PL212898B1 - Sposób otrzymywania podstawionych amidów oktanoilowych oraz zwiazki posrednie wykorzystane w tym sposobie - Google Patents

Sposób otrzymywania podstawionych amidów oktanoilowych oraz zwiazki posrednie wykorzystane w tym sposobie

Info

Publication number
PL212898B1
PL212898B1 PL358887A PL35888701A PL212898B1 PL 212898 B1 PL212898 B1 PL 212898B1 PL 358887 A PL358887 A PL 358887A PL 35888701 A PL35888701 A PL 35888701A PL 212898 B1 PL212898 B1 PL 212898B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
alkoxy
reaction temperature
Prior art date
Application number
PL358887A
Other languages
English (en)
Other versions
PL358887A1 (pl
Inventor
Peter Herold
Stefan Stutz
Felix Spindler
Original Assignee
Speedel Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Speedel Pharma Ag filed Critical Speedel Pharma Ag
Publication of PL358887A1 publication Critical patent/PL358887A1/pl
Publication of PL212898B1 publication Critical patent/PL212898B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/12—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze (I). Związki o wzorze (II) poddaje się jednoczesnemu halogenowaniu w pozycji 5 i hydroksylowaniu w pozycji 4 w warunkach laktonizacji, halolakton przekształca się w hydroksylakton, a grupę hydroksylową w grupę opuszczającą; następnie grupę opuszczającą zastępuje się grupą azydkową i laktoz poddaje się aminowaniu, co prowadzi do związków o wzorze (I).

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania amidów 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialkilo-4-hydroksy-5-amino-8-arylooktanoilowych i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, oraz związków używanych jako związki pośrednie w tym sposobie.
W EP-A-0 678 503 ujawniono δ-amino-γ-hydroksy-ω-arylo-alkano-karboksyamidy, które wykazują właściwości hamowania aktywności reniny i mogą być stosowane jako środki przeciw nadciśnieniu w preparatach farmaceutycznych. Ujawnione sposoby wytwarzania są niezadawalające ze względu na liczbę etapów sposobu oraz wydajność, i nie nadają się do procesów przemysłowych. Ze względu na bardzo długi tok syntezy, wydajność w warunkach laboratoryjnych wynosi 5-13%, a w warunkach przemysłowych około 6%. Niedogodnością tych sposobów jest również to, że całkowite wydajności otrzymywanych czystych diastereomerów są zbyt małe. Ponadto, w sposobie znanym ze stanu techniki centra chiralności w pozycjach 2 i 7 ugrupowania oktanoilowego konstruowane są przy wykorzystaniu dwóch pomocniczych środków chiralnych (takich jak np. Chiral Evans's), których stosowanie zwłaszcza w skali przemysłowej jest bardzo kosztowne.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że te alkanokarboksyamidy mogą być otrzymane z wysokimi wydajnościami i o wysokim stopniu czystości, oraz z selektywnym uzyskaniem czystych diastereomerów, jeśli podwójne wiązanie kwasu 2,7-dialkilo-8-arylo-4-oktenowego lub estru kwasu 2,7-dialkilo-8-arylo-4-oktenowego jednocześnie halogenuje się w pozycji 5 i hydroksyluje w pozycji 4 z laktonizacją, halolakton przekształca się w hydroksylakton, a następnie grupę hydroksylową przekształca się w grupę opuszczającą, grupę opuszczającą podstawia się azydkiem, Iakton amiduje się, a następnie azydek przekształca w grupę aminową. Oprócz wysokich wydajności i stereoselektywności w indywidualnych etapach sposobu, szczególnie uwagę zwraca fakt, że w etapie azydowania tworzą się zasadniczo nieliczne produkty uboczne. Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania związków
w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie, oznaczają H, C1-C6alkil, C1-C6fluorowcoalkil, C1-C6alkoksyl, C1-C6-alkoksy-C1-C6alkil lub C1-C6alkoksy-C1-C6alkoksyl,
R3 oznacza C1-C6 alkil,
R4 oznacza C1-C6 alkil, a
R5 oznacza C1-C6alkil, C1-C6-hydroksyalkil, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkil, C1-C6-alkanoiloksy-C1-C6alkil, C1-C6-aminoalkil, C1-C6-alkiloamino-C1-C6-alkil, C1-C6-dialkiloamino-C1-C6-alkil, C1-C6-alkanoiloamido-C1-C6alkil, HO(O)C-C1-C6-alkiI, C1-C6-alkilo-O-(O)C-C1-C6-alkil, H2N-C(O)-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilo-NH-C(O)-C1-C6-alkil lub (C1-C6-alkilo)2N-C(O)-C1-C6-alkil,
a) drogą reakcji związku o wzorze II
z aminą o wzorze R5-NH2 w obecności rozpuszczalników organicznych, przy czym temperatura reakcji jest w zakresie od 50°C do 120°C, z utworzeniem związku o wzorze III
PL 212 898 B1
b) redukcji grupy azydkowej w związku o wzorze III do grupy aminowej w obecności rozpuszczalników organicznych, przy czym temperatura reakcji jest w zakresie od 10°C do 100°C i wydzielenie związków o wzorze I, jeśli konieczne z dodaniem kwasu tworzącego sól, gdzie redukcję prowadzi się korzystnie przy pomocy wodorku metalu, wodoru w obecności katalizatora lub katalitycznie w warunkach przeniesienia fazowego, obejmujący otrzymywanie związków o wzorze II, poprzez c1) poddanie reakcji związek o wzorze IV
w którym
R6 oznacza C1-C20-alkil, C3-C12-cykloalkil, C3-C12-cykloalkilo-C3-C6-alkil, C6-C10-aryl lub C6-C10-arylo-C1-C6alkil, z reagentem halogenującym w obecności rozpuszczalników organicznych mieszających się z wodą, gdzie początkowo temperatura reakcji jest w zakresie od -20°C do 10°C, po czym jest w zakresie od 30°C do 100°C, z utworzeniem związku o wzorze VI, lub c2) poddanie reakcji kwasu karboksylowego o wzorze V, lub soli tego kwasu karboksylowego
z reagentem haIogenującym w obecności rozpuszczalników organicznych i gdzie temperatura reakcji jest początkowo w zakresie od -30°C do 10°C, gdzie reagent halogenujący stanowi korzystnie wolny brom, wolny jod, związek wybrany spośród Ν-chloro-, N-bromo- i N-jodokarboksyamidów i dikarboksyamidów, chloran (I) t-butylu, lub związek wybrany spośród N-fluorowcowanych sulfonamidów i N-fluorowcowanych sulfoimidów, z utworzeniem związku o wzorze VI,
w którym
X oznacza Cl, Br lub I,
d) poddanie reakcji związku o wzorze VI w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, lub alkoholu i rozpuszczalnika polarnego, gdzie temperatura reakcji obejmuje zakres od -20°C do 30°C z utworzeniem związku o wzorze VII,
PL 212 898 B1
w którym
M oznacza metal alkaliczny, równoważnik metalu ziem alkalicznych lub resztę alkoholu pomniejszonego o grupę hydroksylową,
e) poddanie hydrolizie związku o wzorze VII w obecności kwasu i rozpuszczalnika polarnego, gdzie temperatura reakcji obejmuje zakres od -20°C do 50°C z utworzeniem związku o wzorze VIII
f) podstawienie atomu wodoru grupy hydroksylowej w związku o wzorze VIII i przekształcenie jej w grupę opuszczającą AO w obecności polarnego rozpuszczalnika organicznego, gdzie temperatura reakcji obejmuje zakres od -20°C do 50°C, a przekształcenie prowadzi się korzystnie przy pomocy halogenków kwasowych, z utworzeniem związku o wzorze IX
g) a następnie poprzez poddanie reakcji związku o wzorze IX z reagentem azydującym w obecności rozpuszczalnika organicznego, gdzie temperatura reakcji obejmuje zakres od 50°C do 120°C z utworzeniem związku o wzorze II, gdzie jako reagent azydujący stosuje się korzystnie azydki metali lub azydki sililowe, lub
h) poddanie reakcji związku o wzorze VIII bezpośrednio z kompleksem azydek cynku/bis-pirydyna w obecności trzeciorzędowej fosfiny i azodikarboksylanu oraz rozpuszczalnika organicznego, gdzie temperatura reakcji obejmuje zakres od -20°C do 80°C, z utworzeniem związku o wzorze II.
Korzystnie, R1 oznacza C1-C4-alkoksyl lub C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkoksyl, R2 oznacza C1-C4-alkoksyl, R3 oznacza C1-C6-alkil, R4 oznacza C1-C4-alkil, a R5 oznacza H2N-C(O)-C1-C6-alkil, który jeśli to konieczne jest podstawiony przy atomie N przez jedną albo dwie grupy C1-C4-alkilowe.
Szczególnie korzystnie, R1 oznacza 1-metoksyprop-3-yloksyl, a R2 oznacza metoksyl.
Korzystnie, R3 i R4 w każdym przypadku oznaczają izopropyl.
Korzystnie, R5 oznacza H2N-C(O)-C1-C6-alkil.
Szczególnie korzystnie, R1 oznacza metoksy-C2-C4-alkoksyl,
R2 oznacza metoksyl lub etoksyl, R3 oznacza C2-C4-alkil, R4 oznacza C2-C4-alkil, a R5 oznacza H2N-C(O)-C1-C6-alkiI.
Korzystnie, R1 oznacza 3-metoksy-prop-3-yloksyl, R2 oznacza metoksyl, każdy R3 i R4 oznacza 1-metyloet-1-yl i R5 oznacza H2N-C(O)-[C(CH3)2]-CH2-.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze X
PL 212 898 B1
w którym
Ri oznacza C3-alkoksylo-metoksyl,
R2 oznacza metoksyl,
R3 oznacza C3-alkil,
R4 oznacza C3-alkil, a R8 oznacza wodór lub R8O oznacza -SO2-CH3, -SO2-C6H5-Br Iub -SO2-C6H5-CH3 Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze XIII
w którym
R11 oznacza wodór, C1-C2-alkil lub grupę cykloheksyloaminową,
R1 oznacza C3-alkoksylo-metoksyl,
R2 oznacza metoksyl,
R3 oznacza C3-alkil, a R4 oznacza C3-alkil.
Jako alkil, R1 i R2 mogą być liniowe lub rozgałęzione, i korzystnie zawierają 1 do 4 atomów C. Przykładami są metyl, etyl, n- i i-propyl, n-, i- i t-butyl, pentyl oraz heksyl.
Jako fluorowcoalkil, R1 i R2 mogą być liniowe lub rozgałęzione, i korzystnie zawierają 1 do 4 atomów C, zwłaszcza 1 lub 2 atomy C. Przykładami są fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, chlorometyl, dichlorometyl, trichlorometyl, 2-chloroetyl i 2,2,2-trifluoroetyl.
Jako alkoksyl, R1 i R2 mogą być liniowe lub rozgałęzione, i korzystnie zawierają 1 do 4 atomów C. Przykładami są metoksyl, etoksyl, n- i i-propyloksyl, n-, i- i t-butyloksyl, pentyloksyl i heksyloksyl.
Jako alkoksyalkil, R1 i R2 mogą być liniowe lub rozgałęzione. Grupa alkoksylowa korzystnie zawiera 1 do 4, a zwłaszcza 1 lub 2 atomy C. Przykładami są metoksymetyl, 1-metoksyet-2-yl, 1-metoksyprop-3-yl, 1-metoksybut-4-yl, metoksypentyl, metoksyheksyl, etoksymetyl, 1-etoksyet-2-yl, 1-etoksyprop-3-yl, 1-etoksybut-4-yl, etoksypentyl, etoksyheksyl, propyloksymetyl, butyloksymetyl, 1-propyloksyet-2-yl i 1-butyloksyet-2-yl.
Jako C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkiloksyl, R1 i R2 mogą być liniowe lub rozgałęzione. Grupa alkoksylowa korzystnie zawiera 1 do 4, a zwłaszcza 1 lub 2 atomy C, grupa alkiloksylowa korzystnie zawiera 1 do 4 atomów C. Przykładami są metoksymetyloksyl, 1-metoksyet-2-yloksyl, 1-metoksyprop-3-yloksyl, 1-metoksybut-4-yloksyl, metoksypentyloksyl, metoksyheksyloksyl, etoksymetyloksyl, 1-etoksyet-2-yloksyl, 1-etoksyprop-3-yloksyl, 1-etoksybut-4-yloksyl, etoksypentyloksyl, etoksyheksyloksyl, propyloksymetyloksyl, butyloksymetyloksyl, 1-propyloksyet-2-yloksyl t 1-butyloksyet-2-yloksyl.
W korzystnej praktycznej realizacji, R1 oznacza metoksy- lub etoksy-C1-C4-alkiloksyl, a R2 oznacza korzystnie metoksyl lub etoksyl. Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza 1-metoksyprop-3-yloksyl i R2 oznacza metoksyl.
Jako alkil, R3 i R4 mogą być liniowe lub rozgałęzione, i korzystnie zawierają 1 do 4 atomów C. Przykładami są metyl, etyl, n- i i-propyl, n-, i- i t-butyl, pentyl i heksyl. W korzystnej praktycznej realizacji R3 i R4 w związkach o wzorze I oznaczają w każdym przypadku izopropyl.
Jako alkil, R5 może być liniowy lub rozgałęziony, w postaci alkilu, i korzystnie zawiera 1 do 4 atomów C. Przykłady alkilu są wymienione powyżej. Korzystne są metyl, etyl, n- i i-propyl oraz n-, ii t-butyl.
PL 212 898 B1
Jako C1-C6-hydroksyalkil, R5 może być liniowy lub rozgałęziony i korzystnie zawiera 2 do 6 atomów C. Niektórymi przykładami są 2-hydroksyet-1-yl, 2-hydroksyprop-1-yl, 3-hydroksyprop-1-yl, 2-, 3lub 4-hydroksybut-1-yl, hydroksypentyl i hydroksyheksyl.
Jako C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkil, R5 może być liniowy lub rozgałęziony. Grupa alkoksylowa korzystnie zawiera 1 do 4 atomów C, a grupa alkilowa korzystnie zawiera 2 do 4 atomów C. Niektórymi przykładami są 2-metoksyet-1-yl, 2-metoksyprop-1-yl, 3-metoksyprop-1-yl, 2-, 3- lub 4-metoksybut-1-yl, 2-etoksyet-1-yl, 2-etoksyprop-1-yl, 3-etoksyprop-1-yl oraz 2-, 3- lub 4-etoksybut-1-yl.
Jako C1-C6-alkanoiloksy-C1-C6-alkil, R5 może być liniowy lub rozgałęziony. Grupa alkanoiloksylowa korzystnie zawiera 1 do 4 atomów C, a grupa alkilowa korzystnie zawiera 2 do 4 atomów C, Niektórymi przykładami są formyloksymetyl, formyloksyetyl, acetyloksyetyl, propionyloksyetyl i butyryloksyetyl.
Jako C1-C6-aminoalkil, R5 może być liniowy lub rozgałęziony, i korzystnie zawiera 2 do 4 atomów C. Niektórymi przykładami są 2-amino-etyl, 2- lub 3-aminoprop-1-yl oraz 2-, 3- lub 4-aminobut-1-yl.
Jako C1-C6-alkiloamino-C1-C6-alkil oraz C1-C6-diaIkiIoamino-C1-C6-aIkiI, R5 może być liniowy lub rozgałęziony. Grupa alkiloaminowa korzystnie zawiera grupy C1-C4-alkilowe, a grupy alkilowe korzystnie zawierają 2 do 4 atomów C. Niektórymi przykładami są 2-metyloaminoet-1-yl, 2-dimetyloaminoet1-yl, 2-etyloaminoet-1-yl, 2-etyloaminoet-1-yl, 3-metyloaminoprop-1-yl, 3-dimetyloaminoprop-1-yl, 4-metyloaminobut-1-yl i 4-dimetyloaminobut-1-yl.
Jako C1-C6-alkanoiloamido-C1-C6-alkil, R5 może być liniowy lub rozgałęziony. Grupa alkanoilowa korzystnie zawiera 1 do 4 atomów C, a grupa alkilowa korzystnie zawiera 1 do 4 atomów C. Niektórymi przykładami są 2-formamidoet-1-yl, 2-acetamidoet-1-yl, 3-propionyloamidoet-1-yl i 4-butyryloamidoet-1-yl.
Jako OH(O)C-C1-C6-alkil, R5 może być liniowy lub rozgałęziony, i grupa alkilowa korzystnie zawiera 2 do 4 atomów C. Niektórymi przykładami są karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl i karboksybutyl.
Jako C1-C6-aIkiIo-O-(O)C-C1-C6-aIkiI, R5 może być liniowy lub rozgałęziony, i grupy alkilowe, niezależnie od siebie, korzystnie zawierają 1 do 4 atomów C. Niektórymi przykładami są metoksykarbonylometyl, 2-metoksykarbonyloet-1-yl, 3-metoksykarbonyloprop-1-yl, 4-metoksykarbonylo-but-1-yl, etoksykarbonylometyl, 2-etoksykarbonyloet-1-yl, 3-etoksykarbonyIoprop-1-yI i 4-etoksykarbonyIobut-1-yI.
Jako H2N-C(O)-C1-C6-aIkiI, R5 może być liniowy lub rozgałęziony, i grupa alkilowa korzystnie zawiera 2 do 6 atomów węgla. Niektórymi przykładami są karbamidometyl, 2-karbamidoet-1-yl, 2-karbamido-2,2-dimetyloet-1-yl, 2- lub 3-karbamidoprop-1-yl, 2-, 3- lub 4-karbamidobut-1-yl, 3-karbamido-2-metyloprop-1-yl, 3-karbamido-1,2-dimetyloprop-1-yl, 3-karbamido-3-metyloprop-1-yl, 3-karbamido-2,2-dimetyloprop-1-yl, 2-, 3-, 4- lub 5-karbamidopenM-yl, 4-karbamido-3,3- lub -2,2-dimetylobut-1-yl.
Jako C1-C6-aIkiIo-HN-C(O)-C1-C6-aIkiI lub (C1-C6-aIkiIo)2N-C(O)-C1-C6-alkil, R5 może być liniowy lub rozgałęziony, i grupa NH-alkilowa korzystnie zawiera 1 do 4 atomów C, a grupa alkilowa korzystnie zawiera 2 do 6 atomów C. Przykładami są grupy karbamidoalkilowe zdefiniowane powyżej, których atom N jest podstawiony przez jeden lub dwa metyle, etyle, propyle lub butyle.
Korzystną podgrupą związków o wzorze I jest ta, w której R1 oznacza C1-C4-alkoksyl lub C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkiloksyl, R2 oznacza C1-C4-alkoksyl, R3 oznacza C1-C4-aIkiI, R4 oznacza C1-C4-alkil i R5 oznacza H2NC(O)-C1-C4-alkil, który jeśli konieczne jest N-monopodstawiony lub N-dipodstawiony przez C1-C4-alkil.
Bardziej korzystną podgrupą związków o wzorze I, jest ta, w której R1 oznacza metoksy-C2-C4alkiloksyl, R2 oznacza metoksyl lub etoksyl, R3 oznacza C2-C4-alkil, R4 oznacza C2-C4-alkil i R5 oznacza H2NC(O)-C1-C6-aIkiI.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze I jest ten, w którym R1 oznacza 3-metoksyprop-3-yloksyl, R2 oznacza metoksyl, R3 i R4 oznaczają 1-metyloet-1-yl i R5 oznacza H2NC(O)-[C(CH3)2CH2-.
Jako alkil, R6 może być liniowy lub rozgałęziony, i korzystnie zawiera 1 do 12 atomów C, szczególnie korzystnie 1 do 8 atomów C. Szczególnie korzystnym R6 jest liniowy C1-C4-alkil. Niektórymi przykładami są metyl, etyl i izomery propylu, butylu, pentylu, heksylu, heptylu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu, dodecylu, tetradecylu, heksadecylu, oktadecylu i eikozylu. Szczególnie korzystne są metyl i etyl.
Jako cykloalkil, R6 może korzystnie zawierać 4 do 8 atomów węgla w pierścieniu, szczególnie korzystnie 5 lub 6. Niektórymi przykładami są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklooktyl i cyklodecyl.
PL 212 898 B1
Jako cykloalkilo-alkil, R6 może korzystnie zawierać 4 do 8 atomów węgla w pierścieniu, szczególnie korzystnie 5 lub 6, i korzystnie w grupie alkilowej 1 do 4 atomów C, szczególnie korzystnie 1 lub 2 atomy C. Niektórymi przykładami są cyklopropylometyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl lub cyklopentyloetyl oraz cykloheksylometyl lub cykloheksyloetyl.
Jako aryl, R6 oznacza korzystnie fenyl lub naftyl.
Jako aryloalkil, R6 oznacza korzystnie benzyl lub fenyloetyl.
We wzorze VII, M może oznaczać metal ziem alkalicznych, na przykład Mg, Ca lub Sr. Równoważnik w kontekście niniejszego wynalazku oznacza zrównoważenie ładunku kationu i anionu. M oznacza korzystnie metal alkaliczny, na przykład Li, Na lub K. Szczególnie korzystny jako M jest Li. Jeśli M oznacza resztę alkoholu pomniejszonego o grupę hydroksylową, to może oznaczać grupę R6, obejmując praktyczne realizacje i korzystne przykłady przedstawione powyżej, a zwłaszcza alkil i cykloalkil.
Reszta A w grupie opuszczającej AO oznacza korzystnie resztę kwasu organicznego, na przykład C1-C8-acyl, szczególnie korzystnie C1-C8-sulfonyl. Resztę acylową może stanowić kwas karboksylowy, taki jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy i kwas benzoesowy, podstawiony jeśli konieczne przez C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl lub halogen. Reszta sulfonylowa A może odpowiadać na przykład wzorowi R7-SO2-, w którym R7 oznacza C1-C8-alkil, C1-C8-halogeno-alkii, C3-C8-cykIoaIkiI lub fenyl, lub benzyl, albo niepodstawiony albo podstawiony przez C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, C1-C4-fluorowcoaIkiI lub halogen. Niektórymi przykładami reszt sulfonylowych są metylo-, etylo-, fenylo-, metylofenylo-, dimetylofenylo-, trimetylofenylo-, trifluorometylofenylo-, chlorofenylo-, dichiorofenylo-, bromofenylo-, dibromofenylo- i trifluorometylo-sulfonyl.
Indywidualne etapy sposobu można przeprowadzać w obecności rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są woda i rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza polarne rozpuszczalniki organiczne, które również mogą być użyte jako mieszaniny co najmniej dwóch rozpuszczalników. Przykładami rozpuszczalników są węglowodory (eter naftowy, pentan, heksan, cykloheksan, metylocykloheksan, benzen, toluen, ksylen), fluorowcowane węglowodory (dichlorometan, chloroform, tetrachloroetan, chlorobenzen); etery (eter dietylowy, eter dibutylowy, tetrahydrofuran, dioksan, eter dimetylowy lub dietylowy glikolu etylenowego); estry karboksylowe i Iaktony (octan metylu, octan etylu, propionian metylu, walerolakton); Ν,Ν-podstawione karboksyamidy i laktamy (dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon); ketony (aceton, keton metylo-izobutylowy, cykloheksanon); sulfotlenki i sulfony (sulfotlenek dimetylu, dimetylosulfon, tetrametylenosulfon); alkohole (metanol, etanol, n- lub i-propanol, n-, i- lub t-butanol, pentanol, heksanol, cykloheksanol, cyklo-heksanodiol, hydroksymetylo lub dihydroksymetylo-cykloheksan, alkohol benzylowy, glikol etylenowy, glikol dietylenowy, propanodiol, butanodiol, eter monometylowy lub monoetylowy glikolu etylenowego oraz eter monometylowy lub monoetylowy glikolu dietylenowego); nitryle (acetonitryl, propionitryl); aminy trzeciorzędowe (trimetyloamina, trietyloamina, tripropyloamina i tributyloamina, pirydyna, N-metylopirolidyna, N-metylopiperazyna, N-metylomorfolina) oraz kwasy organiczne (kwas octowy, kwas mrówkowy).
Etap a) sposobu
Reakcję związków o wzorze II z utworzeniem związków o wzorze III ze związkiem R5NH2 drogą otwarcia pierścienia Iaktonowego można przeprowadzić z lub bez rozpuszczalnika. Reakcje dogodnie przeprowadza się w obecności alkoholi lub amin, które mogą tworzyć aktywowane estry karboksylowe lub karboksyamidy. Związki takie są ogólnie znane. Mogą być nimi 2-hydroksypirydyna, N-hydroksykarboksyamidy i imidy, oraz karboksyimidy (N-hydroksysukcynimid). Jako rozpuszczalniki są stosowane rozpuszczalniki organiczne, dogodnie aminy trzeciorzędowe, na przykład trimetyloamina lub trietyloamina. Temperatura reakcji może wahać się na przykład od około 40°C do 150°C, a korzystnie od 50°C do 120°C.
Etap b) sposobu
Redukcja grupy azydkowej do grupy aminowej w związku o wzorze III zachodzi sposobem znanym per se (patrz Chemical Reviews, vol. 88 (1988), strony 298 do 317), na przykład z użyciem wodorków metali lub bardziej korzystnie z użyciem sposobu katalitycznego z wodorem w obecności katalizatora homogennego (katalizator Wilkinsona) lub heterogennego, na przykład niklu Raney'a lub katalizatorów - metali szlachetnych, takich jak platyna lub pallad, jeśli konieczne na nośniku, takim jak węgiel. Uwodornianie można również przeprowadzać, jeśli konieczne, w warunkach przeniesienia fazowego, na przykład z mrówczanem amonu jako donorem wodoru. Korzystne jest użycie rozpuszczalników organicznych. Temperatura reakcji może wahać się w zakresie na przykład od około 0°C
PL 212 898 B1 do 200°C, a korzystnie od 10°C do 100°C. Uwodornianie może być prowadzone pod normalnym ciśnieniem lub zwiększonym ciśnieniem na przykład do 10 MPa (100 bar), korzystnie do 5 MPa (50 bar).
Związki o wzorze I można przekształcić w sole addycyjne sposobem znanym per se, pod działaniem kwasów jednozasadowych lub wielozasadowych, nieorganicznych lub organicznych. Korzystne są hemifumarany.
Etap c) sposobu
Odpowiednimi reagentami chlorującymi, bromującymi i jodującymi są wolny brom i jod, zwłaszcza Ν-chloro-, N-bromo- N-jodokarboksyamidy i dikarboksyamidy. Korzystny jest N-chloro-, N-bromoi N-jodoftalimid, a zwłaszcza Ν-chloro-, N-bromo- i N-jodosukcynimid, jak również chloran (I) tert-butylu i N-fluorowcowane sulfonamidy i sulfonimidy, na przykład chloramina T. Reakcję dogodnie przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, takim jak tetrahydrofuran lub dioksan w obecności co najmniej jednego równoważnika wody. Reakcja zachodzi najpierw w niskich temperaturach, na przykład -20°C do 10°C, a następnie w podwyższonych temperaturach, na przykład 30°C do 100°C. Obecność kwasów nieorganicznych Iub organicznych może być korzystna. Odpowiednimi kwasami są na przykład kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy, H2SO4, H3PO4, fluorowcowodory, kwasowe żywice jonowymienne i kwasy immobilizowane na stałych nośnikach. Halolakton można wyizolować na przykład drogą ekstrakcji rozpuszczalnikami organicznymi.
Etap c2) sposobu
Odpowiednimi reagentami chlorującymi, bromującymi i jodującymi są brom elementarny i jod, zwłaszcza Ν-chloro-, N-bromo- N-jodokarboksyamidy i dikarboksyamidy. Korzystny jest Ν-chloro-, N-bromo- i N-jodoftalimid, a zwłaszcza Ν-chloro-, N-bromo- i N-jodosukcynimid, jak również podchloryn tert-butylu i N-fIuorowcowane sulfonamidy i sulfonimidy, na przykład chloramina T. Reakcję dogodnie przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak fluorowcowany węglowodór (chloroform, dichlorometan). Temperatura reakcji może wahać się na przykład od około -70°C do temperatury otoczenia, a korzystnie od -30°C do 10°C. Halolakton można wyizolować na przykład drogą ekstrakcji rozpuszczalnikami organicznymi.
Odpowiednimi solami kwasów karboksylowych o wzorze V są na przykład sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, na przykład sole sodu, potasu, magnezu lub wapnia, jak również sole amonowe/amoniowe. Sole amonowe/amoniowe mogą być pochodnymi amoniaku, amin pierwszorzędowych, drugorzędowych lub trzeciorzędowych, lub mogą stanowić czwartorzędowe sole amoniowe. Aminy mogą być acykliczne lub cykliczne i mogą zawierać heteroatomy z grupy O i S. Aminy mogą zawierać od 1 do 18 atomów węgla, korzystnie 1 do 12, a szczególnie korzystnie 1 do 8. Czwartorzędowe sole amoniowe mogą zawierać od 4 do 18 atomów węgla, korzystnie od 4 do 12, a szczególnie korzystnie 4 do 8. Niektóre przykłady amin to metyloamina, dimetyloamina, trietyloamina, etyloamia, dietyloamina, trietyloamina, propyloamina, dipropyloamina, tripropyloamina, izopropyloamina, butyloamina, dibutyloamina, tributyloamina, fenyloamina, metyloetyloamina, metylodietyloamina, fenylometyloamina, benzyloamina, cyklopentyloamina, cykloheksyloamina, piperydyna, N-metylopiperydyna, morfolina, pirolidyna i 2-fenyloetyloamina. Utworzenie soli pozwala na skuteczniejsze oczyszczenie kwasów karboksylowych o wzorze V pod względem ich czystości optycznej i chemicznej, zwłaszcza jeśli dobierając aminy uzyskuje się krystaliczne sole. Sole można przekształcić przed reakcją w kwasy karboksylowe o wzorze V. Jednakże, sole również mogą być użyte bezpośrednio do halolaktonizacji. W takim przypadku, wskazane jest dodanie kwasów, na przykład kwasu trifluorooctowego lub innych mocnych kwasów, takich jak przedstawionych w etapie cl) sposobu.
Halolaktonizacja jest nieoczekiwanie stereoselektywna, a oczekiwane cis-halolaktony tworzą się z wydajnościami do 90% lub wyższymi.
Etap d) sposobu
Reakcję związku o wzorze VI z co najmniej równomolowymi ilościami wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych dogodnie przeprowadza się w polarnych rozpuszczalnikach organicznych, na przykład alkoholach, takich jak izopropanol, i w niskich temperaturach, na przykład -20°C do 30°C. Korzystnie stosuje się wodne roztwory wodorotlenków, przy czym wodorotlenek litu jest szczególnie korzystny. Związku o wzorze VII nie trzeba izolować, gdyż mieszaninę reakcyjną można bezpośrednio użyć do etapu e). Oczekiwany stereoizomer również w tym etapie tworzy się z wysokimi wydajnościami do 90% lub wyższymi. Reakcję związku o wzorze VI z co najmniej równomolowymi ilościami alkoholu, zwłaszcza C1-C8-alkanolu, a zwłaszcza metanolu lub etanolu, dogodnie prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład eterach lub alkanolach użytych do
PL 212 898 B1 estryfikacji, i w niskich, temperaturach na przykład od -20°C do 30°C. Stosuje się także zasady, na przykład kwaśne węglany lub węglany metali alkalicznych, szczególnie korzystnie kwaśny węglan potasu. Związku o wzorze VII nie trzeba izolować, gdyż mieszaninę reakcyjną można bezpośrednio użyć do etapu e). Oczekiwany stereoizomer również w tym etapie tworzy się z wysokimi wydajnościami do 90% lub wyższymi.
Etap e) sposobu
Laktonizację związków o wzorze VII z wytworzeniem związków o wzorze VIII dogodnie prowadzi się w temperaturze od -20°C do 50°C w obecności korzystnie polarnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol (izopropanol) lub eter (tetrahydrofuran, dioksan). Korzystnie stosuje się kwasy nieorganiczne, zwłaszcza kwasy mineralne, takie jak kwas solny, kwas bromowodorowy lub kwas siarkowy. Hydroksylakton o wzorze VIII można wyizolować na przykład drogą ekstrakcji rozpuszczalnikami organicznymi. Oczekiwany stereoizomer również w tym etapie tworzy się z wysokimi wydajnościami do 90% lub wyższymi.
Etap f) sposobu
Konwersję grupy hydroksylowej w grupę opuszczającą można przeprowadzić w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie polarnych rozpuszczalnikach organicznych w temperaturach -20°C do 50°C. Jako reagenty korzystnie stosuje się halogenki kwasowe, takie jak chlorki kwasowe i bromki kwasowe. Szczególnie korzystne są chlorki sulfonylowe lub bromki sulfonylowe. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności równoważnych ilości zasady celem związania kwasu. Odpowiednimi zasadami są zwłaszcza aminy trzeciorzędowe, takie jak trimetyloamina lub trietyloamina oraz dimetyloaminopirydyna. Hydroksylakton związku o wzorze VII można wyizolować na przykład drogą ekstrakcji rozpuszczalnikami organicznymi. Wydajności wynoszą do 90% lub są wyższe.
Etap g) sposobu
Odpowiednimi reagentami azydującymi są na przykład azydki metali, zwłaszcza azydki metali ziem alkalicznych i azydki metali alkalicznych, jak również azydki sililowe. Szczególnie korzystnymi reagentami azydującymi są azydek litu, azydek sodu i azydek potasu. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon (DMPU), dimetyloacetamid (DMA), N-metylopirolidon (NMP), dimetyloformamid (DMF), 1,3-dimetyloimidazolidynon (DMI), toluen lub metylocykloheksanon. Temperatura reakcji może wahać się w zakresie na przykład od około 20°C do 150°C, a korzystnie od 50°C do 120°C. Dogodne może być wprowadzenie do użycia katalizatorów przeniesienia fazowego. Otrzymywanie i syntetyczne zastosowanie azydków ujawnił na przykład E. F. V. Scriven w Chemical Reviews, vol. 88 (1988), strony 298 do 317. Wydajności sięgają 70% lub są wyższe.
W jednej z modyfikacji, wprowadzenie grupy opuszczają cej w etapie f) sposobu i azydowanie w etapie g) sposobu można przeprowadzić jednocześnie w jednym naczyniu reakcyjnym.
Etap h) sposobu
W jednej modyfikacji, azydowanie moż na również przeprowadzić bezpo ś rednio ze zwią zkiem hydroksylowym o wzorze VIII. Reakcję tę ujawnił David L. Hughes w Organic Preparations and Procedures Int, (1996) 28(2), str. 127-164 oraz M. C. Viaud, et al., w Synthesis (1990), str. 130 do 131. Azydowanie prowadzi się z co najmniej równomolowymi ilościami azydku cynku/bis-pirydyny w obecności na przykład trifenyIofosfiny, w ilościach 2 równoważników lub większej, oraz w przybliżeniu równych ilości azodikarboksylanu, takiego jak azod i karboksy Ian diizopropylu. Reakcje prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, zwłaszcza w węglowodorze aromatycznym, takim jak benzen, toluen lub ksylen, temperatura reakcji może wynosić -20°C do 80°C.
Niektóre związki pośrednie wytworzone z wykorzystaniem sposobu według wynalazku są nowe i stanowią przedmioty niniejszego wynalazku.
Do definicji podstawników w związkach pośrednich o wzorach X, VII i XIII stosują się informacje podane powyżej odnośnie wariantów i korzystne realizacji.
Kwasy karboksylowe o wzorze V stosowane w etapie c) sposobu można otrzymać sposobem znanym per se drogą hydrolizy zdolnych do hydrolizy pochodnych kwasowych, takich jak estry karboksylowe, karboksamidy lub karboksylany. Hydrolizę można przeprowadzić za pomocą kwasów lub zasad. Hydroliza zasadowa jest korzystna, na przykład z wodorotlenkami metali alkalicznych (LiOH, KOH, NaOH), które można dodać w postaci wodnych roztworów lub jako ciało stałe. Reakcje korzystnie przeprowadza się w wodzie, rozpuszczalnikach organicznych (alkoholach lub eterach) lub ich mieszaninach. Temperatura reakcji może sięgać temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość reakcyjną dogodnie rozprowadza się w wodnym kwasie, takim jak
PL 212 898 B1 kwas solny, i ekstrahuje się związek V (na przykład eterami) i oczyszcza się. Hydroliza jest ilościowa, a czysty związek o wzorze V otrzymuje się z wydajnoś ciami ponad 90%. Mo ż liwe jest przeprowadzenie hydrolizy jednocześnie z halolaktonizacją w jednym naczyniu reakcyjnym. Hydrolizę można również przeprowadzić enzymatycznie.
Związki o wzorze XIII można otrzymać w reakcji związku o wzorze XIV
ze związkiem o wzorze XV
w których R1 do R4 oraz R11 mają znaczenie zdefiniowane powyżej łącznie z korzystnymi znaczeniami, Y oznacza Cl, Br lub I, a Z oznacza Cl, Br lub I, w obecności metalu alkalicznego lub metalu ziemi alkalicznej. Y i Z oznaczają korzystnie Br, a zwłaszcza Cl.
Znane jest sprzęganie reagentów Grignarda z halogenkami alkenylowymi w eterze, takim jak tetrahydrofuran lub dioksan, jako rozpuszczalnikami, w obecności katalitycznych ilości rozpuszczalnej soli metali lub kompleksu metalu, na przykład soli żelaza, niklu lub palladu lub kompleksu żelaza, niklu lub palladu (jak chlorek żelaza (III), acetonylooctan żelaza, benzoiloacetonian żelaza, acetonylooctan niklu, oraz kompleksy żelaza, niklu lub palladu z trzeciorzędowymi fosfinami i di-trzeciorzędowymi fosfinami, takimi jak trifenylofosfina, tricykloheksylofosfina, 1,2-difenylofosfinoetan, 1,2-difenylofosfinopropan, 1,2-difenylofosfinofuran i 1,2-difenylofosfinobutan. Przykładami kompleksów metali i soli kompleksów metali są dichloro(1,2-difenylofosfinoetano)nikiel i dichloro(1,2-difenylofosfinoetano)pallad.
Obecność dodatku stabilizującego sole metali lub kompleksy metali oraz sole kompleksów metali może być korzystna. Przykładami są DMPU, N-metylopirolidon, Ν,Ν-dimetylo-formamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylomorfolina, aminy, takie trietyloamina i tetrametyloetylenodiamina, jak również mieszaniny co najmniej dwóch takich dodatków. Przy użyciu acetonylooctan u żelaza, dodatek mieszaniny DMPU i tetrametyloetylenodiaminy okazał się być korzystny. Przy użyciu dichloro(1,2-difenylofosfinoetano)niklu dodatek trietyloaminy okazał się korzystny.
Reakcje ujawnił G. Cahiez, et al., w Synthesis (1998), str. 1199-1200. Temperatura reakcji może wynosić na przykład -50°C do 80°C, korzystnie -20°C do 50°C. Ilość katalityczna może na przykład stanowić 0,1 do 20% wagowych względem związku o wzorze XIV. Dogodnie reakcje przeprowadza się tak, że najpierw związek o wzorze XIV przekształca się w związek Grignarda (na przykład z magnezem), a następnie dodaje się roztwór związku o wzorze XV, sól metalu, kompleks metalu lub sól kompleksu metalu oraz dodatek stabilizujący, lub na odwrót.
Może być dogodne użycie tylko katalitycznych ilości dodatku stabilizującego kompleksy metali, na przykład trietyloaminy lub DMPU. Katalityczne ilości mogą na przykład wynosić 0,1 do 10 procent molowych, korzystnie 1 do 5 procent molowych względem związków o wzorze XIV lub XV.
Związki o wzorze XIV w postaci ich racematów lub enancjomerów są znane lub mogą być otrzymane według analogicznych sposobów. Na przykład R1R2fenyloaldehyd można poddać reakcji z estrem kwasu R3dietoksyfosforylooctowego z wytworzeniem estrów kwasu 2-R3-3-(R1R2fenylo) akrylowego, które mogą być następne uwodorniane z wytworzeniem odpowiednich estrów kwasu propionowego, grupę estrowe zmydla się, a kwas karboksylowy redukuje do alkoholu, a na zakończenie grupę hydroksylową podstawia się halogenem. Enancjomery otrzymuje się poprzez rozdzielenie racematów kwasów karboksylowych z na przykład chininą lub enzymatycznym rozdziałem racematów odpowiednich estrów karboksylowych. Szczegóły ujawniono w przykładach. Możliwa synteza asymetryczna związków o wzorze XIV została ujawniona w EP-A-O 678 505.
Związki o wzorze XV otrzymuje się poddając reakcji na przykład estry karboksylowe o wzorze R4CH2COOR11 z 1,3-dihalogenopropenem w obecności silnych zasad aminowych, takich jak amidki metali alkalicznych (Li-N(i-propyl)2 lub heksametylodisililoamidek litu) z wytworzeniem związków
PL 212 898 B1 o wzorze XV, lub poprzez otrzymanie pochodnych kwasów karboksylowych sposobem znanym per se, halogenków kwasów karboksylowych, karboksyamidów i soli kwasów karboksylowych z np. estrów karboksylowych o wzorze XV. Żądane enancjomery można otrzymać z racematów sposobem znanym per se, przez rozdzielenie racematów, na przykład przez krystalizację soli addycyjnych kwasów karboksylowych i optycznie czynnych zasad. Bardziej dogodne jest rozdzielenie racematów działając esterazami na estry o wzorze XV.
Dobierając estry karboksylowe i kwasy karboksylowe o wzorach IV i V, można otrzymać związki o wzorze I (które per se są zwią zkami zł o ż onymi) w sposób zbież ny i prosty, co jest szczególnie istotne dla tej syntezy enancjoselektywnej lub diastereoselektywnej. Całkowita wydajność wszystkich etapów a) do h) sposobu może sięgać 40% lub więcej, co umożliwia zastosowanie przemysłowe.
Poniższe przykłady bardziej szczegółowo objaśniają wynalazek.
P r z y k ł a d A. Otrzymywanie związków o wzorze IV
P r z y k ł a d A1:
Mieszaninę 9,75 g proszku magnezowego i 100 ml tetrahydrofuranu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną, po czym w ciągu 1 minuty, dodano 0,50 ml 1,2-dibromoetanu (reakcja egzotermiczna). Dodano wkraplając w ciągu 30 minut w 62-64°C, roztwór 34,63 g związku o wzorze XIV(a), 3,80 ml 1,2-dibromoetanu w 300 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzewano w ciągu następnych 30 minut pod chłodnicą zwrotną, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono pod argonem aż stanie się przezroczysta, a otrzymany roztwór Grignarda dodano wkraplając w ciągu 10 minut do roztworu 20,47 g związku o wzorze XV(1), 0,24 ml N-metylopirolidonu, 0,88 g acetyloacetonianu żelaza (III) w 230 ml tetrahydrofuranu w -5° do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejną 1 minutę w 0°C, po czym dodano 400 ml 2N kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 300 15 ml), a następnie warstwę organiczną przemyto wodą (1 x 300 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (1 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono przez odparowanie na wyparce obrotowej. Otrzymano tytułowy związek o wzorze IV(1) po chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2, 60F; eter dietylowy/heksan 1:4) w postaci lekko żółtawego oleju (33,8 g, 75%): TLC R,=0,15 (eter dietylowy - heksan 1:4).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,75-0,9(m, 12H), 1,15(t, 3H), 1,40 (171, 1H), 1,60(m, 1H), 1,702,45(171, 10H), 3,30(s, 3H), 3,50(t, 2H), 3,80(s, 3H), 3,90-4,10(m, 4H), 5,25(m, 2H), 6,60(m, 2H), 6,70(d, 1H) ppm.
P r z y k ł a d A2
Analogicznie jak w przykładzie A1, otrzymano pochodną w wyniku reakcji związku o wzorze XIV(a) ze związkiem o wzorze XV(2):
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,90-1,00(m, 12H), 1,40-2,55(m, 12H), 3,40(s, 3H), 3,60(t, 2H)F 3,65(s, 3H), 3,85(s, 3H), 4F15(t, 2H), 5,40(m, 2H), 6,65-6,75(m, 2H), 6,80(d, 1H) ppm.
P r z y k ł a d A3
Mieszaninę 38,9 g proszku magnezowego i 400 ml tetrahydrofuranu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną po czym w ciągu 1 minuty dodano 2,0 ml 1-bromo-2-chloroetanu (reakcja egzotermiczna). Dodano wkraplając w ciągu 35 minut w 62-64°C, roztwór 126,8 g związku o wzorze XIV(a), 14,6 ml 1-bromo-2-chloroetanu i 700 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzewano w ciągu następnych 30 minut pod chłodnicą zwrotną, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono pod argonem aż stanie się przezroczysta, a otrzymany roztwór Grignarda dodano wkrapiając w ciągu 20 minut do roztworu 80,3 g związku o wzorze XV(2), 5,58 ml trietyloaminy i 2,11 g NidppeCI2 w 700 ml tetrahydrofuranu w 20° do 22°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalszą 1 minutę w 20°C, po czym dodano 1 M N kwasu solnego w 15°C. Mieszaninę ekstrahowano eterem tert-butylo-metylowym (2 x 1 I) i warstwę organiczną przemyto roztworem chlorku sodu w wodzie (1:9) (2 x 1,2 I) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (1 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono przez odparowanie na wyparce obrotowej.
PL 212 898 B1
Związek o wzorze XV(2), który nie uległ przekształceniu, oddestylowano z pozostałości w 75°C pod próżnią. Otrzymano surowy tytułowy związek o wzorze IV(2) (171,4 g), który dalej poddano reakcji w przykładzie A2.
Przykład B. Otrzymywanie związków o wzorze V P r z y k ł a d B1: Otrzymywanie kwasu karboksylowego o wzorze V(1)
Do roztworu 22,4 g związku o wzorze IV(1) w 150 ml mieszaniny tetrahydrofuran/metanol/woda (3:1:1) dodano 3,6 g wodorotlenku litu, po czym mieszano przez 48 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie i do pozostałości dodano 500 mi 1N HCI (zimny), po czym ekstrahowano eterem tert-butylo-metylowym (3 x 500 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaCI (200 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono na wyparce obrotowej. Po chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2 60F/octan etylu/heksan/1:1), z pozostałości otrzymano tytułowy związek o wzorze V(1) w postaci lekko żółtawego oleju (19,2 g, 94%): TLC Rt = 0,22 (eter dietylowy-heksan 2:1).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,80-1,00(m, 12H), 1,50(m, 1H), 1,70(171, 1H), 1,80-2,60(171, 10H), 3,40(s, 3H), 3,65(t, 2H), 3,85(s, 3H), 4,15(m, 2H), 5,45(171, 2H), 6,70(m, 2H), 6,80(d, 1H), 7,60-9,0 (bs, 1H) ppm.
Tytułowy związek o wzorze V(1) można otrzymać ze związku o wzorze o wzorze IV(2) analogicznie jak w przykładzie B1.
P r z y k ł a d B2: Otrzymywanie soli kwasu karboksylowego i cykloheksyloaminy o wzorze V(2)
Do roztworu 171,4 związku o wzorze IV(2) (surowego) w 1,07 I dioksanu dodano 0,67 I wody i 0,4 I 2N KOH, i mieszaninę mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 23 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie, dodano do pozostałości 0,6 I wody, następnie przemyto eterem tert-butylo-metylowym (2 x 500 ml) (warstwę organiczną odrzucono). Warstwę wodną zakwaszono 0,251 4N HCI, po czym ekstrahowano eterem tert-butylo-metylowym (2 x 0,6 I). Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem NaCI (0,6 I), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono na wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszczono w 2 I n-heksanu i dodano 38,5 ml cykloheksyloaminy, po czym mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0°C i po odsączeniu otrzymano tytułowy związek o wzorze V(2) w postaci białych kryształów (165,6 g, 79,6%).
P r z y k ł a d C. Otrzymywanie związków o wzorze VI (etap syntezy c1/c2)
P r z y k ł a d C1: Otrzymywanie związku o wzorze VI(1)
PL 212 898 B1
Roztwór 2,66 g związku o wzorze V(1) w 26,6 ml dichlorometanu ochłodzono do -15°C. Następnie dodawano N-bromosukcynimid w porcjach 4 x 0,232 g co 2 minuty. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 30 minut w -15°C, po czym w ciągu 5 minut dodano 30 ml 40% roztworu kwaśnego siarczynu sodu, ochłodzonego do 0°C. Mieszaninę rozpuszczono w wodzie (10 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 30 ml). Warstwę organiczną przemyto dokładnie wodą (1 x 30 ml) i stężonym wodnym roztworem NaCI (1 x 30 ml), po czym wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono na wyparce obrotowej. Po chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2 60F/eter dietylowy/heksan 1:1), z pozostałości otrzymano 2,98 g tytułowego związku o wzorze VI(1) (zawartość tytułowego związku = około 89%); TLC Rt = 0,34 (cis-lakton) i 0,38 (trans-lakton), mieszanina eter dietylowy/heksan 2:1.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,85-1,10(m, 12H), 1,60-2,65(m, 12H), 3,40(s, 3H), 3,60(t, 2H), 3,55-3,70(m, 1H), 3,85(s, 3H), 4,15(t, 2H), 4,25(m, 1H), 6,70-6,85(m, 3H) ppm.
P r z y k ł a d C2: Otrzymywanie związku o wzorze VI(1) z estru kwasu karboksylowego o wzorze IV(1) w obecności wody
Roztwór 0,449 g związku o wzorze IV(1) w 3,3 ml tetrahydrofuranu i 1,7 ml wody ochłodzono do 0°C. Do roztworu dodano 0,205 g N-bromosukcynimidu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C, a dalej 15 godzin w 70°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano do 30 ml 40% wodnego roztworu kwaśnego siarczynu sodu, ochłodzonego do 0°C. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Warstwę organiczną przemyto dokładnie wodą (1 x 30 ml) i stężonym wodnym roztworem NaCI (1 x 30 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono na wyparce obrotowej. Po chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2 60F/eter dietylowy/heksan 1:1) z pozostałości otrzymano 0,42 g tytułowego związku o wzorze VI(1) (zawartość tytułowego związku = około 80%); TLC R, = 0,34 (cislakton) i 0,38 (trans-lakton), mieszanina eter dietylowy/heksan 2:1.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,85-1,10(m, 12H), 1,60-2,65(m, 12H), 3,40(s, 3H), 3,60(t, 2H), 3,55-3,70(m, 1H), 3,85(s, 3H), 4,15(t, 2H), 4,25(m, 1H), 6,70-6,85(m, 3H) ppm.
P r z y k ł a d C3: Otrzymywanie związku o wzorze VI(1) z soli cykloheksyloaminowej o wzorze V(2)
Roztwór 164,3 g związku o wzorze V(2) w dichlorometanie ochłodzono do 0°C. Dodawano po kropli 26,6 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -20°C. Następnie dodano N-bromosukcynimid w porcjach co 2 minuty 6 x 9,38 g. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 2 godziny w -15°C do -20°C, po czym dodano 160 ml 4% wodnego roztworu kwaśnego siarczynu sodu w 0°C. Mieszaninę ekstrahowano wodą (II), a warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (0,5 l) i połączone warstwy organiczne przemyto wodą (1 I) i wodnym roztworem NaCI (0,5 l), po czym wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono na wyparce obrotowej. Tą drogą otrzymano surowy tytułowy związek o wzorze VI(1) (161,4 g) (zawartość tytułowego związku w przybliżeniu 90%), który dalej poddano reakcji w przykładzie D2 i E2.
P r z y k ł a d D. Otrzymywanie związków o wzorze VII (etap syntezy d)
P r z y k ł a d D1: Otrzymywanie związku o wzorze VII(1)
Roztwór 16,61 g związku o wzorze VI(1) w 150 ml izopropanolu ochłodzono do 0°C, po czym dodano w ciągu 10 minut 66,6 ml 2N LiOH i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny (związek pośredni VII(1) natychmiast poddawano dalszej reakcji w następnym etapie).
P r z y k ł a d D2
W analogiczny sposób otrzymano związek o wzorze VII(1), z użyciem związku o wzorze VI(1) otrzymanego jak opisano w przykładzie C3, i użyto go w przykładzie E2.
P r z y k ł a d E. Otrzymywanie związków o wzorze VIII (etap syntezy e)
P r z y k ł a d E1: Otrzymywanie związku o wzorze VIII(1)
PL 212 898 B1
Do mieszaniny reakcyjnej z przykładu D1 dodano kropla po kropli 100 ml 2N HCI i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (500 ml) i ekstrahowano eterem tert-butylo-metylowym (3 x 250 ml). Warstwę organiczną przemyto dokładnie wodą (2 x 500 ml) i stężonym wodnym roztworem NaCI (200 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono na wyparce obrotowej. Po chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2 60F/eter dietylowy/heksan 2:1) z pozostałości (zawartość tytułowego związku = w przybliżeniu 88%) otrzymano tytułowy związek o wzorze VIII(1); TLC Rt = 0,16 (eter dietylowy/heksan 2:1).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,80-1,05(m, 12H), 1,10-2,25(m, 10H), 2,35(171, 1H), 2,50-2,75(m, 2H), 3,40(s, 3H), 3,60(t, 2H), 3,90(s, 3H), 3,80-3,90(m, 1H), 4,15(t, 2H), 4,25(m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H) ppm.
P r z y k ł a d E2:
Mieszaną mieszaninę 161,4 g związku o wzorze VI(1) (surowy), 1,61 I tetrahydrofuranu i 0,474 I wody mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godz. z 0,474 I 2N LiOH. Następnie dodano 1,61 I wody i tetrahydrofuran (1,7 I) odparowano na wyparce obrotowej. Otrzymaną mieszaninę przemyto eterem tert-butylo-metylowym (0,5 I) i otrzymano wodny roztwór związku pośredniego o wzorze VII(1), który natychmiast poddano dalszej reakcji. Mieszając, dodano eter tert-butylo-metylowy (1,0 I) i 4N HCI (0,316 I). Warstwę organiczną oddzielono i mieszano przez 2 godziny pod chłodnicą zwrotną (z oddzielaniem wody). Roztwór ochłodzono, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono na wyparce obrotowej. Tą drogą otrzymano surowy związek tytułowy o wzorze VIII(1) (136,1 g) (zawartość tytułowego związku w przybliżeniu 90%), który dalej poddano reakcji w przykładzie F4.
P r z y k ł a d F. Otrzymywanie związków o wzorze IX (etap syntezy f)
P r z y k ł a d F1: Otrzymywanie związku o wzorze IX(1)
w którym R12 oznacza CH3-SO2-.
Do roztworu 0,325 g związku o wzorze VIII(1) w 8 ml dichlorometanu dodano 0,156 ml trietyloaminy i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Dodano kropla po kropli 0,087 ml chlorku metanosulfonylu, po czym mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (10 ml) i ekstrahowano eterem tert-butylo-metylowym (2 x 10 ml). Warstwę organiczną przemyto dokładnie 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (10 ml) i stężonym wodnym roztworem NaCI (10 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie na wyparce obrotowej. Po chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2 60F/eter dietylowy/heksan 2:1) z pozostałości otrzymano tytułowy związek o wzorze IX(1) w postaci lekko żółtawego oleju (0,32 g, 82%): TLC Rt = 0,18 (eter dietylowy - heksan 2:1), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,85-1,05(m, 12H), 1,55-2,25(m, 9H), 2,40(m, 1H), 2,60(m, 1H), 2,75(m, 1H), 2,95(s, 3H), 3,40(s, 3H), 3,60(t, 2H), 3,85(s, 3H), 4,15(t, 2H), 4,45(m, 1H), 4,80(m, 1H), 6,70-6,85(m, 3H) ppm.
PL 212 898 B1
w którym R12 oznacza 4-BrC6H5-SO2-.
Do roztworu 0,437 g związku o wzorze VIII(1) i 5 ml dichlorometanu dodano kolejno 0,307 g chlorku 4-bromobenzenosulfonylu i 0,147 g 4-dimetylo-aminopirydyny, po czym mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (30 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 30 ml). Warstwę organiczną przemyto dokładnie 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (30 ml) i stężonym wodnym roztworem NaCI (30 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie na wyparce obrotowej. Po chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2 60F/eter dietylowy/heksan 1:1) z pozostałości otrzymano tytułowy związek o wzorze IX(2) w postaci lekko żółtawego oleju (0,304 g, 46%); TLC Rt = 0,36 (eter dietylowy - heksan 2:1).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,80-1,0(m, 12H), 1,55-2,20(m, 9H), 2,25-2,45(m, 2H), 2,70 (m, 10 1H), 3,40(s, 3H), 3,60(t, 2H), 3,90(s, 3H), 4,15(m, 2H), 4,35(m, 1H), 4,65(m, 1H), 6,60-6,85 (m, 3H), 7,60-7,75(m, 4H) ppm.
P r z y k ł a d F3: Otrzymywanie związku o wzorze IX(3)
w którym R12 oznacza 4-CH3C6H5-SO2Do roztworu 0,437 g związku o wzorze VIII(1) w 5 ml dichlorometanu dodano 0,229 g chlorku 4-metylobenzenosulfonylu i 0,147 g 4-dimetyloamino-pirydyny, po czym mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (30 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 30 ml). Warstwę organiczną przemyto dokładnie 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (30 ml) i stężonym, wodnym roztworem NaCI (30 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie na wyparce obrotowej. Po chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2 60F/eter dietylowy/heksan 1:1) z pozostałości otrzymano tytułowy związek o wzorze IX(3) w postaci lekko żółtawego oleju (0,40 g, 68%); TLC Rt = 0,26(eter dietylowy - heksan 2:1).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,80-1,0(m, 12H), 1,55-2,20(m, 9H), 2,30-2,50(m, 2H), 2,45(s, 3H), 2,65(m, 1H), 3,40(s, 3H), 3,60(t, 2H), 3,90(s, 3H), 4,15(m, 2H), 4,35(m, 1H), 4,70(m, 1H), 6,60-6,85 (m, 3H), 7,35(d,2H), 7,70(d, 2H) ppm.
P r z y k ł a d F4: Otrzymywanie związku o wzorze IX(1)
Do roztworu 136,1 g związku o wzorze VIII(1) (surowy), otrzymanego jak opisano w przykładzie E2, w 0,86 I toluenu dodano 52,8 ml trietyloaminy i mieszaninę ochłodzono do 0°C, Dodano kropla po kropli 29,45 ml chlorku metanosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 15°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, dodano 7,88 ml 3-dimetylo-amino-1-propyloaminy (w celu usunięcia nadmiaru chlorku metanosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (1 I), oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ponownie ekstrahowano toluenem (0,6 I). Warstwę organiczną przemyto dokładnie mieszaniną woda/nasycony roztwór NaCI (5:1; 0,6 l) oraz nasyconym wodnym roztworem NaCI (0,6 I), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono na wyparce obrotowej. Tą drogą otrzymano surowy tytułowy związek o wzorze IX(1) (165 g) (zawartość tytułowego związku w przybliżeniu 90%), który dalej poddano reakcji w przykładzie G2.
P r z y k ł a d G Otrzymywanie związków o wzorze II (etap syntezy g/h)
PL 212 898 B1
P r z y k ł a d G1: Otrzymywanie związku o wzorze II(1)
Mieszaninę 9,5 g związku o wzorze IX(1), 2,35 g azydku sodu i 100 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidonu mieszano przez 20 godzin w 60°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do 500 ml wody i ekstrahowano eterem tert-butylo-metylowym (3 x 200 ml). Warstwę organiczną przemyto dokładnie wodą (3 x 500 ml), 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (200 ml) i stężonym wodnym roztworem NaCI (200 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono na wyparce obrotowej. W wyniku krystalizacji z 150 ml mieszaniny eter diizopropylowy - heksan (1:2) w 0°C, z pozostałości otrzymano tytułowy związek o wzorze II(1) w postaci białych kryształów (5,62 g, 67%); t.t. 61-62°C; TLC Rt=0,41 (octan etylu - heksan 1:1).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,85-1,10(m, 12H), 1,40(m, 1H), 1,60-2,25(171, 8H), 2,45(m, 1H), 2,60(171, 2H), 2,95(m, 1H), 3,40(s, 3H), 3,60(t, 2H), 3,85(s, 3H), 4,15(t, 2H), 4,30(m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H) ppm.
Pochodną o wzorze II(1) można otrzymać w wyniku reakcji związku o wzorze IX(2) lub IX(3), analogicznie jak w przykładzie G1.
P r z y k ł a d G2: Otrzymywanie związku o wzorze II(1)
Mieszaninę 165 g związku o wzorze IX(1) (surowy), 41,1 g azydku sodu i 0,8 I 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidonu mieszano przez 20 godzin w 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do 1,5 I wody i ekstrahowano metylocykloheksanem (2 x 750 ml). Warstwę organiczną przemyto dokładnie wodą (4 x 750 ml) i stężonym wodnym roztworem NaCI (750 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do objętości 900 ml, na wyparce obrotowej. Otrzymany roztwór zaszczepiono 10 mg tytułowego związku i mieszano przez 20 godzin w temperaturze otoczenia. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0°C i otrzymano przez odsączenie tytułowy związek o wzorze II(1) w postaci białych kryształów (104 g, 71%).
P r z y k ł a d G3: Otrzymywanie związku o wzorze II(1)
Mieszaninę 10,3 g związku o wzorze IX(1) (surowy), 50 ml metylocykloheksanu, 40 ml 2N azydku sodu (roztwór wodny) i 0,4 g Aliguat® mieszano przez 20 godzin w 80°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 40°C, oddzielono warstwę wodną a warstwę organiczną przemyto w 40°C (2 x 40 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Przesącz zaszczepiono 5 mg tytułowego związku i mieszano przez 20 godzin w temperaturze otoczenia. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0°C, po odsączeniu otrzymano tytułowy związek w postaci białych kryształów (6,60 g, 71%).
P r z y k ł a d H. Otrzymywanie związków o wzorze III (etap syntezy a)
P r z y k ł a d H1: Otrzymywanie związku o wzorze III(1)
Mieszaninę 59,1 g związku o wzorze II(1) 41,82 g 3-amino-2,2-dimetylopropionamidu, 2,28 g 2-hydroksypirydyny w 59,1 ml trietyloaminy mieszano w czasie 16 godzin w 90°C. Następnie oddestylowano 33 ml trietyloaminy w ciągu 0,5 godziny, a pozostałość mieszano przez dalsze 8,5 godziny w 90°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (3 x 500 ml), nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (1 x 500 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (1 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad 100 g siarczanem sodu, przesączono i zatężono na wyparce obrotowej. Pozostałość wysuszono i otrzymano surowy tytułowy związek o wzorze III(1)
PL 212 898 B1 w postaci oleju (78,4 g, ilościowo) (zawartość według HPLC: 88,5%): TLC Rt = 0,13 (octan etylu heksan 4:1); próbka po chromatografii: TLC Rt = 0,13 (octan etylu/heksan 4:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,85-0,96(m, 12H), 1,23(s, 6H), 1,30-1,40(m, 1H), 1,53-1,80(171, 5H), 1,82-1,93(m, 1H), 2,06-2,14(m, 3H), 2,45-2,57(m, 2H), 2,87-2,92(m, 1H), 3,13(d, 1H), 3,323,52(m, 3H), 3,36(s, 3H), 3,59(t, 2H), 3,84(s, 3H), 4,12(t, 2H), 5,51(bs, 1H), 6,01(bs, 1H), 6,43(t, 1H), 6,72(dd, 1H), 6,75(d, 1H), 6,81(d, 1H) ppm.
P r z y k ł a d H2: Otrzymywanie związku o wzorze III (1)
Mieszaninę 9,23 g związku o wzorze II(1), 6,97 g 3-amino-2,2-dimetylopropionoamidu, 1,90 g 2-hydroksypirydyny i 5,0 ml trietyloaminy mieszano w ciągu 24 godzin w 65°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem tert-butylometylowym (2 x 150 ml) i wodą (2 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono na wyparce obrotowej. Pozostałość wysuszono i otrzymano surowy produkt - związek o wzorze iii(1) w postaci oleju (11,65 g, ilościowo) (zawartość według HPLC: > 95%).
P r z y k ł a d H3: Otrzymywanie związku o wzorze iii (1)
Mieszaninę 4,62 g związku o wzorze ii(1), 3,48 g 3-amino-2,2-dimetylopropionamidu i 0,95 g 2-hydroksypirydyny mieszano w ciągu 24 godzin w 65°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną podzielono między eter tert-butylo-metylowy (2 x 100 ml) i wodę (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono na wyparce obrotowej. Pozostałość wysuszono i otrzymano surowy tytułowy związek o wzorze iii(1) w postaci oleju (5,75 g, ilościowo) (zawartość według HPLC: >95%)
P r z y k ł a d 3. Uwodornianie grupy azydkowej z wytworzeniem związków o wzorze i (etap syntezy b)
78,4 g (zawartość według HPLC: 88,5%) związku o wzorze iii(i) (surowy) wodorowano przez 3 godziny w obecności 3,92 g Pd/C 5% i 7,2 ml etanoloaminy w 700 ml eteru tert-butylo-metylowego w temperaturze otoczenia, pod ciśnieniem 0,3 MPa (3,0 bar). Mieszaninę reakcyjną przesączono, a katalizator przemyto 300 ml eteru tert-butylo-metylowego. Przesącz przemyto kolejno 400 ml 2N NaOH i 400 ml solanki. Następnie ekstrahowano warstwę wodną eterem tertio butylo-metylowym (2 x 400 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad 100 g siarczanu sodu i zatężono przez odparowanie. Pozostałość zmieszano z 7,31 g kwasu fumarowego i rozpuszczono w 200 ml etanolu, i przesączono do sklarowania. Przesącz zatężono przez odparowanie do wagi całkowitej 104 g i rozpuszczono w 1,7 t acetonitrylu w 35°C. Otrzymany roztwór zaszczepiono 10 mg tytułowego związku (hemifumaran) i mieszano przez 17 godzin w temperaturze otoczenia. Zawiesinę ochłodzono do 0°C i odsączono pod próżnią po 2 godzinach. Pozostałość przemyto acetonitrylem (3 x 200 mi), po czym wysuszono w próżni w 35°C. Otrzymano tytułowy związek o wzorze i(1) (hemifumaran) w postaci białych kryształów (59,5 g, 81% w stosunku do związku o wzorze iii(1)).
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): δ 0,7-0,9(m, 12H), 1,04(s, 6H), 1,27(m, 3H), 1,4-1,8(m, 4H), 1,94(m, 2H), 2,23(m, 1H), 2,35(dd, J=8,4, 8,0Hz, 1H), 2,45(m, 1H), 3,08(m, 2H), 3,2-3,5(m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,47(t, J=6,4Hz, 2H), 3,74(s, 3H), 3,97(t, J=6,4Hz, 2H), 6,37(s, 1H), 6,68(dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H), 6,77(d, J=6Hz, 1H), 6,80(bs, 1H), 6,83(d, J=8Hz, 1H), 7,13(bs, 1H), 7,49(t, J=6Hz, 1H) ppm.
PL 212 898 B1

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe w którym
    R1 i R2 niezależnie od siebie, oznaczają H, C1-C6alkil, C1-C6fluorowcoalkil, C1-C6alkoksyl, C1-C6 -alkoksy-C1-C6alkil lub C1-C6alkoksy-C1-C6alkoksyl,
    R3 oznacza C1-C6alkil,
    R4 oznacza C1-C6alkil, a
    R5 oznacza C1-C6alkil, C1-C6-hydroksyalkil, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkil, C1-C6-alkanoiloksy-C1-C6alkil, C1-C6-aminoalkil, C1-C6-alkiloamino-C1-C6-alkil, C1-C6-dialkiloamino-C1-C6-alkil, C1-C6-alkanoiloamido-C1-C6alkil, HO(O)C-C1-C6-alkiI, C1-C6-alkilo-O-(O)C-C1-C6-alkil, H2N-C(O)-C1-C6-alkil, C1-C6-alkilo-NH-C(O)-C1-C6-alkil lub (C1-C6-alkilo)2N-C(O)-C1-C6-alkil,
    a) drogą reakcji związku o wzorze II z aminą o wzorze R5-NH2 w obecności rozpuszczalników organicznych, przy czym temperatura reakcji jest w zakresie od 50°C do 120°C, z utworzeniem związku o wzorze III oraz
    b) redukcji grupy azydkowej w związku o wzorze III do grupy aminowej w obecności rozpuszczalników organicznych, przy czym temperatura reakcji jest w zakresie od 10°C do 100°C i wydzielenie związków o wzorze I, jeśli konieczne z dodaniem kwasu tworzącego sól, gdzie redukcję prowadzi się korzystnie przy pomocy wodorku metalu, wodoru w obecności katalizatora lub katalitycznie w warunkach przeniesienia fazowego, obejmujący otrzymywanie związków o wzorze II, poprzez c1) poddanie reakcji związek o wzorze IV
    PL 212 898 B1 w którym
    R6 oznacza C1-C20-alkil, C3-C12-cykloalkil, C3-C12-cykloalkilo-C3-C6-alkil, C6-C10-aryl lub C6-C10-arylo-C1-C6alkil, z reagentem halogenującym w obecności rozpuszczalników organicznych mieszających się z wodą, gdzie początkowo temperatura reakcji jest w zakresie od -20°C do 10°C, po czym jest w zakresie od 30°C do 100°C, z utworzeniem związku o wzorze VI, lub c2) poddanie reakcji kwasu karboksylowego o wzorze V, lub soli tego kwasu karboksylowego z reagentem haIogenującym w obecności rozpuszczalników organicznych i gdzie temperatura reakcji jest początkowo w zakresie od -30°C do 10°C, gdzie reagent halogenujący stanowi korzystnie wolny brom, wolny jod, związek wybrany spośród Ν-chloro-, N-bromo- i N-jodokarboksyamidów i dikarboksyamidów, chloran (I) t-butylu, lub związek wybrany spośród N-fluorowcowanych sulfonamidów i N-fluorowcowanych sulfoimidów, z utworzeniem związku o wzorze VI, w którym
    X oznacza Cl, Br lub I,
    d) poddanie reakcji związku o wzorze VI w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, lub alkoholu i rozpuszczalnika polarnego, gdzie temperatura reakcji obejmuje zakres od -20°C do 30°C z utworzeniem związku o wzorze VII, w którym
    M oznacza metal alkaliczny, równoważnik metalu ziem alkalicznych lub resztę alkoholu pomniejszonego o grupę hydroksylową,
    e) poddanie hydrolizie związku o wzorze VII w obecności kwasu i rozpuszczalnika polarnego, gdzie temperatura reakcji obejmuje zakres od -20°C do 50°C z utworzeniem związku o wzorze VIII
    PL 212 898 B1
    f) podstawienie atomu wodoru grupy hydroksylowej w związku o wzorze VIII i przekształcenie jej w grupę opuszczającą AO w obecności polarnego rozpuszczalnika organicznego, gdzie temperatura reakcji obejmuje zakres od -20°C do 50°C, a przekształcenie prowadzi się korzystnie przy pomocy halogenków kwasowych, z utworzeniem związku o wzorze IX
    g) a następnie poprzez poddanie reakcji związku o wzorze IX z reagentem azydującym w obecności rozpuszczalnika organicznego, gdzie temperatura reakcji obejmuje zakres od 50°C do 120°C z utworzeniem związku o wzorze II, gdzie jako reagent azydujący stosuje się korzystnie azydki metali lub azydki sililowe, lub
    h) poddanie reakcji związku o wzorze VIII bezpośrednio z kompleksem azydek cynku/bis-pirydyna w obecności trzeciorzędowej fosfiny i azodikarboksylanu oraz rozpuszczalnika organicznego, gdzie temperatura reakcji obejmuje zakres od -20°C do 80°C, z utworzeniem związku o wzorze II.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza C1-C4-alkoksyl lub C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkoksyl, R2 oznacza C1-C4-alkoksyl, R3 oznacza C1-C6-alkil, R4 oznacza C1-C4-alkil, a R5 oznacza H2N-C(O)-C1-C6-aIkiI, który jeśli to konieczne jest podstawiony przy atomie N przez jedną albo dwie grupy C1-C4-alkilowe.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że R1 oznacza 1-metoksyprop-3-yloksyl, a R2 oznacza metoksyl.
  4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że R3 i R4 w każdym przypadku oznaczają izopropyl.
  5. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że R5 oznacza H2N-C(O)-C1-C6-alkil.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1, oznacza metoksy-C2-C4-alkoksyl, R2 oznacza metoksyl lub etoksyl, R3 oznacza C2-C4-alkil, R4 oznacza C2-C4-alkil, a R5 oznacza H2N-C(O)-C1-C6aIkiI.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza 3-metoksy-prop-3-yloksyl, R2 oznacza metoksyl, każdy R3 i R4 oznacza 1-metyloet-1-yl i R5 oznacza H2N-C(O)-[C(CH3)2]-CH2-.
  8. 8. Związek o wzorze X w którym
    R1 oznacza C3-alkoksylo-metoksyl,
    R2 oznacza metoksyl,
    R3 oznacza C3-alkil,
    R4 oznacza C3-alkil, a R8 oznacza wodór lub R8O oznacza -SO2-CH3, -SO2-C6H5-Br Iub-SO2-C6H5-CH3
PL358887A 2000-07-05 2001-06-26 Sposób otrzymywania podstawionych amidów oktanoilowych oraz zwiazki posrednie wykorzystane w tym sposobie PL212898B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH13292000 2000-07-05
CH24502000 2000-12-15
PCT/CH2001/000399 WO2002002508A1 (en) 2000-07-05 2001-06-26 Process for the preparation of substituted octanoyl amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL358887A1 PL358887A1 (pl) 2004-08-23
PL212898B1 true PL212898B1 (pl) 2012-12-31

Family

ID=25738979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL358887A PL212898B1 (pl) 2000-07-05 2001-06-26 Sposób otrzymywania podstawionych amidów oktanoilowych oraz zwiazki posrednie wykorzystane w tym sposobie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6730798B2 (pl)
EP (1) EP1296935B1 (pl)
JP (1) JP4900755B2 (pl)
KR (1) KR100690471B1 (pl)
CN (1) CN100482636C (pl)
AR (1) AR029564A1 (pl)
AT (1) ATE426592T1 (pl)
AU (2) AU7376301A (pl)
BR (1) BR0112362B1 (pl)
CA (1) CA2414847C (pl)
CY (1) CY1109110T1 (pl)
DE (1) DE60138099D1 (pl)
DK (1) DK1296935T3 (pl)
ES (1) ES2322547T3 (pl)
HU (1) HU228526B1 (pl)
IL (4) IL153717A0 (pl)
MX (1) MXPA02012628A (pl)
NO (1) NO328105B1 (pl)
NZ (1) NZ523088A (pl)
PL (1) PL212898B1 (pl)
PT (1) PT1296935E (pl)
TW (1) TWI289551B (pl)
WO (1) WO2002002508A1 (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003103653A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
GB0419361D0 (en) 2004-08-31 2004-10-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511686D0 (en) 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2007006532A1 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Novartis Ag New pyrocatechin derivatives
GB0519764D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
GB2431649A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431645A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
DE102005052195A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
GB0605688D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
PE20081157A1 (es) * 2006-11-07 2008-09-26 Novartis Ag Forma cristalina de hemifumarato de alisquireno
AU2007316878B2 (en) * 2006-11-09 2011-07-14 Novartis Ag Salt of aliskiren with orotic acid
EP1958666A1 (en) 2007-02-13 2008-08-20 Speedel Experimenta AG Heterocyclic-substituted alkanamides as therapeutic compounds
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
BRPI0822652A2 (pt) * 2007-11-13 2015-06-23 Teva Pharmáceutica Ind Ltd Petach Tirva 49131 Fórmulas polimórficas de hemifumarato de alisquireno e processos para a sua preparação
EP2062874B1 (en) 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
EP2280937A1 (en) * 2008-05-23 2011-02-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aliskiren monofumarate and processes for preparation thereof
SI2189442T1 (sl) 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
CN102046162A (zh) 2009-02-05 2011-05-04 特瓦制药工业有限公司 阿利吉仑化合物的固态形式
WO2010089105A2 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Moisture-activated granulation process
US20120220663A1 (en) 2009-09-03 2012-08-30 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid forms of aliskiren hemifumarate and processes for preparation thereof
US8203005B2 (en) 2009-10-29 2012-06-19 Carbo Design Llc Manufacturing process for enantiomerically pure 8-aryloctanoic acids as Aliskiren
US20110113995A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Lindsay Corporation Method and apparatus for planting and irrigation
WO2011148392A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of (2s,4s,5s,7s)-n-(2-carbamyl-2- methylpropyl)-5-amino-4-hydroxy-2,7-diisopropyl-8-[4-methoxy-3-(3- methoxypropoxy)phenyl]-octanamide hemifumarate and its intermediates thereof
SI2630118T1 (sl) 2010-10-19 2015-03-31 Mylan Laboratories Limited Sinteza aliskirena
ITMI20110893A1 (it) * 2011-05-19 2012-11-20 Chemelectiva S R L Processi ed intermedi per la sintesi di aliskiren
EP2551260A1 (en) 2011-07-28 2013-01-30 Chemo Ibérica, S.A. Chemical process for opening ring compounds
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
WO2013118138A1 (en) 2011-12-13 2013-08-15 Laboratories Ltd Mylan Novel process for the preparation of renin inhibitors
EP2814806B1 (en) 2012-02-17 2016-05-25 Mylan Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of aliskiren
WO2013124868A2 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Mylan Laboratories Limited Solid form of aliskiren intermediate
WO2013144979A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Maylan Laboratories Ltd Process for the preparation of aliskiren
WO2013171767A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of aliskiren
CN106220528B (zh) * 2014-02-28 2018-05-08 华润双鹤药业股份有限公司 阿利吉仑的4-位差向异构体、其制备方法及用途
CN106146339B (zh) * 2015-04-23 2018-02-23 华润双鹤药业股份有限公司 阿利吉仑的5‑位差向异构体、其制备方法及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4492799A (en) * 1979-07-02 1985-01-08 Union Carbide Corporation Halo-4-alkenoic acids and their use as pesticidal intermediates
FR2666757B1 (fr) * 1990-09-14 1992-12-18 Usinor Sacilor Virole pour cylindre de coulee continue des metaux, notamment de l'acier, entre cylindres ou sur un cylindre.
US5606078A (en) * 1994-04-18 1997-02-25 Ciba-Geigy Corporation 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones
US5659065A (en) * 1994-04-18 1997-08-19 Novartis Corporation Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
ATE174237T1 (de) * 1994-07-18 1998-12-15 Siemens Ag Giesswalzen-verschleissschutzschicht
AU7418198A (en) * 1997-05-23 1998-12-11 Voest-Alpine Industrieanlagenbau Gmbh Casting cylinder for thin-band continuous casting installation
PT1200390E (pt) * 1999-07-29 2008-12-05 Speedel Pharma Ag Produção de 2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-ariloctanoilamidas n-substituídas

Also Published As

Publication number Publication date
US6730798B2 (en) 2004-05-04
NO20030012L (no) 2003-03-03
JP4900755B2 (ja) 2012-03-21
JP2004502667A (ja) 2004-01-29
IL187795A0 (en) 2008-03-20
KR20030017543A (ko) 2003-03-03
WO2002002508A1 (en) 2002-01-10
HK1093201A1 (zh) 2007-02-23
MXPA02012628A (es) 2004-09-10
US20030149303A1 (en) 2003-08-07
PL358887A1 (pl) 2004-08-23
HUP0301463A2 (hu) 2003-09-29
BR0112362B1 (pt) 2013-12-31
IL187796A0 (en) 2008-03-20
AR029564A1 (es) 2003-07-02
PT1296935E (pt) 2009-05-15
IL187796A (en) 2009-05-04
CY1109110T1 (el) 2014-07-02
CN1440381A (zh) 2003-09-03
TWI289551B (en) 2007-11-11
NO20030012D0 (no) 2003-01-02
IL187795A (en) 2009-05-04
DK1296935T3 (da) 2009-06-22
AU7376301A (en) 2002-01-14
NZ523088A (en) 2004-06-25
ATE426592T1 (de) 2009-04-15
CN100482636C (zh) 2009-04-29
EP1296935B1 (en) 2009-03-25
IL153717A0 (en) 2003-07-06
EP1296935A1 (en) 2003-04-02
CA2414847C (en) 2009-06-16
BR0112362A (pt) 2003-05-13
HUP0301463A3 (en) 2008-03-28
NO328105B1 (no) 2009-12-07
ES2322547T3 (es) 2009-06-23
KR100690471B1 (ko) 2007-03-09
CA2414847A1 (en) 2002-01-10
IL153717A (en) 2008-11-03
HU228526B1 (hu) 2013-03-28
AU2001273763B2 (en) 2006-07-13
DE60138099D1 (de) 2009-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212898B1 (pl) Sposób otrzymywania podstawionych amidów oktanoilowych oraz zwiazki posrednie wykorzystane w tym sposobie
US6800769B2 (en) Process for the preparation of substituted octanoyl amides
AU2001273763A1 (en) Process for the preparation of substituted octanoyl amides
EP1200390B1 (de) Herstellung von n-substituierten 2,7-dialkyl-4-hydroxy-5-amino-8-aryl-octanoylamiden
US6670507B2 (en) Process for the preparation of aryloctanoyl amides
CN100526304C (zh) 取代的辛酰胺的制备方法
HK1093201B (en) Process for the preparation of substituted octanoyl amides
CA2459175C (en) An improved process for the synthesis of (±)2-amino-n-(2,(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl) acetamide monohydrochloride
JP2004131486A (ja) Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法、並びにその原料化合物及びその製造方法
JPH07316121A (ja) カルボキサミドの製造方法