ITMI20110893A1 - Processi ed intermedi per la sintesi di aliskiren - Google Patents

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ITMI20110893A1
ITMI20110893A1 IT000893A ITMI20110893A ITMI20110893A1 IT MI20110893 A1 ITMI20110893 A1 IT MI20110893A1 IT 000893 A IT000893 A IT 000893A IT MI20110893 A ITMI20110893 A IT MI20110893A IT MI20110893 A1 ITMI20110893 A1 IT MI20110893A1
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IT
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aryl
compound
alkyl
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IT000893A
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Alessandro Baruto
Graziano Castaldi
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Chemelectiva S R L
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Description

“PROCESSI ED INTERMEDI PER LA SINTESI DI ALISKIRENâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di Aliskiren. Vengono inoltre descritti nuovi intermedi utili per la sintesi di Aliskiren e i processi sintetici per la loro preparazione.
Aliskiren à ̈ un antiipertensivo, facente parte della classe degli inibitori diretti della renina.
La renina à ̈ il primo enzima del sistema RAS (sistema renina-angiotensina), che svolge un ruolo fondamentale nel controllo della pressione arteriosa; essa à ̈ prodotta dalle cellule iuxtaglomerulari del rene in seguito ad alcuni stimoli, quali la riduzione del volume sanguigno circolante (ipovolemia), bassa pressione arteriosa (ipotensione), stimoli da parte del sistema nervoso ortosimpatico e altri stimoli di natura patologica. Le cellule iuxtaglomerulari rilasciano l’enzima renina, il quale converte un peptide inattivo, l’angiotensinogeno, in angiotensina I, peptide che viene a sua volta convertito in angiotensina II dall’enzima ACE (enzima di conversione dell’angiotensina I). L’angiotensina II à ̈ il principale prodotto bioattivo del sistema RAS, dotato di azione ormonale endocrina, ma anche autocrina/paracrina ed intracrina, avente effetti diretti ed indiretti sulla pressione sanguigna. Essa provoca direttamente la contrazione della muscolatura liscia arteriosa con conseguente vasocostrizione, stimola inoltre il rilascio di aldosterone da parte della corteccia surrenale e successivo aumento del riassorbimento di sodio e acqua da parte dei tubuli renali, infine stimola il rilascio dell’ormone antidiuretico vasopressina da parte dell’ipotalamo, tutti effetti che portano all’aumento della quantità di liquido nel sangue e l’aumento della pressione sanguigna.
Molti farmaci per il controllo della pressione arteriosa agiscono interferendo con l’angiotensina o l’aldosterone, tuttavia, se usati cronicamente, provocano un innalzamento della produzione di renina e nuovamente aumento della pressione sanguigna. Aliskiren, legandosi alla tasca S3<bp>della renina, impedisce la conversione dell’angiotensinogeno in angiotensina I, evitando così gli effetti dovuti all’uso cronico degli altri farmaci antiipertensivi. Aliskiren può anche essere utilizzato in associazione con idroclorotiazide.
Aliskiren à ̈ un composto di formula
OH
H
O O N NH2
(I)
NH
O2O O
chimicamente noto come (2S,4S,5S,7S)-5-ammino-N-(3-ammino-2,2-dimetil-3-ossopropil)-4-idrossi-7-[[4-metossi-3-(3-etossipropossi)fenil]metil]-8-metil-2-propan-2-ilnonanammide, descritto in EP 0 608 503 e commercializzato col nome di Tekturna<®>.
Molti sono i processi noti in letteratura per la preparazione di Aliskiren. EP 1 296 935 (Speedel Pharma AG) descrive un processo per la preparazione di Aliskiren a partire da alchencarbossiammidi per alogenazione in posizione 5 e simultanea ossidrilazione in posizione 4 dell’acido 2,7-dialchil-8-aril-4-ottenoico o di un suo estere; l’alolattone ottenuto viene convertito nell’azide corrispondente e successivamente in Aliskiren; la sintesi dell’acido ottenoico intermedio prevede una reazione di accoppiamento tra il reattivo di Grignard dell’arilalogenuro e l’alchene opportuni.
EP 1 303 478 (Speedel Pharma AG) descrive un processo per la preparazione di alchencarbossiammidi come precursori di Aliskiren, in cui l’alolattone ottenuto come in EP 1 303 478 viene trasformato in carbossiammide avente un gruppo azide che permetterà di ottenere Aliskiren per reazioni successive note nello stato della tecnica; anche in questo brevetto la reazione di accoppiamento tra il derivato arilico e l’alogenuro alchenilico avviene attraverso l’impiego di un reattivo di Grignard.
WO 2006/024501 (Novartis Pharma) descrive un processo di sintesi di derivati alcan-carbossiammidici a partire dall’acido piroglutammico che subisce una reazione di accoppiamento con il reattivo di Grignard dell’opportuno arilalogenuro; l’acido carbossilico ottenuto viene attivato e condensato con un opportuno estere dando origine al lattone corrispondente e successivamente ad Aliskiren secondo metodi noti.
US 7767831 (Novartis AG) descrive un processo di sintesi di una pirrolidina opportunamente sostituita come precursore di Aliskiren; detta pirrolidina viene ottenuta per chiusura dell’anello azotato a partire dal corrispondente composto idrossilamminico.
WO 2007/045420 (Novartis Pharma) descrive un processo di sintesi di alcan-carbossiammidi a partire da un C-8-lattame-lattone; detto composto viene preparato a partire dall’azide opportuna che viene ridotta ad ammina con simultanea chiusura dell’anello lattamico che subisce successivamente reazione di accoppiamento con il reattivo di Grignard dell’arilalogenuro opportuno.
EP 1 215 201 (Speedel Pharma AG) descrive un processo di sintesi di alcancarbossiammidi che prevede la trasformazione di una opportuna aldeide in ossima con conseguente reazione di accoppiamento con un reattivo di Grignard di un opportuno arilalogenuro.
WO 2008/119804 (Novartis AG) descrive un processo di sintesi di composti C-8-lattame-lattone utilizzando reazioni catalitiche asimmetriche di Michael ed Henry in un processo in continuo, attraverso la reazione di una enammina con una opportuna nitroaldeide; la successiva riduzione ad ammina ed ossidazione selettiva dell’alcol primario danno origine alla formazione del lattame-lattone.
EP 2 075 244 (DSM IP Assets B.V.) descrive un processo di sintesi di lattoni per reazione di composti carbonilici con ossirani; il lattone così ottenuto subisce reazione di accoppiamento con il derivato organometallico arilico opportuno in presenza di un catalizzatore chirale.
WO 2009/080773 (DSM IP Assets B.V.) descrive un processo di sintesi di una opportuna carbossialdeide chirale che viene trasformata in lattone e per reazione con un derivato organometallico arilico opportuno dà origine ad un precursore di Aliskiren.
WO 2010/010165 (DSM IP Assets B.V.) descrive un processo di sintesi di precursori carbonilici di Aliskiren e la loro conversione stereoselettiva nel corrispondente derivato amminico attraverso la formazione di una immina stereochimicamente arricchita.
WO 2009/007462 (DSM Fine Chemicals Austria NFG & Co) descrive un processo di sintesi di aldeidi α−β insature come intermedi della sintesi di Aliskiren; detta sintesi prevede la formazione di un aldolo e successiva eliminazione a formare un doppio legame, i composti ottenuti vengono trasformati in alogeno-derivati che danno reazione di accoppiamento con un opportuno reattivo di Grignard.
WO 2009/049837 (Reuter Chemischer Apparetebau) descrive un processo di sintesi di 8-aril-ottanoil derivati a partire da composti lattame-lattone o idropirazina-lattone per apertura degli anelli ossigenati e azotati.
EP 2 062 874 (KRKA) descrive un processo di sintesi di Aliskiren che comprende la conversione di un acido carbossilico nel corrispondente ossazolidinone che viene successivamente trasformato nell’azide corrispondente avente un alogeno terminale; quest’ultimo subisce reazione di accoppiamento con il reattivo di Grignard dell’opportuno arilalogenuro. EP 2189 442 (KRKA) descrive un processo per la sintesi di Aliskiren che comprende la formazione di una anidride ciclica C8a stereochimica definita e la sua reazione di accoppiamento con il reattivo di Grignard dell’arilalogenuro opportuno.
CN 101774986 (Zhenjiang Tyaniu Pharmaceutical) descrive un processo di sintesi di Aliskiren attraverso la reazione di accoppiamento tra il composto organometallico dell’opportuno aril derivato e l’opportuno alogenuro alchilico.
I processi descritti in letteratura si basano principalmente sulla condensazione di un reagente di Grignard con intermedi che contengono una funzionalità lattonica; quest’ultima notoriamente reagisce con il reattivo di Grignard dando luogo a sottoprodotti non desiderati. Questo tipo di approccio sintetico à ̈ quindi caratterizzato da reazioni poco selettive, da basse rese, scarsa purezza del prodotto finito e dalla formazione di un’elevata quantità di sottoprodotti.
Abbiamo ora trovato un nuovo processo di preparazione di Aliskiren, che si avvale di nuovi intermedi ed à ̈ caratterizzato da elevate purezza e resa del prodotto finito e da una ridotta formazione di sottoprodotti.
Secondo un primo aspetto la presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di Aliskiren di formula (I), che comprende:
la reazione di accoppiamento (coupling) tra un composto di formula (III)
OH
H
N NH
X2(III)
HN O O
R1
in cui X rappresenta un alogeno e R1rappresenta un gruppo protettivo del gruppo amminico;
e il composto di formula (IV)
O O W
(IV)
O
in cui W rappresenta il gruppo –B(OR2OR3) dove R2e R3, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile, aril-alchile C1-C8; oppure R2e R3, legati tra loro, formano un gruppo –(CH2)m-V-(CH2)n— dove m ed n, uguali o diversi tra loro, sono 0 oppure 1, e V rappresenta NR4oppure C(R4)2dove R4rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile oppure aril-alchile C1-C8, per ottenere, in presenza di un catalizzatore e di un legante organico, il composto di formula (II)
OH
H O O N NH2(II) HN<O O>
OR1
e la rimozione del gruppo R1, dove R1rappresenta un gruppo protettivo del gruppo amminico.
Il processo di preparazione di Aliskiren, oggetto della presente invenzione, che prevede la reazione di accoppiamento (coupling) tra il composto di formula (III) e il derivato boronico di formula (IV), permette di ottenere il prodotto finale con elevate rese e purezza. Inoltre i composti di formula (III) e (IV) sono nuovi e si sono dimostrati utili intermedi per la sintesi di Aliskiren.
Il derivato boronico di formula (IV) utilizzato nella reazione di accoppiamento (coupling) del processo oggetto della presente invenzione à ̈ preferibilmente l’acido boronico in cui W rappresenta il gruppo –B(OH)2. Preferibilmente il catalizzatore utilizzato à ̈ scelto tra sali organici e inorganici di metalli del gruppo VIIIB della tavola periodica. Esempi specifici di sali che possono essere utilizzati vantaggiosamente secondo la presente invenzione sono preferibilmente cloruro, bromuro, ioduro, acetato, acetilacetonato, carbonato, idrossido di Ni, Pt o Pd, più preferibilmente viene utilizzato acetato di palladio (II).
Preferibilmente il legante organico utilizzato à ̈ una fosfina, selezionata ad esempio tra tricicloesilfosfina, trifenilfosfina, tris-(3-idrossipropil)-fosfina, tributilfosfina, dppb (1,4-bis(difenilfosfino)butano), dppf (difenilfosfinoferrocene), più preferibilmente viene utilizzata trifenilfosfina. Preferibilmente la reazione di accoppiamento (coupling) del processo oggetto della presente invenzione, viene effettuata in presenza di un agente basico selezionato tra ammine terziarie scelte tra trietilammina, diisopropiletilammina, tributilammina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina e metil nicotinato; oppure una base scelta ad esempio tra carbonato di potassio, carbonato di sodio, carbonato di cesio, acetato di sodio, idrossido di sodio, fosfato di potassio, idrogenofosfato di potassio; più preferibilmente viene utilizzato carbonato di potassio.
Preferibilmente la reazione di accoppiamento (coupling) del processo oggetto della presente invenzione, viene effettuata in presenza di un solvente organico scelto tra idrocarburi aromatici ad esempio, toluene e xilene; o eteri ad esempio tetraidrofurano e diossano; o esteri ad esempio acetato d’etile e acetato di butile; solventi dipolari aprotici ad esempio dimetilformammide, dimetilacetammide, dimetilsolfossido e N-metilpirrolidone; detti solventi organici essendo eventualmente in miscela tra loro o con l’acqua. Più preferibilmente viene utilizzato toluene.
Preferibilmente la reazione di accoppiamento (coupling) del processo oggetto della presente invenzione viene effettuata ad una temperatura compresa tra 80°C e la temperatura di riflusso dell a miscela di reazione, più preferibilmente alla temperatura di riflusso della miscela di reazione. Preferibilmente la reazione di rimozione del gruppo protettivo R1, dove R1à ̈ un gruppo protettivo del gruppo amminico scelto ad esempio tra C6-10-arilC1-6-alchile, C1-6-alchile-carbonile, C6-10-alchile-carbonile, C1-6-alcossicarbonile, C6-10-aril-C1-6-alcossicarbonile, preferibilmente R1rappresenta Boc, viene effettuata in presenza di un acido forte scelto ad esempio tra acido cloridrico, acido solforico, acido trifluoroacetico. Più preferibilmente viene utilizzato acido trifluoroacetico.
Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda un processo di preparazione di un composto di formula (III)
OH
H
N NH (III)
X2
HN O O
R1
che comprende:
la reazione di un composto di formula (V)
O
O (V)
X
<HN>R1
in cui R1rappresenta un gruppo protettivo di un gruppo amminico e X rappresenta un alogeno,
con 3-ammino-2,2-dimetilpropanammide, a dare un composto di formula (III).
Preferibilmente la reazione di sintesi di un composto di formula (III) viene effettuata in presenza di un acido debole ed una base ad una temperatura compresa tra 20°C e la temperatura di riflusso dell a miscela di reazione. Preferibilmente detto acido debole à ̈ scelto ad esempio tra 2-idrossipiridina, idrossitriazolo e prolina, più preferibilmente viene utilizzata 2-idrossipiridina. Preferibilmente detta base à ̈ scelta tra trietilammina, diisopropiletilammina, tributilammina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina e metil nicotinato; più preferibilmente viene utilizzata trietilammina.
Preferibilmente la reazione di sintesi di un composto di formula (III) viene effettuata ad una temperatura compresa tra 75°C e l a temperatura di riflusso della miscela di reazione. Più preferibilmente viene effettuata alla temperatura di riflusso della miscela di reazione.
Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda un processo di preparazione di un composto di formula (IV)
O O W
(IV)
O
in cui W rappresenta il gruppo –B(OR2OR3) dove R2e R3, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile, aril-alchile C1-C8; oppure R2e R3, legati tra loro, formano un gruppo –(CH2)m-V-(CH2)n— dove m ed n, uguali o diversi tra loro, sono 0 oppure 1, e V rappresenta NR4oppure C(R4)2dove R4rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile oppure aril-alchile C1-C8, che comprende:
la reazione del composto di formula (VI)
O O X1
(VI)
O
in cui X1rappresenta un alogeno; in presenza di magnesio metallico ed un agente attivante,
con un composto di formula (VII)
B(OR2OR3OR5) (VII) in cui R2, R3ed R5, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile, aril-alchile C1-C8; oppure R2e R3, legati tra loro, formano un gruppo –(CH2)m-V-(CH2)n— dove m ed n, uguali o diversi tra loro, sono 0 oppure 1, e V rappresenta NR4oppure C(R4)2dove R4rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile oppure aril-alchile C1-C8. Nella processo di sintesi di un composto di formula (IV) oggetto della presente invenzione, X1à ̈ scelto preferibilmente tra cloro e bromo.
Tra i composti di formula (VII) viene preferibilmente utilizzato trimetilborato, in cui R2, R3ed R5rappresentano gruppi metilici.
Preferibilmente detto agente attivante à ̈ scelto tra alogenuri alchilici, ad esempio ioduro di metile, dibromometano e dibromoetano. Più preferibilmente detto agente attivante à ̈ dibromoetano.
Preferibilmente la reazione viene condotta in un solvente aprotico, scelto ad esempio tra toluene, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano e dietiletere; più preferibilmente viene utilizzato tetraidrofurano.
Il processo di formazione del composto di formula (IV) prevede preferibilmente la reazione del composto di formula (VI) con magnesio metallico ed un agente attivante, ad una temperatura compresa tra 20°C e 80°C; ancora più preferibilmente ad una temperatura compresa tra 25°C e 75°C. Preferibilmente la miscela di reazione viene successivamente raffreddata ad una temperatura compresa tra -20°C e 0°C; più preferibilmente ad una temperatura compresa tra -15°C e -5°C.
La reazione di formazione del composto di formula (IV) prevede preferibilmente l’aggiunta del reattivo boronico di formula (VII) e il riscaldamento della miscela di reazione ad una temperatura compresa tra 10°C e 35°C, più preferibilmente ad una temperatura compresa tra 15°C e 25°C.
Preferibilmente il composto di formula (IV) viene trattato con un acido forte minerale, più preferibilmente acido fosforico, per ottenere l’acido boronico corrispondente in cui W rappresenta il gruppo –B(OH)2.
Tutti i passaggi del processo di preparazione di Aliskiren oggetto della presente invenzione sono effettuati in atmosfera inerte.
Secondo una forma di realizzazione pratica della presente invenzione per la preparazione di Aliskiren, il composto di formula (V), in cui R1rappresenta il gruppo protettivo Boc e X rappresenta un atomo di bromo, reagisce con 3-ammino-2,2-dimetilpropanammide in presenza di 2-idrossipiridina e trietilammina alla temperatura di riflusso della miscela di reazione, a dare il corrispondente composto di formula (III). Successivamente il composto di formula (III) così ottenuto viene fatto reagire con il composto di formula (IV), in cui W rappresenta il gruppo -B(OH)2, in presenza di trifenilfosfina, carbonato di potassio e acetato di palladio (II) in toluene alla temperatura di riflusso della miscela di reazione. Si ottiene così il composto di formula (II) in cui R1rappresenta il gruppo protettivo Boc, che viene rimosso per trattamento con acido trifluoroacetico a dare Aliskiren.
Secondo un’ulteriore forma di realizzazione pratica della presente invenzione per la preparazione del composto di formula (IV) in cui W rappresenta il gruppo –B(OH)2, il composto di formula (VI) in cui X1rappresenta un atomo di bromo, reagisce con magnesio metallico in presenza di dibromoetano in tetraidrofurano alla temperatura di 65°C; il composto organometallico ottenuto viene raffreddato a -10°C. Si aggiunge quindi il reattivo boronico di formula (VII) in cui R2, R3ed R5sono metili e si lascia reagire a temperatura ambiente. Successivamente si tratta l’estere dimetilboronico ottenuto con acido fosforico e si ottiene l’acido boronico di formula (IV) in cui W rappresenta il gruppo –B(OH)2.
Tutti i termini utilizzati nella presente domanda, salvo indicazioni contrarie, devono essere compresi nel loro comune significato come conosciuti nell'arte. Altre definizioni più specifiche per alcuni termini, come utilizzati in questa domanda di brevetto, sono messe in evidenza nel testo e si applicano costantemente per tutta la descrizione e le rivendicazioni, a meno che una diversa definizione fornisca esplicitamente una definizione più ampia.
Per gli scopi della presente descrizione e delle rivendicazioni che seguono, eccetto dove indicato diversamente, tutti i numeri che esprimono quantità, quantitativi, percentuali e così via, devono essere considerati come modificati in tutti i casi dal termine “circa†. Inoltre, tutti gli intervalli includono una qualsiasi combinazione di punti massimi e minimi descritti ed includono al loro interno qualsiasi intervallo intermedio che può o non può essere enumerato in modo specifico nella presente.
Il termine “solvente aprotico†si riferisce ad un solvente la cui struttura molecolare non presenta un atomo di idrogeno dissociabile come ione H<+>. Esempi includono, senza limitazione, idrocarburi, quali pentano, esano, eptano, ciclopentano, cicloesano; solventi aromatici, quali benzene, toluene, o-, m- o p-xileni; composti eterociclici, quali ad esempio tetraidrofurano, metiltetraidrofurano; eteri, quali etere etilico, diossolano, ecc. Tali composti sono noti alla persona esperta del ramo, à ̈ inoltre evidente alla persona esperta del ramo, che i diversi solventi o loro miscele possono essere selezionati e preferiti in funzione dei reagenti specifici e delle condizioni di reazione, essendo la loro scelta influenzata, per esempio, dalla solubilità e reattività dei reagenti e dagli intervalli di temperature preferite.
Il termine “alchile†si riferisce ad un idrocarburo ramificato o lineare, contenente da 1 a 20 atomi di carbonio. Esempi di gruppi alchilici includono, senza limitazione, metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, sec-butile, isobutile, tert-butile, n-pentile, n-esile, ecc.
Sebbene la presente invenzione sia stata descritta nei suoi aspetti caratteristici, modifiche ed equivalenti che sono evidenti all’esperto del ramo sono incluse nella presente invenzione.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
In un pallone di reazione, posto in atmosfera di azoto, sono stati caricati 3 g di tert-butil-3-(bromometil)-1-(4-isopropil-5-ossotetraidrofurano-2-il)-4-metilpentilcarbammato (0,0071 mol), 1,66 g di 3-amino-2,2-dimetilpropanamide (0,0142 mol), 0,186 g di 2-idrossipiridina (0,001957 mol) e 9 ml di trietilammina; la soluzione à ̈ stata scaldata a riflusso per 18 ore. A reazione terminata sono stati aggiunti 20 ml di acqua e 30 ml di acetato di etile e il prodotto à ̈ stato estratto con 2 x 20 ml di acqua. Le fasi organiche riunite sono state concentrate a residuo mediante distillazione sottovuoto, sono stati aggiunti 5 ml di isopropanolo con la formazione di un precipitato, il quale viene lavato e filtrato con 3 ml di isopropanolo a dare 1,07 g di tertbutil-8-(3-amino-2,2-dimetil-3-ossopropilcarbamoil)-3-(bromoetil)-6-idrossi-2,9-dimetildecano-5-il-carbammato.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): Î ́ 8,01 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,68 (t, 2H), 1,47 (t, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 0,91 (d, 12H).
<13>C-NMR (CDCl3, 300 MHz): Î ́ 181,4 (C), 173,6 (C), 155,6 (C), 79,5 (C), 73,6 (CH), 54,1 (CH), 51,6 (CH2), 45,1 (C), 43,8 (CH), 41,3 (CH), 34,6 (CH2),30,07 (CH), 29,8 (CH2), 29,7 (CH2), 28,4 (3C, CH3), 28,2 (CH), 22,6 (CH3), 20,00 (4C, CH3).
Esempio 2
In un pallone di reazione, posto in atmosfera di azoto, sono stati caricati 3,5 g di magnesio (0,146 mol), 40 ml di tetraidrofurano e 0,25 ml di dibromoetano (0,0028 mol). La sospensione ottenuta à ̈ stata scaldata alla temperatura di 65°C ed à ̈ stata poi aggiunta una sol uzione contenente 11,5 g di 4-bromo-1-metossi-2-(3-metossipropossi)benzene (0,033 mol) e 1,3 ml di dibromoetano (0,0153 mol), disciolti in 106 ml di THF, gocciolando lentamente. La miscela di reazione à ̈ stata mantenuta in queste condizioni per circa 2 ore, il magnesio in eccesso à ̈ stato eliminato mediante filtrazione. La soluzione limpida così ottenuta à ̈ stata raffreddata ad una temperatura di -10°C e sono stati aggiunti molto le ntamente 0,51 g di trimetilborato (0,0049 mol); la miscela à ̈ stata portata ad una temperatura di 25°C e lasciata in queste condizioni per circa 18 o re. A reazione terminata à ̈ stata aggiunta una soluzione di acido fosforico al 20%, in modo da ottenere un valore di pH compreso tra 2 e 3 e il prodotto estratto con 30 ml di acqua. La fase organica à ̈ stata concentrata mediante distillazione sottovuoto per circa metà del suo volume e il prodotto estratto con 3 x 20 ml di toluene. Le fasi organiche riunite sono state concentrate a residuo mediante distillazione sottovuoto a dare 8,49 g di acido 4-metossi-3-(3-metossipropossi)fenilboronico.
<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,20 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,49 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,37 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,00 CH2(m, 4H).
<13>C-NMR (CDCl3, 300 MHz): 149,90 (C), 146,60 (C), 127,50 (CH), 124,40 (C), 115,00 (CH), 114,90 (CH), 70,90 (CH2), 65,30 (CH2), 59,30 (CH3), 56,10 (CH3), 29,10 (CH2).
Esempio 3
In un pallone di reazione, posto in atmosfera di azoto, sono stati caricati 2 g di acido 4-metossi-3-(3-metossipropossi)fenilboronico (0,0083 mol), 2,20 g di tert-butil-8-(3-amino-2,2-dimetil-3-ossopropilcarbamoil)-3-(bromoetil)-6-idrossi-2,9-dimetildecano-5-ilcarbammato (0,0041 mol), 0.86 g di potassio carbonato (0,0062 mol), 0,014 g di palladio (II) acetato (0,000062 mol), 0,065 g di trifenilfosfina (0,00025 mol) e 15 ml di toluene; la sospensione à ̈ stata scaldata a riflusso per 20 ore circa. A reazione terminata, la miscela di reazione à ̈ stata raffreddata ad una temperatura di 25°C e lavata per tre volte con 20 ml di acqua. Alle fasi organiche riunite à ̈ stato aggiunto carbone e la sospensione à ̈ stata filtrata su un pannello di celite. Il toluene à ̈ stato distillato sottovuoto a dare 2,4 g di ter-butil-(3S,5S,6S,8S)-8-(3-amino-2,2-dimetil-3-ossopropilcarbamoil)-6-idrossi-3-(4-metossi-3-(3-metossipropossi)benzil)-2,9-dimetildecan-5-ilcarbammato come residuo oleoso.
Il prodotto ottenuto à ̈ stato dissolto in una soluzione di acido trifluoroacetico e cloruro di metilene, ad una temperatura di 25°C; la miscela à ̈ stata lasciata in queste condizioni per 2 ore. A reazione terminata, il pH à ̈ stato portato ad un valore di 10 mediante l’aggiunta di una soluzione acquosa di sodio idrossido al 30% e il prodotto estratto mediante 3 x 100 ml di cloruro di metilene. Le fasi organiche riunite sono state concentrate a residuo mediante distillazione sottovuoto a dare Aliskiren.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Processo per la preparazione di Aliskiren, che comprende: la reazione di accoppiamento tra un composto di formula (III) OH H N NH X2(III) HN O O R1 in cui X rappresenta un alogeno e R1rappresenta un gruppo protettivo del gruppo amminico; e il composto di formula (IV) O O W (IV) O in cui W rappresenta il gruppo –B(OR2OR3) dove R2e R3, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile, aril-alchile C1-C8; oppure R2e R3, legati tra loro, formano un gruppo –(CH2)m-V-(CH2)n— dove m ed n, uguali o diversi tra loro, sono 0 oppure 1, e V rappresenta NR4oppure C(R4)2dove R4rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile oppure aril-alchile C1-C8, per ottenere, in presenza di un catalizzatore e di un legante organico, il composto di formula (II) OH H O O N NH2 (II) HN<O O> OR1 e la rimozione del gruppo R1, dove R1rappresenta un gruppo protettivo del gruppo amminico.
  2. 2) Un processo secondo la rivendicazione 1, in cui W rappresenta il gruppo –B(OH)2.
  3. 3) Un processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto catalizzatore à ̈ scelto tra sali dei metalli del gruppo VIII B della tavola periodica quali cloruro, bromuro, ioduro, acetato acetilacetonato, carbonato e idrossido di Ni, Pd, Pt e detto legante à ̈ una fosfina scelta tra tricicloesilfosfina, trifenilfosfina, tris-(3-idrossipropil)-fosfina, tributilfosfina, 1,4-bis(difenilfosfino)butano e difenilfosfinoferrocene.
  4. 4) Un processo di preparazione di un composto di formula (III) OH H N NH X2(III) HN O O R1 che comprende: la reazione di un composto di formula (V) O O (V) X <HN>R1 in cui R1Ã ̈ un gruppo protettivo di un gruppo amminico e X rappresenta un alogeno, con 3-ammino-2,2-dimetilpropanammide, in presenza di un acido debole e di una base.
  5. 5) Un processo secondo la rivendicazione 4, in cui detto acido debole à ̈ scelto tra 2-idrossipiridina, idrossitriazolo e prolina e detta base à ̈ scelta tra trietilammina, diisopropiletilammina, tributilammina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina e metil nicotinato.
  6. 6) Un processo di preparazione di un composto di formula (IV), O O W (IV) O in cui W rappresenta il gruppo –B(OR2OR3) dove R2e R3, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile, aril-alchile C1-C8; oppure R2e R3, legati tra loro, formano un gruppo –(CH2)m-V-(CH2)n— dove m ed n, uguali o diversi tra loro, sono 0 oppure 1, e V rappresenta NR4oppure C(R4)2dove R4rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile oppure aril-alchile C1-C8, che comprende: la reazione del composto di formula (VI) O O X1 (VI) O in cui X1rappresenta un alogeno; in presenza di magnesio metallico ed un agente attivante, con un composto di formula (VII) B(OR2OR3OR5) (VII) in cui R2, R3ed R5, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile, aril-alchile C1-C8; oppure R2e R3, legati tra loro, formano un gruppo –(CH2)m-V(CH2)n— dove m ed n, uguali o diversi tra loro, sono 0 oppure 1, e V rappresenta NR4oppure C(R4)2dove R4rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile oppure arilalchile C1-C8.
  7. 7) Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui R2, R3ed R5sono metili.
  8. 8) Un processo secondo la rivendicazione 1, che comprende ulteriormente la preparazione dell’intermedio di formula (III) per reazione di un composto di formula (V) O O X (V) <HN>R1 in cui R1à ̈ un gruppo protettivo di un gruppo amminico e X rappresenta un alogeno, con 3-ammino-2,2-dimetilpropanammide, in presenza di un acido debole e di una base.
  9. 9) Un processo secondo la rivendicazione 1 che comprende ulteriormente la preparazione dell’intermedio di formula (IV) per reazione composto di formula (VI) O O X1 O (VI) in cui X1rappresenta un alogeno; in presenza di magnesio metallico ed un agente attivante, con un composto di formula (VII) B(OR2OR3OR5) (VII) in cui R2, R3ed R5, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile, aril-alchile C1-C8; oppure R2e R3, legati tra loro, formano un gruppo –(CH2)m-V-(CH2)n— dove m ed n, uguali o diversi tra loro, sono 0 oppure 1, e V rappresenta NR4oppure C(R4)2dove R4rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile C1-C8lineare o ramificato, arile oppure arilalchile C1-C8.
  10. 10) Composti di formula (III) e (IV).
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP1296935A1 (en) * 2000-07-05 2003-04-02 Speedel Pharma AG Process for the preparation of substituted octanoyl amides
EP2062874A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren

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