CZ279737B6 - Způsob výroby 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)m ethoxy-4R-chromanolu - Google Patents
Způsob výroby 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)m ethoxy-4R-chromanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279737B6 CZ279737B6 CS903817A CS381790A CZ279737B6 CZ 279737 B6 CZ279737 B6 CZ 279737B6 CS 903817 A CS903817 A CS 903817A CS 381790 A CS381790 A CS 381790A CZ 279737 B6 CZ279737 B6 CZ 279737B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- salt
- benzothiazolyl
- fluoro
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení spočívá v tom, že se racemický výchozí produkt smísí s 0,5 až 1,5 molárního množství chyninu v methanolu při teplotě 20 až 65 stupňů C v koncentraci, v niž chyninová sůl sloučeniny vzorce I krystalizuje v podstatě bez znečištění solí enanciomeru, chyninová sůl se izoluje a rozloží působením kyseliny v inertním rozpouštědle za získání sloučeniny vzorce I.ŕ
Description
Způsob výroby 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl) methoxy-4R-chromanolu a chininová sůl této sloučeniny jako meziprodukt .
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanolu a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny a chininové soli tohoto 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanolu, která představuje meziprodukt tohoto postupu. Při tomto postupu se dělí odpovídající racemická sloučenina při použití chininu s následnou izolací čisté, krystalické, méně rozpustné diastereomerní chininové soli z methanolu.
Dosavadní stav techniky
Shora uvedená sloučenina se někdy označuje jako 3R, 4R-[(3-karboxyfenyl)methyl]-6-[(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ol. Tato sloučenina připravená postupem podle uvedeného vynálezu je známým inhibitorem enzymu 5-lipoxygenázy a antagonistou leukotrlenových receptorů a z tohoto důvodu představuje cenné léčivo pro léčení nebo prevenci astma, zánětu kloubů, lupenky, vředových chorob, infarktu myokardu a podobných dalších onemocnění u savců, což je podrobně uvedeno například v publikované evropské patentové přihlášce č. 313295.
Tato shora uvedená sloučenina tzn. 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol, byla až dosud získávána přes svůj methylester, který byl připraven dělením odpovídající racemické sloučeniny prostřednictvím dělení diastereomerních esterů kyseliny R-O-acetylmandlové. Tento postup v sobě zahrnuje zvlášť prováděné chemické stupně esterifikace a hydrolýzy. Ze shora uvedeného vyplývá, že by bylo žádoucí najít postup pro přímé oddělení cis-kyseliny ve formě snadno vytvořené a rozložitelné diastereomerní soli. Nalezení takovéhoto ekonomicky schůdného postupu je cílem uvedeného vynálezu.
Chinin byl již dříve využíván pro dělení racemických organických kyselin. Jeho použití však není vždy úspěšné, protože je zapotřebí nejen to, aby požadovaná diastereomerní sůl byla krystalická, ale musí být také méně rozpustná než její strukturně příbuzná diastereomerní sůl v případě, že má být získána v dobrém výtěžku bez složitých frakčních krystalizací, jako bylo uvedeno v publikacích: Wheland Advanced Organic Chemistry, 3rd. Ed., John Wiley & Sons, lne., New York, 1960, str. 312; a Left and Right Drugs:, Science 84, Američan Association For the Advacement of Science, Washington, D.C., červen 1984, str. 11.
Podstata vynálezu
Podstata způsobu přípravy 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanolu vzorce I:
-1CZ 279737 B6
(I) nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že se smísí racemický cis—3—(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)-methoxy-4-chromanol s 0,5 až 1,5 násobným molárním množstvím chininu v methanolu při teplotě v rozmezí od 20 do 65 °C o koncentraci, při které chininová sůl sloučeniny vzorce I krystaluje v podstatě bez kontaminace chininovou solí enantiomeru sloučeniny vzorce I, potom se obvyklým způsobem izoluje chininová sůl sloučeniny vzorce I a tato chininová sůl se okyselí působením kyseliny v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, přičemž se získá sloučenina vzorce I.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se chininová sůl sloučeniny vzorce I izoluje při teplotě místnosti za použití přibližně 20 až 30 mililitrů methanolu na 1 gram použité racemické sloučeniny.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží chininová sůl 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)-methoxy-4R-chromanolu vzorce I:
(I) přičemž tato sloučenina představuje meziprodukt postupu přípravy uvedeného 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanolu.
Rozpouštědlem, které je inertní za reakčních podmínek se rozumí rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, které nereagují s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty reakce, čímž by mohlo dojít ke snížení výtěžku požadovaného produktu.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží postup, při kterém se jako vedlejší produkt izoluje surová sůl chininu s enanciomerním 3S-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4S-chromanolem z matečného louhu po izolaci chininové soli slouče
-2CZ 279737 B6 niny vzorce I, potom následuje hydrolýza této soli za vzniku odpovídající 3S, 4S-volné kyseliny a oxidace této volné kyseliny Jonesovým činidlem za vzniku odpovídajícího 3S-4-chromanonu, který se potom racemizuje za vzniku racemického 3-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanonu a dále se připraví chininová sůl 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanolu stejným způsobem jako již bylo shora uvedeno·
Postup podle uvedeného vynálezu se provede velice snadno. Racemický cis-3-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4-chromanol se jednoduchým způsobem smísí s alespoň 0,5 molárního ekvivalentu chininu, přičemž v obvyklém provedení se používá přibližně jeden molární ekvivalent ke snadnější izolaci diastereomerní soli, to znamená nežádoucího enantiomeru, která se potom recykluje. Množství použitého methanolu se upraví takovým způsobem, aby se dosáhlo vysokého výtěžku požadované soli a minimálního podílu, popřípadě žádného podílu, nežádoucí soli. Například je možno uvést, že v případě provádění postupu výroby uvedeného produktu při teplotě okolí (to znamená asi 20 až 27 °C) je konečný objem asi 20 až 30 mililitrů na gram přivedeného racemátu. Kvalitu soli je možno zlepšit použitím dostatečného množství methanolu, přičemž se vyčistitelný roztok získá zahříváním při teplotě varu methanolu pod zpětným chladičem (to znamená asi 30 mililitrů methanolu na gram racemátu), potom následuje zmenšení objemu filtrátu získaného po vyčištění usazováním, přičemž toto zmenšení objemu se provede destilací. Výhodné je zmenšovat objem a teplotu pomalu a izolovat produkt po určité době vyluhování, například 2 až 20 hodin při teplotě místnosti.
Takto získanou chininovou sůl, která je meziproduktem uvedeného postupu, je možno běžným způsobem hydrolyzovat za získání požadované enanciomerní volné kyseliny vzorce I zpracováním se silnou kyselinou (obvykle s hodnotou pKa nižší než 3; v množství přinejmenším jeden molární ekvivalent) v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek. Zejména jsou k tomuto účelu vhodné anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo sírová, nebo organické sulfonové kyseliny (jako CH3SO3H nebo CgHgSO3H), používané ve formě vodných roztoků za současné přítomnosti organického rozpouštědla nemisitelného s vodou, jako je například ethylester kyseliny octové, pomocí kterého se extrahuje vznikající volná kyselina. Teplota nepředstavuje při provádění této reakce kritický parametr, ovšem obvykle se používá teploty místnosti, čímž se předejde nákladnému zahřívání a chlazení. Získaný produkt se obvykle izoluje z organického rozpouštědla, například stripováním a/nebo přídavkem nerozpouštědla (tzn. látky ve kterém je produkt nerozpustný).
Z důvodu recyklování se surový 3S,4S-enantiomer, ve výhodném provedení ve formě diastereomerní chininové soli, běžným způsobem oddělí od matečného louhu stripováním a/nebo přidáním nerozpouštědla (tzn. látky, ve které je produkt nerozpustný). Tato sůl se hydrolyzuje stejným způsobem jako bylo shora uvedeno, dále se oxiduje (například za použití Jonesova reakčního činidla metodou podrobné uvedenou ve shora uvedeném evropském patentu č. 313295) a výsledný keton se racemizuje působením silné bazické látky
-3CZ 279737 B6 (obvykle v přebytku vzhledem k množství nutnému k převedení karboxylové kyseliny na její sůl, například se použije 110 mol. % methoxidu sodného a methanolu) při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C, přičemž obvykle se pracuje při teplotě místnosti. Pro účely recyklování se racemický keton redukuje na odpovídající alkohol obsahující 4 atomy uhlíku (výchozí látka tohoto postupu), přičemž tato redukce se provede stejným způsobem jako je podrobně uvedeno ve shora uvedeném evropském patentu č. 313295.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle uvedeného vynálezu bude objasněn podrobněji s pomocí následujícího příkladu, který je pouze ilustrativní a nijak neomezuje rozsah vynálezu.
Příklad
Postup přípravy 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanolu, sloučenina vzorce I.
Podle tohoto provedení byl racemický cis-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol (v množství 15,0 gramu, což představuje 32,2 mmolu) pomalu přidáván ke 400 mililitrům vroucího methanolu (400 mililitrů) na parní lázni, dokud nevznikl roztok, Chinin (v množství 12,3 gramu, což je
32,4 molu byl rozpuštěn v methanolu (50 mililitrů) a tyto dva uvedené roztoky byly spojeny a potom byly ponechány ochladit za míchání, což bylo prováděno po dobu 3 dnů. Chininová sůl požadovaného produktu uvedeného v záhlaví byla ve formě bílé pevné látky odfiltrována vakuovou filtrací, promyta methanolem a usušena na vzduchu (výtěžek 11,78 gramu; teplota tání 201 až 203,5 °C). Tato chininová sůl byla potom přidána po částech ke vroucímu methanolu (1 050 mililitrů). Takto získaný roztok byl za horka zfiltrován přes skládaný filtrační papír za účelem odstranění zákalu, potom byl objem zmenšen na 320 mililitrů atmosférickým oddestilováním použitého rozpouštědla. Potom byl získaný roztok zkoncentrován, potom nastala krystalizace, která probíhala po dobu přes noc při teplotě místnosti. Pevný bílý produkt byl oddělen filtrací za použití vakua a usušen na vzduchu, čímž bylo získáno 9,4 gramu vyčištěné chininové soli požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu.
Teplota tání 204 až 206 °C;
[a]25D = -32,8° (methanol, c=0,56).
K intenzivně promíchávané směsi obsahující kyselinu chlorovodíkovou (1 N roztok, v množství 75 mililitrů) a ethylacetátu (200 mililitrů) byla potom přidána chininová sůl (9,34 gramu). Jednotlivé fáze byly odděleny, přičemž vodná fáze byla znovu extrahována ethylacetátem (100 mililitrů). Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným (10 gramů), zfiltrován a zkoncentrován na objem 75 mililitrů. Požadovaná titulní sloučenina vykrystalovala ve formě pevné bílé látky (4,94 gramu), potom byla oddělena filtrací a usušena na vzduchu.
-4CZ 279737 B6
Teplota tání: 186 až 188 °C;
[a]25D = +83,3' (tetrahydrofuran, c=0,47).
Filtrát byl po oddělení výše uvedené chininové soli podroben stripování, přičemž byla získána znečištěná diastereomerní chininová sůl, to znamená chininová sůl enantiomeru požadovaného produktu. Tento produkt byl potom hydrolyzován podobným způsobem jako je uvedeno shora, čímž byl získán 3S, 4S-enantiomer požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto provedení, který byl použit zejména k recyklování a přidání k výchozímu materiálu.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanolu vzorce I:(I) nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny, vyznačující se tím, že se smísí racemický cis-3-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4-chromanol s 0,5 až 1,5 násobným molárním množstvím chininu v methanolu při teplotě v rozmezí od 20 do 65 °C, o koncentraci, při které chininová sůl sloučeniny vzorce I krystaluje v podstatě bez kontaminace chininovou solí enantiomeru sloučeniny vzorce I, potom se izoluje chininová sůl sloučeniny vzorce I a tato chininová sůl se okyselí působením kyseliny v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, přičemž se získá sloučenina vzorce I.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chininová sůl sloučeniny vzorce I izoluje při teplotě místnosti za použití přibližně 20 až 30 mililitrů methanolu na 1 gram použité racemické sloučeniny.
- 3. Chininová sůl 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanolu vzorce I:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/389,715 US4987231A (en) | 1989-08-04 | 1989-08-04 | Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ279737B6 true CZ279737B6 (cs) | 1995-06-14 |
Family
ID=23539421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903817A CZ279737B6 (cs) | 1989-08-04 | 1990-08-01 | Způsob výroby 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)m ethoxy-4R-chromanolu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4987231A (cs) |
| EP (1) | EP0411813A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0374384A (cs) |
| KR (1) | KR920011021B1 (cs) |
| CN (1) | CN1024550C (cs) |
| AU (1) | AU613838B2 (cs) |
| CA (1) | CA2022611C (cs) |
| CZ (1) | CZ279737B6 (cs) |
| DD (1) | DD296924A5 (cs) |
| EG (1) | EG19125A (cs) |
| FI (1) | FI92826C (cs) |
| HU (1) | HUT58734A (cs) |
| IE (1) | IE902805A1 (cs) |
| IL (1) | IL95213A (cs) |
| MY (1) | MY105933A (cs) |
| NO (1) | NO903420L (cs) |
| NZ (1) | NZ234761A (cs) |
| PH (1) | PH26568A (cs) |
| PL (1) | PL164164B1 (cs) |
| PT (1) | PT94888A (cs) |
| RU (1) | RU1834889C (cs) |
| YU (1) | YU47369B (cs) |
| ZA (1) | ZA916126B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59198471A (ja) * | 1983-04-26 | 1984-11-10 | Canon Inc | 複写装置 |
| US5059609A (en) * | 1987-10-19 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| US5539128A (en) * | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing cis(+)3-[4,6-dihydroxy chroman-3-ylmethyl]-4-methoxyaniline |
| DE102014010979B3 (de) | 2014-07-29 | 2015-11-05 | Sew-Eurodrive Gmbh & Co Kg | Verwendung eines Anzeigemittels eines Umrichters, Verfahren zum Betreiben eines Umrichters und Umrichter |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA739471B (en) * | 1972-12-22 | 1974-08-28 | Hoffmann La Roche | Chromane derivatives |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
| MX13485A (es) * | 1987-10-19 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos |
-
1989
- 1989-08-04 US US07/389,715 patent/US4987231A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-20 PH PH40874A patent/PH26568A/en unknown
- 1990-07-25 EP EP90308122A patent/EP0411813A1/en not_active Withdrawn
- 1990-07-27 IL IL9521390A patent/IL95213A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-01 JP JP2204937A patent/JPH0374384A/ja active Pending
- 1990-08-01 CZ CS903817A patent/CZ279737B6/cs unknown
- 1990-08-02 PT PT94888A patent/PT94888A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-08-02 MY MYPI90001295A patent/MY105933A/en unknown
- 1990-08-02 NZ NZ234761A patent/NZ234761A/xx unknown
- 1990-08-02 CA CA002022611A patent/CA2022611C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-02 PL PL90286327A patent/PL164164B1/pl unknown
- 1990-08-02 DD DD90343216A patent/DD296924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 RU SU904830536A patent/RU1834889C/ru active
- 1990-08-03 AU AU60191/90A patent/AU613838B2/en not_active Ceased
- 1990-08-03 IE IE280590A patent/IE902805A1/en unknown
- 1990-08-03 ZA ZA916126A patent/ZA916126B/xx unknown
- 1990-08-03 HU HU904892A patent/HUT58734A/hu unknown
- 1990-08-03 FI FI903861A patent/FI92826C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 NO NO90903420A patent/NO903420L/no unknown
- 1990-08-03 KR KR1019900011921A patent/KR920011021B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 CN CN90106753A patent/CN1024550C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-04 EG EG46390A patent/EG19125A/xx active
- 1990-08-06 YU YU152290A patent/YU47369B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT58734A (en) | 1992-03-30 |
| PT94888A (pt) | 1991-04-18 |
| KR910004610A (ko) | 1991-03-29 |
| HU904892D0 (en) | 1991-01-28 |
| FI903861A0 (fi) | 1990-08-03 |
| YU152290A (sh) | 1992-09-07 |
| PH26568A (en) | 1992-08-19 |
| IL95213A0 (en) | 1991-06-10 |
| AU6019190A (en) | 1991-02-07 |
| NO903420D0 (no) | 1990-08-03 |
| NO903420L (no) | 1991-02-05 |
| EG19125A (en) | 1994-07-30 |
| EP0411813A1 (en) | 1991-02-06 |
| CA2022611C (en) | 1999-03-23 |
| KR920011021B1 (ko) | 1992-12-26 |
| US4987231A (en) | 1991-01-22 |
| YU47369B (sh) | 1995-01-31 |
| AU613838B2 (en) | 1991-08-08 |
| RU1834889C (ru) | 1993-08-15 |
| IL95213A (en) | 1995-01-24 |
| MY105933A (en) | 1995-02-28 |
| CN1049160A (zh) | 1991-02-13 |
| FI92826B (fi) | 1994-09-30 |
| ZA916126B (en) | 1992-03-25 |
| IE902805A1 (en) | 1991-02-27 |
| CN1024550C (zh) | 1994-05-18 |
| FI92826C (fi) | 1995-01-10 |
| PL286327A1 (en) | 1991-03-25 |
| PL164164B1 (pl) | 1994-06-30 |
| DD296924A5 (de) | 1991-12-19 |
| NZ234761A (en) | 1991-09-25 |
| CA2022611A1 (en) | 1991-02-05 |
| JPH0374384A (ja) | 1991-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101501000A (zh) | 孟鲁司特和其胺盐的纯化方法 | |
| CS204046B2 (en) | Process for preparing /s/-alpha-cyano-3-phenoxybenzylalcohole | |
| EP2066638B1 (en) | Process for the purification of montelukast | |
| EP3271337B1 (de) | Verfahren zur herstellung von (4s)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidin-5-carbonitril | |
| US10927090B2 (en) | Buagafuran active pharmaceutical ingredient, preparation method and application thereof | |
| CZ279737B6 (cs) | Způsob výroby 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)m ethoxy-4R-chromanolu | |
| EP0965588B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine et les produits intermédiaires mis en oeuvre | |
| JPH04297490A (ja) | １７β アルカノイル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン類の新規な製造方法 | |
| EP0382506B1 (en) | Optically active diastereomer salts of tetrahydro-2-furoic acid | |
| JP2012506367A (ja) | 結晶性モンテルカストの塩 | |
| DE19532815A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Hydroxyphenoxy)-propionsäureestern | |
| IE44046B1 (en) | Improved method of synthesis of trans-2-phenylcycloprpylamine | |
| JP3032987B2 (ja) | 非ラセミの３―オキソシクロペンタンカルボン酸若しくは３―オキソシクロヘキサンカルボン酸又はそれらのｃ１―ｃ６アルコールとのエステルのラセミ化のための方法 | |
| EP0705815A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Arylaminoacrylsäurederivaten und deren Verwendung zur Herstellung von 4-Chinolon-3-carbonsäurederivaten | |
| CN114591219A (zh) | S-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法 | |
| US4916226A (en) | Optical resolution method for 3S-(3-pyridylmethyl)-6-(2-quinolyl)-methoxy-4S-chromanol | |
| US4451658A (en) | Process for producing substituted pyrroles | |
| EP0293294A2 (fr) | Nouvelles imidazo /1,2-a/ pyrimidines et leurs sels, leur procédé et les intermédiaires de préparation, l'application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| JPH02131A (ja) | ４―ハロ―４―メチル―３―ジアルコキシメチルペンタン酸エステル | |
| JPH06199809A (ja) | ２，５−ジブロモピリミジンの製造法 | |
| JPH0556327B2 (cs) | ||
| BE707008A (cs) | ||
| BE712744A (cs) | ||
| JPH05148176A (ja) | ５置換ベンゼンのホルミル化方法 | |
| JPH01203369A (ja) | ３‐〔（４‐ブロモ‐２‐フルオロフエニル）メチル〕‐３，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１‐フタラジン酢酸の改良された製造方法 |