JP2000502998A

JP2000502998A - エンドセリン拮抗薬の製造方法

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Publication number: JP2000502998A
Application number: JP9522139A
Authority: JP
Inventors: デバイン，ポール・エヌ; ツシヤエン，デイビツド・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-12-12
Filing date: 1996-12-09
Publication date: 2000-03-14
Also published as: WO1997021700A1; CA2238976A1; AU1412297A; AU703486B2; EP0873334A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体選択的合成方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリン拮抗薬の製造方法発明の背景エンドセリンは、内皮細胞が産生する２１個のアミノ酸からなるペプチドである。このペプチドは、内皮細胞によってだけでなく、気管上皮細胞によっても、あるいは腎臓細胞からも分泌される。エンドセリン（ＥＴ−１）は、強力な血管収縮薬効果を有する。その血管収縮効果は、エンドセリンが血管平滑筋細胞上の受容体に結合することで生じる（Nature，332，411-415(1988);FEBS Letters,23 1 ,440-444(1988);Biochem.Biophys.Res.Commun.154，868-875(1988)）。エンドセリン−１（ＥＴ−１）は、最近確認された３種類の強力な血管収縮性ペプチドのうちの一つであり、他のものとしては、エンドセリン−２（ＥＴ−２）およびエンドセリン−３（ＥＴ−３）があり、これらの配列は、それぞれ２個および６個のアミノ酸がＥＴ−１のものと異なっている（TiPS，13，103-108，M arch 1992）。本態性高血圧、急性心筋梗塞、肺高血圧、レイノー病またはアテローム性動脈硬化症の患者における血液あるいは喘息患者の気道洗浄液では、正常濃度と比較して高いエンドセリン濃度が認められる（Japan J.Hypertensi on 12,79(1989);J.Vascular Medicine Biology，2，207(1990); J.Am.Med.Ass ociation，264,2868(1990);およびThe Lancet,ii,207(1990)and The Lancet,ii ，747-748(1989)）。脳血管攣縮の実験モデルおよび急性腎不全の第２のモデルから、エンドセリンはクモ膜下出血後の脳血管攣縮および腎不全を起こす介在物質の一つであるという結論が得られている（Japan.Soc.Cereb.Blood Flow & Metabol．1，73(1989); and J.Clin.Invest.，83，1762-1767(1989)）。エンドセリンは、レニン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、血管内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）、トロンボキサンＡ２、プロスタサイクリン、ノルエピネフリン、アンギオテンシンＩＩおよびサブスタンスＰなどの多くの生理物質の放出を制御することも認められている（Biochem.Biophys.Res.Comm．157,1164-116 8(1988); Biochem.Biophys.Res.Comm． 155， 167-172(1989); Proc.Natl.A cad.Sci.USA，85，9797-9800(1989);J.Cardiovasc.Pharmacol.,13,589-592(1989 );Japan.J.Hypertension 12 ，76(1989); および Neuroscience Letters，102，179-184(1989)）。さらに、エンドセリンは、消化管の平滑筋および子宮平滑筋の攣縮を起こす(FEBS Lett ers,247,337-340(1989);Eur.J.Pharmacol.154，227-228(1988); Biochem.Bioph ys.Res.Commun.，159，317-323(1989))。エンドセリンはさらに、ラットの血管平滑筋細胞の成長を促進することが明らかになっており、それは動脈肥厚への関与を示唆するものであると考えられる(Atherosclerosis,78，225-228(1989))。エンドセリン受容体は、末梢組織と中枢神経系にも高濃度で存在し、エンドセリンを脳に投与することで、動物の行動に変化を誘発することが明らかになっていて、それはエンドセリンが神経機能を制御する上で重要な役割を果たしていることを示唆するものである（Neuroscience Letters，97，276-279(1989)）。内毒素は、エンドセリンの放出を促進することが明らかになっている。この所見は、エンドセリンが、内毒素誘発疾患の重要な介在物質であることを示唆している（Biochem.Biophys.Res.Commun．161，1220-1227(1989); および Acta.Phys iol.Scand.,137，317-318(1989)）。ある研究では、腎臓細胞培養物にシクロスポリンを加えることで、エンドセリン分泌が増加することが明らかになっている（Eur.J.Pharmaco l.，180，191-192(1990)）。別の研究では、ラットにシクロスポリンを投与することで、循環エンドセリン濃度に顕著な上昇を伴って、糸球体濾過速度の低下および血圧上昇が生じることが明らかになっている。このシクロスポリン誘発腎不全は、抗エンドセリン抗体を投与することで抑制することができる（Kidney Int ．37，1487-1491(1990)）。これらの研究は、エンドセリンがシクロスポリン誘発腎臓疾患の病因に大きく関与していることを示唆するものである。鬱血性心不全患者での最近の研究から、血漿中のエンドセリン濃度上昇と疾患の重度との間には良好な相関があることが示されている（Mayo Clinic Proc.，6 7 ，719-724(1992)）。エンドセリンは、血管または血管以外の平滑筋の持続性攣縮を直接または間接に（他の各種内因性物質の放出を制御することにより）誘発する内因性物質である。それの過剰産生または過剰分泌が、高血圧、肺高血圧、レイノー病、気管支喘息、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳血管攣縮および脳梗塞の原因となる因子の一つであると考えられている（A.M.Doherty，End othelin: A New Challenge , J.Med.Chem.，35，1493-1508(1992)参照）。エンドセリンがそれの受容体に結合するのを特異的に阻害する物質は、エンドセリンの生理効果を遮断すると考えられ、エンドセリンが関係する障害を有する患者における治療に有用である。本発明は、下記式の化合物の立体選択的合成に関するものである。当該化合物は、メルク社（Merck & Co.，Inc.）によって１９９４年９月２９日に公開されたＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９４／２１５９０号に開示されている。メルク社が以前記載している製造経路は、ラセミ体からこのエンドセリン拮抗薬を得るという経路であった。この方途では、所望のエナンチオマーを得るには、後半段階の中間体を古典的方法によって分割する必要があった。それは、候補薬剤の大量合成では能率の悪いものであると考えられた。発明の概要本発明は、下記化合物の立体異性体の大量製造に有用な該化合物の立体選択的合成に関するものである。この合成には、アルキル化段階の立体選択性を高めるためのキラル補助部の使用が関与する。あるジアステレオマー純度を持つ塩を再結晶することで、エナンチオマー性を高めることができる。発明の詳細な説明本発明は、下記式の化合物の立体異性体の大量製造に有用な該化合物の立体選択的合成に関するものである本発明は、下記構造式Ｉの構造を有する化合物の製造方法において、（式中、^*はキラル中心を表す）ａ）非プロトン性溶媒中、４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチルと塩基とを反応させて、下記式の４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチルの塩を得る段階；（式中、Ｍ⁺はＮａ⁺、Ｋ⁺もしくはＬｉ⁺である）ｂ）ルイス酸および有機溶媒の存在下に、１，３−ベンゾジオキソールをエチルオキサリルクロライドでアシル化して、下記式のエステルを得る段階；ｃ）前記エステルを溶媒中塩基で加水分解することで、下記式の酸を得る段階；ｄ）前記酸を溶媒中で塩素化剤と反応させることで、下記式の酸塩化物を得る段階；ｅ）前記酸塩化物をキラル補助部Ｒ^cおよび有機塩基と反応させて、下記式の置換ケトエステル誘導体を得る段階；（式中、Ｒ^cはであり、Ｒ^aは、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニルもしくはシクロヘキシルであり；Ｒ¹³は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニルもしくはシクロヘキシルであり；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立に（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルであるか、あるいはＲ¹⁴とＲ¹ ⁵ が一つになってピペラジニルもしくはピロリジニルから成る群から選択される５員もしくは６員の複素環を形成することができる）ｆ）置換ケトエステル誘導体を還元剤によって還元して、下記式のヒドロキシ誘導体を得る段階；ｇ）前記ヒドロキシ誘導体を有機溶媒中でハロゲン化剤によってハロゲン化して、下記式のハロゲン誘導体を得る段階；（式中、ＸはＢｒ、ＣｌもしくはＩである）ｈ）４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチルの塩を、有機溶媒中で前記ハロゲン誘導体でアルキル化して、下記式のキラル補助部フェノキシフェニル酢酸誘導体を得る段階；ｉ）含水有機溶媒混合液中で、無機塩基によって、前記フェノキシフェニル酢酸誘導体からキラル補助部を加水分解にて外して、下記式のフェノキシフェニル酢酸を得る段階；ｊ）前記フェノキシフェニル酢酸を溶媒中で塩素化剤と反応させて、下記式の酸塩化物を得る段階；ｋ）前記酸塩化物をアンモニア源と反応させて、下記式のアミドを得る段階；ｌ）塩基および溶媒の存在下に、前記アミドを４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライドでアルキル化して、下記式のスルホンアミドを得る段階；ｍ）前記スルホンアミドを溶媒中無機塩基で加水分解して、下記式の前記酸の塩を得る段階：ｎ）前記塩を無機酸で中和して、下記式の二酸を得る段階；ｏ）前記二酸を有機溶媒中で２当量のα−メチルベンジルアミンと反応させて、下記式のジアステレオマー塩を得る段階；ｐ）前記塩を無機酸で分解して、下記式の光学異性体豊富な酸を得る段階；ｑ）前記光学異性体豊富な酸を溶媒中または混合溶媒中で塩基と反応させて、下記式Ｉの化合物である二カリウム塩を得る段階；を有してなる方法に関するものである。上記の方法において、段階ａでの塩基は、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムの炭酸塩；ナトリウム、カリウムもしくはリチウムのｔ−ブトキシド；ナトリウム、カリウムもしくはリチウムのｔ−アミレート（amylate）；ナトリウム、カリウムもしくはリチウムの水酸化物；ナトリウム、カリウムもしくはリチウムの水素化物からなる群から選択され、段階ａでの非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される。上記の方法において、アシル化段階ｂでのルイス酸は、ＡｌＣｌ₃、ＦｅＣｌ₃ 、ＴｉＣｌ₄およびＢＦ₃−エーテラートからなる群から選択され、アシル化段階ｂでの有機溶媒は塩化メチレンおよびジクロロベンゼン類からなる群から選択される。上記の方法において、加水分解段階ｃでの塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＣＨ₃、ＫＯＣＨ₃、ＫＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＮａＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＫＯｔ−ブチルおよびＮａＯｔ−ブチルからなる群から選択され、加水分解段階ｃでの溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される。上記の方法において、段階ｄでの塩素化剤は、オキサリルクロライド、ＳＯ₂ Ｃｌ₂、ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₃およびＰＣｌ₅からなる群から選択され、段階ｄでの溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される。上記の方法において、段階ｅでのキラル補助部は、からなる群から選択され、段階ｅでの有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される。上記の方法において、段階ｆでの還元剤は、ＮａＢＨ₄、ＮａＣＮＢＨ₃およびＮａ（ＯＡｃ）₃ＢＨからなる群から選択され、段階ｆでの溶媒は、テトラヒドロフラン−水、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドから成る群から選択される。上記の方法において、ハロゲン化段階ｇでのハロゲン化剤は、ＰＢｒ₃、ＣＢｒ₄−Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃、ＮＢＳ−ＤＭＦ、ＰＣｌ₃、ＣＣｌ₄−Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃およびＮＣＳ−ＤＭＦからなる群から選択され、該ハロゲン化段階での有機溶媒は、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびトルエンからなる群から選択される。上記の方法において、段階ｈでの有機溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される。上記の方法において、キラル補助部加水分解段階ｉでの無機塩基は、ＬｉＯＨ −Ｈ₂Ｏ₂、ＬｉＯＨ、ＫＯＨもしくはＮａＯＨからなる群から選択され、キラル補助部加水分解段階ｉでの含水有機溶媒混合物は、テトラヒドロフラン、トルエン−水、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールおよびｔ−ブタノールからなる群から選択される。上記の方法において、塩化アシル生成段階ｊでの塩素化剤は、オキサリルクロライド、ＳＯ₂Ｃｌ₂、ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₃およびＰＣｌ₅からなる群から選択され、段階ｊでの溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される。上記の方法において、段階ｋでのアンモニア源は、ＮＨ₃（ガス）、アンモニア水（水性水酸化アンモニウム）、塩化アンモニウム−Ｎａ₂ＣＯ₃および塩化アンモニウム−Ｋ₂ＣＯ₃からなる群から選択される。上記の方法において、段階ｌでの塩基は、ＮａＯｔ−アミル、ＫＯｔ−アミル、ＮａＯｔ−ブチル、ＫＯｔ−ブチル、ＮａＨおよびＫＨからなる群から選択され、段階ｌでの溶媒は、テトラヒドロフランおよびトルエンからなる群から選択される。上記の方法において、段階ｍでの無機塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨからなる群から選択され、段階ｍでの溶媒は、テトラヒドロフラン−水からなる群から選択される。上記の方法において、中和段階ｎでの無機酸は、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄およびＨＮＯ₃からなる群から選択される。上記の方法において、段階ｏでの有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノールおよびｔ−ブタノールからなる群から選択される。上記の方法において、分解段階ｐでの無機酸は、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄およびＨＮＯ₃からなる群から選択される。上記の方法において、段階ｑでの塩基は、ＫＯＨ、ＫＯＣＨ₃、ＫＯＣＨ₂ＣＨ₃ およびＫＯｔ−ブチルからなる群から選択され、段階ｑでの溶媒は、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される。本発明において星印で示した立体異性を生じる（stereogenic）中心は、１）キラル補助部を用いるアルキル化段階、および２）ジアステレオマー選択的再結晶という本発明における２つの段階で光学異性体豊富となる。実施例に示したものは、示した立体化学を有すると考えられる。使用するキラル補助部およびアミン塩により、アルキル化段階で支配的となる異性体と晶出するジアステレオマー異性体が決まる。キラル補助部とは、アルキル化部位近くの位置で結合して、求核攻撃の方向に影響を与えることができる容易に脱離可能なキラル基と定義される。本発明の方法で有用なキラル補助部の一部を挙げると、以下のものがある。式中、Ｒ^aは、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニルもしくはシクロヘキシルであり；Ｒ¹³は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニルもしくはシクロヘキシルであり；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立に（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルであるか、あるいはＲ¹⁴とＲ¹ ⁵ が一つになってピペラジニルもしくはピロリジニルから成る群から選択される５員もしくは６員の複素環を形成することができる。本発明で有用な好ましいキラル補助部は、Ｒ^cが下記のものである。上記のアルキル置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチルなどの指定の長さの直鎖および分岐炭化水素を表す。アルケニル置換基は、ビニル、アリルおよび２−ブテニルのように、それぞれが炭素−炭素二重結合を有するよう変えられている上記のアルキル基を表す。シクロアルキルは、３〜８個のメチレン基からなる環であって、各メチレン基が他の炭化水素置換基で置換されていても未置換であっても良い環を表し、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび４−メチルシクロヘキシルなどがある。アルコキシ置換基とは、酸素架橋を介して結合した上記のアルキル基を表す。ヘテロアリールとは、カルバゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、プリニルまたはキノリニルと定義される。この合成は、入手が容易な４−ヒドロキシ安息香酸メチルのアリル化から始まる（反応図式１）。次に、得られたアリル化フェノールをジクロロベンゼン中で熱転位させ、次に水素化して、所望の４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチルを良好な全体収率で得る。反応図式１１，３−ベンゾジオキソールとエチルオキサリルクロライドとのフリーデル− クラフツ反応により、ケトエステル３を高収率で得る。その中間体を単離せずに加水分解して、相当するケト酸を得るが、それは結晶固体として単離することができる。次にこの酸を、酸塩化物を介して（Ｓ）−エチル乳酸エステル５に変換する（反応図式２）。反応図式２ケトエステルの水素化ホウ素ナトリウム還元により、ヒドロキシエステル６のジアステレオマー混合物を得る（反応図式３）。６５：３５という高い比が認められている。このアルコールの粗混合物は通常、三臭化リンを用いて相当するジアステレオマー臭化物の混合物に変換する。得られた臭化物のジアステレオマー混合物は結晶ではなく、通常は精製を行わずに次の段階に進む。反応図式３４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチルのナトリウム塩と臭化物７のカップリング反応を−３５℃でＴＨＦ中にて行う。その条件下では、反応を完結させるには約１８時間必要であり、生成物は収率８０％で得られ、ジアステレオマー比は約９０：１０である。それより高い温度で反応を行うと反応速度は高くなるが、ジアステレオマー選択性は低くなる。得られた粗カップリング生成物をヒドロ過酸化リチウムで処理して、乳酸補助部を加水分解する（反応図式４）。この条件下では、キラル中心のラセミ化はほとんど認められなかった。水酸化リチウムなどのより強力な塩基を用いたケン化を行うと若干ラセミ化が生じる。得られた粗酸とオキサリルクロライドとの反応そして次に水酸化アンモニウムとの反応によってアミドを得て、それを結晶中間体として単離する。得られた結果は、この化合物のエナンチオマー純度を再結晶によって高めることができることを示している。この物質は通常、７５〜８０％エナンチオマー過剰で収率８５％にて単離される。反応図式４ＴＨＦ中ナトリウムｔｅｒｔ−アミルオキシドと４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライドを用いてスルホニル化を行うことで、ラセミ化を起こさずに良好な収率にて所望の生成物が得られる（反応図式５。Ａｒは４−イソプロピルベンゼンを表す）。この中間体は単離せず、通常はメタノール中水酸化カリウムで処理して、エステルの加水分解を行う。得られた二酸を次に、２当量の（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンで処理して、ジアミン塩を形成する。このジアステレオマー塩はＥｔＯＡｃから沈殿する。１回の再結晶で、塩分解後に９９％ｅｅを超える物質が得られる。このジアミン塩をＨＣｌで処理して、二酸を遊離させる。二酸１４をメタノールおよび水から結晶化させて、純粋な（＞９９Ａ％、＞９９％ｅｅ）物質を得る。二カリウム塩１４を形成して化合物Ｉを得るには、生成物が各種の溶媒和物および水和物を形成することで複雑になる。最終的に、化合物ＩのＭｅＯＨ溶媒和物が良好に結晶化し、湿潤空気に曝露することで所望の二水和物に変換できることが認められた。反応図式５以下の実施例により、本発明についての理解を深めることができるが、これら実施例は、本発明を限定するものではない。実施例１塩化アルミニウム（１５０ｇ、１．１３ｍｏｌ）を塩化メチレン（８００ｍＬ）に入れたスラリーに、−５５℃でエチルオキサリルクロライド（１００ｍＬ、０．８９ｍｏｌ）を５分間かけて加えた。反応液は発熱して−４８℃となり、１５分間かけて冷却されて−５５℃に戻った。ドライアイス／アセトンを用いて反応温度を−４５℃〜−５５℃に維持しながら、１，３−ベンゾジオキソール（１００ｇ、９４ｍＬ、０．８２ｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。得られた赤色溶液を２０分間熟成させた。そのバッチを氷水７００ｍＬに注意深く投入して反応停止し、混合物を１０分間攪拌した。分液を行い、有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄した。減圧下に濃縮して、生成物を褐色油状物（１８４ｇ）として得て、それを精製せずに次の段階で用いた。実施例２ケト酸の合成ケトエステル３（１８２ｇ、０．８２ｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）溶液に、氷浴を用いて温度を３５℃以下に維持しながら、５Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）の混合物を加えた。バッチを２０分間熟成したところ、その間に沈殿が生じた。塩化メチレン（５００ｍＬ）を加え、混合物を濃ＨＣｌを用いてｐＨ３．０の酸性とした。分液を行い、有機相を減圧下に濃縮して１００ｍＬとした。トルエン（３００ｍＬ）を加え、濃縮を継続して最終容量を３００ｍＬとした。得られたスラリーを１時間熟成し、濾過した。湿ケーキをヘキサンで洗浄し、風乾して、ケト酸１２０ｇを黄褐色固体として得た。実施例３乳酸エステルの形成ケト酸（８０ｇ、０．４１ｍｏｌ）を塩化メチレン（８００ｍＬ）に入れたスラリーに、２０〜２５℃でＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。オキサリルクロライド（３７ｍＬ、０．４２ｍｏｌ、ｄ＝１．４５ｇ／ｍＬ）を１０分間かけて加えた。２０分以内に反応混合物は透明溶液となった。少量サンプルのＮＭＲアッセイによって、ケト酸が＜５％で残っていることがわかった。次に、反応混合物をカニューレを介して１５分間かけて、（Ｓ）−乳酸エチル（４４ｍＬ、０．３９ｍｏｌ、ｄ＝１．０４２ｇ／ｍＬ）およびＴＥＡ（１４３ｍＬ、ｄ＝０．７２ｇ／ｍＬ）の塩化メチレン（６００ｍＬ）溶液に、氷浴を用いて温度を＜３０℃に維持しながら加えた。混合物を１時間熟成させた。バッチを水（５００ｍＬ）に投入して反応停止し、分液を行った。有機層を水（５００ｍＬ）および次に飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（３００ｍＬで２回）。減圧下に濃縮することで、生成物１００ｇを油状物として得た。この物質を精製せずに次に段階に用いる。実施例４乳酸エステルの還元乳酸エステル（１００ｇ、０．３４ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に１０〜１５℃で水（６５ｍＬ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を２５分間かけて５回に分けて加えた。水素化ホウ素ナトリウムを加えると中等度の発熱があった。氷浴を用いて、反応温度は＜２５℃に維持した。混合物を２０分間熟成し、ブライン（３００ｍＬ）および酢酸エチル（６００ｍＬ）に投入した。分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出し戻した（３００ｍＬ）。合わせた有機抽出液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、分液した。減圧下に濃縮して、生成物１００ｇを油状物として得て、それを精製せずに次の段階に用いた。実施例５臭化物の製造ヒドロキシエステル（１００ｇ、０．３４ｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液に、１０〜１５℃で三臭化リン（１２．８ｍＬ、０．１３ｍｏｌ、ｄ＝２．８５ｇ／ｍＬ）を５分間かけて加えた。混合物を昇温させて２０℃とし、１．５時間熟成した。バッチを水（２５０ｍＬ）に投入して反応停止し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮することで、臭化物１１１ｇを暗色油状物として得て、これを精製せずに次の段階で用いた。実施例６フェノキサイドのカップリング５〜１０℃とした４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチル（２３．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１７５ｍＬ）溶液に、氷浴で温度を＜２０℃ に維持しながら、ナトリウムｔ−ブトキシド（１１．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）を１５分間かけて３回に分けて加えた。混合物を２０分間熟成し、−３５℃とした臭化物（５５．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、カニューレを介して加えた。反応液を−３５℃で２０時間熟成した。混合物をブライン（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）の混合液に投入した。分液を行い、有機層を減圧下に濃縮して、生成物６９．０ｇを油状物として得た。生成物を、ＨＰＬＣによる測定で９０：１０のジアステレオマー混合物として単離した。ＨＰＬＣアッセイ：カラム：ＺｏｒｂａｘＲｘ−Ｃ８４．６ｍｍ×２５ｃｍ；溶媒：ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ（０．１％Ｈ₃ＰＯ₄）６０：４０；流量：１ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：２５℃；保持時間：主要異性体２０．２分；少量異性体１８．８分；臭化物７．８分。実施例７乳酸エステルの加水分解過酸化水素（３．５リットル、１３３．８ｍｏｌ）を水酸化リチウム（７０９ｇ、１６．９ｍｏｌ）の水溶液（水３．５リットル）に加え、混合物を２０〜２５℃で２０分間熟成した。次に、この溶液を乳酸エステル８（３．１ｋｇ、６．７６ｍｏｌ）の冷（０〜５℃）ＴＨＦ（２８リットル）溶液に３０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を３０分間熟成し、０〜５℃まで冷却し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（６リットル）で反応停止した。飽和塩化アンモニウム水溶液（４リットル）およびメチルｔ−ブチルエーテル（３６リットル）を加え、撹拌後、分液を行った。有機層をＭｇＳＯ₄（１ｋｇ）で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物２．６ｋｇを暗色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに使用した。実施例８アミド１０の製造酸９（７２５ｇ、１．９ｍｏｌ）の塩化メチレン（９リットル）溶液に２０℃ で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。オキサリルクロライド（２０３ｍＬ、２．３８ｍｏｌ、ｄ＝１．４５ｇ／ｍＬ）を２０分間かけて加え、混合物を６０分間熟成した。添加中、ガスの発生が認められ、反応を通じてその発生は続いた。次に、酸塩化物溶液を２０分間かけて、水酸化アンモニウム（２．６リットル）、水（３リットル）および塩化メチレン（１０リットル）の冷（０〜５℃）混合物にゆっくり移し入れた。分液を行い、有機相を減圧下に濃縮し、残留塩化メチレンをメタノールと交換した。メタノールの最終容量は５リットルであった。水（５リットル）を２０℃ で２時間かけて加え、スラリーを３０分間熟成した。水２リットルを加えた後に結晶化が開始した。生成物を濾過によって単離し、ケーキを水（１リットル）で洗浄した。窒素気流下で乾燥することで、オフホワイト固体６０６ｇを得た。生成物のＨＰＬＣアッセイでは、ジアステレオマーの８８：１２混合物であることが示された。ＨＰＬＣアッセイカラム：ＺｏｒｂａｘＲｘ−Ｃ８４．６ｍｍ×２５ｃｍ；溶媒：ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ（０．１％Ｈ₃ＰＯ₄）６０：４０；流量：１ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：２５℃；保持時間：生成物５．６分；原料６．９分。キラルＨＰＬＣアッセイカラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；溶媒：ヘキサン：イソプロピルアルコール（０．５％ＨＯＡｃ）３０：７０；流量：１ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：２５℃；保持時間：少量異性体６．７４分、主要異性体１９．８４分。実施例９アミドのスルホニル化アミド（５７８ｇ、１．５６ｍｏｌ）および４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（４０９ｇ、１．９ｍｏｌ）のＴＨＦ（６リットル）溶液に、０〜５℃で１時間かけて、ナトリウムｔ−アミルオキシド（３７８ｇ、３．４３ｍｏｌ）のＴＨＦ（３リットル）溶液を加えた。添加速度を制御し、外部冷却浴を用いることで、温度を０〜５℃に維持した。混合物を０．５時間熟成し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３リットル）および水（３．５リットル）で反応停止した。塩化メチレン（１８リットル）を加え、分液を行った。有機相の減圧濃縮によって、生成物を暗色油状物として得て、それを精製せずに使用した。実施例１０メチルエステルの加水分解メチルエステル（８６２ｇ、１．５６ｍｏｌ）のメタノール（５リットル）溶液に、２ＮＫＯＨ（２リットル）を加えた。混合物を１．５時間加熱還流した。混合物を冷却して２５℃とし、１ＮＨＣｌ（９リットル）および塩化メチレン（１０リットル）の混合物に投入して反応停止した。分液を行い、有機相を減圧下に濃縮して、生成物６１５ｇを暗色油状物として得た。実施例１１ジアミン塩の生成および再結晶酸（６１５ｇ、１．１４ｍｏｌ）の酢酸エチル（１１リットル）溶液に、（Ｒ）−（２）−メチルベンジルアミン（３５０ｍＬ、２．７１ｍｏｌ）を１回で加えた。溶液にジアミン塩５ｇを種として入れ、混合物を１６時間熟成させた。得られたスラリーを濾過し、ケーキを窒素気流下に１８時間乾燥して、ジアミン塩８００ｇをオフホワイト固体として得た。得られた物質について溶離液をＩＰＡ／ヘキサン５０：５０（０．５％ＨＯＡｃ）とする（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−ＯカラムでのＨＰＬＣアッセイを行うことで、９３％ｅｅであることがわかった。ジアミン塩（８００ｇ）をメタノール（７リットル）に溶かし、水（６リットル）を３０分間かけて加えた。メタノール（１．５リットル）を２０〜３０℃での減圧蒸留によって除去し、得られたスラリーに３０分間かけて水（５リットル）を加えた。スラリーを３０分間熟成し、濾過した。生成物を窒素気流下に１８時間乾燥して、生成物４３０ｇをオフホワイト固体として得た。同じ条件下でのＨＰＬＣアッセイにより、＞９９％ｅｅであることがわかった。実施例１２ジアミン塩の解離酢酸エチル（１５リットル）および１ＮＨＣｌ（１０リットル）の混合物に、ジアミン塩（８３７ｇ、１．０７ｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、静置して層を分離させた。有機層をＤａｒｃｏＫＢ（６０ｇ）で１時間処理し、次にセライト濾過して炭素を除去した。得られた酢酸エチル溶液を減圧下に濃縮して油状物を得て、それをメタノール（６リットル）に溶かした。水（１．５リットル）を２０℃で３０分間かけて加え、次に得られたスラリーに、追加の水１．５リットルを加えた（３０分間かけて）。３０分間熟成した後、バッチを濾過し、ケーキをＭｅＯＨ：水（５０：５０溶液１リットル）で洗浄した。生成物を窒素気流下に１６時間乾燥して、生成物４９５ｇを白色固体として得た。ＨＰＬＣアッセイから、得られた物質が＞９９Ａ％の純度であることがわかった。キラルＨＰＬＣアッセイからは、その物質が＞９９％ｅｅであることがわかった。キラルＨＰＬＣアッセイカラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；溶媒：ヘキサン：イソプロピルアルコール（０．５％ＨＯＡｃ）５０：５０；流量：１ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：２５℃；保持時間：少量異性体７．９分、主要異性体１０．５分。実施例１３化合物Ｉの合成二酸（４５１．５ｇ、０．８４ｍｏｌ）のＩＰＡ（６．３リットル）およびＭｅＯＨ（９０３ｍＬ）懸濁液を４５℃まで加熱して透明溶液を得た。温度を４５〜５０℃に維持しながら、この溶液にＫＯＨ溶液（０．９７ＭのＩＰＡ溶液１．９リットル）を１５分間かけて加えた。透明溶液を１時間かけてゆっくり冷却して２０℃とした。約４２℃で自然に結晶化が開始する。バッチを２０℃で２時間熟成し、濾過した。ケーキをＩＰＡ（１．０リットル）で洗浄し、窒素気流下に８時間乾燥した。ＮＭＲおよびＴＧＡは、ＭｅＯＨが約５．６％存在することを示していた。バッチに湿潤空気を１．５時間通すことで、メタノールを除去し、ケーキを水和させて、化合物Ｉ４９０ｇを白色固体として得た。この時点でのＮＭＲおよびＴＧＡは、ＭｅＯＨが存在しないことを示していた。ＴＧＡおよびＫＦで、水が約５．７％含まれていることが示された。キラルＨＰＬＣアッセイカラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；溶媒：ヘキサン：イソプロピルアルコール（０．５％ＨＯＡｃ）５０：５０；流量：１ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：２５℃；保持時間：少量異性体７．９分、主要異性体１０．５分。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ツシヤエン，デイビツド・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．下記構造式Ｉの構造を有する化合物の製造方法において、（式中、^*はキラル中心を表す）ａ）非プロトン性溶媒中、４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチルと塩基とを反応させて、下記式の４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチルの塩を得る段階；（式中、Ｍ⁺はＮａ⁺、Ｋ⁺もしくはＬｉ⁺である）ｂ）ルイス酸および有機溶媒の存在下に、１，３−ベンゾジオキソールをエチルオキサリルクロライドでアシル化して、下記式のエステルを得る段階；ｃ）前記エステルを溶媒中塩基で加水分解することで、下記式の酸を得る段階；ｄ）前記酸を溶媒中で塩素化剤と反応させることで、下記式の酸塩化物を得る段階；ｅ）前記酸塩化物をキラル補助部Ｒ^cおよび有機塩基と反応させて、下記式の置換ケトエステル誘導体を得る段階；（式中、Ｒ^cはであり、Ｒ^aは、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニルもしくはシクロヘキシルであり；Ｒ¹³は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニルもしくはシクロヘキシルであり；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は独立に（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルであるか、あるいはＲ¹⁴とＲ¹ ⁵ が一つになってピペラジニルもしくはピロリジニルから成る群から選択される５員もしくは６員の複素環を形成することができる）ｆ）置換ケトエステル誘導体を還元剤によって還元して、下記式のヒドロキシ誘導体を得る段階；ｇ）前記ヒドロキシ誘導体を有機溶媒中でハロゲン化剤によってハロゲン化して、下記式のハロゲン誘導体を得る段階；（式中、ＸはＢｒ、ＣｌもしくはＩである）ｈ）４−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル安息香酸メチルの塩を、有機溶媒中で前記ハロゲン誘導体でアルキル化して、下記式のキラル補助部フェノキシフェニル酢酸誘導体を得る段階；ｉ）水性有機溶媒混合液中で、無機塩基によって、前記フェノキシフェニル酢酸誘導体からキラル補助部を加水分解にて外して、下記式のフェノキシフェニル酢酸を得る段階；ｊ）前記フェノキシフェニル酢酸を溶媒中で塩素化剤と反応させて、下記式の酸塩化物を得る段階；ｋ）前記酸塩化物をアンモニア源と反応させて、下記式のアミドを得る段階；ｌ）塩基および溶媒の存在下に、前記アミドを４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライドでアルキル化して、下記式のスルホンアミドを得る段階；ｍ）前記スルホンアミドを溶媒中無機塩基で加水分解して、下記式の酸の塩を得る段階；ｎ）前記塩を無機酸で中和して、下記式の二酸を得る段階；ｏ）前記二酸を有機溶媒中で２当量のα−メチルベンジルアミンと反応させて、下記式のジアステレオマー塩を得る段階；ｐ）前記塩を無機酸で分解して、下記式の光学的に富化された異性体豊富な酸を得る段階；ｑ）前記光学的に富化された酸を溶媒中または混合溶媒中で塩基と反応させて、下記式Ｉの化合物である二カリウム塩を得る段階；を有してなる方法。２．段階ａでの塩基が、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムの炭酸塩；ナトリウム、カリウムもしくはリチウムのｔ−ブトキシド；ナトリウム、カリウムもしくはリチウムのｔ−アミレート；ナトリウム、カリウムもしくはリチウムの水酸化物；ナトリウム、カリウムもしくはリチウムの水素化物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。３．段階ａでの非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される請求項２に記載の方法。。４．アシル化段階ｂでのルイス酸が、ＡｌＣｌ₃、ＦｅＣｌ₃、ＴｉＣｌ₄およびＢＦ₃−エーテラートからなる群から選択される請求項３に記載の方法。５．アシル化段階ｂでの有機溶媒が、塩化メチレンおよびジクロロベンゼン類からなる群から選択される請求項４に記載の方法。６．加水分解段階ｃでの塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＣＨ₃、ＫＯＣＨ₃、ＫＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＮａＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＫＯｔ−ブチルおよびＮａＯｔ−ブチルからなる群から選択される請求項５に記載の方法。７．加水分解段階ｃでの溶媒が、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される請求項６に記載の方法。８．段階ｄでの塩素化剤が、オキサリルクロライド、ＳＯ₂Ｃｌ₂、ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₃およびＰＣｌ₅からなる群から選択される請求項７に記載の方法。９．段階ｄでの溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される請求項８に記載の方法。１０．段階ｅでのキラル補助部が、からなる群から選択される請求項９に記載の方法。１１．段階ｅでの有機塩基が、トリエチルアミン、ピリジンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される請求項１０に記載の方法。１２．段階ｆでの還元剤が、ＮａＢＨ₄、ＮａＣＮＢＨ₃およびＮａ（ＯＡｃ）₃ ＢＨからなる群から選択される請求項１１に記載の方法。１３．段階ｆでの溶媒が、テトラヒドロフラン−水、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドから成る群から選択される請求項１２に記載の方法。１４．ハロゲン化段階ｇでのハロゲン化剤が、ＰＢｒ₃、ＣＢｒ₄−Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃ 、ＮＢＳ−ＤＭＦ、ＰＣｌ₃、ＣＣｌ₄−Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃およびＮＣＳ−ＤＭＦからなる群から選択される請求項１３に記載の方法。１５．ハロゲン化段階ｇでの有機溶媒が、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびトルエンからなる群から選択される請求項１４に記載の方法。１６．段階ｈでの有機溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される請求項１５に記載の方法。。１７．キラル補助部加水分解段階ｉでの無機塩基が、ＬｉＯＨ−Ｈ₂Ｏ₂、ＬｉＯＨ、ＫＯＨもしくはＮａＯＨからなる群から選択される請求項１６に記載の方法。１８．キラル補助部加水分解段階ｉでの水性有機溶媒混合物が、テトラヒドロフラン、トルエン−水、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールおよびｔ −ブタノールからなる群から選択される請求項１７に記載の方法。。１９．段階ｊでの塩素化剤が、オキサリルクロライド、ＳＯ₂Ｃｌ₂、ＰＯＣｌ₃ 、ＰＣｌ₃およびＰＣｌ₅からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。２０．段階ｊでの溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される請求項１９に記載の方法。２１．段階ｋでのアンモニア源が、ＮＨ₃（ガス）、水性水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム−Ｎａ₂ＣＯ₃および塩化アンモニウム−Ｋ₂ＣＯ₃からなる群から選択される請求項２０に記載の方法。２２．段階ｌでの塩基が、ＮａＯｔ−アミル、ＫＯｔ−アミル、ＮａＯｔ−ブチル、ＫＯｔ−ブチル、ＮａＨおよびＫＨからなる群から選択される請求項２１に記載の方法。２３．段階ｌでの溶媒が、テトラヒドロフランおよびトルエンからなる群から選択される請求項２２に記載の方法。２４．段階ｍでの無機塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨからなる群から選択される請求項２３に記載の方法。２５．段階ｍでの溶媒が、テトラヒドロフラン−水からなる群から選択される請求項２４に記載の方法。２６．中和段階ｎでの無機酸が、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄およびＨＮＯ₃からなる群から選択される請求項２５に記載の方法。２７．段階ｏでの有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノールおよびｔ−ブタノールからなる群から選択される請求項２６に記載の方法。２８．分解段階ｐでの無機酸が、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄およびＨＮＯ₃からなる群から選択される請求項２７に記載の方法。２９．段階ｑでの塩基が、ＫＯＨ、ＫＯＣＨ₃、ＫＯＣＨ₂ＣＨ₃およびＫＯｔ− ブチルからなる群から選択される請求項２８に記載の方法。３０．段階ｑでの溶媒が、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項２９に記載の方法。