EA011019B1

EA011019B1 - Способ получения эфиров 4,4-дифтор-3-оксобутановой кислоты

Info

Publication number: EA011019B1
Application number: EA200700064A
Authority: EA
Inventors: Харальд Вальтер; Камилла Корси; Йозеф Эренфройнд; Клеменс Ламберт; Ханс Тоблер
Original assignee: Зингента Партисипейшнс Аг
Priority date: 2004-07-14
Filing date: 2005-07-13
Publication date: 2008-12-30
Also published as: AU2005261777A1; EA200700064A1; US20080004465A1; WO2006005612A1; BRPI0513299B1; AR049668A1; EP1765764B1; ZA200610637B; CN1984865A; JP2008506650A; CN100532345C; EP1765764A1; AU2005261777B2; MX2007000347A; GB0415764D0; CA2572896C; BRPI0513299A; IL180311A0; TWI366562B; TW200604161A

Abstract

В изобретении описан способ получения соединения формулы (I)в которой R обозначает С-Салкил, путем взаимодействия соединения общей формулы (II)в которой Rи Rвсе независимо обозначают С-Салкил; или Rи Rсовместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют алициклический кольцевой амин, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, или морфолиновое кольцо с эфиром уксусной кислоты общей формулы (III)в которой R является таким, как определено для формулы I, в присутствии основания.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения эфиров 4,4-дифторметил-3оксобутановой кислоты. Эти эфиры применимы для получения эфиров 3-дифторметил-4пиразолкарбоновой кислоты, которые являются важными промежуточными продуктами синтеза пиразолкарбоксанилидных фунгицидов.

Различные пиразолкарбоксанилидные фунгициды и их получение описаны, например, в И8 5498624 и в \νϋ 01/42223. Для получения многих из этих фунгицидов необходимы эфиры 3-дифторметил-1метил-4-пиразолкарбоновой кислоты. В ϋδ 5498624 этиловый эфир этой карбоновой кислоты получен по реакции метилгидразина с этил-2-(этоксиметилен)-4,4-дифторметилацетоацетатом в метаноле. Последнее соединение получают по методике, описанной в публикации 1АС8, 73, 3684 (1951), которая включает конденсацию этилортоформиата и уксусного ангидрида с этилдифторацетоацетатом.

Синтез метил- и этилдифторацетоацетатов, также называемых метиловым и этиловым эфирами 4,4дифтор-3-оксобутановой кислоты, по реакции соответствующих фторированных эфиров с эфирами уксусной кислоты в щелочной среде давно известен и описан, например, в публикациях 1АС8, 69, 1819 (1947) и 1АС8, 75, 3152 (1953). Если использовать более слабое основание, такое как этилат натрия, то выход этой реакции неприемлем для крупномасштабного промышленного производства. Например, при использовании этилата натрия выход составляет лишь 35%, как это описано в публикации 1АС8, 69, 1819 (1947). Из литературы известно, что выходы реакций такого типа можно увеличить путем использования более сильного основания, такого как гидрид натрия, см., например, публикацию 1АС8, 75, 3152 (1953), в которой сообщают, что при использовании гидрида натрия в качестве основания выход можно повысить вплоть до 75-85%. Однако в промышленном производстве применение гидрида натрия нежелательно, поскольку его крупномасштабное использование опасно и связано с образованием больших количеств взрывчатого водорода.

Альтернативный путь синтеза описан в ЕР-А-694526. В этом случае метил- и этилполифторацетоацетаты получают по реакции хлорангидрида или ангидрида полифторкарбоновой кислоты с хлорангидридом карбоновой кислоты в присутствии в качестве основания третичного амина, такого как пиридин. Реакция завершается после прибавления спирта, такого как метанол или этанол. Этот путь синтеза можно с удобством использовать для получения трифторацетоацетатов со средними выходами, составляющими 52%, но он неудовлетворителен для получения дифторацетоацетатов. Хлорангидриды или ангидриды дифторуксусной кислоты при этих условиях недостаточно стабильны. Например, в ЕР-А-694526 описан синтез метил-2-дифторацетилбутаноата по реакции ангидрида дифторуксусной кислоты с бутирилхлоридом. Выход этой реакции составляет лишь 25% от теоретического. Такие низкие выходы неприменимы для промышленного получения химических соединений.

Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка нового общего способа получения эфиров 4,4-дифтор-3-оксобутановой кислоты, посредством которого можно было бы получить такие соединения с высокими выходами и при хорошем качестве по простой методике реакции и при низких затратах и который был бы лишен указанных выше недостатков, присущих известным способам.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

в которой В обозначает С1-С1₂алкил, который включает взаимодействие соединения общей формулы (II)

в которой К.1 и К₂ все независимо обозначают С1-С1₂алкил или Κι и К₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют алициклический кольцевой амин, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, или морфолиновое кольцо;

с эфиром уксусной кислоты общей формулы (III)

СН₃СООВ (Ш), в которой К обладает указанным выше значением, в присутствии основания.

К обозначает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, и обозначает, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил или н-додецил. Обычно он обозначает метил или этил.

К1 и К2 обозначают разветвленные или неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, и обозначают, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил или н-додецил. Они могут быть одинаковыми или разными. Обычно они оба обозначают метил или оба обозначают этил.

- 1 011019

Альтернативно, Κι и К₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют алициклический кольцевой амин, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, или морфолиновое кольцо.

Примерами таких алициклических кольцевых аминов являются пирролидин и пиперидин. Если Κ₁ и К₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, то обычно кольцо представляет собой пирролидиновое или морфолиновое кольцо.

Κ предпочтительно обозначает С1 -С₆алкил, более предпочтительно метил или этил.

В предпочтительном варианте осуществления Κ₁ и К₂ все независимо обозначают С₁-С₈алкил; или Κ₁ и К₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют алициклический кольцевой амин, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, или морфолиновое кольцо.

В другом предпочтительном варианте осуществления Κ₁ и К₂ все независимо обозначают С₁С₈алкил, предпочтительно оба обозначают метил или оба обозначают этил.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления Κ₁ и К₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют алициклический кольцевой амин, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, или морфолиновое кольцо. В особенно предпочтительном варианте осуществления Κ₁ и К₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо.

Этот способ удобно осуществлять в растворителе, которым может являться избыток эфира уксусной кислоты (III), или другой растворитель, или смесь обоих. Если содержится смесь обоих растворителей, то эфир уксусной кислоты выступает в качестве сорастворителя. Подходящие другие растворители включают С1-С8спирты, ароматические или галогенированные ароматические растворители, такие как толуол, ксилол и хлорбензол, и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и третбутилметиловый эфир.

Если в качестве растворителя или сорастворителя используется эфир уксусной кислоты (III), то он применяется в большом избытке, обычно в количестве, превышающем 10 молярных эквивалентов (предпочтительно 10-30 молярных эквивалентов) соединения формулы (II).

В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, можно использовать любое подходящее основание, но обычно им является алкоксид, обычно алкоксид щелочного металла, такой как С₁-С₄алкоксид щелочного металла. Примерами являются метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид натрия. Предпочтительно, если основанием является метоксид натрия или этоксид натрия. Для оптимизации выхода продукта (I) количество используемого основания составляет от 1 до 4 молярных эквивалентов соединения формулы (II).

Способ обычно осуществляют при температуре в диапазоне от 15 до 80°С, например от 45 до 80°С и обычно от 50 до 70°С. Таким образом, если используется этанольный раствор алкоксида с этилацетатом в качестве сорастворителя, то способ можно осуществлять при любой температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения смеси растворителей.

Длительность осуществления способа, в частности, зависит от масштаба синтеза и температуры, при которой его проводят. Например, он может потребовать от получаса до 24 ч. Обычно проводимый в лабораторных условиях синтез менее моля вещества может продолжаться от 1 до 6 ч.

Способ обычно осуществляют путем растворения соединение формулы (II) в эфире уксусной кислоты формулы (III), необязательно в присутствии другого растворителя. Затем при температуре окружающей среды или при повышенных температурах при перемешивании прибавляют раствор основания в спирте или другом растворителе. После этого смесь нагревают при температуре от 50 до 70°С до завершения реакции. После охлаждения смесь выливают в подкисленную смесь воды со льдом и экстрагируют подходящим растворителем, таким как диэтиловый эфир или этилацетат. Затем продукт можно извлечь из органического экстракта путем промывки рассолом, выпаривания растворителя и при необходимости очистки оставшегося продукта путем перегонки при пониженном давлении.

Настоящее изобретение также включает варианты осуществления, в которых получают смеси эфиров 4,4-дифторметил-3-оксобутановой кислоты. Например, применение этилацетата в качестве эфира и метоксида натрия в качестве основания дает смесь этилового эфира 4,4-дифторметил-3-оксобутановой кислоты и метилового эфира 4,4-дифторметил-3-оксобутановой кислоты.

Соединения общей формулы (II)

в которой Κ₁ и К₂ все независимо обозначают С₁-С₁₂алкил или Κ₁ и К₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют алициклический кольцевой амин, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, или морфолиновое кольцо; можно получить по методике, описанной в ΙΡ-Α-06228043. Она включает фторирование амида Ν,Ν-дизамещенной дихлоруксусной кислоты, причем амид Ν,Ν-дизамещенной дихлоруксусной кислоты получают по реакции дихлорацетилхлорида со вторичным амином. Методика описана на приведенной ниже схеме.

- 2 011019

Эфиры уксусной кислоты общей формулы (III)

СНзСООК (III), в которой К обозначает С₁-С₁₂алкил. известны и имеются в продаже.

Приведенные ниже неограничивающие примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример |.

Получение 2.2-дихлор-Н.Ы-диметилацетамида.

В колбе для сульфирования раствор. содержащий дихлорацетилхлорид (110 г; 0.75 моль) и толуол (100 мл). в течение 1 ч медленно прибавляли к раствору диметиламина (68 г; 1.5 моль) и толуола (1.2 л) сначала при 0°С. а затем температуру реакционной смеси постоянно поддерживали ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин при 0-5°С и затем ее постепенно разбавляли толуолом (1 л). Органическую фазу промывали последовательно водой (1x500 мл). хлористо-водородной кислотой (5% раствор; 2x500 мл). водой (1x500 мл). насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x500 мл) и в заключение рассолом (1x500 мл) и затем сушили над сульфатом натрия. Выпаривание давало остаток. который перегоняли в высоком вакууме и получали 2.2-дихлор-Н.М-диметилацетамид в виде бесцветного масла.

Выход 78.6 г (67.2%); т. кип. (температура кипения) 65-67°С при 0.3 мбар.

Пример 2.

Получение 2.2-дифтор-Н.Х-диметилацетамида.

В колбе для сульфирования смесь 2.2-дихлор-Н.Ы-диметилацетамида (23.4 г; 0.15 моль). высушенного распылением фторида калия (26.1 г; 0.45 моль) и диэтиленгликоля (150 мл). нагревали при 183°С и 160 мбар в перегонном аппарате. снабженном колонкой УЮКЕИХ (10 см). При этих условиях искомый продукт отгонялся в виде бесцветного масла за 1 ч.

Выход 12.3 г (66.7%); т. кип. 105-108°С при 160 мбар.

Пример 3.

Получение этилового эфира 4.4-дифтор-3-оксобутановой кислоты.

В колбе для сульфирования Ы.Х-диэтил-2.2-дифторацетамид (1.51 г; 10 ммоль) растворяли в этилацетате (20 мл). а затем по каплям прибавляли этанольный раствор этоксида натрия (15 мл 21% раствора;

40.2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения смесь выливали в лед с водой (20 мл). подкисляли хлористо-водородной кислотой (10%) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом. сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. создаваемом водоструйным насосом. Остаток очищали путем перегонки при пониженном давлении и получали искомый этиловый эфир 4.4-дифтор-3-оксобутановой кислоты в виде бесцветного масла.

Выход 1.09 г (66%); т. кип. 50-53°С при 18 мбар.

Пример 4.

Альтернативное получение этилового эфира 4.4-дифтор-3-оксобутановой кислоты.

В колбе для сульфирования этанольный раствор этоксида натрия (79 мл 21% раствора; 0.243 моль) по каплям прибавляли к раствору 2.2-дифтор-Н.Х-диметилацетамида (27.2 г; 0.22 моль) в этилацетате (460 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и за расходованием исходного вещества следили с помощью ГХ (газовая хроматография). Затем реакционную смесь выливали в лед с водой (800 мл). подкисляли хлористо-водородной кислотой (10%) и затем дважды экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). После разделения органический слой промывали рассолом (200 мл). сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении (40°С при 100 мбар).

Этиловый эфир 4.4-дифтор-3-оксобутановой кислоты получали в виде темного масла (34.8 г; 72%). в качестве примеси содержащего немного этанола; с помощью ГХ показано. что чистота продукта составляет примерно 75%.

Пример 5.

Получение смеси этилового эфира 4.4-дифтор-3-оксобутановой кислоты и метилового эфира 4.4дифтор-3-оксобутановой кислоты.

В колбе для сульфирования метанольный раствор метоксида натрия (165.7 г 30% раствора; 0.92 моль) по каплям прибавляли к раствору 2.2-дифтор-Н.Х-диметилацетамида (98.5 г; 0.8 моль) в этилацетате (1570 мл) при 60°С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и за расходованием исходного вещества следили с помощью ГХ. Затем реакционную смесь выливали в смесь холодной хлористо-водородной кислоты со льдом с водой (3%. 1100 мл) и после этого дважды экстрагировали этилацетатом (640 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном дав

- 3 011019 лении (40°С при 150 мбар).

Смесь этилового эфира 4,4-дифтор-3-оксобутановой кислоты и метилового эфира 4,4-дифтор-3оксобутановой кислоты получали в виде темного масла, содержащего 81% этилового эфира и 19% метилового эфира (121,8 г; 90% - суммарный выход обоих эфиров), в качестве примеси содержащего немного этилацетата.

В контексте настоящего изобретения соединения формулы (I) можно получить с хорошими выходами и при небольшом объеме работ.

Особым преимуществом способа, предлагаемого в настоящем изобретении, является то, что исходные соединения формулы (II) легко получить и их легко использовать.

Еще одним особым преимуществом способа, предлагаемого в настоящем изобретении, является то, что исходные соединения формулы (III) имеются в продаже, являются недорогими и их легко использовать.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы (I) н

в которой В обозначает С1-С1₂алкил, который включает взаимодействие соединения общей формулы (II) в которой В| и В₂ все независимо обозначают С1-С1₂алкил или В! и В₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют алициклический кольцевой амин, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, или морфолиновое кольцо, с эфиром уксусной кислоты общей формулы (III)

СНзСООК (Ш), в которой В является таким, как определено для формулы I, в присутствии основания.
2. Способ по п.1, в котором В обозначает метил или этил.
3. Способ по п.1, в котором В! и В₂ оба обозначают метил или оба обозначают этил.
4. Способ по п.1, в котором В₁ и В₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо.
5. Способ по п.1, который осуществляют в растворителе, растворителем является избыток эфира уксусной кислоты (III) или другой растворитель или смесь обоих.
6. Способ по п.1, в котором другим растворителем является С1-С₈спирт, ароматический или галогенированный ароматический растворитель или простой эфир.
7. Способ по п.1, в котором количество используемого эфира уксусной кислоты (III) составляет более 10 молярных эквивалентов соединения формулы (II).
8. Способ по п.1, в котором основанием является алкоксид щелочного металла.
9. Способ по п.1, в котором алкоксидом щелочного металла является метоксид натрия или этоксид натрия.
10. Способ по п.1, который осуществляют при температуре в диапазоне от 15 до 80°С.