JP2004331658A - シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】 シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを、シス−トランス混合の４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルから高収率で簡便に製造できる製造法を提供すること。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化９】

（式中、式中、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒ^１は低級アルコキシなどを表し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素原子などを表し、Ｒ^６は低級アルキルなどを表す）で表される化合物のシス−トランス混合物を、溶媒中、ブレンステッド塩基で処理し、一般式（ＩＩ）
【化１０】

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）で表されるシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを晶析させることを特徴とする上記シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬品としてまたはその合成中間体として有用なシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを、シス−トランス混合の４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルから製造する方法に関する。

４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルのシス−トランス混合物から、シス体またはトランス体のみを選択的に取得する方法として、クロマトグラフィーにより分離する方法（例えば、特許文献１参照）、分別結晶化により分離する方法（例えば、特許文献２参照）などが知られている。しかしながら、クロマトグラフィーを利用した製造法は、工業的製造法として満足されるものではない。また、分別結晶化では、収率が最初のシス−トランス比に依存するため、一定以上の収率向上は見込めない。一方、該シス−トランス混合物からシス体またはトランス体のどちらか一方を富ませる方法として、該シス−トランス混合物をアルコキシド塩基で処理する方法（例えば、特許文献３、４および５参照）が知られているが、目的とするシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの単離収率は必ずしも高くない。

また、シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸の製造法としては、シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを加水分解する方法（例えば、特許文献１および２参照）、シス−トランス混合の４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを塩基で処理し、次いで水を添加し処理した後、結晶化して製造する方法（特許文献４および５参照）、１−オキサスピロ［２．５］オクタンを開環して製造する方法（例えば、非特許文献１参照）などが知られている。
国際公開第００／１４０８５号パンフレット 特開２００２−３０２４７６号公報 国際公開第９８／５０３６７号パンフレット 国際公開第０１／１０８１７号パンフレット 国際公開第０１／１０８２２号パンフレット オーガニック・プロセス・リサーチ・アンド・ディベロップメント（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒ＆Ｄ）、２００３年、第７巻、ｐ．１０１

本発明の目的は、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤などの医薬品としてまたはその合成中間体として有用なシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを、シス−トランス混合の４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルから高収率で簡便に取得できる製造法を提供することにある。

本発明は、以下の（１）〜（１７）に関する。
（１） 一般式（Ｉ）

［式中、式中、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒ^１は非置換またはハロゲン置換の低級アルコキシを表し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素原子を表すか、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（すでに存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）（ただし、ｎが０のときＲ^４およびＲ^５は存在しない）、Ｒ^６は低級アルキル、低級アルケニルまたはアリールを表す］で表される化合物のシス−トランス混合物を、溶媒中、ブレンステッド塩基で処理し、一般式（ＩＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）で表されるシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを晶析させることを特徴とする上記シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（２） 溶媒が極性溶媒である（１）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（３） 溶媒が極性溶媒と非極性溶媒との混合溶媒である（１）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（４） 極性溶媒がアルコール系溶媒である（２）または（３）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（５） アルコール系溶媒がＲ^６ＯＨ（式中、Ｒ^６は前記と同義である）である（４）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（６） アルコール系溶媒が二級アルコールまたは三級アルコールである（４）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（７） 溶媒が（ａ）メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選ばれる溶媒と（ｂ）ペンタン、ヘキサンおよびヘプタンからなる群から選ばれる溶媒の混合溶媒である（１）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（８） 溶媒がエタノールおよびヘプタンの混合溶媒である（１）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（９） ブレンステッド塩基のｐＫａが１２以上である（１）〜（８）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１０） ブレンステッド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−7−エン（ＤＢＵ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）からなる群から選ばれる塩基である（１）〜（８）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１１） ブレンステッド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵおよびＤＢＮからなる群から選ばれる塩基である（１）〜（８）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１２） ブレンステッド塩基の使用量が、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して０．０５〜１当量である（１）〜（１１）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１３） Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が水素原子である（１）〜（１２）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１４） Ｒ^１がメトキシである（１）〜（１３）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１５） Ｒ^６が低級アルキルである（１）〜（１４）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１６） Ｒ^６がエチルである（１）〜（１４）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１７） （１）に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物のシス−トランス混合物を、溶媒中、ブレンステッド塩基で処理し、晶析を行う工程を含むことを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ前記と同義である）で表されるシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸の製造法。

本発明により、医薬品（例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害剤など）またはその合成中間体として有用なシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを、シス−トランス混合の４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルから高収率で簡便に取得できる製造法が提供される。

以下、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）という。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の各基の定義において、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜８のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。

低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜６のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどがあげられる
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。

同一炭素上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になって形成されるスピロ飽和炭素環、および隣接する炭素原子上に存在する２つの基が、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成される飽和炭素環としては、例えば炭素数３〜１０の飽和炭素環があげられ、より具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどがあげられる。

ハロゲン置換の低級アルキルにおけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
以下、本発明の製造法を説明する。
製造法１
化合物（ＩＩ）は、以下の工程により製造することができる。

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ）を、適当な溶媒中、−７８℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは−１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、より好ましくは５０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間、ブレンステット塩基で処理し、得られた反応混合物をそのまま−７８℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは−１０℃〜４０℃の間の温度で、より好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、さらに好ましくは５℃〜３０℃の間の温度で、５分間〜４８時間攪拌または放置することにより、化合物（ＩＩ）を晶析させ、得られた固体を濾取することで、化合物（ＩＩ）を高収率で得ることができる。

好ましくは、上記のブレンステット塩基での処理と化合物（ＩＩ）の晶析を、同一の反応容器内で同時に行うこともできる。
化合物（Ｉ）のシス体含有率は特に限定されないが、０〜９９％であるのが好ましい。化合物（ＩＩ）のシス体含有率は、化合物（Ｉ）のシス体含有率より大きく、好ましくは９０％以上（化合物（Ｉ）のシス体含有率が９０％以上である場合は、それ以上）、より好ましくは９５％以上（化合物（Ｉ）のシス体含有率が９５％以上である場合は、それ以上）、さらに好ましくは９９％以上である。

用いられるブレンステッド塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどの水酸化アルカリ金属塩または水酸化アルカリ土類金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｓｅｃ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−ブトキシド、カリウムｓｅｃ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｎ−ブトキシド、リチウムｓｅｃ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１〜１０の金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウムなどの水素化アルカリ金属塩または水素化アルカリ土類金属塩、ＤＢＵ、ＤＢＮなどの有機塩基などがあげられる。中でもｐＫａが１２以上であるものが好ましく、より具体的には、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ＤＢＵ、ＤＢＮなどがあげられ、さらに好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵ、ＤＢＮなどがあげられる。また、上記のブレンステット塩基は２種以上混合して用いることもでき、さらに、他の別の金属塩、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどと混合して用いることもできる。

ブレンステッド塩基で処理する際、および晶析を行う際に用いられる適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノールなどの炭素数１〜６のアルコール系溶媒、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの極性溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカンなどの炭素数５〜１０の炭化水素系非極性溶媒；クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリドなどの含ハロゲン炭化水素系溶媒などがあげられる。これらは単独でまたは混合して用いることができ、中でも、極性溶媒と、化合物（ＩＩ）が溶解し難い例えばペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカンなどの炭素数５〜１０の炭化水素系非極性溶媒の混合溶媒が好ましく、アルコール系溶媒と、化合物（ＩＩ）が溶解し難い例えばペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカンなどの炭素数５〜１０の炭化水素系非極性溶媒との混合溶媒がより好ましく、Ｒ^６ＯＨ、二級アルコール、三級アルコールなどのアルコール系溶媒と、化合物（ＩＩ）が溶解し難い例えばペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカンなどの炭素数５〜１０の炭化水素系非極性溶媒との混合溶媒がさらに好ましく、より具体的には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒と、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系非極性溶媒との混合溶媒があげられ、好ましくは、エタノール−ペンタン（Ｒ^６がエチルの場合）、エタノール−ヘキサン（Ｒ^６がエチルの場合）、エタノール−ヘプタン（Ｒ^６がエチルの場合）、イソプロピルアルコール−ヘキサン、イソプロピルアルコール−ヘプタンなどの混合溶媒があげられる。晶析を行う際には、化合物（ＩＩ）が溶解し難い炭化水素系非極性溶媒を存在させることで、化合物（ＩＩ）の晶析をより促進させることができる。また、上記のアルコール系溶媒としてＲ^６ＯＨ（式中、Ｒ^６は前記と同義である）で表されるアルコール系溶媒を用いることで、エステル交換反応による副生成物の生成を抑制することができる。

ブレンステッド塩基の使用量は、化合物（Ｉ）に対して好ましくは０．０１〜１００当量、より好ましくは０．０５〜２当量、さらに好ましくは０．０５〜１当量であり、溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）に対して好ましくは０．１ 〜１０００容量／重量、より好ましくは１〜５０容量／重量、さらに好ましくは１〜１０容量／重量の範囲である。
なお、原料化合物（Ｉ）は、例えばＷＯ００／１４０８５、特開２００２−３０２４７６などに記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることもできるが、市販品として入手してもよい。ブレンステッド塩基は、通常、市販品として入手することができる。
製造法２
化合物（Ｉ）を上記製造法１と同様に処理することで化合物（ＩＩ）を取得し、得られた化合物（ＩＩ）を、公知の方法、例えばＷＯ００／１４０８５、特開２００２−３０２４７６などに記載の方法、またはそれらに準じた方法で処理することにより、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。

化合物（Ｉ）のシス体含有率は特に限定されないが、０〜９９％であるのが好ましい。化合物（ＩＩＩ）のシス体含有率は、化合物（Ｉ）のシス体含有率より大きく、好ましくは９０％以上（化合物（Ｉ）のシス体含有率が９０％以上である場合は、それ以上）、より好ましくは９５％以上（化合物（Ｉ）のシス体含有率が９５％以上である場合は、それ以上）、さらに好ましくは９９％以上、最も好ましくは９９．５％以上である。

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、洗浄、乾燥、再結晶などに付して単離精製することもできる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）は、塩の形態や水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの塩や付加物についても本発明によって製造することができる。

化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；亜鉛塩；アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩；モルホリン、ピペリジン、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩などがあげられる。

化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の塩を取得したいとき、化合物（ＩＩ）または
（ＩＩＩ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
本発明で得られる化合物（ＩＩ）の好ましい例を第１表に示す。

本発明の製造法により、例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害剤などの医薬品としてまたはその合成中間体として有用なシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを、シス−トランス混合の４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルから高収率かつ簡便に製造することができる。
以下に、本発明の態様を実施例で説明する。

シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルおよびシス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
工程：１
窒素雰囲気下、特開２００２−３０２４７６記載の方法で得られた４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルのシス−トランス混合物（１７．９ｇ、シス体：トランス体＝７５：２５）をエタノール（９ ｍＬ）とヘプタン（３６ ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８３ｍｇ、０．１当量）を加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液を２０℃まで降温し、同温度で１時間撹拌した後、得られた固体を単離することにより、シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１；１５．８ｇ、収率 ８８％、シス体 ＞９９．９％）を白色結晶として得た。なお、シス−トランスの含有比率（％）はＨＰＬＣにより決定した（使用カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｃ８ Ａ−２１２ １５０ｘ６．０ｍｍ ｉ．ｄ．、移動相：メタノール：リン酸緩衝液（ｐＨ＝３）＝６２：３８、検出波長：２３０ｎｍ）。
融点 131℃
¹H-NMR (CDCl₃,δ, ppm) 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (brd, J = 12.6 Hz, 2H), 2.32 (tt, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H), 2.18-1.95 (m, 4H), 1.86 (dt, J = 3.6, 12.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (m/z) 346(M＋H)⁺.
IR (KBr, cm^-1) 2953, 2228, 1722, 1607, 1504, 1460, 1381, 1325, 1281, 1117, 1043, 953, 787.
工程：２
窒素雰囲気下、上記工程１で得られたシス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１；１２．０ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１１．４ｍＬ）を加え、３０℃で２時間撹拌した。反応液に水（６１．２ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）を加え抽出した。水層に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１７．４ｍＬ）を滴下し、５℃で２時間撹拌した後、得られた固体を単離することにより、シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．９ｇ、収率 ９８％、シス体 ＞９９．９％）を白色結晶として得た。なお、シス−トランスの含有比率（％）はＨＰＬＣにより決定した（使用カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｃ８ Ａ−２１２ １５０ｘ６．０ｍｍ ｉ．ｄ．、移動相：メタノール：リン酸緩衝液（ｐＨ＝３）＝６２：３８、検出波長：２３０ｎｍ）。
融点 245℃.
¹H-NMR (DMSO-d₆,δ, ppm) 12.24 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 4H).
MS (m/z) 316(M-H)⁺.
IR (KBr, cm^-1) 3288, 2930, 2232, 1730, 1508, 1456, 804.

Claims (17)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   
   ［式中、式中、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒ^１は非置換またはハロゲン置換の低級アルコキシを表し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素原子を表すか、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（すでに存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）（ただし、ｎが０のときＲ^４およびＲ^５は存在しない）、Ｒ^６は低級アルキル、低級アルケニルまたはアリールを表す］で表される化合物のシス−トランス混合物を、溶媒中、ブレンステッド塩基で処理し、一般式（ＩＩ）
   

   

   
   （式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）で表されるシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを晶析させることを特徴とする上記シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
2. 溶媒が極性溶媒である請求項１記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
3. 溶媒が極性溶媒と非極性溶媒との混合溶媒である請求項１記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
4. 極性溶媒がアルコール系溶媒である請求項２または３記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
5. アルコール系溶媒がＲ^６ＯＨ（式中、Ｒ^６は前記と同義である）である請求項４記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
6. アルコール系溶媒が二級アルコールまたは三級アルコールである請求項４記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
7. 溶媒が（ａ）メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選ばれる溶媒と（ｂ）ペンタン、ヘキサンおよびヘプタンからなる群から選ばれる溶媒の混合溶媒である請求項１記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
8. 溶媒がエタノールおよびヘプタンの混合溶媒である請求項１記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
9. ブレンステッド塩基のｐＫａが１２以上である請求項１〜８のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
10. ブレンステッド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−7−エン（ＤＢＵ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）からなる群から選ばれる塩基である請求項１〜８のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
11. ブレンステッド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵおよびＤＢＮからなる群から選ばれる塩基である請求項１〜８のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
12. ブレンステッド塩基の使用量が、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して０．０５〜１当量である請求項１〜１１のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
13. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が水素原子である請求項１〜１２のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
14. Ｒ^１がメトキシである請求項１〜１３のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
15. Ｒ^６が低級アルキルである請求項１〜１４のいずれかに記載の
    シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
16. Ｒ^６がエチルである請求項１〜１４のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
17. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物のシス−トランス混合物を、溶媒中、ブレンステッド塩基で処理し、晶析を行う工程を含むことを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
    

    

    
    （式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ前記と同義である）で表されるシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸の製造法。