BRPI0513299B1 - Processo para preparação de ésteres de ácido 4, 4-difluoro-3-oxobutanóico - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE ESTERES DE ÁCIDO 4,4-DIFLUORO-3- OXOBUTANÓICO". A presente invenção refere-se a um novo processo para prepa- ração de ésteres de ácido 4,4-difluorometil-3-oxo-butanóico. Estes ésteres são úteis para o preparo de ésteres de ácido 3-difluorometil-4-pirazol carbo- xílico que são intermediários importantes para a fabricação de fungicidas pirazol carboxanilida. Vários fungicidas pirazol carboxanilida e sua preparação são descritos por exemplo em US 5 498 624 e em WO 01/42223. A preparação de muitos destes fungicidas exige o uso de um éster de ácido 3-difluorometil- 1 -metil-4-pirazol carboxíiico. Em US 5 498 624, o éster de etila deste ácido carboxílico é preparado pela reação de metil hidrazina e 2-(etoximetileno)- 4,4-difluorometil acetoacetato de etila em etanol. Este último composto é preparado pelo método descrito em JACS, 73, 3684 (1952), que envolve a condensação de ortoformiato de etila e anidrido acético com difluoroacetoa- cetato de etila. A síntese de difluoroacetoacetatos de metila e etila, também co- nhecidos como ésteres de metila e etila de ácidos 4,4-difluoro-3-oxo- butanóico, por reação dos ésteres fluoroados correspondentes com ésteres de ácido acético em condições básicas é conhecida há muito tempo e des- crita, por exemplo, em JACS, 69, 1819 (1947) e JACS, 75, 3152 (1953).

Quando uma base mais fraca, como etilato de sódio, é usada, os rendimen- tos desta reação não são satisfatórios para processos de produção comerci- ais em larga escala. Por exemplo, o rendimento usando etilato de sódio é somente 35%, como descrito em JACS, 69, 1819 (1947). É conhecido na literatura, que rendimentos desse tipo de reações podem ser aumentados usando uma base muito mais forte como hidreto de sódio; ver, por exemplo, JACS, 75, 3152 (1953), onde é reportado um aumento de rendimento de até 75 - 85% quando se utiliza hidreto de sódio como base. Entretanto, é indese- jável o uso de hidreto de sódio para produções comerciais, porque é perigo- so trabalhar com o mesmo em larga escala, pelo risco de grandes montantes de gás hidrogênio explosivo.

Uma rota de síntese alternativa é descrita em EP-A-694526. A- qui, polifluoroacetoacetatos de metila e etila são preparados pela reação de um cloreto ou anidrido de ácido polifluoro carboxílico com um cloreto de áci- do carboxílico na presença de uma amina terciária, como piridina. A reação é completada por adição de um álcool, como metanol ou etanol. A rota de síntese pode ser usada convenientemente para a produção de trifluoroace- toacetatos com rendimentos médios de 52%, mas é insatisfatória para a produção de difluoroacetoacetatos. Os cloretos ou anidridos de ácido trifluo- roacético não são suficientemente estáveis nestas condições. Por exemplo. EP-A-694526 descreve a síntese de 2-difluoroacetilbutanoato de metila pela reação de anidrido difluoroacético com cloreto de butirila. O rendimento para esta reação é somente 25% do teórico. Tais baixos rendimentos não são aceitáveis para produção comercial de compostos químicos. O alvo da presente invenção é, portanto, prover um novo pro- cesso geral para a preparação de ésteres de ácido 4,4-difluoro-3-oxo- butanóico, por meio dos quais é possível preparar tais compostos em altos rendimentos e boa qualidade, por um simples procedimento de reação e com pouco gasto, sem as desvantagens acima mencionadas dos processos conhecidos.

Assim, de acordo com a presente invenção, é fornecido um pro- cesso para a preparação de um composto de fórmula (I) em que R é C1-12 alquila, que compreende por em contato um composto da fórmula geral (II) em que Ri e R2 são cada um, independentemente, C1.12 alquila; ou R1 e R2 se juntam com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de amina alicíclica contendo 4 a 7 átomos de carbono ou um anel morfolina; com um éster de ácido acético da fórmula geral (III) em que R tem 0 significado fornecido acima, na presença de uma base. R é um grupo alquila ramificado ou não ramificado contendo de 1 a 12 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, iso- propila, s-butila, iso-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n- nonila, n-decila, n-undecila ou n-dodecila. Convenientemente é metila ou etila.

Ri e R2 são grupos alquila ramificados ou não ramificados con- tendo de 1 a 12 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, n- butila, iso-propila, s-butila, iso-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n- octila, n-nonila, n-decila, n-undecila ou n-dodecila. Podem ser iguais ou dife- rentes. Tipicamente são ambos metila ou ambos etila.

Alternativamente, R1 e R2 se juntam com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de amina alicíclica contendo 4 a 7 átomos de carbono ou um anel morfolina. Exemplos de tais anéis de amina alicíclica são pirrolidina e piperidina. Quando R1 e R2 se juntam com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel, 0 anel é convenientemente um anel pirrolidina ou morfolina. R é preferivelmente C1-6 alquila, mais preferivelmente metila ou etila.

Em uma modalidade preferida R1 e R2 são, cada um, indepen- dentemente, C1-8 alquila; ou R1 e R2 se juntam com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de amina alicíclica, contendo 4 a 7 átomos de carbono ou um anel morfolina.

Em uma modalidade preferida adicional, R1 e R2 são cada um in- dependentemente, Ci-galquila, preferivelmente ambos metila ou ambos etila.

Em uma modalidade preferida adicional, Ri e R2 ligam-se juntos ao átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados para formar um anel de a- mina alicíclico contendo de 4 a 7 átomos de carbono ou um anel de morfoli- na. Em uma modalidade preferida particular, R1 e R2 ligam-se ao átomo de nitrogênio, ao qual eles são ligados para formar um anel de morfolina ou pir- rolidina. O processo é convenientemente realizado em um solvente, que pode ser um excesso do éster de ácido acético (lll) ou um solvente diferente ou uma mistura de ambos. Se for uma mistura de ambos, 0 éster de ácido acético age como um co-solvente. Solventes "diferentes" adequados incluem Ci-Cs alcoóis; solventes aromáticos ou aromáticos halogenados como tolue- no, xileno e clorobenzeno; e éteres como tetraidrofurano, dioxano e t- butilmetiléter.

Quando 0 éster de ácido acético (lll) é usado como solvente ou como um co-solvente, este é empregado em largo excesso, tipicamente em excesso de 10 equivalentes molares (preferivelmente 10-30 equivalentes molares) do composto de fórmula (II).

Qualquer base adequada pode ser usada no processo da inven- ção, mas usualmente será uma base alcóxido, tipicamente uma base alcóxi- do de metal alcalino, como uma base alcóxido C1.4 de metal alcalino. São exemplos metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de sódio. Preferi- velmente a base é metóxido de sódio ou etóxido de sódio. Para otimizar 0 rendimento do produto (I) 0 montante de base usado é de 1 a 4 equivalentes molares do composto de fórmula (II). O processo é convenientemente realizado em uma temperatura na faixa de 15°C a 80°C, por exemplo de 45°C a 80°C, e tipicamente de 50°C a 70°C. Assim, quando uma solução etanólica de uma base alcóxido é usada com acetato de etila como um co-solvente, 0 processo pode ser reali- zado numa temperatura entre ambiente e temperatura de refluxo dos solven- tes combinados. O tempo que 0 processo leva dependerá, entre outros, da escala da preparação e da temperatura na qual ela é realizada. Por exemplo, pode levar de meia hora a 24 horas. Tipicamente, uma preparação de laboratório em uma escala menor do que 1 molar pode levar de 1 a 6 horas.

Convenientemente, o processo é realizado dissolvendo-se um composto de fórmula (II) em um éster de ácido acético de fórmula (III), op- cionalmente na presença de outro solvente. Uma solução alcoólica ou em outro solvente da base é, então, adicionada com agitação em temperatura ambiente ou em temperatura elevada. A mistura é, então aquecida a 50 - 70°C até a reação se completar. Após o resfriamento, a mistura é despejada em uma mistura água-gelo acidificada, e extraída com um solvente adequa- do como dietil éter ou acetato de etila. O produto pode, então, ser recupera- do do extrato orgânico por lavagem com salmoura, evaporação de solvente e, se necessário, purificação do produto residual por destilação em pressão reduzida. A invenção também abrange modalidades em que misturas de ésteres de ácido 4,4-dif!uorometil-3-oxobutanóico são produzidas. Por e- xemplo, o uso de acetato de etila como éster e metóxido de sódio como ba- se, leva a uma mistura de éster de etila de ácido 4,4-difluorometil-3-oxo- butanóico e éster de metila de ácido 4,4-difluorometil-3-oxo-butanóico.

Compostos de fórmula geral (II) em que Ri e 1¾ são, cada um, independentemente, Cu2 alquila; ou Ri e R2 se juntam com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de amina alicíclica, contendo 4 a 7 átomos de carbono ou um anel morfolina; podem ser preparados pelo método descrito em JP-A- 06228043. Isto envolve a fluoração de uma amida de ácido dicloroacético Ν,Ν-dissubstituída, a amida de ácido dicloroacético Ν,Ν-dissubstituída sendo preparada pela reação de cloreto de dicloroacetila com uma amina secundá- ria. A metodologia é sumariada no seguinte diagrama esquemático.

Esteres de ácido acético da fórmula geral (III) em que R écW2 alquila, são conhecidos e comerciaímente disponíveis.

Os seguintes exemplos não limitativos ilustram a invenção em maiores detalhes.

Exemplo 1 Preparação de 2.2-dicloro-N.N-dimetil acetamida Em um frasco de sulfonação, uma solução consistindo de cloreto de dicloroacetila (110 g; 0,75 mol) e tolueno (100 ml) foi vagarosamente adi- cionada, durante um período de 1 hora, a uma solução de dimetilamina (68 g; 1,5 mol) e tolueno (1,21) inicialmente a 0°C, mantendo a temperatura da mistura de reação abaixo de 10°C durante toda reação. A mistura de reação foi agitada por mais 30 minutos a 0 - 5°C e foi, então, gradualmente diluída por tolueno (1 I). A fase orgânica foi lavada consecutivamente com água (1 x 500 ml), ácido clorídrico (solução a 5%; 2 x 500 ml), água (1 x 500 ml), uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 500 ml), e finalmente salmou- ra (1 x 500 ml), e então foi seca sobre sulfato de sódio. Evaporação forneceu um resíduo, que foi destilado em alto vácuo para fornecer 2,2-dicloro-N,N- dimetilacetamida como um óleo incolor.

Rendimento 78,6 g (67,2%); ponto de ebulição 65 - 67°C a 0,3 mbar.

Exemplo 2 Preparação de 2.2-difluoro-N.N-dimetil acetamida Em um frasco de sulfonação, uma mistura de 2,2-dicloro-N,N- dimetilacetamida (23,4 g; 0,15 mol), fluoreto de potássio seco por pulveriza- ção (26,1 g; 0,45 mol) e dietileno glicol (150 ml) foi aquecida a 183°C a 160 mbar em um aparelho de destilação equipado com uma coluna VIGREUX (10 cm). Nestas condições, o produto desejado foi destilado como um óleo incolor durante 1 hora.

Rendimento 12,3 g (66,7%); ponto de ebulição 105 - 108°C a 160 mbar.

Exemplo 3 Preparação de éster de etila de ácido 4.4-difluoro-3-oxo- butanóico Em um frasco de sulfonação, N,N-dietil-2,2-difluoroacetamida (1,51 g; 10 mmoles) foi dissolvida em acetato de etila (20 ml) antes da adi- ção, em gotas, de etóxido de sódio etanólico (15 ml de uma solução a 21%; 40,2 mmoles). A mistura resultante foi agitada a 60°C por 6 horas. Após o resfriamento, a mistura foi despejada em água gelada (20 ml), acidificada com ácido clorídrico (10%) e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada em uma trompa d'água (water jet vacuum). O resíduo foi purificado por destilação em pressão reduzida para fornecer o desejado éster de etila de ácido 4,4- difluoro-3-oxo-butanóico na forma de um óleo incolor Rendimento 1,09 g (66%); ponto de ebulição 50 - 53°C a 18 mbar.

Exemplo 4 Preparação alternativo de éster de etila de ácido 4.4-difluoro-3- oxo-butanóico Em um frasco de sulfonação, etóxido de sódio em etanol (79 ml de uma solução a 21%; 0,243 mol) foi adicionado em gotas a uma solução de 2,2-difluoro-N,N-dimetil-acetamida (27,2 g; 0,22 mol) em acetato de etila (460 ml). A mistura de reação foi aquecida em temperatura de refluxo por 1 hora e o desaparecimento do material de partida foi monitorado por GC. A mistura de reação foi, então, despejada em água gelada (800 ml), acidificada com ácido clorídrico (10%) e então extraída duas vezes com acetato de etila (2 x 200 ml). Após separação, a camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida (40°C a 100 mbar). Éster de etila de ácido 4,4-difluoro-3-oxo-butanóico foi obtido como um óleo escuro (348 g; 72%) contendo algum etanol como impureza; a pureza do produto foi estabelecida em cerca de 75% pelo uso de GC.

Exemplo 5 Preparação de uma mistura de éster de etila de ácido 4,4- difluoro-3-oxo-butanóico e éster de metila de ácido 4,4-difluoro-3-oxo- butanóico Em um frasco de sulfonação, metóxido de sódio em metanol (165,7 g de uma solução a 30%; 0,92 mol) foi adicionado em gotas a uma solução de 2,2-difluoro-N,N-dimetil-acetamida (98,5 g; 0,8 mol) em acetato de etila (1570 ml). A mistura de reação foi aquecida em temperatura de re- fluxo por 3 horas e o desaparecimento do material de partida foi monitorado por GC. A mistura de reação foi, então, despejada em ácido clorídrico frio em água gelada (3%, 1100 ml), e então extraída duas vezes com acetato de etila (640 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em pressão reduzida (40°C a 150 mbar).

Uma mistura de éster de etila de ácido 4,4-difluoro-3-oxo- butanóico e éster de metila de ácido 4,4-difluoro-3-oxo-butanóico foi obtida como um óleo escuro contendo 81 % de éster de etila e 19% de éster de me- tila (121,8 g; rendimento combinado de 90% para ambos os ésteres) conten- do algum acetato de etila como impureza.

De acordo com a presente invenção é possível preparar compos- tos de fórmula I em bons rendimentos e com pequeno esforço.

Uma vantagem especial do processo de acordo com a invenção é que os compostos de partida de fórmula II são prontamente obteníveis e fácies de manusear.

Uma outra vantagem especial do processo de acordo com a in- venção é que os compostos de partida de fórmula III são comercialmente disponíveis, baratos e fáceis de manusear.

Claims (10)

1. Processo para preparação de um composto de fórmula (I) em que R é C1-12 alquila, que compreende pôr em contato um composto da fórmula geral (II) em que Ri e R2 são, cada um, independentemente C1-12 alquila; ou R1 e R2 se juntam com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para for- mar um anel de amina alicíclica contendo 4 a 7 átomos de carbono ou um anel morfolina, com um éster de ácido acético da fórmula geral (III) CH3COOR (III), em que R é como definido na fórmula I, na presença de uma base.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que R é metila ou etila.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que R1 e R2 são ambos metila ou ambos etila.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que R1 e R2 se juntam com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel pirrolidina ou morfolina.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, que é realizado em um solvente, 0 solvente sendo um excesso do éster de ácido acético (III) ou um solvente diferente ou uma mistura de ambos.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o solvente diferente é um álcool CrCs; um solvente aromático ou aromático halogenado; ou um éter.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o montante de ésterde ácido acético (III) usado está em excesso de 10 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (II).

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a base é um alcóxido de metal alcalino.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o alcóxido de metal alcalino é metóxido de sódio ou etóxido de só- dio.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, que é realizado na faixa de 15°C a 80°C.