結晶の形態で得た（１６５．６g、７９．６％）。
【０１１９】
Ｃ）式VIの化合物の調製
例Ｃ１：
【０１２０】
【化３８】
【０１２１】
の調製
Ｃ１ ２．６６g及びジクロロメタン２６．６mlの溶液を−１５℃に冷却した。次に、４×０．２３２gのＮ−ブロモスクシンイミドを２分ごとに一部ずつ加えた。反応混合物を−１５℃でさらに３０分間攪拌したのち、５分かけて、０℃に冷却した４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液３０mlに導入した。混合物を水（１０ml）で稀釈し、ジクロロメタンで抽出した（２×３０ml）。有機相を水（１×３０ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（１×３０ml）で続けて洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｄ１ ２．９８gを得た（標記化合物含有率＝約８９％）。ＴＬＣ Ｒt＝０．３４（シス−ラクトン）及び０．３８（トランス−ラクトン）（ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）
【０１２２】
【表４】
【０１２３】
例Ｃ２：水の存在下における炭酸エステルＢ１からの調製
Ｂ１ ０．４９９g、テトラヒドロフラン３．３ml及び水１．７mlの溶液を０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド０．２０５gを溶液に加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、７０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０℃に冷却しておいた４０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液３０mlに加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ml）。有機相を水（１×３０ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（１×３０ml）で続けて洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｄ１ ０．４２gを得た（標記化合物含有率＝約８０％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．３４（シス−ラクトン）及び０．３８（トランス−ラクトン）（ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）
【０１２４】
【表５】
【０１２５】
例Ｃ３：シクロヘキシルアミン塩Ｃ２からの調製
Ｃ２ １６４．３g及びジクロロメタンの溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸２６．６mlを滴下し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を−２０℃に冷却した。次に、６×９．３８gのＮ−ブロモスクシンイミドを２分ごとに一部ずつ加えた。反応混合物を−１５〜−２０℃でさらに２時間攪拌したのち、４％亜硫酸水素ナトリウム水溶液１６０mlを０℃で加えた。混合物を水（１リットル）で抽出し、有機相を分別した。水相をジクロロメタン（０．５リットル）で抽出し、合わせた有機相を水（１リットル）及びＮａＣｌ水溶液（０．５リットル）で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。このようにして得られた粗標記化合物Ｄ１（１６１．４g）（標記化合物含有率＝約９０％）を例Ｄ２及びＥ２でさらに反応させた。
【０１２６】
Ｄ）式VIIの化合物の調製
例Ｄ１：
【０１２７】
【化３９】
【０１２８】
の調製
Ｄ１ １６．６５g及びイソプロパノール１５０mlの溶液を０℃に冷却したのち、２Ｎ ＬｉＯＨ６６．６mlを１０分かけて加え、混合物を１．５時間攪拌した（中間体Ｅ１は、さらに次の工程でただちに反応させた）。
【０１２９】
例Ｄ２
例Ｃ３の下で記載したように調製した化合物Ｄ１を使用して、同様な方法で化合物Ｅ１を得、例２で使用した。
【０１３０】
Ｅ）式VIIIの化合物の調製
例Ｅ１：
【０１３１】
【化４０】
【０１３２】
の調製
例Ｄ１の反応混合物に、２Ｎ ＨＣｌ １００mlを滴下し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（５００ml）で稀釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３×２５０ml）。有機相を水（２×５００ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（２００ml）で続けて洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）により、残渣から標記化合物Ｆ１ １２．０gを得た（標記化合物含有率＝約８８％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．１６（ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）
【０１３３】
【表６】
【０１３４】
例Ｅ２
Ｄ１（未精製）１６１．４g、テトラヒドロフラン１．６１リットル及び水０．４７４リットルの攪拌混合物を、２Ｎ ＬｉＯＨ０．４７４リットルとともに室温で２０時間攪拌した。次に、水１．６１リットルを加え、ロータリーエバポレータでテトラヒドロフラン（１．７リットル）を蒸発させた。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテル（０．５リットル）で洗浄し、中間体Ｅ１の水溶液を得、すぐにさらに反応させた。攪拌しながら、tert−ブチルメチルエーテル（１．０リットル）及び４Ｎ ＨＣｌ（０．３１６リットル）を加えた。有機相を分別し、還流させながら２時間攪拌した（水分離装置を使用）。溶液を冷まし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。このようにして得た粗標記化合物Ｆ１（１３６．１g）（標記化合物含有率約９０％）を例Ｆ４でさらに反応させた。
【０１３５】
Ｆ）式IXの化合物の調製
例Ｆ１：
【０１３６】
【化４１】
【０１３７】
（式中、Ｒ12は、ＣＨ3−ＳＯ2−（Ｇ１）である）
の調製
Ｆ１ ０．３２５g及びジクロロメタン８mlの溶液にトリエチルアミン０．１５６mlを加え、混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル０．０８７mlを滴下したのち、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ml）に注加し、tert−ブチルメチルエーテル（２×１０ml）で抽出した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（１０ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｇ１をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（０．３２g、８２％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．１８（ジエチルエーテル−ヘキサン２：１）
【０１３８】
【表７】
【０１３９】
例Ｆ２：
【０１４０】
【化４２】
【０１４１】
（式中、Ｒ12は、４−ＢｒＣ6Ｈ5−ＳＯ2−（Ｇ２）である）
の調製
Ｆ１ ０．４３７g及びジクロロメタン５mlの溶液に４−ブロモベンゼンスルホクロリド０．３０７g及び４−ジメチルアミノピリジン０．１４７gを続けて加えたのち、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（３０ml）に注加し、ジエチルエーテルで抽出した（３×１０ml）。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（３０ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｇ２をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（０．３０４g、４６％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．３６（ジエチルエーテル−ヘキサン２：１）
【０１４２】
【表８】
【０１４３】
例Ｆ３：
【０１４４】
【化４３】
【０１４５】
（式中、Ｒ12は、４−ＣＨ3Ｃ6Ｈ5−ＳＯ2−（Ｇ３）である）
の調製
Ｆ１ ０．４３７g及びジクロロメタン５mlの溶液に４−メチルベンゼンスルホクロリド０．２２９g及び４−ジメチルアミノピリジン０．１４７gを加えたのち、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（３０ml）に注加し、ジエチルエーテルで抽出した（３×３０ml）。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（３０ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｇ３をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（０．４０g、６８％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．２６（ジエチルエーテル−ヘキサン２：１）
【０１４６】
【表９】
【０１４７】
例Ｆ４：Ｇ１の調製
例Ｅ２に記載のようにして調製したＦ１（未精製）１３６．１g及びトルエン０．８６リットルの溶液にトリエチルアミン５２．８mlを加え、混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル２９．４５mlを滴下したのち、混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン７．８８mlを加え（塩化メタンスルホニルの過剰は破壊した）、混合物を１５分間攪拌した。反応混合物を水（１リットル）で洗浄し、有機相を分別し、水相をトルエン（０．６リットル）で再び抽出した。有機相を水／ＮａＣｌ飽和溶液（５：１、０．６リットル）及びＮａＣｌ飽和水溶液（０．６リットル）で続けて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。このようにして得た粗標記化合物Ｆ１（１６５g）（標記化合物含有率約９０％）を例Ｇ２でさらに反応させた。
【０１４８】
Ｇ）式IIの化合物の調製
例Ｇ１：
【０１４９】
【化４４】
【０１５０】
の調製
Ｇ１ ９．５g、アジ化ナトリウム２．３５g及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン１００mlの混合物を６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を水５００mlに注加し、tert−ブチルメチルエーテル（３×２００ml）で抽出した。有機相を水（３×５００ml）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（２００ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。０℃のジイソプロピルエーテル−ヘキサン（１：２）１５０mlからの結晶化により、残渣から標記化合物Ｈ１を白色結晶として得た（５．６２g、６７％）。
融点６１〜６２℃。ＴＬＣ Ｒt＝０．４１（酢酸エチル−ヘキサン１：１）
【０１５１】
【表１０】
【０１５２】
例Ｇ１と同様にして、Ｇ２又はＧ３の反応によって誘導体Ｈを調製した。
【０１５３】
例Ｇ２：Ｈ１の調製
Ｇ１（未精製）１６５g、アジ化ナトリウム４１．１g及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン０．８リットルの混合物を６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水１．５リットルに注加し、メチルシクロヘキサン（２×７５０ml）で抽出した。有機相を水（４×７５０ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（７５０ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで９００mlの量に濃縮した。得られた溶液に標記化合物１０mgを接種し、周囲温度で２０時間攪拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過によって標記化合物Ｈ１を白色結晶の形態で得た（１０４g、７１％）。
【０１５４】
例Ｇ３：Ｈ１の調製
Ｇ１（未精製）１０．３g、メチルシクロヘキサン５０ml、２Ｎアジ化ナトリウム（水溶液）４０ml及びAliquat（登録商標）０．４gの混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を４０℃に冷却し、水相を分別し、有機相を４０℃で（２×４０ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液に標記化合物５mgを接種し、周囲温度で２０時間攪拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過によって標記化合物Ｈ１を白色結晶の形態で得た（６．６０g、７１％）。
【０１５５】
Ｈ）式IIIの化合物の調製
例Ｈ１：
【０１５６】
【化４５】
【０１５７】
の調製
トリエチルアミン５９．１ml中Ｈ１ ５９．１g、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド４１．８２g、２−ヒドロキシピリジン２．２８gの混合物を９０℃で１６時間かけて攪拌した。次に、トリエチルアミン３３mlを０．５時間かけて留去し、残渣を９０℃でさらに８．５時間攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３×５００ml）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１×５００ml）及び塩化ナトリウム飽和溶液（１×５００ml）の間で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム１００gで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を乾燥させ、粗標記化合物Ｆ１を油状物として得た（７８．４g、定量）（ＨＰＬＣ検定：８８．５％）。ＴＬＣ Ｒt＝０．１３（酢酸エチル−ヘキサン４：１）、クロマトグラフィー処理した試料：ＴＬＣ Ｒt＝０．１３（酢酸エチル−ヘキサン４：１）
【０１５８】
【表１１】
【０１５９】
例Ｈ２：Ｊ１の調製
Ｈ１ ９．２３g、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミド６．９７g、２−ヒドロキシピリジン１．９０g及びトリエチルアミン５．０mlの混合物を６５℃で２４時間かけて攪拌した。冷却した反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×１５０ml）及び水（２×１５０ml）の間で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を乾燥させ、粗標記化合物Ｆ１を油状物として得た（１１．６５g、定量）（ＨＰＬＣ検定：＞９５％）。
【０１６０】
例Ｈ３：Ｊ１の調製
Ｈ１ ４．６２g、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミド３．４８g及び２−ヒドロキシピリジン０．９６gの混合物を６５℃で２４時間かけて攪拌した。冷却した反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×１００ml）及び水（２×１００ml）の間で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を乾燥させ、粗標記化合物Ｊ１を油状物として得た（５．７５g、定量）（ＨＰＬＣ検定：＞９５％）
【０１６１】
Ｊ）式Ｉの化合物を形成するためのアジド基の水素化
例Ｊ１：
【０１６２】
【化４６】
【０１６３】
の調製
Ｊ１（未精製）７８．４g（ＨＰＬＣ検定：８８．５％）を、tert−ブチルメチルエーテル７００ml中、Ｐｄ／Ｃ５％３．９２g及びエタノールアミン７．２mlの存在で、周囲温度及び３．０バールで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、触媒をtert−ブチルメチルエーテル３００mlで洗浄した。ろ液を２Ｎ ＮａＯＨ４００ml及びブライン４００mlで続けて洗浄した。次に、水相をtert−ブチルメチルエーテル（２×４００ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム１００gで乾燥させ、蒸発によって濃縮した。残渣をフマル酸７．３１gと混合し、エタノール２００mlに溶解し、明澄になるまでろ過した。ろ液を蒸発によって総重量１０４gまで濃縮し、３５℃のアセトニトリル１．７リットルに溶解した。得られた溶液に標記化合物（ヘミフマル酸塩）１０mgを接種し、周囲温度で１７時間攪拌した。懸濁液を０℃に冷却し、２時間後、吸引によってろ別した。残渣をアセトニトリルで洗浄したのち（３×２００ml）、真空中、３５℃で乾燥させた。標記化合物Ｋ１（ヘミフマル酸塩）を白色結晶として得た（５９．５g、Ｊ１に対して８１％）。
【０１６４】
【表１２】
本発明は、２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド及びその生理学的に許容しうる塩の調製方法ならびに多段法における中間体として使用される新規な化合物に関する。
【０００２】
ＥＰ−Ａ−０６７８５０３には、レニン阻害性を示し、薬学的調製物中で抗高血圧剤として使用することができるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドが記載されている。記載された製造手順は、工程数及び収率に関して不満足であり、工業的プロセスには適さない。また、これらの方法の欠点は、得ることができる純粋なジアステレオマーの全収率が低すぎることである。
【０００３】
驚くことに今、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテン酸又は２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテン酸エステルの二重結合を、ラクトン化の下、５位置でハロゲン化すると同時に４位置でヒドロキシル化し、ハロラクトンをヒドロキシラクトンに転換したのち、ヒドロキシ基を離脱基に転換し、その離脱基をアジドで置換し、ラクトンをアミド化したのち、アジドをアミン基に転換するならば、これらのアルカンカルボキサミドを高収率かつ高純度で調製することができ、選択的に純粋なジアステレオマーが得られるということがわかった。個々の工程における高い収率及びステレオ選択性の他に、アジ化工程で形成される副生成物が実質的に少なくなるという事実が特に注目される。
【０００４】
本発明の第一の目的は、式Ｉ
【０００５】
【化１７】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミド−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物を調製するための、
ａ）式II
【０００７】
【化１８】
の化合物を式Ｒ5−ＮＨ2のアミンと反応させて式III
【０００９】
【化１９】
の化合物を形成し、
ｂ）式IIIの化合物のアジド基をアミン基に還元し、必要ならば塩形成酸の添加によって式Ｉの化合物を単離することを含む方法であって、
ｃ１）式IV
【００１１】
【化２０】
（式中、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール又はＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物をハロゲン化剤と反応させて式VIの化合物を形成する、又は
ｃ２）式Ｖ
【００１３】
【化２１】
のカルボン酸又はこのカルボン酸の塩をハロゲン化剤と反応させて式VI
【００１５】
【化２２】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物を形成し、
ｄ）式VIの化合物をアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物又はアルコールの存在下で反応させて式VII
【００１７】
【化２３】
（式中、Ｍは、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基である）
の化合物を形成し、
ｅ）式VIIの化合物を酸の存在下で加水分解して式VIII
【００１９】
【化２４】
の化合物を形成し、
ｆ）式VIIIの化合物のヒドロキシル基の水素原子を置換し、それを離脱基ＡＯに転換して式IX
【００２１】
【化２５】
の化合物を形成し、
ｇ）式IXの化合物をアジ化剤と反応させて式IIの化合物を形成するか、又は
ｈ）式VIIIの化合物を、必要ならば有機溶媒中、第三級ホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下で、アジ化亜鉛／ビス−ピリジン錯体と直接反応させて式IIの化合物を形成することによる、式IIの化合物の調製を含む方法である。
【００２３】
アルキルとして、Ｒ1及びＲ2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。例は、メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ及びtert−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。
【００２４】
ハロゲンアルキルとして、Ｒ1及びＲ2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個、特にＣ原子１又は２個を含むことができる。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００２５】
アルコキシとして、Ｒ1及びＲ2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソプロピルオキシ、ｎ−、イソ及びtert−ブチルオキシ、ペンチルオキシならびにヘキシルオキシである。
【００２６】
アルコキシアルキルとして、Ｒ1及びＲ2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個、特に１又は２個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含む。例は、メトキシメチル、１−メトキシエタ−２−イル、１−メトキシプロプ−３−イル、１−メトキシブト−４−イル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、１−エトキシエタ−２−イル、１−エトキシプロプ−３−イル、１−エトキシブト−４−イル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、１−プロピルオキシエタ−２−イル及び１−ブチルオキシエタ−２−イルである。
【００２７】
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシとして、Ｒ1及びＲ2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個、特に１又は２個を含み、アルキルオキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含む。例は、メトキシメチルオキシ、１−メトキシエタ−２−イルオキシ、１−メトキシプロプ−３−イルオキシ、１−メトキシブト−４−イルオキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、１−エトキシエタ−２−イルオキシ、１−エトキシプロプ−３−イルオキシ、１−エトキシブト−４−イルオキシ、エトキシペンチルオキシ、エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、１−プロピルオキシエタ−２−イルオキシ及び１−ブチルオキシエタ−２−イルオキシである。
【００２８】
好ましい実施態様では、Ｒ1は、メトキシ−又はエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2は、好ましくは、メトキシ又はエトキシである。特に好ましいものは、Ｒ1が１−メトキシプロプ−３−イルオキシであり、Ｒ2がメトキシである式Ｉの化合物である。
【００２９】
アルキルとして、Ｒ3及びＲ4は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。例は、メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ及びtert−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。好ましい実施態様では、式Ｉの化合物におけるＲ3及びＲ4はいずれもイソプロピルである。
【００３０】
アルキルとして、Ｒ5は、アルキルの形態で直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含むことができる。アルキルの例は、本明細書で先に挙げたものである。メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル、ｎ−、イソ及びtert−ブチルが好ましい。
【００３１】
Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子２〜６個を含むことができる。いくつかの例は、２−ヒドロキシエタ−１−イル、２−ヒドロキシプロプ−１−イル、３−ヒドロキシプロプ−１−イル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシブト−１−イル、ヒドロキシペンチル及びヒドロキシヘキシルである。
【００３２】
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、２−メトキシエタ−１−イル、２−メトキシプロプ−１−イル、３−メトキシプロプ−１−イル、２−、３−もしくは４−メトキシブト−１−イル、２−エトキシエタ−１−イル、２−エトキシプロプ−１−イル、３−エトキシプロプ−１−イル及び２−、３−もしくは４−エトキシブト−１−イルである。
【００３３】
Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルカノイル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、ホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル及びブチロイルオキシエチルである。
【００３４】
Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含むことができる。いくつかの例は、２−アミノエチル、２−もしくは３−アミノプロプ−１−イル及び２−、３−もしくは４−アミノブト−１−イルである。
【００３５】
Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキルアミノ基は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、２−メチルアミノエタ−１−イル、２−ジメチルアミノエタ−１−イル、２−エチルアミノエタ−１−イル、２−エチルアミノエタ−１−イル、３−メチルアミノプロプ−１−イル、３−ジメチルアミノプロプ−１−イル、４−メチルアミノブト−１−イル及び４−ジメチルアミノブト−１−イルである。
【００３６】
Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミド−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルカノイル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含む。いくつかの例は、２−ホルムアミドエタ−１−イル、２−アセトアミドエタ−１−イル、３−プロピオニルアミドエタ−１−イル及び４−ブチロイルアミドエタ−１−イルである。
【００３７】
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル及びカルボキシブチルである。
【００３８】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、互いに独立して、Ｃ原子１〜４個を含む。いくつかの例は、メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエタ−１−イル、３−メトキシカルボニルプロプ−１−イル、４−メトキシカルボニルブト−１−イル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエタ−１−イル、３−エトキシカルボニルプロプ−１−イル及び４−エトキシカルボニルブト−１−イルである。
【００３９】
Ｎ2Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜６個を含む。いくつかの例は、カルバミドメチル、２−カルバミドエト−１−イル、２−カルバミド−２，２−ジメチルエト−１−イル、２−もしくは３−カルバミドプロプ−１−イル、２−、３−もしくは４−カルバミドブト−１−イル、３−カルバミド−２−メチルプロプ−１−イル、３−カルバミド−１，２−ジメチルプロプ−１−イル、３−カルバミド−３−メチルプロプ−１−イル、３−カルバミド−２，２−ジメチルプロプ−１−イル、２−、３−、４−もしくは５−カルバミドペント−１−イル、４−カルバミド−３，３−もしくは−２，２−ジメチルブト−１−イルである。
【００４０】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルとして、Ｒ5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、ＮＨ−アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子１〜４個を含み、アルキル基は、好ましくは、Ｃ原子２〜６個を含む。例は、Ｎ原子が１又は２個のメチル、エチル、プロピル又はブチルで置換されている、本明細書で先に定義したカルバミドアルキル基である。
【００４１】
好ましい式Ｉの化合物のサブグループは、Ｒ1がＣ1〜Ｃ4アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ4がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ5が、必要ならばＮで一置換されているか、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルで置換されているＨ2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるサブグループである。
【００４２】
さらに好ましい式Ｉの化合物のサブグループは、Ｒ1がメトキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ3がＣ2〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ4がＣ2〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるサブグループである。
【００４３】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1が３−メトキシ−プロプ−３−イルオキシであり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3及びＲ4が１−メチルエタ−１−イルであり、Ｒ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−〔Ｃ（ＣＨ3）2〕−ＣＨ2−である化合物である。
【００４４】
アルキルとして、Ｒ6は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、Ｃ原子１〜１２個、特に好ましくはＣ原子１〜８個を含むことができる。Ｒ6は、直鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキルとして特に好ましい。いくつかの例は、メチル、エチルならびにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシル及びエイコシルの異性体である。特に好ましいものは、メチル及びエチルである。
【００４５】
シクロアルキルとして、Ｒ6は、好ましくは、環炭素原子４〜８個、特に好ましくは５又は６個を含むことができる。いくつかの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル及びシクロドデシルである。
【００４６】
シクロアルキル−アルキルとして、Ｒ6は、好ましくは４〜８個、特に好ましくは５又は６個の環炭素原子を含むことができ、好ましくはＣ原子１〜４個、特に好ましくはＣ原子１又は２個をアルキル基中に含むことができる。いくつかの例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルもしくはシクロペンチルエチル及びシクロヘキシルメチルもしくはシクロヘキシルエチルである。
【００４７】
アリールとして、Ｒ6は、好ましくは、フェニル又はナフチルである。
【００４８】
アラルキルとして、Ｒ6は、好ましくは、ベンジル又はフェニルエチルである。
【００４９】
式VIIで、Ｍは、アルカリ土類金属、たとえばＭｇ、Ｃａ又はＳｒであることができる。本発明に関する「当量」とは、カチオンとアニオンとの電荷等化をいう。Ｍは、好ましくはアルカリ金属、たとえばＬｉ、Ｎａ又はＫである。特に好ましいものは、ＬｉとしてのＭである。Ｍが、アルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であるならば、それは、Ｒ6基であることができ、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例、特にアルキル及びシクロアルキルを含む。
【００５０】
離脱基ＡＯ中の残基Ａは、好ましくは、有機酸の残基、たとえばＣ1〜Ｃ8アシル、特に好ましくはＣ1〜Ｃ8スルホニルである。アシル残基は、必要ならばＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はハロゲンで置換されているカルボン酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸及び安息香酸であることができる。スルホニル残基Ａは、たとえば、式Ｒ7−ＳＯ2−（式中、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロゲンアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又は非置換であるか、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲンアルキル又はハロゲンで置換されているフェニルもしくはベンジルである）に対応することができる。スルホニル残基のいくつかの例は、メチル、エチル、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ジブロモフェニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
【００５１】
個々の工程は、溶媒の存在下で実施することができる。適当な溶媒は、水及び有機溶媒、特に、少なくとも２種の溶媒の混合物として使用することもできる極性有機溶媒である。溶媒の例は、炭化水素（石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロエタン、クロロベンゼン）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチル又はジエチルエーテル）、炭酸エステル及びラクトン（酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、バレロラクトン）、Ｎ，Ｎ−置換カルボキサミド及びラクタム（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン）、スルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン）、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−もしくはイソプロパノール、ｎ−、イソもしくはtert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール、ヒドロキシメチルもしくはジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル及びジエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル）、第三級アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びトリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン）ならびに有機酸（酢酸、ギ酸）である。
【００５２】
工程ａ）
式IIの化合物を化合物Ｒ5ＮＨ2と反応させてラクトン環を開裂させることによって式IIIの化合物を形成する工程は、溶媒を使用して実施することもできるし、溶媒なしで実施することもできる。反応は、アルコール又はアミンの存在で好都合に実施されると、活性化された炭酸エステル又はカルボキサミドを形成することができる。このような化合物は周知である。これらは、２−ヒドロキシピリジン、Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド及びイミドならびにカルボキシミド（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）であることができる。有機溶媒が溶媒として使用され、第三級アミン、たとえばトリメチルアミン又はトリエチルアミンが有利である。反応温度は、たとえば、約４０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃の範囲であることができる。
【００５３】
工程ｂ）
式IIIの化合物におけるアジド基のアミン基への還元は、そのもの公知の方法（Chemical Reviews, Vol. 88 (1988), pages 298 to 317を参照）で、たとえば、金属水素化物を使用して実施するか、より好都合には、均質（Wilkinson触媒）もしくは不均質触媒、たとえばラネーニッケル又は貴金属触媒、たとえば白金もしくはパラジウム（必要ならば支持体、たとえばカーボンに担持）の存在で水素を使用する接触法を使用して実施する。水素化はまた、必要ならば相遷移条件下で接触的に、たとえばギ酸アンモニウムを水素供与体として使用して実施することもできる。有機溶媒を使用することが有利である。反応温度は、たとえば約０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１００℃の範囲であることができる。水素化は、常圧で実施することもできるし、１００バールまで、好ましくは５０バールまでの高圧で実施することもできる。
【００５４】
式Ｉの化合物は、そのもの公知の方法で、一塩基又は多塩基の無機又は有機酸による処理により、付加塩に転換することができる。ヘミフマル酸塩が好ましい。
【００５５】
工程ｃ１）
適当な塩素化、臭素化及びヨウ素化剤は、元素臭素及びヨウ素、特にＮ−塩素、Ｎ−臭素及びＮ−ヨードカルボキサミド及びジカルボキシミドである。好ましいものは、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードフタルイミドであり、特に、クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードスクシンイミドならびに次亜塩素酸第三級ブチル及びＮ−ハロゲン化スルホンアミド及びスルホンイミド、たとえばクロラミンＴである。反応は、水と相溶性の有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサン中で、少なくとも当量の水の存在で有利に実施される。反応は、まず低温、たとえば−２０〜１０℃で実施し、次に高温、たとえば３０〜１００℃で実施する。無機酸又は有機酸の存在が有利であるかもしれない。適当な酸は、たとえば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ハロゲン化水素、酸性イオン交換樹脂及び固体担体に固定化された酸である。ハロラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。
【００５６】
工程ｃ２）
適当な塩素化、臭素化及びヨウ素化剤は、元素臭素及びヨウ素、特にＮ−クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードカルボキサミド及びジカルボキシミドである。好ましいものは、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードフタルイミドであり、特に、クロロ、Ｎ−ブロモ及びＮ−ヨードスクシンイミドならびに次亜塩素酸第三級ブチル及びＮ−ハロゲン化スルホンアミド及びスルホンイミド、たとえばクロラミンＴである。反応は、有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素（クロロホルム、ジクロロメタン）中で有利に実施される。反応温度は、たとえば、約−７０℃〜周囲温度の範囲であることができ、好ましくは、−３０℃〜１０℃であることができる。ハロラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。
【００５７】
式Ｖのカルボン酸の適当な塩は、たとえば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩及びアンモニウム塩である。アンモニウム塩は、アンモニア、第一級、第二級又は第三級アミンから誘導することもできるし、第四級アンモニウム塩であることもできる。アミンは、非環式であっても環式であってもよく、Ｏ及びＳ群からのヘテロ原子を含むことができる。アミンは、Ｃ原子１〜１８個、好ましくは１〜１２個、特に好ましくは１〜８個を含むことができる。第四級アンモニウム塩は、Ｃ原子４〜１８個、好ましくは４〜１２個、特に好ましくは４〜８個を含むことができる。アミンのいくつかの例は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、フェニルアミン、メチルエチルアミン、メチルジエチルアミン、フェニルメチルアミン、ベンジルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、ピロリジン及び２−フェニルエチルアミンである。塩形成は、特にアミンの選択によって結晶質塩が形成される場合、式Ｖのカルボン酸をその光学及び化学純度に関してより効率的に精製することができる。塩は、式Ｖのカルボン酸と反応させる前に転換することもできる。しかし、塩はまた、そのままでハロラクトン化に使用することもできる。この場合、工程ｃ１）で記載した酸、たとえばトリフルオロ酢酸又は他の強酸の添加が推奨される。
【００５８】
ハロラクトン化は、驚くほどステレオ選択性であり、所望のシス−ハロラクトンが９０％以上の収率で形成される。
【００５９】
工程ｄ）
式VIの化合物と少なくとも等モル量のアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物との反応は、極性有機溶媒、たとえばアルコール、たとえばイソプロパノール中、たとえば−２０〜３０℃の低温で好都合に実施される。水酸化物の水溶液を使用することが好ましく、水酸化リチウムが特に好ましい。式VIIの化合物は、単離する必要はなく、反応混合物をそのまま工程ｅ）に使用することができる。また、この工程で所望の立体異性体が９０％以上の高い収率で形成される。
【００６０】
式VIの化合物と少なくとも等モル量のアルコール、特にＣ1〜Ｃ8アルカノール、特にメタノール又はエタノールとの反応は、極性有機溶媒、たとえばエーテル又はエステル化に使用されるアルカノール中、たとえば−２０〜３０℃の低温で好都合に実施される。塩基、たとえばアルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属炭酸塩を使用することが同様に好ましく、炭酸水素カリウムが特に好ましい。式VIIの化合物は、単離する必要はなく、反応混合物をそのまま工程ｅ）に使用することができる。また、この反応で所望の立体異性体が９０％以上の高い収率で形成される。
【００６１】
工程ｅ）
式VIIIの化合物を形成するための式VIIの化合物のラクトン化は、−２０〜５０℃の温度で、好ましくは極性溶媒、たとえばアルコール（イソプロパノール）又はエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン）の存在下で好都合に実施される。無機酸、特に鉱酸、たとえば塩酸、臭化水素酸又は硫酸を使用することが有利である。式VIIのヒドロキシラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。また、この工程で所望の立体異性体が９０％以上の高い収率で形成される。
【００６２】
工程ｆ）
ヒドロキシ基の離脱基への転換は、有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒中、−２０〜５０℃の温度で実施することができる。酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物及び酸臭化物を試薬として使用することが好ましい。塩化又は臭化スルホニルが特に好ましい。反応は、酸を結合するための当量の塩基の存在で実施することが有利である。適当な塩基は、特に、第三級アミン、たとえばトリメチルアミン又はトリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンである。式VIIの化合物のヒドロキシラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。収率は９０％以上である。
【００６３】
工程ｇ）
適当なアジ化剤は、たとえば、金属アジ化物、特にアルカリ土類金属アジ化物及びアルカリ金属アジ化物ならびにアジ化シリルである。特に好ましいアジ化剤は、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム及びアジ化カリウムである。反応は、有機溶媒、たとえば１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、トルエン又はメチルシクロヘキサン中で実施することができる。反応温度は、たとえば約２０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃の範囲であることができる。相遷移触媒の使用を含むことが好都合であるかもしれない。アジ化物の調製及び合成使用は、たとえば、E. F. V. Scrivenにより、Chemical Reviews, Vol. 88 (1988), pages 298 to 317に記載されている。収率は、顕著な７０％以上に達する。
【００６４】
一つの変形では、工程ｆ）における脱離基の導入及び工程ｇ）におけるアジ化は、一つの反応器の中で同時に実施することができる。
【００６５】
工程ｈ）
一つの変形では、アジ化は、式VIIIのヒドロキシル化合物で直接実施することもできる。この反応は、David. L. Hughesにより、Organic Preparations and Procedures Int. (1996), 28 (2), pp. 127-164及びM. C. Viaud et al.により、Synthesis (1990), pp. 130 to 131に記載されている。アジ化は、たとえば２当量以上のトリフェニルホスフィン及びおよそ等量のアゾジカルボキシレート、たとえばアゾジイソプロピルカルボキシレートの存在下で、少なくとも等モル量のアジ化亜鉛／ビス−ピリジンを使用して実施される。反応は、有機溶媒、特に芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン又はキシレン中で実施される。反応温度は−２０〜８０℃であることができる。
【００６６】
本発明の方法を使用して調製されるいくつかの中間体は新規であり、本発明のさらなる目的を表す。
【００６７】
したがって、本発明のさらなる目的は、式Ｘ
【００６８】
【化２６】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ8は、水素であるか、Ｒ8Ｏは、離脱基である）
の化合物である。
【００７０】
式Ｘの化合物中の残基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【００８３】
より広義には、本発明の目的は、式VII
【００８４】
【化３１】
（式中、Ｍは、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であり、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物である。
【００８６】
式VIIの化合物中の残基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4ならびにＭに関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【００８７】
本発明の目的は、式XIII
【００８８】
【化３２】
（式中、Ｒ11は、アルカリ金属、当量アルカリ土類金属、水素又はアルコールからヒドロキシル基を差し引いた残基であり、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物である。
【００９０】
式XIIIの化合物中の残基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ11にＭに関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【００９１】
工程ｃ）で使用される式Ｖのカルボン酸は、そのもの公知の方法で、加水分解性の酸誘導体、たとえば炭酸エステル、カルボキサミド又はカルボキシレートの加水分解によって調製することができる。加水分解は、酸又は塩基を使用して実施することができる。塩基、たとえば水溶液又は固体として加えることができるアルカリ金属水酸化物（ＬｉＯＨ、ＫＯＨ及びＮａＯＨ）を使用する加水分解が好ましい。反応は、水、有機溶媒（アルコール及びエーテル）又はそれらの混合物中で実施することが有利である。反応温度は、使用する溶媒の沸点までの範囲であることができる。溶媒を除去したのち、反応の残渣を水性の酸、たとえば塩酸と合わせ、式Ｖの化合物を抽出し（たとえばエーテルで）、精製する。加水分解は定量的であり、純粋な式Ｖの化合物が９０％を超える収率で得られる。加水分解をハロラクトン化と同時に一つの反応器の中で実施することが可能である。加水分解はまた、酵素的に実施してもよい。
【００９２】
式XIIIの化合物は、式XIV
【００９３】
【化３３】
の化合物を、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の存在下で、式XV
【００９５】
【化３４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＲ11は、好ましい例を含め、本明細書で先に定義したとおりであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物と反応させることによって得ることができる。Ｙ及びＺは、好ましくはＢｒ及び特にＣｌである。
【００９７】
溶媒としてのエーテル、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサン中、触媒量の可溶性金属塩又は金属錯体、たとえば鉄、ニッケルもしくはパラジウム塩又は鉄、ニッケルもしくはパラジウム錯体（たとえば三塩化鉄、鉄アセトニルアセテート、鉄ベンゾイルアセトネート、ニッケルアセトニルアセテート及び第三級ホスフィンもしくはジ第三級ジホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，２−ジフェニルホスフィノエタン、１，２−ジフェニルホスフィノプロパン、１，２−ジフェニルホスフィノフラン及び１，２−ジフェニルホスフィノブタンとの鉄、ニッケルもしくはパラジウム錯体の存在下におけるグリニャール試薬とハロゲン化アルケニルとのカップリングが公知である。金属錯体及び金属錯体塩の例は、ジクロロニッケル（１，２−ジフェニルホスフィノエタン）及びジクロロパラジウム（１，２−ジフェニルホスフィノエタン）である。金属塩又は金属錯体及び金属錯体塩を安定化させる添加物の存在が有利であることができる。例は、ＤＭＰＵ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−モルホリン、アミン、たとえばトリエチルアミン及びテトラメチルエチレンジアミンならびにこれらの添加物の少なくとも２種の混合物である。鉄アセトニルアセテートを使用する場合、ＤＭＰＵとテトラメチルエチレンジアミンとの混合物の添加が成功を招くことがわかった。ジクロロニッケル（１，２−ジフェニルホスフィノエタン）を使用する場合には、トリエチルアミンの添加が有利であることがわかった。
【００９８】
反応は、G. Cahiez et al.によってSynthesis (1998), pp. 1199-1200に記載されている。反応温度は、たとえば−５０〜８０℃、好ましくは−２０〜５０℃であることができる。触媒量は、たとえば、式XIVの化合物に対して０．１〜２０重量％であることができる。はじめに式XIVの化合物をグリニャール化合物に転換し（たとえばマグネシウムで）、次に、式XVの化合物、金属塩、金属錯体又は金属錯体塩及び安定化添加物の溶液を加えるように又はその逆のように反応を実施することが好都合である。
【００９９】
金属錯体を安定化させる添加物、たとえばトリエチルアミン又はＤＭＰＵの触媒量のみを使用するならば、それは有利であるかもしれない。触媒量は、たとえば、式XIV又はXVの化合物に対して０．１〜１０モル％、好ましくは１〜５モル％であることができる。
【０１００】
ラセミ化合物又はエナンチオマーの形態の式XIVの化合物は、公知であるか、類似した方法によって調製することができる。たとえば、Ｒ1Ｒ2フェニルアルデヒドをＲ3ジエトキシホスホリル酢酸エステルと反応させて２−Ｒ3−３−（Ｒ1Ｒ2フェニル）アクリル酸エステルを形成したのち、これらを水素化して対応するプロピオン酸エステルを形成し、エステル基を鹸化し、カルボン酸をアルコールに還元し、最後にヒドロキシル基をハロゲンで置換することができる。エナンチオマーは、カルボン酸のラセミ化合物をたとえばキニンで分割することによって、又は対応する炭酸エステルのラセミ化合物の酵素的分割によって得ることができる。詳細は例に記載されている。式XIVの化合物の可能な不斉合成がＥＰ−Ａ−０６７８５０３に記載されている。
【０１０１】
式XVの化合物は、たとえば、式Ｒ4ＣＨ2ＣＯＯＲ11の炭酸エステル又は誘導体を、強いアミン塩基、たとえばアルカリ金属アミド（Ｌｉ−Ｎ（イソプロピル））2又はリチウムヘキサメチルジシラザン）の存在下で１，３−ジハロゲンプロペンと反応させて式XVの化合物を形成することによって又はたとえば式XVの炭酸エステルからそのもの公知の方法の誘導体化によってカルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、カルボキサミド及びカルボン酸塩を調製することによって得ることができる。所望のエナンチオマーは、ラセミ化合物から、そのもの公知の方法でラセミ化合物を分割することによって、たとえば光学活性塩基を使用してカルボン酸の付加塩から結晶化させることによって得ることができる。式XVのエステルをエステラーゼで処理することによってラセミ化合物を分割することがさらに有利である。
【０１０２】
式IV及びＶの炭酸及びカルボン酸の選択により、そのもの複雑な化合物である式Ｉの化合物を収れん的で簡単な方法で調製することができ、これは、このエナンチオ選択的又はジアステレオ選択的な合成で特に当てはまる。全工程ａ）〜ｈ）からの全収率は４０％以上に達することができ、それが工業的応用を可能にする。
【０１０３】
以下の例が本発明をさらに詳細に説明する。
【０１０４】
Ａ）式IVの化合物の調製
例Ａ１：
【０１０５】
【化３５】
マグネシウム粉末９．７５gとテトラヒドロフラン１００mlとの混合物を還流状態まで加熱したのち、１，２−ジブロモエタン０．５０mlを１分かけて加えた（目視可能な発熱反応）。Ａ′３４．６３g、１，２−ジブロモエタン３．８０ml及びテトラヒドロフラン３００mlの溶液を６２〜６４℃で３０分かけて滴下した。この混合物を還流させながらさらに３０分間攪拌したのち、周囲温度まで冷ました。反応混合物をアルゴン下で明澄になるまでろ過し、得られたグリニャール溶液を、−５〜０℃で、テトラヒドロフラン２３０ml中Ａ１ ２０．４７g、Ｎ−メチルピロリドン０．２４ml、鉄（III）アセチルアセトネート０．８８gの溶液に１０分かけて滴下した。反応混合物を０℃でさらに１分間攪拌したのち、２Ｎ塩酸４００mlを加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×３００ml）、有機相を水（１×３００ml）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１×２００ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、Rotavaporで蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ、ジエチルエーテル／ヘキサン１：４）により、残渣から標記化合物Ｂ１をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（３３．８g、７５％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．１５（ジエチルエーテル−ヘキサン１：４）
【０１０７】
【表１】
例Ａ２
例Ａ１と同様にして、Ａ′をＡ２と反応させることによって誘導体を調製した。
【０１０９】
【表２】
例Ａ３
マグネシウム粉末３８．９gとテトラヒドロフラン４００mlとの混合物を還流状態まで加熱したのち、１−ブロモ−２−クロロエタン２．０mlを１分かけて加えた（目視可能な発熱反応）。Ａ′１２６．８g、１−ブロモ−２−クロロエタン１４．６ml及びテトラヒドロフラン７００mlの溶液を６２〜６４で３５分かけて滴下した。この混合物を還流させながらさらに３０分間攪拌したのち、周囲温度まで冷ました。反応混合物をアルゴン下で明澄になるまでろ過し、得られたグリニャール溶液を、２０〜２２℃で、テトラヒドロフラン７００ml中Ａ２ ８０．３g、トリエチルアミン５．５８ml及びＮｉｄｐｐｅＣｌ2２．１１gの溶液に２０分かけて滴下した。反応混合物を２０℃でさらに１分間攪拌したのち、１Ｎ塩酸１リットルを１５℃で加えた。tert−ブチルメチルエーテルで抽出を実施し（２×１リットル）、有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液／水（１：９）（２×１．２リットル）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１×３００ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで蒸発させて濃縮した。転換されなかったＡ２を真空下７５℃で残渣から留去した。このようにして得られた粗標記化合物Ｂ２（１７１．４g）を例Ｂ２でさらに反応させた。
【０１１１】
Ｂ）式Ｖの化合物の調製
例Ｂ１：カルボン酸の調製
【０１１２】
【化３６】
Ｂ１ ２２．４g及びテトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：１）１５０mlの溶液に水酸化リチウム３．６gを加えたのち、還流させながら４８時間攪拌した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（冷温）５００mlを残渣に加え、tert−ブチルメチルエーテルで抽出を実施した（３×５００ml）。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（２００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｃ１をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（１９．２g、９４％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．２２（ジエチルエーテル−ヘキサン２：１）
【０１１４】
【表３】
例Ｂ１と同様にしてＢ２から標記化合物Ｃ１を調製した。
【０１１６】
例Ｂ２：カルボン酸−シクロヘキシルアミン塩の調製
【０１１７】
【化３７】
Ｂ２（未精製）１７１．４g及びジオキサン１．０７リットルの溶液に、水０．６７リットル及び２Ｎ ＫＯＨ０．４リットルを加えたのち、その混合物を還流させながら２３時間攪拌した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、水０．６リットルを残渣に加え、それをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した（２×５００ml）（有機相を捨てた）。水相を４Ｎ ＨＣｌ ０．２４リットルで酸性化したのち、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×０．６リットル）。有機相をＮａＣｌ水溶液（０．６リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン２リットルに溶解し、シクロヘキシルアミン３８．５mlを加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過によって標記化合物Ｃ２を白色結晶の形態で得た（１６５．６g、７９．６％）。
【０１１９】
Ｃ）式VIの化合物の調製
例Ｃ１：
【０１２０】
【化３８】
の調製
Ｃ１ ２．６６g及びジクロロメタン２６．６mlの溶液を−１５℃に冷却した。次に、４×０．２３２gのＮ−ブロモスクシンイミドを２分ごとに一部ずつ加えた。反応混合物を−１５℃でさらに３０分間攪拌したのち、５分かけて、０℃に冷却した４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液３０mlに導入した。混合物を水（１０ml）で稀釈し、ジクロロメタンで抽出した（２×３０ml）。有機相を水（１×３０ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（１×３０ml）で続けて洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｄ１ ２．９８gを得た（標記化合物含有率＝約８９％）。ＴＬＣ Ｒt＝０．３４（シス−ラクトン）及び０．３８（トランス−ラクトン）（ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）
【０１２２】
【表４】
例Ｃ２：水の存在下における炭酸エステルＢ１からの調製
Ｂ１ ０．４９９g、テトラヒドロフラン３．３ml及び水１．７mlの溶液を０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド０．２０５gを溶液に加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、７０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０℃に冷却しておいた４０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液３０mlに加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ml）。有機相を水（１×３０ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（１×３０ml）で続けて洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｄ１ ０．４２gを得た（標記化合物含有率＝約８０％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．３４（シス−ラクトン）及び０．３８（トランス−ラクトン）（ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）
【０１２４】
【表５】
例Ｃ３：シクロヘキシルアミン塩Ｃ２からの調製
Ｃ２ １６４．３g及びジクロロメタンの溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸２６．６mlを滴下し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を−２０℃に冷却した。次に、６×９．３８gのＮ−ブロモスクシンイミドを２分ごとに一部ずつ加えた。反応混合物を−１５〜−２０℃でさらに２時間攪拌したのち、４％亜硫酸水素ナトリウム水溶液１６０mlを０℃で加えた。混合物を水（１リットル）で抽出し、有機相を分別した。水相をジクロロメタン（０．５リットル）で抽出し、合わせた有機相を水（１リットル）及びＮａＣｌ水溶液（０．５リットル）で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。このようにして得られた粗標記化合物Ｄ１（１６１．４g）（標記化合物含有率＝約９０％）を例Ｄ２及びＥ２でさらに反応させた。
【０１２６】
Ｄ）式VIIの化合物の調製
例Ｄ１：
【０１２７】
【化３９】
の調製
Ｄ１ １６．６５g及びイソプロパノール１５０mlの溶液を０℃に冷却したのち、２Ｎ ＬｉＯＨ６６．６mlを１０分かけて加え、混合物を１．５時間攪拌した（中間体Ｅ１は、さらに次の工程でただちに反応させた）。
【０１２９】
例Ｄ２
例Ｃ３の下で記載したように調製した化合物Ｄ１を使用して、同様な方法で化合物Ｅ１を得、例２で使用した。
【０１３０】
Ｅ）式VIIIの化合物の調製
例Ｅ１：
【０１３１】
【化４０】
の調製
例Ｄ１の反応混合物に、２Ｎ ＨＣｌ １００mlを滴下し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（５００ml）で稀釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した（３×２５０ml）。有機相を水（２×５００ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（２００ml）で続けて洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）により、残渣から標記化合物Ｆ１ １２．０gを得た（標記化合物含有率＝約８８％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．１６（ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）
【０１３３】
【表６】
例Ｅ２
Ｄ１（未精製）１６１．４g、テトラヒドロフラン１．６１リットル及び水０．４７４リットルの攪拌混合物を、２Ｎ ＬｉＯＨ０．４７４リットルとともに室温で２０時間攪拌した。次に、水１．６１リットルを加え、ロータリーエバポレータでテトラヒドロフラン（１．７リットル）を蒸発させた。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテル（０．５リットル）で洗浄し、中間体Ｅ１の水溶液を得、すぐにさらに反応させた。攪拌しながら、tert−ブチルメチルエーテル（１．０リットル）及び４Ｎ ＨＣｌ（０．３１６リットル）を加えた。有機相を分別し、還流させながら２時間攪拌した（水分離装置を使用）。溶液を冷まし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。このようにして得た粗標記化合物Ｆ１（１３６．１g）（標記化合物含有率約９０％）を例Ｆ４でさらに反応させた。
【０１３５】
Ｆ）式IXの化合物の調製
例Ｆ１：
【０１３６】
【化４１】
（式中、Ｒ12は、ＣＨ3−ＳＯ2−（Ｇ１）である）
の調製
Ｆ１ ０．３２５g及びジクロロメタン８mlの溶液にトリエチルアミン０．１５６mlを加え、混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル０．０８７mlを滴下したのち、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ml）に注加し、tert−ブチルメチルエーテル（２×１０ml）で抽出した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（１０ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｇ１をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（０．３２g、８２％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．１８（ジエチルエーテル−ヘキサン２：１）
【０１３８】
【表７】
例Ｆ２：
【０１４０】
【化４２】
（式中、Ｒ12は、４−ＢｒＣ6Ｈ5−ＳＯ2−（Ｇ２）である）
の調製
Ｆ１ ０．４３７g及びジクロロメタン５mlの溶液に４−ブロモベンゼンスルホクロリド０．３０７g及び４−ジメチルアミノピリジン０．１４７gを続けて加えたのち、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（３０ml）に注加し、ジエチルエーテルで抽出した（３×１０ml）。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（３０ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｇ２をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（０．３０４g、４６％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．３６（ジエチルエーテル−ヘキサン２：１）
【０１４２】
【表８】
例Ｆ３：
【０１４４】
【化４３】
（式中、Ｒ12は、４−ＣＨ3Ｃ6Ｈ5−ＳＯ2−（Ｇ３）である）
の調製
Ｆ１ ０．４３７g及びジクロロメタン５mlの溶液に４−メチルベンゼンスルホクロリド０．２２９g及び４−ジメチルアミノピリジン０．１４７gを加えたのち、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（３０ml）に注加し、ジエチルエーテルで抽出した（３×３０ml）。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（３０ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）により、残渣から標記化合物Ｇ３をわずかに黄色を帯びた油状物として得た（０．４０g、６８％）。
ＴＬＣ Ｒt＝０．２６（ジエチルエーテル−ヘキサン２：１）
【０１４６】
【表９】
例Ｆ４：Ｇ１の調製
例Ｅ２に記載のようにして調製したＦ１（未精製）１３６．１g及びトルエン０．８６リットルの溶液にトリエチルアミン５２．８mlを加え、混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル２９．４５mlを滴下したのち、混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン７．８８mlを加え（塩化メタンスルホニルの過剰は破壊した）、混合物を１５分間攪拌した。反応混合物を水（１リットル）で洗浄し、有機相を分別し、水相をトルエン（０．６リットル）で再び抽出した。有機相を水／ＮａＣｌ飽和溶液（５：１、０．６リットル）及びＮａＣｌ飽和水溶液（０．６リットル）で続けて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。このようにして得た粗標記化合物Ｆ１（１６５g）（標記化合物含有率約９０％）を例Ｇ２でさらに反応させた。
【０１４８】
Ｇ）式IIの化合物の調製
例Ｇ１：
【０１４９】
【化４４】
の調製
Ｇ１ ９．５g、アジ化ナトリウム２．３５g及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン１００mlの混合物を６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を水５００mlに注加し、tert−ブチルメチルエーテル（３×２００ml）で抽出した。有機相を水（３×５００ml）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（２００ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。０℃のジイソプロピルエーテル−ヘキサン（１：２）１５０mlからの結晶化により、残渣から標記化合物Ｈ１を白色結晶として得た（５．６２g、６７％）。
融点６１〜６２℃。ＴＬＣ Ｒt＝０．４１（酢酸エチル−ヘキサン１：１）
【０１５１】
【表１０】
例Ｇ１と同様にして、Ｇ２又はＧ３の反応によって誘導体Ｈを調製した。
【０１５３】
例Ｇ２：Ｈ１の調製
Ｇ１（未精製）１６５g、アジ化ナトリウム４１．１g及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン０．８リットルの混合物を６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水１．５リットルに注加し、メチルシクロヘキサン（２×７５０ml）で抽出した。有機相を水（４×７５０ml）及び濃縮ＮａＣｌ水溶液（７５０ml）で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータで９００mlの量に濃縮した。得られた溶液に標記化合物１０mgを接種し、周囲温度で２０時間攪拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過によって標記化合物Ｈ１を白色結晶の形態で得た（１０４g、７１％）。
【０１５４】
例Ｇ３：Ｈ１の調製
Ｇ１（未精製）１０．３g、メチルシクロヘキサン５０ml、２Ｎアジ化ナトリウム（水溶液）４０ml及びAliquat（登録商標）０．４gの混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を４０℃に冷却し、水相を分別し、有機相を４０℃で（２×４０ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液に標記化合物５mgを接種し、周囲温度で２０時間攪拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過によって標記化合物Ｈ１を白色結晶の形態で得た（６．６０g、７１％）。
【０１５５】
Ｈ）式IIIの化合物の調製
例Ｈ１：
【０１５６】
【化４５】
の調製
トリエチルアミン５９．１ml中Ｈ１ ５９．１g、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド４１．８２g、２−ヒドロキシピリジン２．２８gの混合物を９０℃で１６時間かけて攪拌した。次に、トリエチルアミン３３mlを０．５時間かけて留去し、残渣を９０℃でさらに８．５時間攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３×５００ml）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１×５００ml）及び塩化ナトリウム飽和溶液（１×５００ml）の間で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム１００gで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を乾燥させ、粗標記化合物Ｆ１を油状物として得た（７８．４g、定量）（ＨＰＬＣ検定：８８．５％）。ＴＬＣ Ｒt＝０．１３（酢酸エチル−ヘキサン４：１）、クロマトグラフィー処理した試料：ＴＬＣ Ｒt＝０．１３（酢酸エチル−ヘキサン４：１）
【０１５８】
【表１１】
例Ｈ２：Ｊ１の調製
Ｈ１ ９．２３g、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミド６．９７g、２−ヒドロキシピリジン１．９０g及びトリエチルアミン５．０mlの混合物を６５℃で２４時間かけて攪拌した。冷却した反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×１５０ml）及び水（２×１５０ml）の間で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を乾燥させ、粗標記化合物Ｆ１を油状物として得た（１１．６５g、定量）（ＨＰＬＣ検定：＞９５％）。
【０１６０】
例Ｈ３：Ｊ１の調製
Ｈ１ ４．６２g、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミド３．４８g及び２−ヒドロキシピリジン０．９６gの混合物を６５℃で２４時間かけて攪拌した。冷却した反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×１００ml）及び水（２×１００ml）の間で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を乾燥させ、粗標記化合物Ｊ１を油状物として得た（５．７５g、定量）（ＨＰＬＣ検定：＞９５％）
【０１６１】
Ｊ）式Ｉの化合物を形成するためのアジド基の水素化
例Ｊ１：
【０１６２】
【化４６】
の調製
Ｊ１（未精製）７８．４g（ＨＰＬＣ検定：８８．５％）を、tert−ブチルメチルエーテル７００ml中、Ｐｄ／Ｃ５％３．９２g及びエタノールアミン７．２mlの存在で、周囲温度及び３．０バールで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、触媒をtert−ブチルメチルエーテル３００mlで洗浄した。ろ液を２Ｎ ＮａＯＨ４００ml及びブライン４００mlで続けて洗浄した。次に、水相をtert−ブチルメチルエーテル（２×４００ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム１００gで乾燥させ、蒸発によって濃縮した。残渣をフマル酸７．３１gと混合し、エタノール２００mlに溶解し、明澄になるまでろ過した。ろ液を蒸発によって総重量１０４gまで濃縮し、３５℃のアセトニトリル１．７リットルに溶解した。得られた溶液に標記化合物（ヘミフマル酸塩）１０mgを接種し、周囲温度で１７時間攪拌した。懸濁液を０℃に冷却し、２時間後、吸引によってろ別した。残渣をアセトニトリルで洗浄したのち（３×２００ml）、真空中、３５℃で乾燥させた。標記化合物Ｋ１（ヘミフマル酸塩）を白色結晶として得た（５９．５g、Ｊ１に対して８１％）。
【０１６４】
【表１２】
Claims (10)
- ａ）式II
ｂ）式IIIの化合物のアジド基をアミン基に還元し、式Ｉの化合物を単離することによる、式Ｉ
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミド−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物を調製するための方法であって、
ｃ１）式IV
の化合物をハロゲン化剤と反応させて式VIの化合物を形成するか、又は
ｃ２）式Ｖ
の化合物を形成し、
ｄ）式VIの化合物をアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物の存在下で反応させて式VII
の化合物を形成し、
ｅ）式VIIの化合物を酸の存在下で加水分解して式VIII
ｆ）式VIIIの化合物のヒドロキシル基の水素原子を置換し、それを離脱基ＡＯに転換して式IX
ｇ）式IXの化合物をアジ化剤と反応させて式IIの化合物を形成するか、又は
ｈ）式VIIIの化合物を、第三級ホスフィン及びアゾジカルボキシレートの存在下で、アジ化亜鉛／ビス−ピリジン錯体と直接反応させて式IIの化合物を形成し、式IIの化合物を調製することを含む方法。 - Ｒ1がＣ1〜Ｃ4アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ4がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ 5 がＨ2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１記載の方法。
- Ｒ1が１−メトキシプロパ−３−イルオキシであり、Ｒ2がメトキシである、請求項２記載の方法。
- Ｒ3及びＲ4がいずれもイソプロピルである、請求項２記載の方法。
- Ｒ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項２記載の方法。
- Ｒ1がメトキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ3がＣ2〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ4がＣ2〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１記載の方法。
- Ｒ1が１−メトキシ−プロパ−３−イルオキシであり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ１−メチルエタ−１−イルであり、Ｒ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−〔Ｃ（ＣＨ3）2〕−ＣＨ2−である、請求項１記載の方法。
- 式Ｘ
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ8は、水素であるか、Ｒ8Ｏは、離脱基である）
の化合物。 - 式VII
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物。 - 式XIII
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物。
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