PT94888A - Processo de resolucao optica para 3r-(3-carboxibenzil)-6-(5-fluoro-2-benzotia- zolil)metoxi-4r-cromanol. - Google Patents

Description

3- 0 presente invento diz respeito a um processo para a preparação de 3R-3-(carboxibenzil)-6--(5-fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-4R-cromanol que tem a fórmula

3- OH

---(I) alternativamente denominada 3R, 4R-/*( 3-carboxifenil/metil) -6--/”(5-f luoro-2-benzotiazolil )metoxi/-3,4-dihidro-2H-benzopin--4-ol. Neste processo o composto racémico correspondente, (í)-cis-(3-carboxibenzil)-6-5-fluoro-2-benzotiazolil)metoxi--4-cromanol é resolvido com a utilização de quinino, com isolamento do sal diastereomérico de quinino puro, cristalino, menos solúvel de (I) a partir de metanol. 0 composto (I) é um inibidor conhecido da enzima 5-lipoxgenase e antagonista de receptores de leucotrieno, e, por isso, é valioso na prevenção ou tratamento de asma, artrite, psoríase, úlceras, enfarte de miocár-dio e estados de doença relacionados em mamíferos, conforme descrito no pedido de patente europeia publicado ΝΩ. 313295. 0 composto (I) era obtido até agora por intermédio do éster metílico do composto da fórmula (I), que, por sua vez, tinha sido, obtido por resolução do composto racémico correspondente por meio da separação de ésteres 4-

diastereoméricos R-O-acetilmandelato. Este processo implica as fases químicas descontínuas de esterificação e hidrólise. Assim, tem sido um objectivo desejável encontrar um processo para a resolução directa do cis-ácido na forma de um sal dias-tereomérico facilmente formado e decomposto, um objectivo que foi atingido pela presente invenção. 0 quinino tem sido utilizado na resolução de ácidos orgânicos .racémicos. No entanto, a sua utilização não garante sucesso em qualquer caso dado, visto que necessita não só de que o sal diastereomérico desejado seja cristalino, mas também que seja significativamente menos solúvel do que o seu sal diastomérido estrutural e intimamente relacionado, se se desejar que o sal seja obtido com bom rendimento sem processos de cristalização fraccionada fastidiosos. Cf. Wheland, "Advanced Organic Chemistry" , 3ã ed., Jonh Wiley and Sons, Inc., Nova York, 1960, página 312; e'"Left and Right Drugs", Science 84, American Association for the Advancement of Science, Washington, D.C., June, 1984, página 11. A presente invenção tem em vista um processo para a preparação de 3R-(3-carboxibenzil)-6-(5--fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-4R-cromanol, que tem a fórmula (I) estereoquímica absoluta, conforme descrito acima, ou um seu sal, o qual compreende as fases de: (a) combinação de cis-3-(3-carboxibenzil)-6-(fluo ro-2-benzcbtiazolil )metoxi-4-cromanol racémico com pelo menos uma meia quantidade molar de quinino em metanol a uma temperatura na gama de cerca 20-652C, numa.concentração tal que o sal de quinino do composto da fórmula (I) cristaliza substancialmente livre do sal de quinino do enantiómero de (I); (b) recuperação convencional do referido sal de quinino do composto da fórmula (I); e \ Ν ' . (c) acidificação convencional do referido sal de quinino com ácido num dissolvente inerte à reacção para produzir o referido composto da fórmula (I). A expressão "dissolvente inerte à reacção", utilizada na presente descrição acima e noutros lugares, diz respeito a um dissolvente ou mistura dissolvente que não interactua com materiais de partida, reagentes, produtos de maneira que prejudica o rendimento do produto desejado . A presente invenção tem também em vista aquele processo, que compreende também a recuperação como subproduto sal de quinino impuro de enantiomérico 3S-(3--carboxibenzil)-6-(5-fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-4S-croma-nol a partir dos licores mãe do referido sal de quinino do composto da fórmula (I), hidrólise ácida do referido sal-3S,4S oxidação do referido ácido livre com Reagente Jones para formar a 3S^,4-cromanona, e racemização da referida 3S_, 4-cromano-na para formar 3-(3-carboxibenzil)-6-(5-fluoro-2-benzotiazolil4 metoxi-4-cromanona; e ao sal quinino de 3R-(3-carboxibenzil)--6-(5-fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-4R-cromanol, per se. A presente invenção é realizada com facilidade. Assim, combina-se simplesmente cis-3-(3-car-boxibenzil)-6-(5-fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-4-cromanol ra-cémico com pelo menos 0,5 equivalentes molares de quinino (geralmente 1 equivalente molar para facilitar a recuperação do sal diastereomérico, isto é, o enantiómero não desejado, para reciclagem. A quantidade de metanol é estabelecida num nível que proporciona uma grande recuperação do sal desejado, com recuperação concorrente mínima ou nenhuns. Por exemplo, quando o produto desejado é recuperado à temperatura ambiente (cerca de 20-279C), o volume final será de cerca 20-30 ml/g of racemato introduzido; Melhora-se a qualidade do sal empregando metanol suficiente para formar uma solução clarificável em metanol em refluxo (por exemplo, cerca de 30 ml de metanol/g 6-

de racemato, com redução destilada do volume do filtrado proveniente da clarificação. Prefere-se reduzir volumes e temperaturas lentamente, e isolar o produto depois de um período de digestão, por exemplo 2-20 horas à temperatura ambiente. O sal de quinino intermédio é con-cencialmente hidrolisado para formar o ácido livre enantiomé-rico desejado que tem e fórmula (I) acima por meio de tratamento com um ácido forte (geralmente de pK menor que 3; pelo menos um equivalente) num dissolvente inerte à reacção. São particularmente convenientes ácidos minerais (por exemplo HC1 ou HgSC^) ou um ácido sulfónico orgânico (por exemplo CH^SOgH ou CgHgSO^H) em água na presença de dissolvente orgânico imis-cível em água, por exemplo acetato de etilo que extrairá o ácido livre desejado à medida que vai sendo formado. A temperatura não é rigorosa, mas é convenientemente a temperatura ambiente para evitar o custo do aquecimento ou arrefecimento. O produto é convencionalmente recuperado a partir do dissolvente orgânico, por separação e/ou por meio da adição de um não dissolvente.

Para fins de reciclagem, o 3£,4.S-enantiómeros impuro, preferivelmente na forma do seu sal de quinino diastereomérico, é recuperado convencionalmente a partir de outras licores mão por meio de separação e/ou por adição de um não dissolvente. Este sal é hidrolisado conforme descrito acima, oxidado (por exemplo com Reagente Jones segundo os métodos descritos pormenorizadamente em EP 313295 (mencionada acima) e a cetona resultante é racemizada por meio da acção de uma base forte (geralmente um excesso da necessária para transformar o ácido carboxílico no seu sal, por exemplo cerca de 110 moles % de metóxido de sódio em metanol) a uma temperatura na gama de 0-50QC, convenientemente à temperatura ambiente. Para fins de reciclagem, a cetona racémica é reduzida ao C. 4 álcool correspondente (o material de partida do método presente) por redução também de acordo com métodos descritos na citada EP 313295. -Ί

Α presente invenção é descrita pelo exemplo que se segue, mas não está limitada aos seus pormenores .

EXEMPLO 3R-(3-Carboxibenzil)-6-(5-fluoro-2-benzotiazolil)-metoxi-4R-cromanol (I)

Adicionou-se lentamente cis-3-(3--carboxibenzil)-6-(5-fluoro-2-benzotiazol)metoxi-4-cromanol (15,0 g, 32,2 mmoles) a metanol em ebulição (400 ml) num banho de vapor até se obter solução. Dissolve-se quinino (12,3 g, 32,4 mmoles) em metanol (50 ml) e as duas soluções foram combinadas e deixadas a arrefecer com agitação durante 3 dias. 0 sal de quinino do produto em título na forma de sólido branco foi recolhido por meio de filtração de vácuo, lavado com metanol e seco ao ar (11,78 g, p.f. 201-203,52C). Este sal de quinino (11,72 g) foi adicionado em porções a metanol em ebulição (1050 ml). Quando se obteve solução, filtrou-se a solução quente através de papel filtro estriado para eliminar turvação e o volume foi depois reduzido para 320 ml por meio de destilação atmosférica do dissolvente. Depois de concentração da solução, iniciou-se imediatamente a cristalização e deixou-se a cristalização prosseguir toda a noite à temperatura ambiente. O produto sólido branco foi recolhido por meio de filtração em vácuo, e seco ao ar para dar 9,4 g de sal de quinino purificado do produto em título (p.f. 204-2062C). /alfa7^5= =-32,82 (metanol, c=0,56). Adicionou-se o sal de quinino (9,34 g) a uma mistura bifásica de ácido clorídrico (IN, 75 ml) e -8-

acetato de etilo (200 ml) mantida em agitação. Separaram-se as fases e extraiu-se novamente a fase aquosa com acetato de etilo (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio (10 g), filtradas e concentradas para 75 ml. O presente produto em título (4,94 g) , que cristalizou na forma de um sólido branco mantendo-o em repouso, foi recolhido 25 por filtração e seco ao ar; p.f. 186-1882C; /alfa7D = +83,32 (tetraidrofureno, c=0,47). O filtrado de isolamento do sal de quinino acima é separado para proporcionar sal de quinino diastereomérico impuro, isto é, o sal de quinino do enantióme-ro do produto em título. Este é hidrolisado de maneira análoga para dar o 3S,4S-enantiómero do presente produto em título utilizado principalmente para fins de reciclagem para o presente material.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES; 1¾. - Processo para a preparação de 3R-(3-carboxibenzil)-6-(5-fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-4R--cromanol, da fórmula OH

   ---(I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, caracterizado por compreender as fases de; (a) combinação de cis-3-(3-carboxibenzil)-6-(5-fluoro--2-benzotiazolilo)metoxi-4-cromanol com pelo menos uma quantidade meio molar de quinino em metanol a uma temperatura na gama de cerca de 202C a cerca de 65°C, numa concentração tal que o sal quinino do composto da fórmula (i) cristalize substancialmente não contaminado pelo sal de quinino do enantióme-ro do composto da fórmula (I): (b) recuperação convencional do referido sal quinino do composto da fórmula (I); e (c) acidificação convencional do referido sal quinino com ácido num dissolvente inerte a reacção para produzir o re- -10- ferido composto da fórmula (I) 2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade molar de quinino estar na gama de cerca de 0,5 a 1,5. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sal quinino do composto da fórmula (I) ser isolado à temperatura ambiente a partir de cerca de 20-30 ml de metanol por grama do composto racémico utilizado no processo. Lisboa, 2 de Agosto de 1990

   1. PEREIRA DA CRUZ

   HUA VICTGH CQftSQN, 10-A, 1/ 1200 Ltô-OÁ