JP5021470B2 - ４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エステルの調製方法 - Google Patents
４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エステルの調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5021470B2 JP5021470B2 JP2007520754A JP2007520754A JP5021470B2 JP 5021470 B2 JP5021470 B2 JP 5021470B2 JP 2007520754 A JP2007520754 A JP 2007520754A JP 2007520754 A JP2007520754 A JP 2007520754A JP 5021470 B2 JP5021470 B2 JP 5021470B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- iii
- formula
- solvent
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- -1 4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid ester Chemical class 0.000 title claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CBDPWKVOPADMJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)F CBDPWKVOPADMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UOMXIKXHYRRODT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(Cl)Cl UOMXIKXHYRRODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoroacetyl) 2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)C(=O)OC(=O)C(F)F IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUEWOPMXNADAEB-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(F)F IUEWOPMXNADAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQZSNVHMLLTTRA-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(F)F HQZSNVHMLLTTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUWFFJSRMUPAEJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(fluoromethyl)-3-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(CF)CF BUWFFJSRMUPAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OHTZSGZMMOMLKA-UHFFFAOYSA-N methyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(F)F OHTZSGZMMOMLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WMZYZYFPPQOFKY-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CNN=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WMZYZYFPPQOFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 0 *N(*)C(C(F)F)=* Chemical compound *N(*)C(C(F)F)=* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KURKJXZWCPWPFX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)C(Cl)=O KURKJXZWCPWPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOHOBNEYHBZID-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(C(F)F)=N1 RLOHOBNEYHBZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIQBKSIZAXKCPA-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(F)(F)F LIQBKSIZAXKCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IGQNDARULCASRN-UHFFFAOYSA-N Fluxapyroxad (bas 700 f)-tp cscd465008 Chemical class OC(=O)C1=CNN=C1C(F)F IGQNDARULCASRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WJFXTFUOBOUYDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(ethoxymethylidene)-5-fluoro-4-(fluoromethyl)-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C(CF)CF WJFXTFUOBOUYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVFHNBDIBRFUEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-4,4-difluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(=O)C(F)F NVFHNBDIBRFUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGHDTFLIIVIHGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4-(fluoromethyl)-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(CF)CF WGHDTFLIIVIHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VSVHALAPOBOPOJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-4,4-difluoro-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(CC)C(=O)C(F)F VSVHALAPOBOPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRXATJZTRIHWMN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-4-(fluoromethyl)-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(CF)CF CRXATJZTRIHWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は、4,4-ジフルオロメチル-3-オキソブタン酸エステルを調製するための新規方法に関する。これらのエステルは、ピラゾールカルボキサニリド殺菌剤の製造のための重要な中間体である、3-ジフルオロメチル-4-ピラゾールカルボン酸エステルを調製するために有用である。
多様なピラゾールカルボキサニリド殺菌剤及びそれらの調製は、例えば、米国5,498,624及びWO01/42223に発表されている。それらの殺菌剤の多くの調製は、3-ジフルオロメチル-l-メチル-4-ピラゾールカルボン酸のエステルの使用を要求する。米国5,498,624では、このカルボン酸のエチルエステルは、エタノール中のメチルヒドラジンと2-(エトキシメチレン)-4,4-ジフルオロメチルアセト酢酸エチルの反応によって調製される。後者の化合物は、JACS, 73, 3684 (1951)に発表された方法によって調製され、それはオルトギ酸エチル及び無水酢酸の、ジフルオロアセト酢酸エチルとの縮合に関する。
塩基性条件下で対応のフッ素化エステルを酢酸エステルと反応させることによる、4,4-ジフルオロ-3-オキソブタン酸のメチル及びエチルエステルとしても公知であるジフルオロアセト酢酸メチル及びエチルの合成は、昔から知られており、そして例えば、JACS, 69, 1819 (1947)及びJACS, 75, 3152 (1953)に発表されている。より弱い塩基、例えばナトリウムエトキシドを使用する場合、この反応の収率は、商業的な大規模製造工程には十分でない。例えば、ナトリウムエトキシドを使用する場合の収率は、ほんの35％であると記載されている（JACS, 69, 1819 (1947)）。これらのタイプの反応の収率は、より強い塩基、例えば、水素化ナトリウムの使用によって増加させることができることは文献において公知である。例えば、JACS, 75, 3152 (1953)を参照。そこでは、塩基として水素化ナトリムを使用する場合、この収率は75〜85%まで増加させることができると報告されている。しかしながら、商業生産のために水素化ナトリウムを使用することは所望されない。なぜなら、大規模での作業は危険であり、及び大量の爆発性の水素ガスの危険性が存在するからである。
代替の合成経路は、EP-A-694526で発表されている。ここでは、ポリフルオロ酢酸メチル及びエチルは、第三アミンの塩基、例えばピリジンの存在中で、ポリフルオロカルボン酸の塩化物または無水物をカルボン酸塩化物と反応させることによって調製される。この反応は、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールの付加によって完了する。この反応経路は、平均収率52％でのトリフルオロアセトアセテートの生産に都合よく使用され得るが、ジフルオロアセトアセテートの生産には不十分である。ジフルオロ酢酸塩化物または無水物は、これらの条件下で十分な安定性を有さない。例えば、EP-A-694526は、無水ジフルオロ酢酸の塩化ブチリルとの反応による、メチル2-ジフルオロアセチルブタノエートの合成を発表する。本反応の収率は、理論値の僅か25％である。かかる低い収率は、化合物の商業生産に利用できない。
従って、本発明の目的は、単純な反応手順によって、且つ低い支出で、上記の公知方法の不都合がなく、かかる化合物を高収率且つ高品質で調製することが可能な手段によって、4,4-ジフルオロ-3-オキソブタン酸のエステルの新規の一般的な調製方法を提供することである。
従って、本発明により、ここに式(I)の化合物
（式中、RはC1-12アルキルである）の調製方法を提供する。当該方法は、一般式(II)の化合物
（式中、R1及びR2はそれぞれ独立してC1-12アルキル；またはR1及びR2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって連結して、4〜7個の炭素原子を含む脂環式アミン環、またはホルモリン環を形成する）を一般式(III)の化合物
CH3COOR （III ）
（式中、Rは上記の意味を有する）の酢酸エステルと、塩基の存在中で接触させることを含んで成る。
CH3COOR （III ）
（式中、Rは上記の意味を有する）の酢酸エステルと、塩基の存在中で接触させることを含んで成る。
Rは、1〜12個の炭素原子を含む分岐した、または分岐していないアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、iso-プロピル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシルまたはn-ドデシルである。都合が良いのはメチルまたはエチルである。
R1及びR2は、1〜12個の炭素原子を含む分岐した、または分岐していないアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、iso-プロピル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシルまたはn-ドデシルである。それらは同一であっても異なっていてもよい。典型的に、それは共にメチルであるか、共にエチルである。
或いは、R1及びR2はそれらが結合する窒素原子と一緒になって連結して、４〜７個の炭素原子を含む脂環式アミン環またはモルホリン環を形成する。かかる脂環式アミン環の例は、ピロリジン及びピペリジンである。R1及びR2が、それらが結合する窒素原子によって連結して環を形成する場合、当該環はピロリジンまたはモルホリン環が都合がよい。
Rは好適にはC1-6アルキルであり、より好適にはメチルまたはエチルである。
好適な態様では、R1及びR2は、それぞれ独立して、C1-8アルキルであり；またはR1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって連結して、４〜７個の炭素原子を含む脂環式アミン環、またはモルホリン環を形成する。
更に好適な１つの態様では、R1及びR2はそれぞれ独立して、C1-8アルキル、好適には共にメチルであるか、共にエチルである。
更に他の好適な態様では、R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって連結して、４〜７個の炭素原子を含む脂環式アミン環、またはモルホリン環を形成する。特に好適な態様では、R1及びR2は、それらが結合する窒素原子により連結し、ピロリジンまたはモルホリン環を形成する。
当該方法は溶媒中で都合よく実行され、その溶媒は、過剰な酢酸エステル(III)もしくはそれとは異なる１種の溶媒または両方の混合物であってよい。溶媒が両方の混合物である場合、酢酸エステルは、共溶媒として作用する。適切な'異なる'溶媒は、C1-C8アルコール；芳香族またはハロゲン化された芳香族溶媒、例えばトルエン、キシレン及びクロロベンゼン等；及びエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン及びtert-ブチルメチルエーテル等を含む。
酢酸エステル(III )が溶媒または共溶媒として使用される場合、大過剰量が使用され、典型的に、式（II）の化合物の10モル当量(好適には10-30モル当量)過剰で使用される。
任意の適切な塩基を本発明の方法において使用してよいが、通常、アルコキシド塩基、典型的にアルカリ金属アルコキシド塩基、例えばアルカリ金属C1-4アルコキシド塩基であるだろう。例示すると、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及びナトリウムtert-ブトキシドである。好適には、当該塩基は、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドである。製品(I)の収率を最適化するために使用される塩基の量は、式（II）の化合物の1〜4モル当量である。
当該方法は、15℃〜8O℃の範囲の温度、例えば、45℃〜8O℃の温度、及び典型的には50℃〜7O℃の温度で都合よく実施される。従って、アルコキシド塩基のエタノール溶液が共溶媒としての酢酸エチルと共に使用される場合、当該方法は、組合せた溶媒の周囲温度から還流温度のいずれかで実施され得る。
当該方法にかかる時間は、とりわけ、それが実施される調製規模及び温度に依存するだろう。例えば、半時間から２４時間かかり得る。典型的に、モル規模を下回る実験室調製では、1〜6時間かかり得る。
当該方法は、任意に他の溶媒の存在中において、式(II)の化合物を式(III )の酢酸エステルに溶かすことによって都合よく実施される。その後、アルコールまたは他の溶媒溶液の塩基を周囲温度または上昇させた温度で攪拌しながら付加する。その後、当該混合物を当該反応が完了するまで50〜7O℃に加熱する。冷却後、当該混合物を酸性化した氷水混合中に注ぎ、そして例えばジエチルエーテルまたは酢酸エチル等の適切な溶媒で抽出する。その後、製品はブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させて、必要ならば減圧下での蒸留によって残りの製品を精製することにより有機抽出物から回収され得る。
更に本発明は、4,4-ジフルオロメチル-3-オキソブタン酸エステルの混合物が生産する態様も包含する。例えば、エステルとしての酢酸エチル及び塩基としてのナトリウムメトキシドの使用は、4,4-ジフルオロメチル-3-オキソブタン酸エチルエステルと4,4-ジフルオロメチル-3-オキソブタン酸メチルエステルの混合物を導く。
一般式(II)の化合物
（式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、C1-12アルキルであり；またはR1及びR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって連結して、４〜７個の炭素原子を含む脂環式アミン環、またはモルホリン環を形成する）は、JP-A-06228043に発表された方法によって調製され得る。これはN,N-ニ置換ジクロロ酢酸アミドのフッ素化に関与し、当該N,N-ニ置換ジクロロ酢酸アミドは、ジクロロアセチルクロライドの第ニ級アミンとの反応によって調製される。当該方法論は、以下の概略図に要約される。
一般式(III)の酢酸エステル
CH3COOR (III)
（式中、RはC1-12アルキルである）は公知であり、商業的に入手し得る。
CH3COOR (III)
（式中、RはC1-12アルキルである）は公知であり、商業的に入手し得る。
以下の限定的でない実施例は、本発明をより詳細に説明する。
2,2-ジクロロ-N,N-ジメチルアセトアミドの調製。
スルホン化フラスコ中で、ジクロロアセチルクロライド(11Og; 0.75mol)及びトルエン(100ml)から成る溶液を、最初は0℃で10℃未満の反応混合物の温度を維持しながら、１時間かけて、ジメチルアミン(68g；1.5mol)及びトルエン(1.21)の溶液にゆっくりと付加した。当該反応混合物を更に30分間、0〜5℃で攪拌し、その後、トルエン(１1)で徐々に希釈した。有機相を連続して水(lx500ml)、塩酸(5％溶液；2x500ml)、水(lx500ml)、飽和した重炭酸ナトリウム溶液(2x500ml)及び最終的にブライン(lx500ml)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発は、高真空で蒸留された残渣を提供し、2,2-ジクロロ-N,N-ジメチルアセトアミドを無色のオイルとして産した。
収量78.6g (67.2%)；0.3mbarでb.pt. 65-67℃。
スルホン化フラスコ中で、ジクロロアセチルクロライド(11Og; 0.75mol)及びトルエン(100ml)から成る溶液を、最初は0℃で10℃未満の反応混合物の温度を維持しながら、１時間かけて、ジメチルアミン(68g；1.5mol)及びトルエン(1.21)の溶液にゆっくりと付加した。当該反応混合物を更に30分間、0〜5℃で攪拌し、その後、トルエン(１1)で徐々に希釈した。有機相を連続して水(lx500ml)、塩酸(5％溶液；2x500ml)、水(lx500ml)、飽和した重炭酸ナトリウム溶液(2x500ml)及び最終的にブライン(lx500ml)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発は、高真空で蒸留された残渣を提供し、2,2-ジクロロ-N,N-ジメチルアセトアミドを無色のオイルとして産した。
収量78.6g (67.2%)；0.3mbarでb.pt. 65-67℃。
2,2-ジフルオロ-N,N-ジメチルアセトアミドの調製。
スルホン化フラスコ中で、2,2-ジクロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(23.4g; 0.15mol)、スプレー乾燥したフッ化カリウム(26.1g；0.45mol)及びジエチレングリコール(150ml)の混合物を、160 mbarで、VIGREUXカラム(10cm)を備え付けた蒸留装置中で、183℃に加熱した。これらの条件下で、所望される製品を無色のオイルとして、１時間かけて蒸留した。
収量12.3g (66.7%)；160mbarで b.pt. 105-108℃。
スルホン化フラスコ中で、2,2-ジクロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(23.4g; 0.15mol)、スプレー乾燥したフッ化カリウム(26.1g；0.45mol)及びジエチレングリコール(150ml)の混合物を、160 mbarで、VIGREUXカラム(10cm)を備え付けた蒸留装置中で、183℃に加熱した。これらの条件下で、所望される製品を無色のオイルとして、１時間かけて蒸留した。
収量12.3g (66.7%)；160mbarで b.pt. 105-108℃。
4,4-ジフルオロ-3-オキソブタン酸エチルエステルの調製
エタノール性のナトリウムエトキシド(15mlの21％溶液；40.2mmol)を滴下付加する前に、スルホン化フラスコ中で、N,N-ジエチル-2,2-ジフルオロアセトアミド(1.51g; lOmmol)を酢酸エチル(20ml)に溶かした。得られた混合物を60℃で、6時間攪拌した。冷却後、当該混合物を氷水(20ml)に注ぎ、塩酸(10%)で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてウォータージェットバキューム中で蒸発させた。残渣を減圧下で蒸留することにより精製し、所望の4,4-ジフルオロ-3-オキソブタン酸エチルエステルを無色のオイルの形態で得た。
収量1.09g (66%); 18mbarでb.pt. 50-53℃。
エタノール性のナトリウムエトキシド(15mlの21％溶液；40.2mmol)を滴下付加する前に、スルホン化フラスコ中で、N,N-ジエチル-2,2-ジフルオロアセトアミド(1.51g; lOmmol)を酢酸エチル(20ml)に溶かした。得られた混合物を60℃で、6時間攪拌した。冷却後、当該混合物を氷水(20ml)に注ぎ、塩酸(10%)で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてウォータージェットバキューム中で蒸発させた。残渣を減圧下で蒸留することにより精製し、所望の4,4-ジフルオロ-3-オキソブタン酸エチルエステルを無色のオイルの形態で得た。
収量1.09g (66%); 18mbarでb.pt. 50-53℃。
他の4,4-ジフルオロ-3-オキソブタン酸エチルエステルの調製。
スルホン化フラスコ中で、エタノール中のナトリウムエトキシド(79mlの21%溶液；0.243mol)を、酢酸エチル(460ml)中の2,2-ジフルオロ-N,N-ジメチル-アセトアミド(27.2g; 0.22mol)の溶液に滴下付加した。当該反応混合物を還流温度で、l時間加熱し、そして出発原料の消失をGCでモニターした。その後、当該反応混合物を氷水(800ml)に注ぎ、塩酸(10%)で酸性化し、その後、酢酸エチルで２回抽出した(2x200ml)。分離後、有機層をブライン(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で(lOOmbarで4O℃)濃縮した。
スルホン化フラスコ中で、エタノール中のナトリウムエトキシド(79mlの21%溶液；0.243mol)を、酢酸エチル(460ml)中の2,2-ジフルオロ-N,N-ジメチル-アセトアミド(27.2g; 0.22mol)の溶液に滴下付加した。当該反応混合物を還流温度で、l時間加熱し、そして出発原料の消失をGCでモニターした。その後、当該反応混合物を氷水(800ml)に注ぎ、塩酸(10%)で酸性化し、その後、酢酸エチルで２回抽出した(2x200ml)。分離後、有機層をブライン(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で(lOOmbarで4O℃)濃縮した。
エチル4,4-ジフルオロ-3-オキソブタン酸エチルエステルを、不純物として少量のエタノールを含む黒色がかった(dark)オイルとして得た(34.8g; 72%)；当該製品の純度は、GCの使用によって約75%と確定された。
4,4-ジフルオロ-3-オキソブタン酸エチルエステル、及び4,4-ジフルオロ-3-オキソブタン酸メチルエステルの混合物の調製。
スルホン化フラスコ中で、メタノール中のナトリウムメトキシド(165.7 gの30 % 溶液；0.92 mol)中のナトリウムメトキシドを、酢酸エチル(1570 ml)中の2,2-ジフルオロ-N,N--ジメチル-アセトアミド(98.5 g；0.8 mol)の溶液に、60℃で滴下付加した。反応混合物を還流温度で、3時間加熱し、そして出発原料の消失をGCでモニターした。その後、当該反応混合物を冷却した塩酸氷水(3 %、1100 ml)に注ぎ、そして、その後、酢酸エチル(640ml)で２回抽出した。組合せた有機層を減圧下(150mbarで4O℃)で濃縮した。
スルホン化フラスコ中で、メタノール中のナトリウムメトキシド(165.7 gの30 % 溶液；0.92 mol)中のナトリウムメトキシドを、酢酸エチル(1570 ml)中の2,2-ジフルオロ-N,N--ジメチル-アセトアミド(98.5 g；0.8 mol)の溶液に、60℃で滴下付加した。反応混合物を還流温度で、3時間加熱し、そして出発原料の消失をGCでモニターした。その後、当該反応混合物を冷却した塩酸氷水(3 %、1100 ml)に注ぎ、そして、その後、酢酸エチル(640ml)で２回抽出した。組合せた有機層を減圧下(150mbarで4O℃)で濃縮した。
4,4-ジフルオロ-3-オキソブタン酸エチルエステルと4,4-ジフルオロ-3-オキソブタン酸メチルエステルの混合物を、81%のエチルエステル及び19%のメチルエステル(121.8 g；両エステルを組合せた収率90％)を含み、不純物として少量の酢酸エチルを含む黒色がかった(dark)オイルとして得た。
本発明によれば、式Iの化合物を良好な収率で、且つ手間を殆どかけずに調製することが可能である。
本発明に係る方法の特別な利点は、式IIの出発化合物が容易に得られ、且つ取り扱いやすいことである。
本発明に係る方法の更に特別な利点は、式III の出発化合物が商業的に入手可能であり、安価であり、且つ取り扱いやすいことである。
Claims (10)
- 式(I)の化合物
CH3COOR (III)
（式中、Rは式Iで定義した通りである）と、塩基の存在中で接触させることを含んで成る方法。 - 前記Rが、メチルまたはエチルである請求項１に記載の方法。
- 前記R1及びR2が、共にメチルまたは共にエチルである、請求項１に記載の方法。
- 前記R1及びR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって連結して、ピロリジンまたはモルホリン環を形成する、請求項１に記載の方法。
- 溶媒中で実施される請求項１に記載の方法であって、当該溶媒が過剰な酢酸エステル(III)もしくはそれとは異なる溶媒または両方の混合物である方法。
- 前記異なる溶媒が、C1-C8アルコール；芳香族もしくはハロゲン化された芳香族性溶媒；またはエーテルである、請求項５に記載の方法。
- 前記使用される酢酸エステル(III)の量が、式(II)の化合物の１０モル当量の過剰である、請求項１に記載の方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属アルコキシドである、請求項１に記載の方法。
- 前記アルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドである、請求項８に記載の方法。
- １５℃〜８０℃の範囲の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0415764.0 | 2004-07-14 | ||
| GBGB0415764.0A GB0415764D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-07-14 | Chemical process |
| PCT/EP2005/007635 WO2006005612A1 (en) | 2004-07-14 | 2005-07-13 | Process for the preparation of 4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008506650A JP2008506650A (ja) | 2008-03-06 |
| JP5021470B2 true JP5021470B2 (ja) | 2012-09-05 |
Family
ID=32893564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007520754A Expired - Fee Related JP5021470B2 (ja) | 2004-07-14 | 2005-07-13 | ４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エステルの調製方法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7355065B2 (ja) |
| EP (1) | EP1765764B1 (ja) |
| JP (1) | JP5021470B2 (ja) |
| CN (1) | CN100532345C (ja) |
| AR (1) | AR049668A1 (ja) |
| AU (1) | AU2005261777B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0513299B1 (ja) |
| CA (1) | CA2572896C (ja) |
| EA (1) | EA011019B1 (ja) |
| GB (1) | GB0415764D0 (ja) |
| IL (1) | IL180311A (ja) |
| MX (1) | MX2007000347A (ja) |
| TW (1) | TWI366562B (ja) |
| UA (1) | UA84950C2 (ja) |
| WO (1) | WO2006005612A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200610637B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006039909A1 (de) * | 2006-08-25 | 2008-03-13 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum Herstellen von 3-Dihalomethyl-pyrazol-4-carbonsäurederivaten |
| DE102007005296A1 (de) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum Herstellen von Dihaloacetessigsäurealkylestern |
| US8481778B2 (en) | 2007-08-16 | 2013-07-09 | Solvay (Societe Anonyme) | Process for the preparation of esters of 4-fluorosubstituted 3-oxo-alcanoic acids |
| AR083482A1 (es) | 2010-10-21 | 2013-02-27 | Syngenta Ltd | Concentrados agroquimicos con isopirazam |
| CN102875379A (zh) * | 2012-11-01 | 2013-01-16 | 上海品沃化工有限公司 | 一种二氟乙酸酯的工业化合成方法 |
| US20140130657A1 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-15 | Gordon Holdings, Inc. | High strength, light weight composite structure, method of manufacture and use thereof |
| US8871947B2 (en) | 2013-02-04 | 2014-10-28 | KingChem LLC | Preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ester |
| US9139507B2 (en) | 2013-12-09 | 2015-09-22 | KingChem LLC. | Process for the preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate and its analogs |
| WO2016128999A1 (en) * | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Srf Limited | Process of preparation of compounds having chf 2c(o) group |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07242587A (ja) * | 1994-03-04 | 1995-09-19 | Asahi Glass Co Ltd | ジフルオロ酢酸およびジフルオロ酢酸アミドの製造方法 |
| US5493025A (en) | 1994-07-27 | 1996-02-20 | Rohm And Haas Company | Process for preparation of fluorinated beta-keto ester |
| US5498624A (en) | 1995-05-03 | 1996-03-12 | Monsanto Company | Selected pyrazolyl derivatives |
| JP3564982B2 (ja) * | 1997-12-12 | 2004-09-15 | 宇部興産株式会社 | ４−フルオロ−３−オキソカルボン酸エステル及びその製法 |
| IL149191A0 (en) | 1999-12-09 | 2002-11-10 | Syngenta Participations Ag | Pyrazolecarboxamide and pyrazolethioamide as fungicide |
-
2004
- 2004-07-14 GB GBGB0415764.0A patent/GB0415764D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-07-12 TW TW094123595A patent/TWI366562B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-07-12 AR ARP050102874A patent/AR049668A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-13 AU AU2005261777A patent/AU2005261777B2/en not_active Ceased
- 2005-07-13 CA CA2572896A patent/CA2572896C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-13 MX MX2007000347A patent/MX2007000347A/es active IP Right Grant
- 2005-07-13 BR BRPI0513299-1A patent/BRPI0513299B1/pt active IP Right Grant
- 2005-07-13 US US11/572,053 patent/US7355065B2/en active Active
- 2005-07-13 EP EP05770697.0A patent/EP1765764B1/en active Active
- 2005-07-13 EA EA200700064A patent/EA011019B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-13 CN CNB2005800235839A patent/CN100532345C/zh active Active
- 2005-07-13 UA UAA200701400A patent/UA84950C2/ru unknown
- 2005-07-13 JP JP2007520754A patent/JP5021470B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-13 WO PCT/EP2005/007635 patent/WO2006005612A1/en active Application Filing
-
2006
- 2006-12-18 ZA ZA200610637A patent/ZA200610637B/en unknown
- 2006-12-25 IL IL180311A patent/IL180311A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2005261777B2 (en) | 2008-06-26 |
| CN100532345C (zh) | 2009-08-26 |
| CN1984865A (zh) | 2007-06-20 |
| UA84950C2 (ru) | 2008-12-10 |
| US7355065B2 (en) | 2008-04-08 |
| EP1765764A1 (en) | 2007-03-28 |
| GB0415764D0 (en) | 2004-08-18 |
| TW200604161A (en) | 2006-02-01 |
| WO2006005612A1 (en) | 2006-01-19 |
| BRPI0513299A (pt) | 2008-05-06 |
| IL180311A (en) | 2011-02-28 |
| AU2005261777A1 (en) | 2006-01-19 |
| ZA200610637B (en) | 2008-07-30 |
| US20080004465A1 (en) | 2008-01-03 |
| IL180311A0 (en) | 2007-06-03 |
| MX2007000347A (es) | 2007-03-07 |
| CA2572896A1 (en) | 2006-01-19 |
| CA2572896C (en) | 2013-02-26 |
| BRPI0513299B1 (pt) | 2015-03-10 |
| EA011019B1 (ru) | 2008-12-30 |
| TWI366562B (en) | 2012-06-21 |
| EP1765764B1 (en) | 2014-05-21 |
| EA200700064A1 (ru) | 2007-08-31 |
| JP2008506650A (ja) | 2008-03-06 |
| AR049668A1 (es) | 2006-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5021470B2 (ja) | ４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エステルの調製方法 | |
| CN108698988B (zh) | 制备氨基硫醇酯化合物及其盐的方法 | |
| KR101200294B1 (ko) | 4,4-디플루오로-3-옥소부탄산 에스테르의 제조방법 | |
| JP2004524328A (ja) | ビニル、アリールおよびヘテロアリール酢酸およびその誘導体の製造法 | |
| JPH0853395A (ja) | フッ素化β−ケトエステルの製造方法 | |
| TWI309639B (ja) | ||
| JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| JPH11322643A (ja) | クロロアルキン類およびアルキニルアミン類の製造方法 | |
| JP2007254293A (ja) | α−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンの製造法 | |
| US5508446A (en) | Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate | |
| JP4509327B2 (ja) | Ｎ，ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法 | |
| JP2007182426A (ja) | テトラフルオロテレフタル酸ジフルオライドの製造方法 | |
| EP2514738B1 (en) | Process for the preparation of alkyl 5-methyl-5-hexenoates | |
| WO2020148780A1 (en) | Process for preparation of 4,4,4- trifluorobut-2-en-1-ol and intermediate thereof | |
| EA014690B1 (ru) | Способ получения рацемических алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых кислот или алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых эфиров | |
| JP2003160536A (ja) | フェニル酢酸エステル化合物の製造法 | |
| JP2002226431A (ja) | 液晶化合物の製造方法 | |
| JP2004043357A (ja) | アシルアセトニトリル化合物の製造方法 | |
| JP2004331658A (ja) | シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法 | |
| JPH0477454A (ja) | アセチレンジカルボン酸エステルの製造方法 | |
| JPH0717578B2 (ja) | ジハロゲノプロピオン酸エステルの製造方法 | |
| JP2004339074A (ja) | 新規な２，６−デカヒドロナフタレンジカルボン酸ジエステル類とその製造方法 | |
| KR20010025244A (ko) | 2-알콕시카르보닐 시클로펜타논 유도체의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080711 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110427 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110510 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110802 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120515 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120614 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150622 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |