KR920011021B1 - 3r-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4r-크로마놀에 대한 광학적 분할방법 - Google Patents

3r-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4r-크로마놀에 대한 광학적 분할방법 Download PDF

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Abstract

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Description

3R-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4R-크로마놀에 대한 광학적 분할방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 3R-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4R-크로마놀(또한, 3R,4R-[(3-카복시페닐)메틸]-6-[(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4올이라고도 명명함)의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 공정에서는, 상응하는 라세미 화합물인 (±)-시스-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4-크로마놀을 퀴닌을 사용하여 메탄올로부터 순수하고, 결정성이며, 용해성이 보다 적은 일반식(I)화합물의 다이아스테레오이성체 퀴닌염을 단리시킴으로써 분할시킨다.
화합물(I)은 유럽 공개 특허원 제313295호에 상세히 기재된 바와 같이 5-리폭스게나제 효소의 공지된 억제제 및 류코트리엔 수용체의 길항 물질이므로 포유동물에서 천식, 관절염, 건선, 궤양, 심근 경색증 및 이와 관련된 질병상태를 예방 및 치료하는데 유용하다.
이제까지 화합물(I)은 일반식(I)화합물의 메틸에스테르에 의해 수득하였고, 이를 다음 단계에서 다이아스테레오이성체 R-O-아세틸만델레이트 에스테르의 분리에 의해 상응하는 라세미 화합물을 분할시킴으로써 수득하였다.
상기 방법은 에스테르화 및 가수분해의 분리된 화학 단계를 포함한다. 따라서 바람직한 목표는 시스-산을 쉽게 형성되고 분해되는 다이아스테레오이성체 염의 형태로 직접 분할시키는 방법을 찾아내는 것이며, 이 목표는 본 발명에 의해 충족되었다.
퀴닌은 라세미 유기산의 분할에 이미 사용되었다. 그러나, 원하는 다이아스테레오이성체 염을 장황한 분별 결정법을 사용하지 않고 우수한 수율로 수득하려면 퀴닌의 사용은 상기 원하는 염이 결정성이어야 할 뿐만 아니라 이와 구조적으로 밀접하게 관련된 다이아스테레오이성체 염 보다 상당히 용해성이 적어야할 것을 요구하므로, 어떠한 주어진 경우에 있어서 그의 사용이 성공적일 것을 확신할 수는 없다. 문헌[Wheland, “Advanced Organic Chemistry”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York, 1960, page 312; and “Left and Right Drugs”, Science 84, American Association for the Advancement of Science, Washington, D.C., June, 1984, page 11]참조.
본 발명은 하기의 (a),(b) 및 (c)단계들을 포함하는 상술한 바와 같은 절대 입체화학 일반식(I)의 3R-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4R-크로마놀 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다:
(a) 라세미 시스-3-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4-크로마놀과 적어도 1/2몰량의 퀴닌을 약 20 내지 65℃의 온도범위하의 메탄올중에서, 일반식(I)화합물의 에난티오머의 퀴닌염이 거의 없이 일반식(I)화합물의 퀴닌염이 결정화되도록 하는 농도로 배합시키고; (b) 상기 일반식(I)화합물의 퀴닌염을 통상적으로 회수하며; (c) 반응-불활성 용매중에서 상기 퀴닌염을 산으로 통상적으로 산성화시켜 상기 일반식(I)화합물을 생성한다.
상기 및 본 발명의 다른 부분에서 사용한 바와 같이, “반응-불활성 용매”란 표현은 원하는 생성물의 수율에 불리한 영향을 미치는 방식으로 출발물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호 작용하지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 지칭하는 것이다.
본 발명은 또한 일반식(I)화합물의 상기 퀴닌염의 모액으로부터 에난티오머 3S-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4S-크로마놀의 조 퀴닌염을 부산물로서 회수하는 단계, 상응하는 3S,4S-유리산을 형성하기 위한 상기 3S,4S-염의 산 가수분해단계, 상응하는 3S,4-크로마논을 형성하기 위한 존스 시약을 사용한 상기 유리산의 산화단계, 라세미 3-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4-크로마논을 형성하기 위한 상기 3S,4-크로마논의 라세미화 단계를 추가로 포함하는 공정 및; 3R-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4R-크로마놀의 퀴닌 염, 그 자체에 관한 것이다.
본 발명은 쉽게 수행된다. 따라서, 라세미 시스-3-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4-크로마놀을 퀴닌 적어도 0.5몰당량(대개 약 1몰당량)과 간단히 배합하여 재순환시키기 위한 바람직하지 못한 에난티오머인 다이아스테레오이성체 염의 회수를 촉진한다.
메탄올의 양은 바람직하지 못한 염을 최소로 회수하거나 또는 동시에 회수하지 않고 바람직한 염의 회수를 높이는 수준에서 고정시킨다. 예를들면, 원하는 생성물을 주변의 온도(약 20 내지 27℃)에서 회수할때, 메탄올의 최중 부피는 도입된 라세메이트의 g당 약 20 내지 30ml이 될것이다. 상기 염의 성질은 환류 메탄올중에서 등명한 용액을 형성시키기에 충분한 메탄올(예를들면, 메탄올 약 30ml/라세메이트 g)을 사용하므로써 개선되며 청정화로부터의 여액의 부피는 증류시켜 감소시킨다. 부피와 온도는 서서히 감소시키고 침지기간, 예를들면 주변의 온도에서 2 내지 20시간 후에 생성물을 단리시키는 것이 바람직하다.
상기 일반식(I)의 원하는 에난티오머 유리산을 형성시키기 위해 중간체 퀴닌 염을 반응-불활성 용매중에서 강산(일반적으로 pKa가 3미만; 적어도 1몰당량)으로 처리함으로써 통상적으로 가수분해시킨다. 특히 편리한 것은 원하는 유리산이 형성될때 상기 유리산을 추출시키는 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 유기용매의 존재하에 수중의 무기산(예를들면 HCl 또는 H2SO4) 또는 유기 설폰산(예를들면 CH3SO3H 또는 C6H6SO3H)이다.
온도는 중요하지 않지만, 가열 또는 냉각 비용을 없애기 위해서 편리하게 주변온도로 한다. 생성물은 유기용매로부터, 예를들면 스트립핑하고/하거나 비-용매를 가함으로써 통상적으로 회수한다.
재순환시키기 위해, 조 3S,4S-에난티오머를, 바람직하게는 그의 다이아스테레오이성체 퀴닌 염의 형태로, 스트립핑하고/하거나 비-용매를 가함으로써 모액으로부터 통상적으로 회수한다. 상기 염을 상기와 같이 가수분해시키고, 산화시키며(예를들면, EP 313295(상기에 인용됨)에 상세히 설명된 방법에 따라 존스시약으로) 생성된 케톤은 0 내지 50℃의 온도 범위, 편리하게는 주변온도에서 강염기(대개 카복실산을 그의 염으로 전환시키기에 필요한 과량의 염기, 예를들면 메탄올중의 나트륨 메톡사이드 약 110몰%)의 작용에 의해 라세미화시킨다. 재순환시키기 위해, 상기 라세미 케톤을 또다시 인용한 EP 313295의 방법에 따라 환원시킴으로써 상응하는 C.4알콜(본 발명의 출발물질)로 환원시킨다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 예시되지만, 이 실시예는 본 발명의 상세한 부분을 제한하지는 않는다.
[실시예]
3R-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4R-크로마놀(I)
라세미 시스-3-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4-크로마놀(15.0g, 32.2밀리몰)을 용액을 수득할때까지 스팀욕상의 비등 메탄올(400ml)중에 서서히 가한다. 퀴닌(12.3g, 32.4밀리몰)을 메탄올(50ml)중에 용해시키고 상기 두 용액을 혼합한 다음 3일동안 교반하면서 냉각시킨다. 진공여과시켜 백색의 고형물로서 표제 생성물의 퀴닌염을 모으고, 메탄올로 세척하여 공기 건조시킨다(11.78g; 융점 201 내지 203.5℃). 상기 퀴닌염(11.72g)을 비등 메탄올(1050ml)에 부분씩 가한다. 용액 수득시, 뜨거운 용액을 홈이 있는 여과지로 여과시켜 탁함을 제거하고 이어서 용매를 대기증류시켜 부피를 320ml로 감소시킨다. 상기 용액을 농축시킨 후에, 즉시 결정화를 시작하여 밤새 주변온도에서 수행한다.
진공 여과시켜 백색의 고형생성물을 모으고 공기 건조시켜 정제된 표제 생성물의 퀴닌 염 9.4g을 얻는다(융점 204 내지 206℃).
Figure kpo00002
.
빠르게 교반시키는 염산(1N,75ml)과 에틸 아세테이트(200ml)의 이중상 혼합물에 상기 퀴닌염(9.34g)을 가한다. 상기 상들은 분리되고 수성상을 에틸 아세테이트(100ml)로 다시 추출한다. 유기상을 합하여 황산나트륨(10g)으로 건조시키고, 여과시키며 75ml로 농축시킨다. 정치시키자 마다 백색의 고형물로서 결정화된 본 표제 생성물(4.94g)을 여과시켜 모으고 공기 건조시킨다; 융점 186 내지 188℃;
Figure kpo00003
(테트라하이드로푸란, c=0.47),
상기 퀴닌 염을 단리시켜 생성한 여과물을 스트립핑하여 불순한 다이아스테레오이성체 퀴닌 염, 즉 표제생성물의 에난티오머의 퀴닌 염을 수득한다. 이 염을 같은 방법으로 가수분해시켜 본 출발물질로 재순환시키는데 주로 유용한 본 표제 생성물의 3S,4S-에난티오머를 수득한다.

Claims (4)

  1. 하기 (a),(b) 및 (c) 단계들을 포함하는 하기 일반식(I)의 3R-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4R-크로마놀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    Figure kpo00004
    (a) 라세미 시스-3-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4-크로마놀과 적어도 1/2몰량의 퀴닌을 약 20℃ 내지 약 65℃의 온도범위하, 메탄올중에서 20 내지 30ml의 메탄올/라세메이트 g의 양으로 배합하여 일반식(I)화합물의 퀴닌염이 일반식(I)화합물의 에난티오머의 퀴닌염으로 실질적으로 오염되지 않고 결정화되도록 하고; (b) 상기 일반식(I)화합물의 퀴닌염을 통상적으로 회수하며; (c) 반응-불활성 용매중에서 상기 퀴닌염을 산으로 통상적으로 산성화시켜 상기 일반식(I)화합물을 생성한다.
  2. 제1항에 있어서, 퀴닌의 몰량이 약 0.5 내지 1.5범위인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(I)화합물의 퀴닌염을 주위온도에서 단리시키는 방법.
  4. 3R-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4R-크로마놀의 퀴닌염.
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