JP2002544190A - 新規方法 - Google Patents
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- JP2002544190A JP2002544190A JP2000617174A JP2000617174A JP2002544190A JP 2002544190 A JP2002544190 A JP 2002544190A JP 2000617174 A JP2000617174 A JP 2000617174A JP 2000617174 A JP2000617174 A JP 2000617174A JP 2002544190 A JP2002544190 A JP 2002544190A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
Abstract
(57)【要約】
置換されていてもよいアルキルフェニル、または置換されていてもよいアルキル、２−ブロモ−４−クロロブチラートと、置換されていてもよいベンジルアミンとの反応を含む、Ｎ−ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸アルキルフェニル、またはアルキル、エステルの製造方法を提供する。また当該方法はアゼチジン−２−カルボン酸の全製造過程の一部として利用することができる。
Description
【０００１】
本発明はアゼチジン−２−カルボン酸（ＡｚｅＯＨ)の製造に使用できる化合
物の新規製造方法に関するものである。
物の新規製造方法に関するものである。
【０００２】
Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｌ−ＡｚｅＯＨ）は特に高分子量ポリペプ
チドの合成に、また特に公知のアミノ酸プロリンの類似体として有用であること
が知られている。
チドの合成に、また特に公知のアミノ酸プロリンの類似体として有用であること
が知られている。
【０００３】 このアミノ酸は天然資源からの入手に限られており、その結果この製造のため
の効率的、経済的な合成法の開発が望まれることになる。 ハロ酪酸誘導体の環化によるＡｚｅＯＨ誘導体のラセミ体の生成が長い間知ら
れてきた。
の効率的、経済的な合成法の開発が望まれることになる。 ハロ酪酸誘導体の環化によるＡｚｅＯＨ誘導体のラセミ体の生成が長い間知ら
れてきた。
【０００４】 たとえばFowden（Biochem.J.,64,323,1956）は水酸化バリウムを使用して、Du
planら（Bull.Soc.Chem.Chim.France,4079,1968）は水酸化ナトリウムを使用し
て４−アミノ−２−ハロ酪酸の環化に成功した。
planら（Bull.Soc.Chem.Chim.France,4079,1968）は水酸化ナトリウムを使用し
て４−アミノ−２−ハロ酪酸の環化に成功した。
【０００５】 同様にベンジル２，４−ジブロモブチラートからのＡｚｅＯＨベンジルエステ
ル誘導体のラセミ体の合成がPhillipsおよびCromwell（J.Heterocyclic Chem.,
10,795,1973）により最初に報告された。この文献では、ベンジル２，４−ジブ
ロモブチラートをベンズヒドリルアミンおよびスペクトルグレードのアセトニト
リルの存在下で２４時間還流することにより、１−ベンズヒドリル−２−Ａｚｅ
ＯＨベンジルエステルを製造できると記載されている。
ル誘導体のラセミ体の合成がPhillipsおよびCromwell（J.Heterocyclic Chem.,
10,795,1973）により最初に報告された。この文献では、ベンジル２，４−ジブ
ロモブチラートをベンズヒドリルアミンおよびスペクトルグレードのアセトニト
リルの存在下で２４時間還流することにより、１−ベンズヒドリル−２−Ａｚｅ
ＯＨベンジルエステルを製造できると記載されている。
【０００６】 より最近では欧州特許出願ＥＰ ８２７ ９５４で、酪酸エステル誘導体と光
学活性のアルキルベンジルアミンとの反応によるＮ−（アルキルベンジル）−Ａ
ｚｅＯＨエステルの生成を開示している。この酪酸エステルは、脱離基（例えば
ハロ）で２および４位を置換されている。ベンジルおよび特定のアルキル、２，
４−ジブロモブチラートと同様、ベンジルおよび特定のアルキル、２，４−ジク
ロロブチラートについても明確に記載されている。
学活性のアルキルベンジルアミンとの反応によるＮ−（アルキルベンジル）−Ａ
ｚｅＯＨエステルの生成を開示している。この酪酸エステルは、脱離基（例えば
ハロ）で２および４位を置換されている。ベンジルおよび特定のアルキル、２，
４−ジブロモブチラートと同様、ベンジルおよび特定のアルキル、２，４−ジク
ロロブチラートについても明確に記載されている。
【０００７】 前述の文献はいずれも、ベンジルアミンの存在下でアルキルフェニルまたはア
ルキル、２−ブロモ−４−クロロブチラートを環化して、Ｎ−ベンジルＡｚｅＯ
Ｈアルキルフェニルまたはアルキル、エステルを生成する方法には言及していな
い。我々は、アゼチジン２−カルボキシラート部分を含む４員環がまさにこのよ
うな方法を経て、極めて効率的にまた極めて高収率で得られることを見出した。
ルキル、２−ブロモ−４−クロロブチラートを環化して、Ｎ−ベンジルＡｚｅＯ
Ｈアルキルフェニルまたはアルキル、エステルを生成する方法には言及していな
い。我々は、アゼチジン２−カルボキシラート部分を含む４員環がまさにこのよ
うな方法を経て、極めて効率的にまた極めて高収率で得られることを見出した。
【０００８】
本発明の第一の側面により、置換されていてもよいＮ−ベンジルＡｚｅＯＨア
ルキルフェニルまたはアルキル、エステルの製造方法を提供する。当該方法は置
換されていてもよいアルキルフェニル、または置換されていてもよいアルキル、
２−ブロモ−４−クロロブチラートと、置換されていてもよいベンジルアミンと
の反応を含み、この方法を以下においては”本発明の方法”という。
ルキルフェニルまたはアルキル、エステルの製造方法を提供する。当該方法は置
換されていてもよいアルキルフェニル、または置換されていてもよいアルキル、
２−ブロモ−４−クロロブチラートと、置換されていてもよいベンジルアミンと
の反応を含み、この方法を以下においては”本発明の方法”という。
【０００９】 さらに式Iの化合物：
【００１０】
【化６】
【００１１】 （式中、 Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよい低級ア
ルキルフェニルであり；そして Ｒ2は置換されていてもよいベンジルである。） の製造方法を提供し、この方法は式IIの化合物：
ルキルフェニルであり；そして Ｒ2は置換されていてもよいベンジルである。） の製造方法を提供し、この方法は式IIの化合物：
【００１２】
【化７】
【００１３】 （式中、Ｒ1は前記定義のとおりである。）と式IIIの化合物：
【００１４】
【化８】
【００１５】 （式中、Ｒ2は前記定義のとおりである。）との反応を含む。 Ｒ1のとりうるアルキル基は直鎖でも分岐鎖であってもよい。適切な基は、直
鎖または分岐鎖のＣ1-6アルキル、特にＣ1-4アルキル基、例えばｔ−ブチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、エチル、そして特にメチル基を含む。
鎖または分岐鎖のＣ1-6アルキル、特にＣ1-4アルキル基、例えばｔ−ブチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、エチル、そして特にメチル基を含む。
【００１６】 Ｒ1のとりうる好ましいアルキルフェニル基は、置換されていてもよいＣ1-3ア
ルキルフェニル基、例えば置換されていてもよいベンジル基を含む。Ｒ1および
Ｒ2がとりうるアルキルフェニル（ベンジルを含む）基はアルキル部分および／
またはフェニル部分で置換されていてもよい。
ルキルフェニル基、例えば置換されていてもよいベンジル基を含む。Ｒ1および
Ｒ2がとりうるアルキルフェニル（ベンジルを含む）基はアルキル部分および／
またはフェニル部分で置換されていてもよい。
【００１７】 Ｒ1およびＲ2基での任意の置換基は、ハロ（例えばクロロおよびブロモ）、Ｃ 1-6 （例えばＣ1-4）アルキル（例えばメチル）、およびＣ1-6（例えばＣ1-4）ア
ルコキシ（例えばメトキシ）を含む。アルキルフェニル基のフェニル部分での置
換基は１つでも複数でもよく、アルキル部分に対していずれの位置でもよい。フ
ェニル環での置換基の好ましい位置は、アルキル基に対して４位である。４−メ
トキシが特に好ましい置換基である。アルキルフェニル基のアルキル部分での置
換基は、好ましくはＣ1-6（例えばＣ1-4）アルキル、例えばプロピル、エチルま
たはメチルを含む。
ルコキシ（例えばメトキシ）を含む。アルキルフェニル基のフェニル部分での置
換基は１つでも複数でもよく、アルキル部分に対していずれの位置でもよい。フ
ェニル環での置換基の好ましい位置は、アルキル基に対して４位である。４−メ
トキシが特に好ましい置換基である。アルキルフェニル基のアルキル部分での置
換基は、好ましくはＣ1-6（例えばＣ1-4）アルキル、例えばプロピル、エチルま
たはメチルを含む。
【００１８】 さらに、Ｒ1が置換されていてもよい低級アルキルフェニル（例えばベンジル
または４−メトキシベンジル）であり、Ｒ2が置換されていてもよいベンジル（
例えばベンジルまたは４−メトキシベンジル）である式Iの化合物を提供する。
または４−メトキシベンジル）であり、Ｒ2が置換されていてもよいベンジル（
例えばベンジルまたは４−メトキシベンジル）である式Iの化合物を提供する。
【００１９】 さらに、Ｒ1が置換されていてもよい低級アルキルフェニル（例えばベンジル
または４−メトキシベンジル）である式IIの化合物を提供する。 当業者は本発明の方法が二つの連続反応、すなわち第一に式IIIの化合物を用
いた式IIの化合物のアミノ化、第二にアミノ化中間体の環化による式Iの化合物
の生成、を含むことを理解するだろう。この点に関して、所望するならば式Iａ
のアミノ化中間体：
または４−メトキシベンジル）である式IIの化合物を提供する。 当業者は本発明の方法が二つの連続反応、すなわち第一に式IIIの化合物を用
いた式IIの化合物のアミノ化、第二にアミノ化中間体の環化による式Iの化合物
の生成、を含むことを理解するだろう。この点に関して、所望するならば式Iａ
のアミノ化中間体：
【００２０】
【化９】
【００２１】 （式中Ｒ1およびＲ2は前記定義のとおりである。）を単離する（あるいは少なく
とも一部を単離する）ことができる。しかし、本発明の方法は一つの容器内で行
う方が好ましい。
とも一部を単離する）ことができる。しかし、本発明の方法は一つの容器内で行
う方が好ましい。
【００２２】 本発明の方法はアミノ化／環化過程を阻害しない適当な反応溶媒中で行うこと
ができる。適当な反応溶媒はエステル（例えば酢酸エチルおよび酢酸イソプロピ
ル）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、極性非プロトン性溶媒（例えば
アセトニトリル）、塩素化された溶媒（例えばジクロロメタン）、またはそれら
の混合物を含む。アミノ化に好ましい溶媒は極性非プロトン性溶媒（特にアセト
ニトリル）、エーテル（特に酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）を含む。環化
に好ましい溶媒は極性非プロトン性溶媒（特にアセトニトリル）を含む。
ができる。適当な反応溶媒はエステル（例えば酢酸エチルおよび酢酸イソプロピ
ル）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、極性非プロトン性溶媒（例えば
アセトニトリル）、塩素化された溶媒（例えばジクロロメタン）、またはそれら
の混合物を含む。アミノ化に好ましい溶媒は極性非プロトン性溶媒（特にアセト
ニトリル）、エーテル（特に酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）を含む。環化
に好ましい溶媒は極性非プロトン性溶媒（特にアセトニトリル）を含む。
【００２３】 本発明の方法は適当な反応温度で行うことができる。アミノ化に適した反応温
度は、室温（例えば２０℃）と使用する溶媒の還流温度との間である。環化に適
した反応温度は３５℃と使用する溶媒の還流温度との間、例えば４０℃と還流温
度との間である。本発明を１つの容器内で行う場合、ここで使用する溶媒はアセ
トニトリルであり、好ましい温度は５０℃と還流温度との間であり、特に還流温
度が好ましい。ただし、当業者は１つの容器内で行う方法でも、室温または室温
程度で反応を始め、その後環化を促進させるため温度を上昇させることができる
ことを理解するであろう。
度は、室温（例えば２０℃）と使用する溶媒の還流温度との間である。環化に適
した反応温度は３５℃と使用する溶媒の還流温度との間、例えば４０℃と還流温
度との間である。本発明を１つの容器内で行う場合、ここで使用する溶媒はアセ
トニトリルであり、好ましい温度は５０℃と還流温度との間であり、特に還流温
度が好ましい。ただし、当業者は１つの容器内で行う方法でも、室温または室温
程度で反応を始め、その後環化を促進させるため温度を上昇させることができる
ことを理解するであろう。
【００２４】 本発明の方法はまた塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸
塩（例えば炭酸カリウムまたは炭酸カルシウム）、および／または触媒、例えば
ヨウ素を素材とするもの（例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属のヨウ化
物、例えばヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウム、またはヨウ化第４アンモ
ニウム）の存在下で行うこともできる。
塩（例えば炭酸カリウムまたは炭酸カルシウム）、および／または触媒、例えば
ヨウ素を素材とするもの（例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属のヨウ化
物、例えばヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウム、またはヨウ化第４アンモ
ニウム）の存在下で行うこともできる。
【００２５】 本発明の方法は当業者に公知の手段を用いてモニターすることができる。適当
な反応時間は温度、変換効率に依存するが（アミノ化と環化のステップを別々に
行う場合もそうでない場合も、双方のステップを合わせて）１５分から４８時間
、好ましくは１時間から３６時間、より好ましくは２時間から２４時間の範囲で
ある。
な反応時間は温度、変換効率に依存するが（アミノ化と環化のステップを別々に
行う場合もそうでない場合も、双方のステップを合わせて）１５分から４８時間
、好ましくは１時間から３６時間、より好ましくは２時間から２４時間の範囲で
ある。
【００２６】 反応物質の適当な濃度、そして試薬の適当な比率は、当業者により容易に決定
されるだろう。いずれの場合も当業者は反応のパラメータ、例えば溶媒、試薬、
反応時間および反応温度が相互作用することを評価し、ルーチーンの技術にした
がって適当なパラメータを導き出し、そして／または最も効率的に行うことがで
きるだろう。
されるだろう。いずれの場合も当業者は反応のパラメータ、例えば溶媒、試薬、
反応時間および反応温度が相互作用することを評価し、ルーチーンの技術にした
がって適当なパラメータを導き出し、そして／または最も効率的に行うことがで
きるだろう。
【００２７】 式Iの化合物の処理および単離は、以下に記載するようなルーチーンの技術に
より行うことができる。 式IIの化合物は、例えば４−クロロブチリルクロリドを臭素と反応させ、続い
て臭素化中間体を式IVの適当なアルキルまたはアルキルフェニルアルコール：
より行うことができる。 式IIの化合物は、例えば４−クロロブチリルクロリドを臭素と反応させ、続い
て臭素化中間体を式IVの適当なアルキルまたはアルキルフェニルアルコール：
【００２８】
【化１０】
【００２９】 （式中Ｒ1は前記定義のとおりである。）と反応させることにより、製造する
ことができる。この反応は1つの容器内で行うことが有利であり、すなわち臭素
化された中間体を単離する必要はない。
ことができる。この反応は1つの容器内で行うことが有利であり、すなわち臭素
化された中間体を単離する必要はない。
【００３０】 臭素化は、適当な反応温度、例えば９０℃から１２０℃またはその程度の温度
で、例えば１００℃から１１０℃で、４−クロロブチリルクロリドに臭素を直接
加えることにより行うことができる。エステル化は室温またはその程度の温度で
、場合によっては反応を阻害しない任意の適当な反応溶媒、例えば低級（例えば
Ｃ6-12）アルカン（例えばヘプタン）の存在下でも行うことができる。あるいは
式IVのアルキルアルコールを溶媒として使用してもよい。この反応はまた場合に
より任意の適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または好ましくは炭酸カルシウ
ムもしくは炭酸カリウム、の存在下で行うこともできる。臭素化の適当な反応時
間は温度と変換効率に依存するが、その範囲は１から５時間、好ましくは２から
４時間である。エステル化の適当な反応時間もまた温度と変換効率に依存するが
、その範囲は２から２０時間、好ましくは３から１５時間である。
で、例えば１００℃から１１０℃で、４−クロロブチリルクロリドに臭素を直接
加えることにより行うことができる。エステル化は室温またはその程度の温度で
、場合によっては反応を阻害しない任意の適当な反応溶媒、例えば低級（例えば
Ｃ6-12）アルカン（例えばヘプタン）の存在下でも行うことができる。あるいは
式IVのアルキルアルコールを溶媒として使用してもよい。この反応はまた場合に
より任意の適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または好ましくは炭酸カルシウ
ムもしくは炭酸カリウム、の存在下で行うこともできる。臭素化の適当な反応時
間は温度と変換効率に依存するが、その範囲は１から５時間、好ましくは２から
４時間である。エステル化の適当な反応時間もまた温度と変換効率に依存するが
、その範囲は２から２０時間、好ましくは３から１５時間である。
【００３１】 アルキルおよびアルキルフェニル２−ブロモ−４−クロロブチラートをこの方
法で製造する場合、好都合なことに本明細書に記載するように環化のステップに
移行する前に酪酸化合物を（例えば蒸留により）精製する必要ないことを見出し
た。
法で製造する場合、好都合なことに本明細書に記載するように環化のステップに
移行する前に酪酸化合物を（例えば蒸留により）精製する必要ないことを見出し
た。
【００３２】 式Iの化合物は標準的な保護基除去の技術（例えば後述するように、酸もしく
は塩基を用いた加水分解によるまたはこれらの方法を組み合わせた、適切な触媒
の存在下での水素化分解など）を用いて保護基を除去し、その結果ＡｚｅＯＨを
例えばラセミ化合物として得ることができる。
は塩基を用いた加水分解によるまたはこれらの方法を組み合わせた、適切な触媒
の存在下での水素化分解など）を用いて保護基を除去し、その結果ＡｚｅＯＨを
例えばラセミ化合物として得ることができる。
【００３３】 もし所望あるいは必要があれば当業者はエステル交換反応を、式Iの化合物を
製造する全過程の特定の段階で、またはこのような化合物の生成後でさえも行う
ことができることを理解するだろう。例えば式IおよびIIの化合物は一度生成し
てしまってから、（例えば後述するように）公知の技術によりエステル交換反応
を行い、各々式IおよびIIの別の化合物にすることができる。
製造する全過程の特定の段階で、またはこのような化合物の生成後でさえも行う
ことができることを理解するだろう。例えば式IおよびIIの化合物は一度生成し
てしまってから、（例えば後述するように）公知の技術によりエステル交換反応
を行い、各々式IおよびIIの別の化合物にすることができる。
【００３４】 特に、Ｒ1が置換されていてもよいベンジルである式Iの化合物は、本書類に記
載したように標準的な保護基除去の技術により、好都合にも１つの容器内で保護
基を除去できることを見出した。
載したように標準的な保護基除去の技術により、好都合にも１つの容器内で保護
基を除去できることを見出した。
【００３５】 Ｒ1が置換されていてもよいベンジルである式Iの化合物は、Ｒ1が置換されて
いてもよいベンジルである式IIの化合物と、式IIIの化合物との反応により直接
製造できる。しかし好ましくは、Ｒ1が置換されていてもよいベンジルである式I
の化合物は、Ｒ1が低級アルキル（例えばｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、エチル、または特にメチル）である式IIの化合物と式IIIの化合物とを反
応させた後、例えば後述するように（例えば置換されていてもよいベンジルアル
コールを使用する）標準的な技術を用いて、得られた式Iの化合物のエステル交
換反応をして製造する方がよい。驚くべきことに、Ｒ1が置換されていてもよい
ベンジルである式Iの化合物の後者の製造方法は、全製造過程を大いに促進し、
得られる化合物の不純物比率の大幅な改善をもたらすことが見出された。
いてもよいベンジルである式IIの化合物と、式IIIの化合物との反応により直接
製造できる。しかし好ましくは、Ｒ1が置換されていてもよいベンジルである式I
の化合物は、Ｒ1が低級アルキル（例えばｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、エチル、または特にメチル）である式IIの化合物と式IIIの化合物とを反
応させた後、例えば後述するように（例えば置換されていてもよいベンジルアル
コールを使用する）標準的な技術を用いて、得られた式Iの化合物のエステル交
換反応をして製造する方がよい。驚くべきことに、Ｒ1が置換されていてもよい
ベンジルである式Iの化合物の後者の製造方法は、全製造過程を大いに促進し、
得られる化合物の不純物比率の大幅な改善をもたらすことが見出された。
【００３６】 所望ならば保護基除去の反応後に生成されるＡｚｅＯＨを、例えば国際特許出
願、ＷＯ９７／０２２４１またはＷＯ９７／４１０８４（これらの文献の開示を
参照として援用する）に記載されているように、公知の分割技術を用いて各成分
に分割し、鏡像異性体的に純粋なＤ−および／または、特にＬ−ＡｚｅＯＨを得
ることができる。”鏡像異性体的に純粋な”ＡｚｅＯＨという用語には、一方の
鏡像異性体が他方より大きな比率で存在する、ＡｚｅＯＨの鏡像異性体のあらゆ
る混合物を含む。
願、ＷＯ９７／０２２４１またはＷＯ９７／４１０８４（これらの文献の開示を
参照として援用する）に記載されているように、公知の分割技術を用いて各成分
に分割し、鏡像異性体的に純粋なＤ−および／または、特にＬ−ＡｚｅＯＨを得
ることができる。”鏡像異性体的に純粋な”ＡｚｅＯＨという用語には、一方の
鏡像異性体が他方より大きな比率で存在する、ＡｚｅＯＨの鏡像異性体のあらゆ
る混合物を含む。
【００３７】 このように本発明の方法を、４−クロロブチリルクロリドからＡｚｅＯＨ、Ｄ
−および／またはＬ−ＡｚｅＯＨを製造する全合成反応の一部として利用するこ
とができる。本発明の製造方法を経て生成されたＡｚｅＯＨは、続けてペプチド
カップリング反応に利用することができる。鏡像異性体的に純粋なＡｚｅＯＨが
、国際特許出願ＷＯ９７／０２２４１および/またはＷＯ９７／４１０８４に記
載された方法を経て、あるいは類似の方法により得られるとすれば、当業者はジ
アステレオマー活性の酒石酸塩という方法を経て、それを得ることができると理
解するだろう。これらの場合、続けて行うカップリングステップの前に、鏡像異
性体的に純粋なＡｚｅＯＨを別個に遊離／単離する必要はない。
−および／またはＬ−ＡｚｅＯＨを製造する全合成反応の一部として利用するこ
とができる。本発明の製造方法を経て生成されたＡｚｅＯＨは、続けてペプチド
カップリング反応に利用することができる。鏡像異性体的に純粋なＡｚｅＯＨが
、国際特許出願ＷＯ９７／０２２４１および/またはＷＯ９７／４１０８４に記
載された方法を経て、あるいは類似の方法により得られるとすれば、当業者はジ
アステレオマー活性の酒石酸塩という方法を経て、それを得ることができると理
解するだろう。これらの場合、続けて行うカップリングステップの前に、鏡像異
性体的に純粋なＡｚｅＯＨを別個に遊離／単離する必要はない。
【００３８】 本発明の方法は、最終化合物の合成に関与する何段階ものステップを割愛する
ことを意味する手段により、ＡｚｅＯＨの製造に利用できるという利点がある。 さらに本発明の方法により、化学的に純粋な形で、反応液から容易に抽出でき
る製品（式Iの化合物）を得ることができた。さらに収量の損失を最小限にする
という側面を伴う手段により、このような製品をそのままの状態で（例えば単離
する必要なく）保護基の除去を行い、ＡｚｅＯＨを得ることができる。
ことを意味する手段により、ＡｚｅＯＨの製造に利用できるという利点がある。 さらに本発明の方法により、化学的に純粋な形で、反応液から容易に抽出でき
る製品（式Iの化合物）を得ることができた。さらに収量の損失を最小限にする
という側面を伴う手段により、このような製品をそのままの状態で（例えば単離
する必要なく）保護基の除去を行い、ＡｚｅＯＨを得ることができる。
【００３９】 本発明の方法はまた従来技術に記載された方法で製造される場合と比較して、
より高収率で、より高い化学的純度で、より短時間で、より簡便に、より高濃度
で、そしてより低価格で、ハロゲン化した酪酸誘導体を環化してアゼチジン−２
−カルボキシラート部分を含む４員環を形成させることができるという利点もあ
る。
より高収率で、より高い化学的純度で、より短時間で、より簡便に、より高濃度
で、そしてより低価格で、ハロゲン化した酪酸誘導体を環化してアゼチジン−２
−カルボキシラート部分を含む４員環を形成させることができるという利点もあ
る。
【００４０】 以下の実施例により本発明を説明するが、本発明は実施例によって限定されな
い。実施例１ ベンジル２−ブロモ−クロロブチラート （ａ）２−ブロモ−４−クロロブチリルクロリド ４−クロロブチリルクロリド（２８２．０ｇ；２．００ｍｏl；Ａｉｄｒｉｃ
ｈ）を１０３℃に加熱し、臭素（３５２．０ｇ、２．２０ｍｏｌ）を１０３−１
０５℃で３時間以上かけて加えた。この混合液をさらに１時間１０５℃で撹拌し
た後、室温まで冷却した。この混合液に１．５時間窒素ガスを通し、ヘプタン（
１．５Ｌ）を加えた。この混合液を６０℃、真空下（８０ｍｍＨｇまで）で蒸留
することにより濃縮した。ガスクロマトグラフィー分析は臭素化の完了を示した
。表題（ａ）の生成物を含む混合液を直接次のステップに使用した。 （ｂ）ベンジル２−ブロモ−４−クロロブチラート 前記ステップ（ａ）の蒸留残液にヘプタン（１．５Ｌ）および炭酸カルシウム
（１５０ｇ；１．５０ｍｏｌ）を加え、２３−２５℃で撹拌しながらベンジルア
ルコール（２３６．８ｇ；２．１９ｍｏｌ）加えた。２３−２５℃で３．５時間
撹拌後、ガスクロマトグラフィー分析は約２０％の未反応アシルクロリドの存在
を示した。さらに２０時間の撹拌後、ガスクロマトグラフィーにより約１０％の
未反応アシルクロリドの存在が算出された。得られた混合液を濾過し、濾過ケー
クをヘプタン（６００ｍＬ）で洗浄した。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）お
よび６％炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）をこの濾液を合わせたものに
加え、その混合液を室温で1時間撹拌した。水層（約ｐＨ１）を分離し廃棄した
。有機溶媒層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、６０℃、真空下（２５ｍｍＨｇまで
）で濃縮した。残液（４９７．７ｇ；収率８５％）のガスクロマトグラフィー分
析は約７％の未反応アシルクロリドの存在を示した。さらにヘプタン（１．５２
Ｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）および６％炭酸水素ナトリウム水溶液
（６００ｍＬ）を、未反応の出発物質に加えることにより加水分解させ、反応を
完了させた。1時間室温で撹拌後、１％未満の未反応アシルクロリドの存在がガ
スクロマトグラフィーにより算出された。水層（約ｐＨ８）を分離し廃棄した。
有機溶媒層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、６５℃、真空下（２５ｍｍＨｇまで）
で濃縮した。この結果紅茶色の油状残液として、表題の化合物の粗生成物４１８
．１ｇ（７２％）を得た。
い。実施例１ ベンジル２−ブロモ−クロロブチラート （ａ）２−ブロモ−４−クロロブチリルクロリド ４−クロロブチリルクロリド（２８２．０ｇ；２．００ｍｏl；Ａｉｄｒｉｃ
ｈ）を１０３℃に加熱し、臭素（３５２．０ｇ、２．２０ｍｏｌ）を１０３−１
０５℃で３時間以上かけて加えた。この混合液をさらに１時間１０５℃で撹拌し
た後、室温まで冷却した。この混合液に１．５時間窒素ガスを通し、ヘプタン（
１．５Ｌ）を加えた。この混合液を６０℃、真空下（８０ｍｍＨｇまで）で蒸留
することにより濃縮した。ガスクロマトグラフィー分析は臭素化の完了を示した
。表題（ａ）の生成物を含む混合液を直接次のステップに使用した。 （ｂ）ベンジル２−ブロモ−４−クロロブチラート 前記ステップ（ａ）の蒸留残液にヘプタン（１．５Ｌ）および炭酸カルシウム
（１５０ｇ；１．５０ｍｏｌ）を加え、２３−２５℃で撹拌しながらベンジルア
ルコール（２３６．８ｇ；２．１９ｍｏｌ）加えた。２３−２５℃で３．５時間
撹拌後、ガスクロマトグラフィー分析は約２０％の未反応アシルクロリドの存在
を示した。さらに２０時間の撹拌後、ガスクロマトグラフィーにより約１０％の
未反応アシルクロリドの存在が算出された。得られた混合液を濾過し、濾過ケー
クをヘプタン（６００ｍＬ）で洗浄した。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）お
よび６％炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）をこの濾液を合わせたものに
加え、その混合液を室温で1時間撹拌した。水層（約ｐＨ１）を分離し廃棄した
。有機溶媒層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、６０℃、真空下（２５ｍｍＨｇまで
）で濃縮した。残液（４９７．７ｇ；収率８５％）のガスクロマトグラフィー分
析は約７％の未反応アシルクロリドの存在を示した。さらにヘプタン（１．５２
Ｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）および６％炭酸水素ナトリウム水溶液
（６００ｍＬ）を、未反応の出発物質に加えることにより加水分解させ、反応を
完了させた。1時間室温で撹拌後、１％未満の未反応アシルクロリドの存在がガ
スクロマトグラフィーにより算出された。水層（約ｐＨ８）を分離し廃棄した。
有機溶媒層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、６５℃、真空下（２５ｍｍＨｇまで）
で濃縮した。この結果紅茶色の油状残液として、表題の化合物の粗生成物４１８
．１ｇ（７２％）を得た。
【００４１】 純度（ガスクロマトグラフィー）８７．７％13 Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3（７７．０））：δ３６．８（Ｃ−３
），４１．６（Ｃ−４），４２．５（Ｃ−２），６７．８（Ｃ−ベンジル），１
２８．２，１２８．５７，１２８．６３，１３４．９（Ｐｈ），１６８．９５（
ＣＯ2Ｂｎ）実施例２ Ｎ−ベンジル−Ｄ，Ｌ−ＡｚｅＯＨベンジルエステル ベンジル２−ブロモ−４−クロロブチラート（４１３．４ｇ；１．４２ｍｏｌ
；前記実施例１より）をアセトニトリル（２．８Ｌ）に混合した溶液に、ベンジ
ルアミン（１５２．０ｇ；１．４２ｍｏｌ）を加え、この混合液を還流下（８１
℃）で１時間加熱した。１時間の還流後、ガスクロマトグラフィー分析は約５０
％の未反応出発物質が存在していることを示した。この混合液をその後４５−５
０℃に冷却し、炭酸カリウム（３９１．９ｇ；２．８４ｍｏｌ）を５分間以上か
けて加えた。次にヨウ化ナトリウム（１０６．３ｇ；０．７１ｍｏｌ）を加え、
この懸濁液を加熱し還流した。この混合液を還流下でオーバーナイト加熱し、そ
の後、９８％以上が表題の化合物に変換していることがガスクロマトグラフィー
により算出された。この懸濁液を室温まで冷却し濾過した。濾過ケークをアセト
ニトリル（１２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下（１０ｍｍＨｇまで
）６０℃での蒸留により濃縮した。ヘプタン（２．５Ｌ）、トルエン（４７５ｍ
Ｌ）および水（１．４Ｌ）を油状物質と結晶の混合物の残渣に加えた。この混合
物を撹拌しながら４６−４８℃に加熱した後、２層に分離させるため放置した。
水層を廃棄した。有機溶媒層に水（１．５Ｌ）およびメタノール（５５０ｍＬ）
を加え、６Ｎ硫酸水溶液（２２０ｍＬ；１．３２ｍｏｌ）を加えることによりｐ
Ｈを２．２に調整した。この混合液を４６−４８℃で撹拌した後、２層に分離さ
せるため放置した。水層を分離し、有機溶媒層から４６−４８℃で水（５００ｍ
Ｌ）とメタノール（１００ｍＬ）の混和液で２回抽出した。分離された少量の油
状物質（主に不純物を含む）を含む有機溶媒層を廃棄した。合わせた水層（３．
８Ｌ）にトルエン（１．５Ｌ）を加え、固体の炭酸カリウム（８０．８ｇ；０．
５８ｍｏｌ）を加えることによりｐＨを４．８に調整した。有機溶媒層を分離し
、懸濁した水層からトルエン（各５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機溶
媒層を水で洗浄し、７０℃、真空下（２５ｍｍＨｇまで）でできるだけ濃縮した
。表題の化合物（２７７．４ｇ；７０％）を黄色油状残液として単離した。ガス
クロマトグラフィーは９８．０％の純度を示した。この油状物質にトルエン（１
０００ｍＬ）、ヘプタン（１５００ｍＬ）および水（２．２５０ｍＬ）を加える
ことにより粗生成物の精製を行った。次に５％ｗ／ｗ過酸化水素水（５００ｍＬ
）を加え、この混合液を室温で１０分間撹拌した。その後３Ｎ塩酸水溶液（２７
５ｍＬ；０．８３ｍｏｌ）を加えて、ｐＨを２．１に調整した。水層を分離し、
有機溶媒層を水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層にトルエン（１８００
ｍＬ）を加え、１０％炭酸カリウム水溶液（５１６．２ｇ；０．３７ｍｏｌ）を
加えることによりｐＨを４．８に調整した。有機溶媒層を分離し、懸濁した水層
からトルエン（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機性抽出物を７０℃、真空
下（２０ｍｍＨｇまで）で濃縮し、表題の精製化合物１９６．５ｇ（８０％）を
単離した。13 Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3（７７．０））：δ２１．５（Ｃ−３
），５０．８（Ｃ−４），６２．３（Ｃ−２），６４．３，６６．２（Ｃ−ベン
ジル），１２７．２，１２８．１，１２８．２，１２８．５，１２８．７，１２
９．０，１３５．７，１３７．０（Ｐｈ），１７２．３５（ＣＯ2Ｂｎ）実施例３ メチル２−ブロモ−４−クロロブチラート ４−クロロブチリルクロリド（５２７ｇ）を１０５℃に加熱し、臭素（２３２
ｍＬ）を３時間以上かけてゆっくり加えた。この反応液をさらに０．５時間加熱
し、２０℃まで冷却した後、撹拌したメタノール（３．５Ｌ、１５−１７℃）の
中に反応温度を３０℃以下に保ちながら加えた。この反応液を２１℃でオーバー
ナイト放置した。メチルエステル溶液を１５℃まで冷却し、２５％（ｗ／ｗ）Ｋ 2 ＣＯ3水溶液（１Ｌ）を２５℃以下に保ちながら加えた。得られた混合液からメ
タノールを蒸発させ、酢酸イソプロピル（２．２Ｌ）を加えた。沈殿した塩に水
（３５０ｍＬ）を加えて溶かし、２５％Ｋ2ＣＯ3水溶液を用いてｐＨ８．５−９
に調整した。水層を廃棄した。有機溶媒層を１５％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌ水溶液（
３００ｍＬ）で1回洗浄し蒸発させた。残った液体生成物（７２０ｇ；９０％）
に、酢酸イソプロピル（１．５Ｌ）を加え、２．９Ｌの約２５％（ｗ／ｗ）生成
物溶液を得た。 純度 ９８．０％（ガスクロマトグラフィー） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ１８３（Ｍ−３１）+、１５２（Ｍ−ＣＨ2ＣＨＣｌ）+ 実施例４ メチルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラート （ａ）メチル２−（ベンジルアミノ）−４−クロロブチラートおよびメチルＮ− ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラート ２Ｌの反応器に２５％（ｗ／ｗ）メチル２−ブロモ−４−クロロブチラートの
酢酸イソプロピル溶液（実施例３参照；１００％メチル２−ブロモ−４−クロロ
ブチラート１４７ｇ相当量）を加え、酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）で希釈し
た。Ｋ2ＣＯ3（固体）（１５５．５ｇ、１．１１ｍｏｌ）を２０℃で激しく撹拌
しながら加え、続いてベンジルアミン（１５０．４ｇ、１．４０ｍｏｌ）を加え
た。反応容器の保温部分（ｍａｎｔｌｅ）の温度を１．５時間以上かけて５５℃
に達するように調整した後、反応温度コントロールに切り換え５５℃に設定した
。約２０時間後反応液を冷却した。１５℃で水（４５０ｍＬ）を加えカリウム塩
を溶解させ、水層を廃棄した。さらに水（３７５ｍＬ）を加え、混合液を３２％
（ｗ／ｗ）ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）によりｐＨ〜５．５まで酸性化した。２０
℃で水層を分離し、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で一回抽出した。合わせた
有機溶媒層を１５％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌ水溶液（１６０ｍＬ）で一回洗浄した。
有機溶媒を蒸発させ、黄色液体物質２２３．２ｇを得た（純度（ガスクロマトグ
ラフィー）８１．７ａｒｅａ％、メチル２−（ベンジルアミノ）−４−クロロブ
チラートおよびメチルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラートの混合物
として）。メチル２−（ベンジルアミノ）−４−クロロブチラートおよびメチル
Ｎ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラートの収率は約９５％と計算された
。この液体をこのまま次のステップに使用した。 （ｂ）メチルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラート ２Ｌの反応器に、前記ステップ（ａ）の液体物質１５５．８ｇとアセトニトリ
ル（１．４Ｌ）を加えた。Ｋ2ＣＯ3（固体）（９７．６ｇ）を２０℃で激しく撹
拌しながら加え、続いてＫＩ（１４．９ｇ）を加えた。この反応液を約２４時間
還流温度で加熱した。２０℃に冷却後このスラリーを濾過し、濾過ケークをアセ
トニトリル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、酢酸イソ
プロピル（４００ｍＬ）を加え、この混合液をもう一度蒸発させた。得られた混
合液を酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）と１５％（ｗ／ｗ）食塩水（１５０ｍＬ
）とに分配させ、水層を廃棄した。有機溶媒層を１５％（ｗ／ｗ）食塩水（１０
０ｍＬ）でもう一回洗浄した。得られた粗製生成物溶液に酢酸イソプロピル（７
００ｍＬ）と水（８００ｍＬ）を加え、１Ｍ Ｈ2ＳＯ4によりｐＨを２．３５に
調整した。２層に分離後、有機溶媒層からもう一回水（５０ｍＬ）で抽出し、合
わせた水層を酢酸イソプロピル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。酸性の水層に酢酸
イソプロピル（１．７５Ｌ）を加え、固体のＫ2ＣＯ3（５９．５ｇ）の添加によ
りｐＨ８．９として、メチルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラートを
抽出した。水層を廃棄し、有機溶媒層を１５％（ｗ／ｗ）食塩水（１００ｍＬ）
で洗浄した。有機溶媒層を蒸発させ、メチルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カル
ボキシラートを明るい黄褐色をおびた液体として、８２％の収率（純度（ガスク
ロマトグラフィー）８９．８ａｒｅａ％）で得た。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２０５（Ｍ）+，１９０（Ｍ−１５）+，１７７（Ｍ−ＣＨ 2 ＣＨ2）+，１４６（Ｍ−５９）+ 実施例５ ベンジルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラート メチルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラート（前記実施例４参照；
純度８９．８ａｒｅａ％）６８．３ｇにアセトニトリル（１２７ｍＬ）、Ｋ2Ｃ
Ｏ3（固体）（２３．３ｇ）およびベンジルアルコール（７５．６ｇ）を加えた
。撹拌した反応スラリーを７５℃と８０℃の間に加熱し、中程度の減圧（ｐ＞７
００ｍｂａｒ）にした。メタノールとアセトニトリルを蒸留除去し、反応スラリ
ーが高濃度になったら、さらにアセトニトリルを加えて蒸留を続けた。変換率が
９７％に達するまでこの方法を繰り返した。濃縮された反応混合物を２０℃に冷
却し、アセトニトリル（７０ｍＬ）で希釈した。固体の塩を濾過除去し、濾過ケ
ークをアセトニトリル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を４０℃で蒸発除去し
た。高沸点の残液にヘプタン（１．５Ｌ）および５％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌ水溶液
（７００ｍＬ）を加え、３層の混合液を得た。２Ｍ Ｈ2ＳＯ4（５ｍＬ）を加え
ｐＨを約８とした。５％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌ水溶液とｐＨ８の水により、有機溶
媒層からさらに２回抽出した後、第３層（ベンジルアルコール）を殆どすべてう
まく溶解させることができた。有機溶媒層に水（５５０ｍＬ）を加え、２Ｍ Ｈ 2 ＳＯ4（３８ｍＬ）によりｐＨを２．６に調整した。２層に分離させた後、有機
溶媒層からさらに２回、酸性の水（ｐＨ２．２のＨ2Ｏ １５０ｍＬ 、次にｐ
Ｈ２．６のＨ2Ｏ ５０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒層を廃棄した。合わせた水
層（ｐＨ２．５）にヘプタン（１．２５Ｌ）を加え、Ｋ2ＣＯ3（固体）によりｐ
Ｈを４．５に調整した。有機溶媒層を分離後、１０％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌ水溶液
と水で洗浄した。得られた有機溶媒層を４０℃で蒸発させ、最後に明るい黄色か
ら褐色の液体が残った（６５．１ｇ、滴定測定により生成物９４．０％（ｗ／ｗ
）、ベンジルアルコール４．３％（ｗ／ｗ）、純度(ガスクロマトグラフィー）
９９．５ａｒｅａ％）。残った水層（ｐＨ４．５）にさらにヘプタンを３回加え
て（ヘプタン０．２５／０．１／０．１Ｌ、ｐＨ５．８／５．２／４．９にて）
抽出することにより、前記のように２回目の生成物を単離した。わずかにより濃
い色の生成物の収量は７．８ｇ（滴定分析値９０％（ｗ／ｗ）、純度（ガスクロ
マトグラフィー）９７．９ａｒｅａ％）で、総収率８７％（６８．２ｇ、０．２
４２ｍｏｌ）となった。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ−１）+，１９０（Ｍ−９１）+，１４６（Ｍ−
ＣＯ2Ｂｎ）+；実施例６ アゼチジン−２−カルボン酸 前記実施例２で得られた表題の精製化合物（７０．３５ｇ；２５０ｍｍｏｌ）
を酢酸（７００ｍＬ）に溶かし、パラジウム／炭素触媒を用いて水素化を行った
。水素化の完了後、触媒を濾過除去し、濾液を濃縮して理論値２５．２５ｇのＤ
，Ｌ−ＡｚｅＯＨを含む混合液を得た。この残液に酢酸を加え、Ｄ，Ｌ−Ａｚｅ
ＯＨの１３．５％ｗ／ｗ酢酸溶液とした。５．０５ｇ（５０ｍｍｏｌ）Ｄ，Ｌ−
ＡｚｅＯＨのＤ−酒石酸による分割を、国際特許出願ＷＯ ９７／４１０８４に
記載の方法と類似した形で行い、収量８．０５ｇ（６４％）の粗製Ｄ−酒石酸−
Ｌ−ＡｚｅＯＨを、ジオステレオマー過剰率９５．８％で得た。この粗製塩をエ
タノール水から再結晶させ、収量６．２８ｇの純粋なＤ−酒石酸−Ｌ−ＡｚｅＯ
Ｈを白色結晶として得た。ＨＰＬＣはジオステレオマー過剰率１００％を示した
。
），４１．６（Ｃ−４），４２．５（Ｃ−２），６７．８（Ｃ−ベンジル），１
２８．２，１２８．５７，１２８．６３，１３４．９（Ｐｈ），１６８．９５（
ＣＯ2Ｂｎ）実施例２ Ｎ−ベンジル−Ｄ，Ｌ−ＡｚｅＯＨベンジルエステル ベンジル２−ブロモ−４−クロロブチラート（４１３．４ｇ；１．４２ｍｏｌ
；前記実施例１より）をアセトニトリル（２．８Ｌ）に混合した溶液に、ベンジ
ルアミン（１５２．０ｇ；１．４２ｍｏｌ）を加え、この混合液を還流下（８１
℃）で１時間加熱した。１時間の還流後、ガスクロマトグラフィー分析は約５０
％の未反応出発物質が存在していることを示した。この混合液をその後４５−５
０℃に冷却し、炭酸カリウム（３９１．９ｇ；２．８４ｍｏｌ）を５分間以上か
けて加えた。次にヨウ化ナトリウム（１０６．３ｇ；０．７１ｍｏｌ）を加え、
この懸濁液を加熱し還流した。この混合液を還流下でオーバーナイト加熱し、そ
の後、９８％以上が表題の化合物に変換していることがガスクロマトグラフィー
により算出された。この懸濁液を室温まで冷却し濾過した。濾過ケークをアセト
ニトリル（１２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下（１０ｍｍＨｇまで
）６０℃での蒸留により濃縮した。ヘプタン（２．５Ｌ）、トルエン（４７５ｍ
Ｌ）および水（１．４Ｌ）を油状物質と結晶の混合物の残渣に加えた。この混合
物を撹拌しながら４６−４８℃に加熱した後、２層に分離させるため放置した。
水層を廃棄した。有機溶媒層に水（１．５Ｌ）およびメタノール（５５０ｍＬ）
を加え、６Ｎ硫酸水溶液（２２０ｍＬ；１．３２ｍｏｌ）を加えることによりｐ
Ｈを２．２に調整した。この混合液を４６−４８℃で撹拌した後、２層に分離さ
せるため放置した。水層を分離し、有機溶媒層から４６−４８℃で水（５００ｍ
Ｌ）とメタノール（１００ｍＬ）の混和液で２回抽出した。分離された少量の油
状物質（主に不純物を含む）を含む有機溶媒層を廃棄した。合わせた水層（３．
８Ｌ）にトルエン（１．５Ｌ）を加え、固体の炭酸カリウム（８０．８ｇ；０．
５８ｍｏｌ）を加えることによりｐＨを４．８に調整した。有機溶媒層を分離し
、懸濁した水層からトルエン（各５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機溶
媒層を水で洗浄し、７０℃、真空下（２５ｍｍＨｇまで）でできるだけ濃縮した
。表題の化合物（２７７．４ｇ；７０％）を黄色油状残液として単離した。ガス
クロマトグラフィーは９８．０％の純度を示した。この油状物質にトルエン（１
０００ｍＬ）、ヘプタン（１５００ｍＬ）および水（２．２５０ｍＬ）を加える
ことにより粗生成物の精製を行った。次に５％ｗ／ｗ過酸化水素水（５００ｍＬ
）を加え、この混合液を室温で１０分間撹拌した。その後３Ｎ塩酸水溶液（２７
５ｍＬ；０．８３ｍｏｌ）を加えて、ｐＨを２．１に調整した。水層を分離し、
有機溶媒層を水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層にトルエン（１８００
ｍＬ）を加え、１０％炭酸カリウム水溶液（５１６．２ｇ；０．３７ｍｏｌ）を
加えることによりｐＨを４．８に調整した。有機溶媒層を分離し、懸濁した水層
からトルエン（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機性抽出物を７０℃、真空
下（２０ｍｍＨｇまで）で濃縮し、表題の精製化合物１９６．５ｇ（８０％）を
単離した。13 Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3（７７．０））：δ２１．５（Ｃ−３
），５０．８（Ｃ−４），６２．３（Ｃ−２），６４．３，６６．２（Ｃ−ベン
ジル），１２７．２，１２８．１，１２８．２，１２８．５，１２８．７，１２
９．０，１３５．７，１３７．０（Ｐｈ），１７２．３５（ＣＯ2Ｂｎ）実施例３ メチル２−ブロモ−４−クロロブチラート ４−クロロブチリルクロリド（５２７ｇ）を１０５℃に加熱し、臭素（２３２
ｍＬ）を３時間以上かけてゆっくり加えた。この反応液をさらに０．５時間加熱
し、２０℃まで冷却した後、撹拌したメタノール（３．５Ｌ、１５−１７℃）の
中に反応温度を３０℃以下に保ちながら加えた。この反応液を２１℃でオーバー
ナイト放置した。メチルエステル溶液を１５℃まで冷却し、２５％（ｗ／ｗ）Ｋ 2 ＣＯ3水溶液（１Ｌ）を２５℃以下に保ちながら加えた。得られた混合液からメ
タノールを蒸発させ、酢酸イソプロピル（２．２Ｌ）を加えた。沈殿した塩に水
（３５０ｍＬ）を加えて溶かし、２５％Ｋ2ＣＯ3水溶液を用いてｐＨ８．５−９
に調整した。水層を廃棄した。有機溶媒層を１５％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌ水溶液（
３００ｍＬ）で1回洗浄し蒸発させた。残った液体生成物（７２０ｇ；９０％）
に、酢酸イソプロピル（１．５Ｌ）を加え、２．９Ｌの約２５％（ｗ／ｗ）生成
物溶液を得た。 純度 ９８．０％（ガスクロマトグラフィー） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ１８３（Ｍ−３１）+、１５２（Ｍ−ＣＨ2ＣＨＣｌ）+ 実施例４ メチルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラート （ａ）メチル２−（ベンジルアミノ）−４−クロロブチラートおよびメチルＮ− ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラート ２Ｌの反応器に２５％（ｗ／ｗ）メチル２−ブロモ−４−クロロブチラートの
酢酸イソプロピル溶液（実施例３参照；１００％メチル２−ブロモ−４−クロロ
ブチラート１４７ｇ相当量）を加え、酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）で希釈し
た。Ｋ2ＣＯ3（固体）（１５５．５ｇ、１．１１ｍｏｌ）を２０℃で激しく撹拌
しながら加え、続いてベンジルアミン（１５０．４ｇ、１．４０ｍｏｌ）を加え
た。反応容器の保温部分（ｍａｎｔｌｅ）の温度を１．５時間以上かけて５５℃
に達するように調整した後、反応温度コントロールに切り換え５５℃に設定した
。約２０時間後反応液を冷却した。１５℃で水（４５０ｍＬ）を加えカリウム塩
を溶解させ、水層を廃棄した。さらに水（３７５ｍＬ）を加え、混合液を３２％
（ｗ／ｗ）ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）によりｐＨ〜５．５まで酸性化した。２０
℃で水層を分離し、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で一回抽出した。合わせた
有機溶媒層を１５％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌ水溶液（１６０ｍＬ）で一回洗浄した。
有機溶媒を蒸発させ、黄色液体物質２２３．２ｇを得た（純度（ガスクロマトグ
ラフィー）８１．７ａｒｅａ％、メチル２−（ベンジルアミノ）−４−クロロブ
チラートおよびメチルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラートの混合物
として）。メチル２−（ベンジルアミノ）−４−クロロブチラートおよびメチル
Ｎ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラートの収率は約９５％と計算された
。この液体をこのまま次のステップに使用した。 （ｂ）メチルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラート ２Ｌの反応器に、前記ステップ（ａ）の液体物質１５５．８ｇとアセトニトリ
ル（１．４Ｌ）を加えた。Ｋ2ＣＯ3（固体）（９７．６ｇ）を２０℃で激しく撹
拌しながら加え、続いてＫＩ（１４．９ｇ）を加えた。この反応液を約２４時間
還流温度で加熱した。２０℃に冷却後このスラリーを濾過し、濾過ケークをアセ
トニトリル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、酢酸イソ
プロピル（４００ｍＬ）を加え、この混合液をもう一度蒸発させた。得られた混
合液を酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）と１５％（ｗ／ｗ）食塩水（１５０ｍＬ
）とに分配させ、水層を廃棄した。有機溶媒層を１５％（ｗ／ｗ）食塩水（１０
０ｍＬ）でもう一回洗浄した。得られた粗製生成物溶液に酢酸イソプロピル（７
００ｍＬ）と水（８００ｍＬ）を加え、１Ｍ Ｈ2ＳＯ4によりｐＨを２．３５に
調整した。２層に分離後、有機溶媒層からもう一回水（５０ｍＬ）で抽出し、合
わせた水層を酢酸イソプロピル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。酸性の水層に酢酸
イソプロピル（１．７５Ｌ）を加え、固体のＫ2ＣＯ3（５９．５ｇ）の添加によ
りｐＨ８．９として、メチルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラートを
抽出した。水層を廃棄し、有機溶媒層を１５％（ｗ／ｗ）食塩水（１００ｍＬ）
で洗浄した。有機溶媒層を蒸発させ、メチルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カル
ボキシラートを明るい黄褐色をおびた液体として、８２％の収率（純度（ガスク
ロマトグラフィー）８９．８ａｒｅａ％）で得た。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２０５（Ｍ）+，１９０（Ｍ−１５）+，１７７（Ｍ−ＣＨ 2 ＣＨ2）+，１４６（Ｍ−５９）+ 実施例５ ベンジルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラート メチルＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシラート（前記実施例４参照；
純度８９．８ａｒｅａ％）６８．３ｇにアセトニトリル（１２７ｍＬ）、Ｋ2Ｃ
Ｏ3（固体）（２３．３ｇ）およびベンジルアルコール（７５．６ｇ）を加えた
。撹拌した反応スラリーを７５℃と８０℃の間に加熱し、中程度の減圧（ｐ＞７
００ｍｂａｒ）にした。メタノールとアセトニトリルを蒸留除去し、反応スラリ
ーが高濃度になったら、さらにアセトニトリルを加えて蒸留を続けた。変換率が
９７％に達するまでこの方法を繰り返した。濃縮された反応混合物を２０℃に冷
却し、アセトニトリル（７０ｍＬ）で希釈した。固体の塩を濾過除去し、濾過ケ
ークをアセトニトリル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を４０℃で蒸発除去し
た。高沸点の残液にヘプタン（１．５Ｌ）および５％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌ水溶液
（７００ｍＬ）を加え、３層の混合液を得た。２Ｍ Ｈ2ＳＯ4（５ｍＬ）を加え
ｐＨを約８とした。５％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌ水溶液とｐＨ８の水により、有機溶
媒層からさらに２回抽出した後、第３層（ベンジルアルコール）を殆どすべてう
まく溶解させることができた。有機溶媒層に水（５５０ｍＬ）を加え、２Ｍ Ｈ 2 ＳＯ4（３８ｍＬ）によりｐＨを２．６に調整した。２層に分離させた後、有機
溶媒層からさらに２回、酸性の水（ｐＨ２．２のＨ2Ｏ １５０ｍＬ 、次にｐ
Ｈ２．６のＨ2Ｏ ５０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒層を廃棄した。合わせた水
層（ｐＨ２．５）にヘプタン（１．２５Ｌ）を加え、Ｋ2ＣＯ3（固体）によりｐ
Ｈを４．５に調整した。有機溶媒層を分離後、１０％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌ水溶液
と水で洗浄した。得られた有機溶媒層を４０℃で蒸発させ、最後に明るい黄色か
ら褐色の液体が残った（６５．１ｇ、滴定測定により生成物９４．０％（ｗ／ｗ
）、ベンジルアルコール４．３％（ｗ／ｗ）、純度(ガスクロマトグラフィー）
９９．５ａｒｅａ％）。残った水層（ｐＨ４．５）にさらにヘプタンを３回加え
て（ヘプタン０．２５／０．１／０．１Ｌ、ｐＨ５．８／５．２／４．９にて）
抽出することにより、前記のように２回目の生成物を単離した。わずかにより濃
い色の生成物の収量は７．８ｇ（滴定分析値９０％（ｗ／ｗ）、純度（ガスクロ
マトグラフィー）９７．９ａｒｅａ％）で、総収率８７％（６８．２ｇ、０．２
４２ｍｏｌ）となった。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ−１）+，１９０（Ｍ−９１）+，１４６（Ｍ−
ＣＯ2Ｂｎ）+；実施例６ アゼチジン−２−カルボン酸 前記実施例２で得られた表題の精製化合物（７０．３５ｇ；２５０ｍｍｏｌ）
を酢酸（７００ｍＬ）に溶かし、パラジウム／炭素触媒を用いて水素化を行った
。水素化の完了後、触媒を濾過除去し、濾液を濃縮して理論値２５．２５ｇのＤ
，Ｌ−ＡｚｅＯＨを含む混合液を得た。この残液に酢酸を加え、Ｄ，Ｌ−Ａｚｅ
ＯＨの１３．５％ｗ／ｗ酢酸溶液とした。５．０５ｇ（５０ｍｍｏｌ）Ｄ，Ｌ−
ＡｚｅＯＨのＤ−酒石酸による分割を、国際特許出願ＷＯ ９７／４１０８４に
記載の方法と類似した形で行い、収量８．０５ｇ（６４％）の粗製Ｄ−酒石酸−
Ｌ−ＡｚｅＯＨを、ジオステレオマー過剰率９５．８％で得た。この粗製塩をエ
タノール水から再結晶させ、収量６．２８ｇの純粋なＤ−酒石酸−Ｌ−ＡｚｅＯ
Ｈを白色結晶として得た。ＨＰＬＣはジオステレオマー過剰率１００％を示した
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (31)
- 【請求項１】 置換されていてもよいＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボン
酸アルキルフェニルまたはアルキル、エステルの製造方法であって、置換されて
いてもよいアルキルフェニル、または置換されていてもよいアルキル、２−ブロ
モ−４−クロロブチラートと、置換されていてもよいベンジルアミンとの反応を
含む前記方法。 - 【請求項２】 Ｎ−ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルが式I： 【化１】 （式中、 Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよい低級ア
ルキルフェニルであり；そして Ｒ2は置換されていてもよいベンジルである。）で表される請求項１に記載の方
法であって、 式IIの化合物： 【化２】 （式中、Ｒ1は前記定義のとおりである。）と式IIIの化合物： 【化３】 （式中、Ｒ2は前記定義のとおりである。）との反応を含む前記方法。 - 【請求項３】 Ｒ1が直鎖または分岐鎖のあるＣ1-6アルキルまたはＣ1-3アル
キルフェニル（アルキルフェニル基は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1 -6 アルコキシで置換されていてもよい）である請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 Ｒ1がｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、エチル、メ
チル、ベンジルまたは４−メトキシベンジルである請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 Ｒ2がハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換され
ていてもよい請求項２から４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 Ｒ2がベンジルまたは４−メトキシベンジルである請求項５に
記載の方法。 - 【請求項７】 アミノ化および環化の連続反応として１つの容器内で行う前記
請求項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】 式Iａのアミノ化中間体： 【化４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は請求項２から６に（適当に）定義されたとおりである。
）の少なくとも一部を単離する請求項２から６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】 溶媒として、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロ
ピル、ジクロロメタンおよびアセトニトリルの一種以上の存在下で反応を行う、
前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】 溶媒がアセトニトリルおよび／または酢酸イソプロピルであ
る請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 ５０℃と還流温度との間で反応を行う前記請求項のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項１２】 還流温度で反応を行う請求項１１に記載の方法。
- 【請求項１３】 塩基の存在下で反応を行う前記請求項のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項１４】 塩基が炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである請求項１３
に記載の方法。 - 【請求項１５】 触媒の存在下で反応を行う前記請求項のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項１６】 触媒がヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムである請求項
１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 １５分から４８時間の間で反応を行う前記請求項のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項１８】 ４−クロロブチリルクロリドと臭素との反応、それに続いて
の臭素化中間体と式IVの適当なアルキルまたはアルキルフェニルアルコール： 【化５】 （式中、Ｒ1は請求項２から４のいずれかに定義されたとおりである。）との反
応により式IIの化合物を製造する、請求項２から１７のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１９】 前記請求項のいずれかに記載の方法、それに続いての生成さ
れたＮ−ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸エステルの保護基除去反応を含む
、アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。 - 【請求項２０】 請求項１９に記載の方法、それに続いての生成されたアゼチ
ジン２−カルボン酸の分割を含む、鏡像異性体的に純粋なＤ−および／またはＬ
−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。 - 【請求項２１】 分割反応が、アゼチジン−２−カルボン酸とジアステレオマ
ー的に純粋な酒石酸との塩の選択的結晶化を含む、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２２】 アゼチジン−２−カルボン酸、有機酸およびアルデヒドの均
一溶液から結晶化を行う、請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２３】 有機酸が、１つまたは２つの官能基をもつＣ1-8カルボン酸
である、請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２４】 アルデヒドが、１つまたは２つの官能基をもつＣ3-8アルデ
ヒドである請求項２２または２３に記載の方法。 - 【請求項２５】 Ｒ1が置換されていてもよい低級アルキルフェニルである請
求項２に定義された式Iの化合物。 - 【請求項２６】 Ｒ1およびＲ2が各々ベンジルまたは４−メトキシベンジルで
ある請求項２５に記載の化合物。 - 【請求項２７】 Ｒ1が置換されていてもよい低級アルキルフェニルである請
求項２に定義された式IIの化合物。 - 【請求項２８】 Ｒ1がベンジルまたは４−メトキシベンジルである請求項２
７に定義された式IIの化合物。 - 【請求項２９】 請求項２に定義された式IIの化合物の製造方法であって、４
−クロロブチリルクロリドと臭素との反応、それに続いての請求項１８に定義さ
れた式IVの化合物との反応を含む前記方法。 - 【請求項３０】 式IVの化合物がベンジルアルコールである請求項２９に記載
の方法。 - 【請求項３１】 Ｒ1が置換されていてもよいベンジルである請求項２に定義
された式Iの化合物の製造方法であって、Ｒ1が低級アルキルである式IIの化合物
と式IIIの化合物との反応、それに続いての得られた式Iの化合物のエステル交換
反応を含む前記方法。
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