KR20030017543A - 치환된 옥타노일 아미드의 제조방법 - Google Patents

치환된 옥타노일 아미드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

하기 화학식(II)의 화합물은 락톤화될 때 5-위치에서 할로겐화되는 동시에 4-위치에서 히드록시화되며, 할로락톤은 히드록시락톤으로 전환되고, 이어 히드록시기는 이탈기로 되며, 상기 이탈기는 아지드로 치환되며, 락톤은 아미드화되며 이어 아지드는 아민기로 전환되어 하기 화학식(I)의 화합물을 생성한다:
(I)

Description

치환된 옥타노일 아미드의 제조방법{Process for the preparation of substituted octanoyl amides}
EP-A-0 678 503호에는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸카르복사미드가 레닌 억제특성을 나타내어 제약학적 제제에서 항고혈압제로서 사용될 수 있다고 기재되어 있다. 기재된 제조방법은 공정 단계 수 및 수율 측면에서 불충분하고 공업 공정용으로 적합하지 않다. 이들 공정의 결점은 얻을 수 있는 순수한 부분입체이성질체의 전체 수율이 너무 적다는 것이다.
놀랍게도, 락톤화될때 2,7-디알킬-8-아릴-4-옥텐산 또는 2,7-디알킬-8-아릴-4-옥텐산 에스테르의 이중결합이 동시에 5위치에서 할로겐화되고 4위치에서 히드록시화된다면, 할로락톤이 히드록시락톤으로 전환된 다음 히드록시기가 이탈기로 전환되고, 상기 이탈기는 아지드로 치환되고 락톤은 아미드화된 다음 아지드가 아민 기로 전환됨으로써 상기 알칸카르복사미드가 고수율과 고순도로 제조될 수 있고 또 선택적으로 순수한 부분입체이성질체를 수득할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 개별 공정 단계에서 높은 수율과 입체선택성은 별개로 하고, 특별히 관심을 끄는 것은 아지드화 공정에서 부생성물 형성이 아주 적다는 사실이다.
본 발명은 2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-2,7-디알킬-4-히드록시-5-아미노-6-아릴-옥타노일 아미드 및 생리학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법; 및 다단계 공정에서 중간체로서 사용되는 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 주요 목적은,
a) 하기 화학식(II)의 화합물을 화학식 R5-NH2의 아민과 반응시켜 하기 화학식(III)의 화합물을 생성하고,
b) 하기 화학식(III)의 화합물의 아지드기를, 필요한 경우 염형성 산을 부가하여 아민기로 환원시키고 또 화학식(I)의 화합물을 분리하는 것을 포함하는 하기 화학식(I)의 화합물의 제조방법에 있어서,
화학식(II)의 화합물은,
c1) 하기 화학식(IV)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 형성하거나, 또는
c2) 하기 화학식(V)의 카르복시산 또는 이 카르복시산의 염을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 형성하고,
d) 화학식(VI)의 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알코올 존재하에서 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 형성하며,
e) 화학식(VII)의 화합물을 산 존재하에서 가수분해시켜 하기 화학식(VIII)의 화합물을 형성하고,
f) 화학식(VIII)의 화합물중의 히드록시기의 수소원자를 치환하고 그를 이탈기 AO로 전환시켜 하기 화학식(IX)의 화합물을 형성하며,
g) 이어 화학식(IX)의 화합물을 아지드화제와 반응시켜 하기 화학식(II)의 화합물을 형성하거나, 또는
h) 화학식(VIII)의 화합물을 삼차 포스핀 및 아조디카르복실레이트 존재하에서, 필요한 경우 유기 용매중에서, 아연 아지드/-비스-피리딘 착물과 직접적으로 반응시켜 화학식(II)의 화합물을 형성함으로써 제조되는 것을 특징으로하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다:
식중에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로겐알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시이고,
R3은 C1-C6알킬이며,
R4는 C1-C6알킬이고,
R5는 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알카노일옥시 -C1-C6알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6-디알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬, HO(O)C-C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬, H2N-C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬이고,
R6은 C1-C20알킬, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알킬-C1-C6알킬, C6-C10아릴 또는 C6-C10아릴-C1-C6알킬이고,
X는 Cl, Br 또는 I이며, 또
M은 알칼리 금속, 등가의 알칼리 토금속 또는 알코올에서 히드록시기가 제거된 잔기임.
알킬로서, R1및 R2는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자를 포함한다. 예로서 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 삼차부틸, 펜틸 및 헥실을 들 수 있다.
할로겐알킬로서, R1및 R2는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자, 특히 1 또는 2개의 탄소원자를 포함한다. 예로서 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 들 수 있다.
알콕시로서, R1및 R2는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자를 포함한다. 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, 삼차부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 들 수 있다.
알콕시알킬로서, R1및 R2는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자, 특히 1 또는 2개의 탄소원자를 포함하며, 알킬기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자를 포함한다. 예로서 메톡시메틸, 1-메톡시에트-2-일, 1-메톡시프로프-3-일, 1-메톡시부트-4-일, 메톡시펜틸, 메톡시헥실, 에톡시메틸, 1-에톡시에트-2-일, 1-에톡시프로프-3-일, 1-에톡시부트-4-일, 에톡시펜틸, 에톡시헥실, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 1-프로필옥시에트-2-일 및 1-부틸옥시에트-2-일을 들 수 있다.
C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시로서, R1및 R2는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자, 특히 1 또는 2개의 탄소원자를 포함하고, 또 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자를 포함한다. 예로서 메톡시메틸옥시, 1-메톡시에트-2-일옥시, 1-메톡시프로프-3-일옥시, 1-메톡시부트-4-일옥시, 메톡시펜틸옥시, 메톡시에틸옥시, 에톡시메틸옥시, 1-에톡시에트-2-일옥시, 1-에톡시프로프-3-일옥시, 1-에톡시부트-4-일옥시, 에톡시펜틸옥시, 에톡시헥실옥시, 프로필옥시메틸옥시, 부틸옥시메틸옥시, 1-프로필옥시에트-2-일옥시 및 1-부틸옥시에트-2-일옥시를 들 수 있다.
바람직한 구체예로서, R1은 메톡시- 또는 에톡시-C1-C4알킬옥시이고 또 R2는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다. R1이 1-메톡시프로프-3-일옥시이고 또 R2가 메톡시인 화학식(I)의 화합물이 특히 바람직하다.
알킬로서, R3및 R4는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다. 그 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 삼차부틸, 펜틸 및 헥실을 들 수 있다. 바람직한 구체예로서, 화학식(I)의 화합물중에서 R3및 R4는 각각 이소프로필이다.
알킬로서, R5는 직쇄 또는 측쇄 알킬일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다. 알킬의 예는 상기 수록한 바와 같다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 삼차부틸이 바람직하다.
C1-C6히드록시알킬로서, R5는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소원자를 포함한다. 그의 예는 2-히드록시에틸-1-일, 2-히드록시프로프-1-일, 3-히드록시프로프-1-일, 2-, 3- 또는 4-히드록시부트-1-일, 히드록시펜틸 및 히드록시헥실이다.
C1-C6알콕시-C1-C6알킬로서, R5는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자를 포함하고, 알킬기는 바람직하게는 2 내지 4개 탄소원자를 포함한다. 그 예는 2-메톡시에틸-1-일, 2-메톡시프로프-1-일, 3-메톡시프로프-1-일, 2-, 3- 또는 4-메톡시부트-1-일, 2-에톡시에틸-1-일, 2-에톡시프로프-1-일, 3-에톡시프로프-1-일 및 2-, 3- 또는 4-에톡시부트-1-일이다.
C1-C6알카노일옥시-C1-C6알킬로서, R5는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알카노일옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자를 포함하고 또 알킬기는 바람직하게는 2 내지 4개 탄소원자이다. 그 예는 포르밀옥시메틸, 포르밀옥시에틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸 및 부티로일옥시에틸이다.
C1-C6아미노알킬로서, R5는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 2 내지 4개 탄소원자를 포함한다. 그 예는 2-아미노에틸, 2- 또는 3-아미노프로프-1-일 및 2-, 3- 또는 4-아미노부트-1-일이다.
C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬 및 C1-C6디알킬아미노-C1-C6알킬로서, R5는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬아미노기는 바람직하게는 C1-C4알킬 기를 포함하고 또 알킬기는 바람직하게는 2 내지 4개 탄소원자를 포함한다. 그 예는 2-메틸아미노에트-1-일, 2-디메틸아미노에트-1-일, 2-에틸아미노에트-1-일, 2-에틸아미노에트-1-일, 3-메틸아미노프로프-1-일, 3-디메틸아미노프로프-1-일, 4-메틸아미노부트-1-일 및 4-디메틸아미노부트-1-일이다.
C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬로서, R5는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알카노일 기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자를 포함하며, 또 알킬기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자를 포함한다. 그 예는 2-포름아미도에트-1-일, 2-아세타미도에트-1-일, 3-프로피오닐아미도에트-1-일 및 4-부티로일아미도에트-1-일이다.
HO(O)C-C1-C6알킬로서, R5는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 또 알킬기는 바람직하게는 2 내지 4개 탄소원자를 포함한다. 그 예는 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필 및 카르복시부틸이다.
C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬로서, R5는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 또 알킬기는 바람직하게는 서로 독립적으로 1 내지 4개 탄소원자를 포함한다. 그 예는 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에트-1-일, 3-메톡시카르보닐프로프-1-일, 4-메톡시카르보닐부트-1-일, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에트-1-일, 3-에톡시카르보닐프로프-1-일 및 4-에톡시카르보닐부트-1-일이다.
H2N-C(O)-C1-C6알킬로서, R5는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 알킬기는 바람직하게는 2 내지 6개 탄소원자를 포함한다. 그 예는 카르바미도메틸, 2-카르바미도에트-1-일, 2-카르바미도-2,2-디메틸에트-1-일, 2- 또는 3-카르바미도프로프-1-일, 2-, 3- 또는 4-카르바미도부트-1-일, 3-카르바미도-2-메틸프로프-1-일, 3-카르바미도-1,2-디메틸프로프-1-일, 3-카르바미도-3-메틸프로프-1-일, 3-카르바미도-2,2-디메틸프로프-1-일, 2-, 3-, 4- 또는 5-카르바미도펜트-1-일, 4-카르바미도-3,3-, 또는 -2,2-디메틸부트-1-일이다.
C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬로서, R5는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 또 NH-알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소원자를 포함하고 알킬기는 바람직하게는 2 내지 6개 탄소원자를 포함한다. 그 예는 상기 정의된 카르바미도알킬 기이며, 이때 N원자는 1 또는 2개의 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸에 의해 치환된 것이다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 아군은 R1이 C1-C4알콕시 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시이고, R2는 C1-C4알콕시이며, R3은 C1-C4알킬이고, R4는 C1-C4알킬이며 또 R5는 경우에 따라 N-일치환되거나 N-디-C1-C4알킬 치환된 H2NC(O)-C1-C6알킬인 화합물이다.
화학식(I)의 화합물의 더욱 바람직한 아군은 R1이 메톡시-C2-C4알킬옥시이고, R2는 메톡시 또는 에톡시이며, R3은 C2-C4알킬이고, R4는 C2-C4알킬이고 또 R5는 H2NC(O)-C1-C6알킬인 화합물이다.
화학식(I)의 화합물의 특히 바람직한 아군은 R1이 3-메톡시-프로프-3-일옥시이고, R2는 메톡시이며, R3및 R4는 각각 1-메틸에트-1-일이고 또 R5는 H2NC(O)-[C(CH3)2]-CH2-인 화합물이다.
알킬로서, R6은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 또 1 내지 12개 탄소원자를 포함하며, 1 내지 8개 탄소원자를 포함하는 것이 특히 바람직하다. R6은 직쇄 C1-C4알킬로서 특히 바람직하다. 그 예는 메틸, 에틸과 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실 및 아이코실의 이성질체이다. 메틸 및 에틸이 특히 바람직하다.
시클로알킬로서, R6은 바람직하게는 4 내지 8개 고리 탄소원자를 포함하며, 5 또는 6개 탄소원자를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 그 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 및 시클로도데실이다.
시클로알킬-알킬로서, R6은 바람직하게는 4 내지 8개 고리 탄소원자를 포함할 수 있으며, 5 또는 6개를 포함하는 것이 특히 바람직하고, 또 알킬기중의 1 내지 4개 탄소원자, 특히 1 또는 2개 탄소원자가 바람직하다. 그 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸 메틸, 시클로펜틸 메틸 또는 시클로펜틸 에틸, 시클로헥실 메틸 또는 시클로헥실 에틸이다.
아릴로서, R6은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
아르알킬로서, R6은 바람직하게는 벤질 또는 페닐 에틸이다.
화학식(VII)에서, M은 알칼리 토금속일 수 있고, 예컨대 Mg, Ca 또는 Sr이다. 본 발명의 내용에서 당량은 양이온 및 음이온의 전하 균형을 의미한다. M은 바람직하게는 알칼리 금속이고, 예컨대 Li, Na 또는 K이다. M이 Li인 것이 특히 바람직하다. M이 알코올에서 히드록시기를 뺀 것의 잔기이면, 그것은 R6기 일 수 있고, 본 발명의 구체예 및 바람직한 예에서 특히 알킬 및 시클로알킬이다.
이탈기 AO중의 잔기 A는 바람직하게는 유기 산의 잔기, 예컨대 C1-C8아실이고, C1-C8술포닐이 특히 바람직하다. 아실 잔기는 경우에 따라 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산 및 벤조산 과 같은 카르복시산일 수 있다. 술포닐 잔기 A는 화학식 R7-SO2- 에 상응할 수 있으며, 이때 R7은 C1-C8알킬, C1-C8할로겐알킬, C3-C8시클로알킬, 또는 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로겐알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐 또는 벤질이다. 술포닐 잔기의 일부 예는 메틸, 에틸, 페닐, 메틸페닐, 디메틸 페닐, 트리메틸 페닐, 트리플루오로메틸 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 브로모페닐, 디브로모페닐 및 트리플루오로메틸 술포닐이다.
개별 공정은 용매 존재하에서 실시될 수 있다. 적합한 용매는 물 및 유기 용매, 특히 2개 이상의 용매의 혼합물로 사용될 수 있는 극성 유기 용매이다. 용매의 예는 탄화수소(석유 에테르, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화된 탄화수소(디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠); 에테르(디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산,에틸렌 글리콜 디메틸 또는 디에틸 에테르); 카르복시산 에스테르 및 락톤(아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 프로피온산 메틸, 발로락톤); N,N-치환된 카르복사미드 및 락탐(디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈); 케톤(아세톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥산온); 술폭사이드 및 술폰(디메틸술폭사이드, 디메틸술폰, 테트라메틸렌 술폰); 알코올(메탄올, 에탄올, n- 또는 이소프로판올, n-, 이소- 또는 삼차부탄올, 펜탄올, 헥산올, 시클로헥산올, 시클로헥산디올, 히드록시메틸 또는 디히드록시메틸 시클로헥산, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로판디올, 부탄디올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르; 니트릴(아세토니트릴, 프로피오니트릴); 삼차 아민(트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리부틸아민, 피리딘, N-메틸피폴리딘, N-메틸피페라진, N-메틸모르폴린) 및 유기 산(아세트산, 포름산)이다.
공정 a)
락톤 고리의 개환에 의해 화학식(III)의 화합물을 형성하기 위한 화학식(II)의 화합물과 화합물 R5NH2의 반응은 용매를 사용하거나 용매를 사용하지 않고 실시할 수 있다. 상기 반응은 알코올 또는 아민 존재하에서 유리하게 실시되어 활성화된 탄산에스테르 또는 카르복사미드를 형성할 수 있다. 이러한 화합물은 공지되어 있다. 이들은 2-히드록시피리딘, N-히드록시카르복사미드, 이미드 및 카르복시미드 (N-히드록시숙신이미드)일 수 있다. 유기 용매도 용매로 사용될 수 있고, 삼차 아민, 예컨대 트리메틸아민 또는 트리에틸아민이 유리하다. 반응 온도는 약 40℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃ 범위일 수 있다.
공정 b)
화학식(III)의 화합물중에서 아지드기를 아민기로 전환하는 것은 원래 공지된 방식(Chemical Reviews, Vol. 88 (1988), 298 내지 317 페이지 참고)으로, 예컨대 금속 수소화물 또는 보다 유리하게는 균질(윌킨슨 촉매) 또는 비균질 촉매, 예컨대 레이니 니켈 또는 필요한 경우 탄소와 같은 기질상의 백금이나 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재하에, 수소를 사용한 촉매적 방법에 의해 실시할 수 있다. 수소화반응은 필요한 경우 상전이 조건하, 예컨대 수소 공여제로서 포름산암모늄을 사용하여 촉매적으로 실시할 수 있다. 유기 용매를 사용하는 것도 유리하다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 200℃ 범위, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃ 범위이다. 수소화는 상압 또는 100 bar 이하의 승압 및 바람직하게는 50 bar 이하에서 실시할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 일가 또는 다가의 무기 또는 유기 산 처리에 의해 공지 방식으로 부가 염으로 전환될 수 있다. 헤미푸마레이트가 바람직하다.
공정 c1)
적합한 염소화반응, 브롬화반응 및 요오드화반응제는 브롬 및 요오드 원소이며, 특히 N-염소, N-브롬 및 N-요오도카르복사미드 및 디카르복시미드이다. N-클로로, N-브로모 및 N-요오도프탈이미드 및 특히 클로로, N-브로모 및 N-요오도숙신이미드 뿐만 아니라 삼차부틸 하이포클로라이트 및 N-할로겐화 술폰아미드 및 술폰이미드, 예컨대 클로라민 T이다. 이 반응은 물과 섞이는 유기 용매, 예컨대 적어도 동일 부피의 물 존재하에서 테트라히드로푸란 또는 디옥산중에서 실시할 수 있다. 상기 반응은 처음에는 저온, 예컨대 -20℃ 내지 10℃, 이어서 승온, 예컨대 30 내지 100℃에서 실시할 수 있다. 무기 또는 유기 산의 존재는 유리할 수 있다. 적합한 산은 예컨대 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오오메탄술폰산, 톨루엔술폰산, H2SO4, H3PO4, 할로겐화수소, 산 이온 교환수지 및 고형 담체에 고정된 산이다. 할로락톤은 유기 용매를 사용한 추출에 의해 분리될 수 있다.
공정 c2)
적합한 염소화제, 브롬화제 및 요오드화제는 브롬 및 요오드 원소, 특히 N-클로로, N-브로모 및 N-요오도카르복사미드 및 디카르복시미드이다. N-클로로, N-브로모 및 N-요오도프탈이미드 및 특히 클로로, N-브로모 및 N-요오도숙신이미드 뿐만 아니라 삼차부틸 하이포클로라이트 및 N-할로겐화된 술폰아미드 및 술폰이미드, 특히 클로라민 T가 바람직하다. 상기 반응은 할로겐화된 탄화수소(클로로포름, 디클로로메탄)과 같은 유기 용매중에서 실시하는 것이 유리하다. 상기 반응 온도는 예컨대 약 -70℃ 내지 주위 온도 범위, 바람직하게는 -30℃ 내지 10℃ 범위이다. 할로락톤은 유기 용매를 사용한 추출에 의해 분리할 수 있다.
화학식(V)의 카르복시산의 적합한 염은 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염이고, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염 뿐만 아니라 암모늄염이다. 암모늄염은 암모니아, 일차, 이차 또는 삼차 아민으로부터 유도될 수 있거나, 또는 이들은 4급 암모늄염일 수 있다. 아민은 비고리형 또는 고리형일 수 있고 O 및 S 기로부터 선택된 헤테로원자를 포함한다. 아민은 1 내지 18개 탄소원자를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 12개, 더욱 바람직하게는 1 내지 8개 탄소원자를 포함한다. 4급 암모늄염은 4 내지 18개 탄소원자를 포함할 수 있으며, 4 내지 12개 탄소원자를 갖는 것이 바람직하고, 4 내지 8개가 특히 바람직하다. 아민의 일부 예는 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 디프로필아민, 트리프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 디부틸아민, 트리부틸아민, 페닐아민, 메틸에틸아민, 메틸디에틸아민, 페닐메틸아민, 벤질아민, 시클로펜틸아민, 시클로헥실아민, 피페리딘, N-메틸-피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘 및 2-페닐에틸아민이다. 염형성에 의해 특히 아민 선택으로 결정성 아민이 형성될 때, 광학적 및 화학적 순도면에서 보다 효과적으로 화학식(V)의 카르복시산을 정제할 수 있게된다. 상기 염은 반응전에 화학식(V)의 카르복시산으로 전환될 수 있다. 그러나, 상기 염은 할로아세톤화에 직접적으로 사용될 수 있다. 이 경우, 상기 공정 c1)하에서 기재한 바와 같이, 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 기타 강산의 부가가 바람직하다.
할로락톤화반응은 놀랍게도 입체선택적이며, 소망하는 시스-할로락톤은 90% 이상의 수율로 형성된다.
공정 d)
화학식(VI)의 화합물과 동몰량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속수산화물과의 반응은 극성 유기 용매, 예컨대 이소프로판올과 같은 알코올중에 예컨대 -20 내지 30℃의 저온에서 실시되는 것이 유리하다. 수산화물의 수용액이 바람직하게 사용되며, 수산화리튬이 특히 바람직하다. 화학식(VII)의 화합물은 분리할 필요가 없고, 반응 혼합물은 공정 e)에 직접적으로 사용될 수 있다. 이 공정에서 소망하는 입체이성질체는 90% 이상의 고수율로 형성된다.
화학식(VI)의 화합물과 적어도 동몰량의 알코올, 특히 C1-C8알칸올, 특히 메탄올 또는 에탄올과의 반응은 극성 유기 용매, 예컨대 에테르 또는 에스테르화에 사용된 알칸올중에서 저온, 예컨대 -20 내지 30℃에서 실시하는 것이 유리하다. 예컨대 알칼리 금속 탄화수소 또는 알칼리 금속 탄산염과 같은 염기도 바람직하게 사용되며, 칼륨 탄화수소가 특히 바람직하다. 화학식(VII)의 화합물은 분리할 필요가 없고, 반응 혼합물은 직접적으로 공정 e)에 사용될 수 있다. 이 반응에서 소망하는 입체이성질체는 90% 이상의 고수율로 형성된다.
공정 e)
화학식(VIII)을 형성하기 위한 화학식(VII)의 화합물의 락톤화는 -20℃ 내지 50℃의 온도 및 바람직하게는 알코올(이소프로판올) 또는 에테르(테트라히드로푸란, 디옥산)과 같은 극성 용매 존재하에서 실시하는 것이 유리하다. 무기 산, 특히 염산, 브롬화수소산 또는 황산과 같은 무기 산을 사용하는 것이 유리하다. 화학식(VII)의 히드록시락톤은 유기 용매를 사용한 추출에 의해 분리될 수 있다. 이 공정에서 소망하는 입체이성질체는 90% 이상의 고수율로 형성될 수 있다.
공정 f)
히드록시기를 이탈기로 전환시키는 것은 유기 용매중, 바람직하게는 극성 유기 용매중 및 -20 내지 50℃의 온도에서 실시할 수 있다. 산 염화물 및 산 브롬화물과 같은 산 할로겐화물도 반응물로 바람직하게 사용될 수 있다. 염화술포닐 또는 브롬화술포닐이 특히 바람직하다. 상기 반응은 산을 결합시키기 위하여 동량의 염기 존재하에서 실시하는 것이 유리하다. 적합한 염기는 트리메틸아민 또는 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘과 같은 삼차 아민이다. 화학식(VII)의 화합물의 히드록시락톤은 유기 용매를 사용한 추출에 의해 분리할 수 있다. 수율은 90% 이상이다.
공정 g)
적합한 아지드화제는 예컨대 금속 아지드, 특히 알칼리 토금속 아지드 및 알칼리 금속 아지드 뿐만 아니라 실릴 아지드이다. 특히 바람직한 아지드화제는 아지드화 리튬, 아지드화 나트륨 및 아지드화 칼륨이다. 상기 반응은 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸포름아미드(DMF), 1,3-디메틸이미다졸리디논(DMI), 톨루엔 또는 메틸시클로헥산과 같은 유기 용매중에서 실시될 수 있다. 반응 온도는 예컨대 약 20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃ 범위일 수 있다. 상 전달 촉매의 사용을 포함하는 것이 유리할 수 있다. 아지드의 제조 및 합성은 예컨대 E. F. V. Scriven에 의해 Chemical Reviews, Vol. 88 (1988), 298 내지 317 페이지에 기재되어 있다. 수율은 70% 이상에 달한다.
일개 변형으로서, 공정 f)에서 이탈기의 도입 및 공정 g)에서 아지드화는 일개 반응 용기중에서 동시에 실시할 수 있다.
공정 h)
일개 변형으로서, 아지드화는 화학식(VIII)의 히드록실 화합물을 사용하여 직접적으로 실시할 수 있다. 이 반응은 David. L. Hughes에 의해 Organic Preparations and Procedures Int. (1996), 28 (2), pp. 127-164 및 M.C. Viaud 등, Synthesis (1990), pp. 130 내지 131에 기재되어 있다. 아지드화는 예컨대 아조디이소프로필카르복실레이트와 같은 아조디카르복실레이트의 2당량 이상, 적합하게는 동량의 트리페닐포스핀 존재하에서, 적어도 동몰량의 아연 아지드/비스-피리딘을 사용하여 실시할 수 있다. 상기 반응은 유기 용매중, 특히 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소중에서 실시할 수 있다. 반응 온도는 -20 내지 80℃이다.
본 발명에 따른 방법을 이용하여 제조된 일부중간체는 신규하므로 본 발명의 다른 목적을 나타낸다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식(X)의 화합물이다:
식중에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로겐알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시이고,
R3은 C1-C6알킬이며,
R4는 C1-C6알킬이고,
R5는 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알카노일옥시 -C1-C6알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6-디알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬, HO(O)C-C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬, H2N-C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬이며, 또
R8은 수소이거나 또는 R8O는 이탈기임.
화학식(X)의 화합물중의 잔기 R1, R2, R3및 R4에 대해서는 앞에서 기재한 구체예 및 바람직한 예가 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식(XI)의 화합물이다:
식중에서,
X는 할로겐이고 또 R9는 화학식의 잔기이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로겐알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시이고,
R3은 C1-C6알킬이며,
R4는 C1-C6알킬이고, 또
R5는 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알카노일옥시 -C1-C6알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6-디알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬, HO(O)C-C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬, H2N-C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬임.
화학식(XI)의 화합물중의 잔기 R1, R2, R3및 R4뿐만 아니라 X에 대해서는 앞에서 기재한 구체예 및 바람직한 예가 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식(XII)의 화합물이다:
식중에서,
R10은 화학식의 잔기이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로겐알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시이고,
R3은 C1-C6알킬이며,
R4는 C1-C6알킬이고, 또
R5는 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알카노일옥시 -C1-C6알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6-디알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬, HO(O)C-C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬, H2N-C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬임.
화학식(XII)의 화합물중의 잔기 R1, R2, R3및 R4에 대해서는 앞에서 기재한 구체예 및 바람직한 예가 적용될 수 있다.
넓은 의미에서 본 발명의 목적은 하기 화학식(VII)의 화합물이다:
(VII)
식중에서,
M은 알칼리 금속, 등가의 알칼리 토금속 또는 알코올에서 히드록시기를 뺀 잔기이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로겐알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시이고,
R3은 C1-C6알킬이며,
R4는 C1-C6알킬이고, 또
R5는 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알카노일옥시 -C1-C6알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6-디알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬, HO(O)C-C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬, H2N-C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬임.
화학식(VII)의 화합물중의 잔기 R1, R2, R3및 R4뿐만 아니라 M에 대해서는 앞에서 기재한 구체예 및 바람직한 예가 적용될 수 있다.
본 발명의 목적은 하기 화학식(XIII)의 화합물이다:
식중에서,
R11은 알칼리 금속, 등가의 알칼리 토금속, 수소 또는 알코올에서 히드록시기를 뺀 잔기이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로겐알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시이고,
R3은 C1-C6알킬이며,
R4는 C1-C6알킬이고, 또
R5는 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알카노일옥시 -C1-C6알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6-디알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬, HO(O)C-C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬, H2N-C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬임.
화학식(XIII)의 화합물중의 잔기 R1, R2, R3, R4및 R11에 대해서는 앞에서 기재한 구체예 및 바람직한 예가 적용될 수 있다.
상기 공정 단계 c)에 사용된 화학식(V)의 카르복시산은 탄산 에스테르, 카르보옥사미드 또는 카르복실레이트와 같은 가수분해성 산 유도체를 가수분해시키는 공지 방법에 의해 제조할 수 있다. 가수분해는 산 또는 염기를 사용하여 실시할 수 있다. 염기를 사용한 가수분해, 예컨대 수용액 또는 고체로서 부가될 수 있는 알칼리 금속 수산화물(LiOH, KOH 및 NaOH)과 같은 염기를 사용한 분해가 바람직하다. 상기 반응은 물, 유기 용매(알코올 및 에테르) 또는 이들의 혼합물중에서 실시하는 것이 유리하다. 상기 반응 온도는 사용된 용매의 비점 이하까지일 수 있다. 용매를 제거한 후, 반응 잔류물은 염산과 같은 수성 산을 사용하여 흡수하며 화학식(V)의 화합물은 추출(예컨대 에테르 사용) 및 정제된다. 상기 가수분해는 90% 이상의 수율로 실시된다. 한 개 반응 용기에서 할로락톤화와 동시에 가수분해를 실시할 수 있다. 가수분해는 효소적으로 실시할 수 있다.
화학식(XIII)의 화합물은 하기 화학식(XIV)의 화합물을, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 존재하에서 하기 화학식(XV)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다:
(XIV)
(XV)
식중에서,
R1내지 R4및 R11은 바람직한 정의를 포함하여 상기 정의된 바와 같고,
Y는 Cl, Br 또는 I 이고, 또
Z는 Cl, Br 또는 I 임. Y 및 Z는 바람직하게는 Br이고, 특히 Cl이다.
그리냐드 시약을 예컨대 철, 니켈 또는 팔라듐 염 또는 철, 니켈 또는 팔라듐 착물(삼염화철, 철 아세토닐 아세테이트 철 벤조일 아세토네이트, 니켈 아세토닐 아세테이트), 및 삼차 포스핀 또는 디-삼차 디포스핀을 갖는 철, 니켈 또는 팔라듐 촉매, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,2-디페닐포스피노에탄, 1,2-디페닐포스피노프로판, 1,2-디페닐포스피노푸란 및 1,2-디페닐포스피노부탄과 같은 촉매량의 용해성 금속 염 또는 금속 착물 존재하에서, 용매로서 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르중의 알케닐 할로게나이드와 반응시킨다. 금속 염 또는 금속 착물 및 금속 착물 염을 안정화시키는 첨가제의 존재도 유리할 수 있다. 그 예는 DMPU, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 및 테트라메틸에틸렌디아민과 같은 아민 뿐만 아니라 적어도 2개의 첨가제의 혼합물이다. 철 아세토닐아세테이트를 사용하는 경우, DMPU 및 테트라메틸에틸렌디아민의 혼합물의 첨가가 성공적인 것으로 밝혀졌다. 디클로로니켈(1,2-디페닐포스피노에탄)을 사용하는 경우, 트리에틸아민의 부가가 유리한 것으로 밝혀졌다.
상기 반응은 G. Cahiez et al.에 의해 Synthesis (1998), pp. 1199-1200에 기재되어 있다. 반응 온도는 예컨대 -50℃ 내지 80℃, 바람직하게는 -20 내지 50℃일 수 있다. 촉매량은 예컨대 화학식(XIV)의 화합물을 기준하여 0.1 내지 20중량%,이다. 화학식(XIV)의 화합물을 먼저 그리냐드 화합물(예컨대 마그네슘)로 전환시킨다음 화학식(XV)의 화합물, 금속 염, 금속 착물 또는 금속 착물 염의 용액을 부가하고 첨가제를 안정화시키거나, 그 역으로 실시하는 것에 의해 반응을 실시할 수 있다.
금속 착물을 안정화시키는 촉매량의 첨가제만을 사용하는 것이 유리한 경우, 예컨대 트리에틸아민 또는 DMPU가 사용된다. 촉매량은 예컨대 화학식(XIV) 또는 (XV)의 화합물을 기준하여 0.1 내지 10몰%, 바람직하게는 1 내지 5몰%일 수 있다.
라세미체 또는 에난티오머 형태의 화학식(XIV)의 화합물은 공지되어 있거나 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 예컨대 R1R2페닐알데히드는 R3디에톡시포스포릴아세트산 에스테르와 반응하여 2-R3-3-(R1R2페닐)아크릴산 에스테르를 형성하며, 이들은 다시 수소화되어 상응하는 프로피온산 에스테르를 형성하고, 상기 에스테르 기는 비누화되고 카르복시산은 알코올로 환원되며 마지막으로 히드록시기가 할로겐에 의해 치환된다. 에난티오머는 카르복시산의 라세미체를 퀴닌을 사용하여 또는 상응하는 탄산 에스테르의 라세미체의 효소적 분할을 통하여 수득할 수 있다. 상세한 사항은 실시예에 기재되어 있다. 화학식(XIV)의 화합물의 비대칭적 합성은 EP-A-0 678 503호에 기재되어 있다.
화학식(XV)의 화합물은 화학식 R4CH2COOR11의 탄산 에스테르 또는 유도체를 알칼리 금속 아미드 (Li-N(이소프로필)2또는 리튬 헥사메틸디실라잔)와 같은 강한 아민 염기 존재하에서 1,3-디할로겐프로펜과 반응시켜 화학식(XV)의 화합물을 형성하거나, 또는 공지방법에 의해 유도화를 통하여 예컨대 화학식(XV)의 탄산 에스테르로부터 카르복시산, 카르복시산 할로게나이드, 카르복사미드 및 카르복시산 염을 제조하는 것에 의해 수득할 수 있다. 소망하는 에난티오머는 카르복시산의 부가 염으로부터 광학적으로 활성인 염기를 사용하여 결정화하는 것에 의해 라세미체를 분리하는 공지 방식에 의해 라세미체로부터 수득할 수 있다. 화학식(XV)의 에스테르를 에스테르 분해효소로 처리하는 것에 의해 라세미체를 분리하는 것이 더욱 유리하다.
화학식(IV) 및 (V)의 탄산에스테르 및 카르복시산을 선택하여, 착물 화합물인 화학식(I)의 화합물을 수렴적이고 간단한 방식으로 제조할 수 있고, 이것은 에난티오머 선택적 또는 부분입체이성질체 선택적 합성법으로 적합하다. 상기 공정 단계 a) 내지 h)의 전체 수율은 40% 이상에 달하며, 이것은 공업적 응용을 용이하게한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 자세하게 설명한다.
A) 화학식(IV)의 화합물의 제조
실시예 A1:
9.75 g의 마그네슘 분말 및 100 ml의 테트라히드로푸란의 혼합물을 가열환류시키고, 0.50 ml의 1,2-디브로모에탄을 1분간에 걸쳐 부가(가시적인 발열반응)한다. 34.63 g의 A', 3.80 ml의 1,2-디브로모에탄 및 300 ml의 테트라히드로푸란의 용액을 62-64℃에서 30분간에 걸쳐 적가한다. 상기 혼합물을 환류하에서 30분간 더 진탕시킨 다음 주위 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 투명해 질 때 까지 여과하고 생성한 그리냐드 용액을 -5 내지 0℃에서 10분간에 걸쳐 20.47 g의 Al, 0.24 ml의 N-메틸피롤리돈, 0.88 g의 철(III) 아세틸아세토네이트가 230 ml의 테트라히드로푸란에 용해된 용액에 적가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1분간 더 교반하고 400 ml의 2N 염산을 부가한다. 그 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 300 ml)로 추출하고 유기 상을 물(1 x 300 ml) 및 포화 염화나트륨 수용액(1 x 200 ml)로 연속적으로 세척한다. 모아진 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 회전증발기상에서 증발에 의해 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO260F; 디에틸 에테르/헥산 1:4)에 의해, 잔류물(33.8 g, 75%)로부터 약간 황색을 띄는 오일상으로서 표제 화합물 B1을 수득한다:
TLC Rt= 0.15 (디에틸 에테르-헥산 1:4).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.75-0.9 (m, 12H), 1.15 (t, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.70-2.45 (m, 10H), 3.30 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.90-4.10 (m, 4H), 5.25 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 6.70 (d, 1H) ppm.
실시예 A2:
실시예 A1과 유사하게, A'를 A2와 반응시켜 유도체를 제조한다:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90-1.00 (m, 12H), 1.40-2.55 (m, 12H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 5.40 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 2H), 6.80 (d, 1H) ppm.
실시예 A3:
38.9 g의 마그네슘 분말 및 400 ml의 테트라히드로푸란의 혼합물을 가열환류시키고, 2.0 ml의 1-브로모-2-클로로에탄을 1분간에 걸쳐 부가(가시적인 발열반응)한다. 126.8 g의 A', 14.6 ml의 1-브로모-2-클로로에탄 및 700 ml의 테트라히드로푸란의 용액을 62-64℃에서 30분간에 걸쳐 적가한다. 상기 혼합물을 환류하에서 30분간 더 교반시킨 다음 주위 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 투명해 질 때 까지 여과하고 생성한 그리냐드 용액을, 20 내지 22℃의 700 ml 테트라히드로푸란중에 80.3 g의 A2, 5.58 ml의 트리에틸아민 및 2.11 g의 NidppeCl2의 용액에 20분간에 걸쳐 적가한다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 1분간 더 교반하고 1리터의 1N 염산을 15℃에서 부가한다. 삼차부틸 메틸에테르(2 x 1 리터)를 사용하여 추출을 실시한 다음 유기상을 포화 염화나트륨 수용액/물 (1:9) (2 x 1.2 리터) 및 포화 염화나트륨 수용액(1 x 300 ml)을 사용하여 연속적으로 세척한다. 모아진 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며 회전증발기상에서 농축시킨다. 전환되지 않은 A2는 진공하 75℃에서 잔류물로부터 증류제거한다. 이렇게하여 수득한 조 표제 화합물(B2)(171.4 g)은 실시예 B2에서 더 반응된다.
B) 화학식(V)의 화합물의 제조
실시예 B1: 하기 카르복시산의 제조
22.4 g의 B1 및 150 ml의 테트라히드로푸란/메탄올/물 (3:1:1)의 용액에 3.6 g의 수산화리튬을 부가하고 환류하에서 48시간 동아 교반한다. 이 반응 혼합물을 증발에 의해 농축시키고, 500 ml 1N HCl (냉각)을 잔류물에 부가하고, 삼차부틸 메틸 에테르(3 x 500 ml)를 사용하여 추출을 실시한다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액(200 ml)을 사용하여 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키며 회전 증발기상에서 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO260F/아세트산 에틸/헥산 1:1)에 의해, 표제 화합물 C1을 잔류물(19.2 g, 94%)로부터 약간 황색을 띄는 오일로서 수득한다: TLC Rt= 0.22 (디에틸 에테르 - 헥산 2:1).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80-1.0 (m, 12H), 1.50 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.80-2.60 (m, 1OH), 3.40 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.45 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.60-9.0 (bs, 1H) ppm.
표제 화합물 C1은 실시예 B1과 유사하게 B2로부터 제조될 수 있다.
실시예 B2: 카르복시산-시클로헥실아민 염의 제조
171.4 g (조) B2 및 1.07 리터의 디옥산의 용액에 0.67 리터의 물 및 0.4 리터의 2N KOH를 부가하고 그 혼합물을 환류하에서 23시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 증발에 의해 농축시키고, 0.6 리터의 물을 잔류물에 부가하여 삼차부틸 메틸 에테르 (2 x 500 ml)를 사용하여 세척한다(유기 상을 제거한다). 수성 상을 0.24 리터의 4N HCl로 산성화시킨 다음 삼차부틸 메틸 에테르(2 x 0.6 리터)를 사용하여 추출한다. 유기 상을 NaCl 수용액(0.6 리터)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 회전증발기상에서 농축시킨다. 잔류물을 1리터의 n-헥산에 용해시키고, 38.5 ml의 시클로헥실아민을 부가하고 그 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 생성한 현탁액을 0℃로 냉각시키고 여과에 의해 백색 결정형태의 표제 화합물 C2를 수득한다(165.6 g, 79.6 %).
C) 화학식(VI)의 화합물의 제조
실시예 C1: 하기 화학식(D1)의 제조
2.66 g의 Cl 및 26.6 ml의 디클로로메탄의 용액을 -15℃로 냉각시킨다. 4 x0.232 g의 N-브로모숙신이미드를 매 2분 마다 일부씩 부가한다. 이 반응 혼합물을 -15℃에서 30분간 더 교반한 다음 5분간에 걸쳐서 0℃로 냉각된 30 ml의 40% 아황산수소나트륨 용액에 도입하였다. 이 혼합물을 물(10 ml)을 사용하여 희석시키고 디클로로메탄(2 x 30 ml)을 사용하여 추출한다. 유기 상을 물(1 x 30 ml) 및 농축 NaCl 수용액(1 x 30 ml)을 사용하여 연속적으로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시키고 회전증발기상에서 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO260F/디에틸 에테르/ 헥산 1:1)에 의해 2.98 g의 표제 화합물 D1을 잔류물(표제 화합물의 함량 = 약 89%)로부터 수득한다:
TLC Rt= 디에틸 에테르/헥산 2:1을 사용하여 0.34 (시스-락톤) 및 0.38 (트랜스-락톤).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.85-1.10 (m, 12H), 1.60-2.65(m, 12H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 3H) ppm.
실시예 C2: 물 존재하에서 탄산에스테르 B1으로부터의 제조
0.449 g의 B1, 3.3 ml의 테트라히드로푸란 및 1.7 ml의 물의 용액을 0℃로 냉각한다. 0.205 g의 N-브로모숙신이미드를 상기 용액에 부가하고 그 혼합물을 0℃에서 30분간 그리고 70℃에서 15시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0℃로 냉각된 40% 아황산수소나트륨 수용액에 부가한다. 이 혼합물을 아세트산 에틸(3 x 50 ml)을 사용하여 추출한다. 유기 상을 물(1 x 30 ml) 및 NaCl 수용액(1 x 30 ml)을 사용하여 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 회전증발기상에서 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO260F/디에틸 에테르/ 헥산 1:1)에 의해 0.42 g의 표제 화합물 D1을 잔류물(표제 화합물의 함량 = 약 80%)로부터 수득한다:
TLC Rt= 디에틸 에테르/헥산 2:1을 사용하여 0.34 (시스-락톤) 및 0.38 (트랜스-락톤).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.85-1.10 (m, 12H), 1.60-2.65(m, 12H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 3H) ppm.
실시예 C3: 시클로헥실아민 염 C2으로부터 제조
164 g의 C2 및 디클로로메탄의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 26.6 ml의 트리플루오로아세트산을 적가하고 그 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시킨다. 6 x 9.38 g의 N-브로모숙신이미드를 매 2분 마다 일부씩 부가한다. 반응 혼합물을 -15 내지 -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 4% 아황산수소나트륨 수용액 160 ml를 0℃에서 부가한다. 그 혼합물을 물(1 리터)을 사용하여 추출하고 유기 상을 분리제거한다. 수성 상은 디클로로메탄(0.5 리터)을 사용하여 추출하고 모아진 유기 상을 물(1 리터) 및 수성 NaCl 용액(0.5 리터)을 사용하여 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전증발기상에서 농축시킨다. 이렇게하여 수득한 조 표제 화합물 D1(161.4 g)(표제 화합물의 함량 약 90%)은 하기 실시예 D2 및E2에서 더욱 반응된다.
D): 화학식(VII)의 화합물의 제조
실시예 D1: 하기 화학식(E1)의 제조
16.65 g의 D1 및 150 ml의 이소프로판올의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 66.6 ml의 2N LiOH를 10분간에 걸쳐 부가하고 그 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한다(중간체 E1은 즉시 다음 단계에서 더욱 반응된다).
실시예 D2:
화합물 E1은 실시예 C3에 기재된 바와 같이 제조되고 실시예 E2에서 사용된 화합물 D1을 사용하여 유사한 방식으로 수득한다.
E) 화학식(VIII)의 화합물의 제조
실시예 E1: 하기 화학식(F1)의 제조
실시예 D1의 반응 혼합물에, 100 ml의 2N HCl을 적가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물을 물(500 ml)을 사용하여 희석시키고 삼차부틸 메틸에테르(3 x 250 ml)를 사용하여 추출한다. 유기 상을 물(2 x 500ml) 및 농축 NaCl 수용액(200 ml)을 사용하여 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 회전증발기상에서 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO260F/디에틸 에테르/헥산 2:1)에 의해 잔류물(표제 화합물의 함량 = 약 88%)로부터 12.0 g의 표제 화합물 F1을 수득한다:
TLC Rt= 0.16 (디에틸 에테르/헥산 2:1).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80-1.05 (m, 12H), 1.10-2.25 (m, 10H), 2.35 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 3H) ppm.
실시예 E2:
161.4 g의 D1 (조), 1.61 리터의 테트라히드로푸란 및 0.474 리터의 물의 교반되는 혼합물을 0.474 리터의 2N LiOH와 함께 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어 1.61 리터의 물을 부가하고 회전증발기상에서 테트라히드로푸란(1.7 리터)를 증발제거시킨다. 생성한 혼합물을 삼차부틸 메틸 에테르(0.5 리터)를 사용하여 세척하고, 중간체 E1의 수용액을 수득하며, 이것은 즉시 다음 단계에서 반응한다. 교반하면서, 삼차부틸 메틸 에테르(1.0 리터) 및 4N HCl (0.316 리터)를 부가한다. 유기 상을 제거하고 환류하에서 2시간 동안 교반한다(물 제거기 구비). 이 용액을 냉각시키고 황산나트륨상에서 건조시키고 회전증발기상에서 농축시킨다. 이렇게하여 수득한 조 표제 화합물 F1(136.1 g)(표제 화합물의 함량 약 90%)은 실시예 F4에서 더욱 반응된다.
F) 화학식(IX)의 화합물의 제조
실시예 F1: 하기 화학식(G1)의 제조
(G1)
식중, R12는 CH3-SO2-임.
0.325 g의 F1 및 8 ml의 디클로로메탄의 용액에, 0.156 ml의 트리에틸아민을 부가하고 그 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 0.087 ml의 염화 메탄술포닐을 적가하고 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물을 물(10 ml)에 붓고 삼차부틸 메틸 에테르(2 x 10 ml)를 사용하여 추출한다. 유기 상을 5% 탄산수소나트륨 수용액 (10 ml) 및 농축 NaCl 수용액(10 ml)을 사용하여 연속적으로 세척한다. 모아진 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 회전증발기상에서 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO260F/디에틸 에테르/헥산 2:1)에 의해 잔류물(0.32 g, 82%): TLC Rt= 0.18 (디에틸 에테르 -헥산 2:1)로부터 약간 황색을 띄는 오일로서 표제 화합물 G1을 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.85-1.05 (m, 12H), 1.55-2.25 (m, 9H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.70-6.85 (m,3H) ppm.
실시예 F2: 하기 화학식(G2)의 제조
(G2)
식중, R12는 4-BrC6H5-SO2- 임.
0.437 g의 F1 및 5 ml의 디클로로메탄의 용액에, 0.307 g의 4-브로모벤젠술포클로라이드 및 0.147 g의 4-디메틸아미노피리딘을 연속해서 부가하고 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물을 얼음물(30 ml)에 붓고 디에틸 에테르(3 x 30 ml)를 사용하여 추출한다. 유기 상을 5% 탄산수소나트륨 수용액(30 ml) 및 농축 NaCl 수용액(30 ml)을 사용하여 연속적으로 세척한다. 모아진 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 또 회전증발기상에서 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO260F/디에틸 에테르/헥산 1:1)에 의해 잔류물(0.304 g, 46%)로 부터 약간 황색을 띄는 오일로서 표제 화합물 G2를 수득한다:
TLC Rt= 0.36 (디에틸 에테르/헥산 2:1).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80-1.0 (m, 12H), 1.55-2.20 (m, 9H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.60-6.85 (m, 3H), 7.60-7.75 (m, 4H)ppm.
실시예 F3: 하기 화학식(G3)의 제조
(G3)
식중에서, R12는 4-CH3C6H5-SO2- 임.
0.437 g의 F1 및 5 ml의 디클로로메탄의 용액에, 0.229 g의 4-메틸벤젠술포클로라이드 및 0.147 g의 4-디메틸아미노피리딘을 부가하고 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 얼음물(30 ml)에 붓고 디에틸 에테르(3 x 30 ml)를 사용하여 추출한다. 유기 상을 5% 탄산수소나트륨 수용액(30 ml) 및 농축 NaCl 수용액(30 ml)을 사용하여 연속적으로 세척한다. 모아진 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 또 회전증발기상에서 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO260F/디에틸 에테르/헥산 1:1)에 의해 잔류물(0.40 g, 68%)로부터 약간 황색을 띄는 오일로서 표제 화합물 G3를 수득한다:
TLC Rt= 0.26 (디에틸 에테르/헥산 2:1).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80-1.0 (m, 12H), 1.55-2.20 (m, 9H), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 6.60-6.85 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.70 (d, 2H) ppm.
실시예 F4: G1의 제조
실시예 E2에 기재된 바와 같이 제조된 136.1 g의 F1(조) 및 0.86 리터의 톨루엔의 용액에, 52.8 ml의 트리에틸아민을 부가하고 그 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 29.45 ml의 염화메탄술포닐을 적가하고 그 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 7.88 ml의 3-디메틸아미노-1-프로필아민을 부가하고(과량의 메탄술포닐클로라이드가 파괴됨) 그 혼합물을 15분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 물(1 리터)을 사용하여 세척하고 유기 상을 분리제거하고 수성 상을 톨루엔(0.6 리터)를 사용하여 추출한다. 유기 상을 물/포화 NaCl 용액(5:1; 0.6 리터) 및 포화 NaCl 수용액(0.6 리터)을 사용하여 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 회전증발기상에서 농축시킨다. 이렇게하여 수득한 조 표제 화합물 F1(165 g)(표제 화합물의 함량 약 90%)은 실시예 G2에서 더욱 반응된다.
G) 화학식(II)의 화합물의 제조
실시예 G1: 하기 화학식(H1)의 제조
(H1)
9.5 g의 G1, 2.35 g의 나트륨 아지드 및 100 ml의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈의 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 500 ml의 물에 붓고 삼차부틸 메틸 에테르(3 x 200 ml)를 사용하여 추출한다. 유기 상을 물(3 x 500 ml), 5% 탄산수소나트륨 수용액(200 ml) 및 농축 NaCl 수용액(200 ml)을 사용하여 연속적으로 세척한다. 모아진 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 또 회전증발기상에서 농축시킨다. 150 ml의 디이소프로필에테르-헥산(1:2)로부터 0℃에서 결정화하는 것에 의해, 표제 화합물 H1을 잔류물로부터 백색 결정(5.62 g, 67%)으로서 수득한다:
융점 61-62℃; TLC Rt= 0.41 (아세트산 에틸-헥산 1:1);1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.85-1.10 (m, 12H), 1.40 (m, 1H), 1.60-2.25 (m, 8H), 2.45 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 4.30 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 3H) ppm.
유도체 H1은 실시예 G1과 유사하게 G2 또는 G3의 반응에 의해 제조할 수 있다.
실시예 G2: H1의 제조
165 g의 G1(조), 41.1g의 나트륨 아지드 및 0.8 리터의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈의 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.5 리터의 물에 붓고 또 메틸시클로헥산(2 x 750 ml)을 사용하여 추출한다. 유기 상을 물(4 x 750 ml) 및 농축 NaCl 수용액(750 ml)을 사용하여 연속적으로 세척한다. 모아진 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 또 회전증발기상에서 900 ml 부피로 농축시킨다. 생성한 용액을 10 mg의 표제 화합물로 접종시키고 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 생성한 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 여과에 의해 표제 화합물 H1을 백색 결정(104 g, 71%) 형태로 수득한다.
실시예 G3: H1의 제조
10.3 g의 G1(조), 50 ml의 메틸시클로헥산, 40 ml의 2N 나트륨 아지드(수용액) 및 0.4 g의 AliquatR의 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 수성 상을 분리제거하며 유기 상을 40℃에서 (2x 40 ml)로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 5 mg의 표제 화합물로 접종하고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 생성한 현탁액을 0℃로 냉각시키고 표제 화합물 H1을 여과에 의해 백색 결정형태(6.60 g, 71%)로 수득한다.
H) 화학식(III)의 화합물의 제조
실시예 H1: 하기 화학식(J1)의 제조
(J1)
59.1 ml의 트리에틸아민중의 59.1 g의 H1, 41.82 g의 3-아미노-2,2-디메틸프로피온아미드, 2.28 g의 2-히드록시피리딘의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한다. 33 ml의 트리에틸아민을 0.5 시간에 걸쳐 증류제거하고, 그 잔류물을 90℃에서 8.5 시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 아세트산에틸(3 x 500 ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(1 x 500 ml) 및 포화 염화나트륨 용액(1 x 500 ml)을 사용하여 추출한다. 모아진 유기 상을 100 g의 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 회전증발기상에서 농축시킨다. 잔류물을 건조시켜 조 표제 화합물 F1을오일(78.4 g, 정량적)(HPLC 분석: 88.5%)로서 수득한다:
TLC Rt= 0.13 (아세트산에틸 - 헥산 4:1); 크로마토그래피된 샘플: TLC Rt= 0.13 (아세트산에틸 - 헥산 4:1);1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.85-0.96 (m, 12H), 1.23 (s, 6H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.53-1.80 (m, 5H), 1.82-1.93 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 3H), 2.45-2.57 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.32-3.52 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 5.51 (bs, 1H), 6.01 (bs, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.81 (d, 1H) ppm.
실시예 H2: J1의 제조
9.23 g의 H1, 6.97 g의 3-아미노-2,2-디메틸프로피온아미드, 1.90 g의 2-히드록시피리딘 및 5.0 ml의 트리에틸아민의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 삼차부틸 메틸 에테르(2 x 150 ml) 및 물(2 x 150 ml)을 사용하여 추출한다. 모아진 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며 또 회전증발기상에서 농축시킨다. 잔류물을 건조시키고 오일(11.65 g, 정량적)(HPLC 분석: >95%)로서 조 표제 화합물 F1을 수득한다.
실시예 H3: J1의 제조
4.62 g의 H1, 3.48 g의 3-아미노-2,2-디메틸프로피온아미드 및 0.95g의 2-히드록시피리딘의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 삼차부틸 메틸 에테르(2 x 100 ml) 및 물(2 x 150 ml)을 사용하여 추출한다. 모아진 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며 또 회전증발기상에서 농축시킨다. 잔류물을 건조시키고 오일(5.75 g, 정량적)(HPLC 분석: >95%)로서 조 표제 화합물 J1을 수득한다.
J) 화학식(I)의 화합물을 형성하기 위한 아지드 기의 수소화반응
실시예 J1: 하기 화학식(K1)의 제조
(K1)
78.4 g(HPLC 분석: 88.5%) J1 (조)를 3.92 g Pd/C 5% 및 700 ml 삼차부틸 메틸 에테르중의 7.2 ml 에탄올아민 7.2 ml 존재하에, 주위온도 및 3.0 bar에서 3시간 동안 수소화한다. 이 반응 혼합물을 여과하고 촉매를 300 ml의 삼차부틸 메틸 에테르를 사용하여 세척한다. 여액을 400 ml의 2N NaOH 및 400 ml의 염수를 사용하여 연속적으로 세척한다. 수성 상을 삼차부틸 메틸 에테르(2 x 400 ml)로 추출한다. 모아진 유기 상을 100 g의 황산나트륨으로 건조시키고 증발에 의해 농축시킨다. 잔류물을 7.31 g의 푸마르산과 혼합하고 200 ml의 에탄올에 용해시키고 투명해질 때 까지 여과한다. 여액을 증발에 의해 전체 중량 104 g까지 노축시키고 35℃에서 1.7리터의 아세토니트릴에 용해시킨다. 생성한 용액에 10 mg의 표제 화합물(헤미푸마레이트)를 접종하고 주위온도에서 17시간 동안 교반한다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 2시간 후 흡입에 의해 여과제거한다. 잔류물을 아세토니트릴(3 x 200 ml)을 사용하여 세척한 다음 진공중 35℃에서 건조시킨다. 표제 화합물 K1(헤미푸마레이트)은 백색 결정(59.5 g, J1과 관련하여 81%)으로 수득한다:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.7-0.9 (m, 12H), 1.04 (s, 6H), 1.27 (m, 3H0, 1.4-1.8 (m, 4H); 1.94 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 (bs, 1H), 7.49 (t, J = 6 Hz, 1H).

Claims (12)

  1. a) 하기 화학식(II)의 화합물을 화학식 R5-NH2의 아민과 반응시켜 하기 화학식(III)의 화합물을 생성하고,
    b) 하기 화학식(III)의 화합물의 아지드기를, 필요한 경우 염형성 산을 부가하여 아민기로 환원시키고 또 화학식(I)의 화합물을 분리하는 것을 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법에 있어서,
    화학식(II)의 화합물은,
    c1) 하기 화학식(IV)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 형성하거나, 또는
    c2) 하기 화학식(V)의 카르복시산 또는 이 카르복시산의 염을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 형성하고,
    d) 화학식(VI)의 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알코올 존재하에서 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 형성하며,
    e) 화학식(VII)의 화합물을 산 존재하에서 가수분해시켜 하기 화학식(VIII)의 화합물을 형성하고,
    f) 화학식(VIII)의 화합물중의 히드록시기의 수소원자를 치환하고 그를 이탈기 AO로 전환시켜 하기 화학식(IX)의 화합물을 형성하며,
    g) 이어 화학식(IX)의 화합물을 아지드화제와 반응시켜 하기 화학식(II)의화합물을 형성하거나, 또는
    h) 화학식(VIII)의 화합물을 삼차 포스핀 및 아조디카르복실레이트 존재하에서, 필요한 경우 유기 용매중에서, 아연 아지드/-비스-피리딘 착물과 직접적으로 반응시켜 화학식(II)의 화합물을 형성함으로써 제조되는 것을 특징으로하는, 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    (I)
    (II)
    (III)
    (IV)
    (V)
    (VI)
    (VII)
    (VIII)
    (IX)
    식중에서,
    R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로겐알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시이고,
    R3은 C1-C6알킬이며,
    R4는 C1-C6알킬이고,
    R5는 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알카노일옥시-C1-C6알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6-디알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬, HO(O)C-C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬, H2N-C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬이며,
    R6은 C1-C20알킬, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알킬-C1-C6알킬, C6-C10아릴 또는 C6-C10아릴-C1-C6알킬이고,
    X는 Cl, Br 또는 I이며, 또
    M은 알칼리 금속, 등가의 알칼리 토금속 또는 알코올에서 히드록시기가 제거된 잔기임.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C4알콕시 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시이고, R2는 C1-C4알콕시이며, R3은 C1-C4알킬이고, R4는 C1-C4알킬이며 또 R5는 필요에 따라 N-일치환되거나 N-디-C1-C4알킬 치환된 H2NC(O)-C1-C6알킬인 구체예를 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1이 1-메톡시프로프-3-일옥시이고 R2가 메톡시인 구체예를 포함하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, R3및 R4가 각각 이소프로필인 구체예를 포함하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, R5가 H2NC(O)-C1-C6알킬인 구체예를 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1은 메톡시-C2-C4알킬옥시이고, R2는 메톡시 또는 에톡시이며, R3은 C2-C4알킬이고, R4는 C2-C4알킬이며 또 R5는 H2NC(O)-C1-C6알킬인 구체예를 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, R1은 3-메톡시-프로프-3-일옥시이고, R2는 메톡시이며, R3및 R4는 각각 1-메틸에트-1-일이고 또 R5는 H2NC(O)-[C(CH3)2]-CH2-인 구체예를 포함하는 방법.
  8. 하기 화학식(X)의 화합물:
    (X)
    식중에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로겐알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시이고,
    R3은 C1-C6알킬이며,
    R4는 C1-C6알킬이고,
    R5는 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알카노일옥시 -C1-C6알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6-디알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬, HO(O)C-C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬, H2N-C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬이며, 또
    R8은 수소이거나 또는 R8O는 이탈기임.
  9. 하기 화학식(XI)의 화합물:
    (XI)
    식중에서,
    X는 할로겐이고 또 R9는 화학식의 잔기이고,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로겐알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시이고,
    R3은 C1-C6알킬이며,
    R4는 C1-C6알킬이고, 또
    R5는 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알카노일옥시 -C1-C6알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6-디알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬, HO(O)C-C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬, H2N-C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬임.
  10. 하기 화학식(XII)의 화합물:
    (XII)
    식중에서,
    R10은 화학식의 잔기이고,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로겐알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시이고,
    R3은 C1-C6알킬이며,
    R4는 C1-C6알킬이고, 또
    R5는 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알카노일옥시 -C1-C6알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6-디알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬, HO(O)C-C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬, H2N-C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬임.
  11. 하기 화학식(VII)의 화합물:
    (VII)
    식중에서,
    M은 알칼리 금속, 등가의 알칼리 토금속 또는 알코올에서 히드록시기를 뺀 잔기이고,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로겐알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시이고,
    R3은 C1-C6알킬이며,
    R4는 C1-C6알킬이고, 또
    R5는 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알카노일옥시 -C1-C6알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6-디알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬, HO(O)C-C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬, H2N-C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬임.
  12. 하기 화학식(XIII)의 화합물:
    (XIII)
    식중에서,
    R11은 알칼리 금속, 등가의 알칼리 토금속, 수소 또는 알코올에서 히드록시기를 뺀 잔기이고,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6할로겐알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬옥시이고,
    R3은 C1-C6알킬이며,
    R4는 C1-C6알킬이고, 또
    R5는 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알카노일옥시 -C1-C6알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6-디알킬아미노-C1-C6알킬, C1-C6알카노일아미도-C1-C6알킬, HO(O)C-C1-C6알킬, C1-C6알킬-O-(O)C-C1-C6알킬, H2N-C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬-HN-C(O)-C1-C6알킬 또는 (C1-C6알킬)2N-C(O)-C1-C6알킬임.
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