BE879929A

BE879929A - Procede de preparation d'esters d'acide apovincaminique

Info

Publication number: BE879929A
Application number: BE0/198042A
Authority: BE
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1979-11-09
Filing date: 1979-11-09
Publication date: 1980-03-03

Description


  "Procédé de préparation d'esters

  
d'acide apovincaminique"

  
L'invention se rapporte à un procédé amélioré de préparation d'esters d'acide apovincaminique de formules générales (la) et/ou (Ib) :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
 <EMI ID=2.1>  

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
d'obtention de l'ester méthylique d'acide apovincaminique est de déshydrater l'ester méthylique d'acide vincaminique. Jusqu'ici la déshydratation a été exécutée conformément aux méthodes suivantes :
a) traitement thermique à 220[deg.]C (Tetrahedron Letters <EMI ID=5.1> 

  
1964 /)  <EMI ID=6.1>  <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1>  c) traitement à 1 ' ébullition dans de l'acide formique
(Tetrahedron Letters 1962. 1147-54; brevet hongrois n[deg.]
151.295; brevet français n[deg.]2.191.894) ; d) réaction avec de l'acide sulfurique dans du dichlorométhane (brevet hongrois n[deg.]160.367) ; e) traitement à l'ébullition dans de l'oxychlorure de phosphore ou réaction avec du pentoxyde de phosphore ou un halogénure de phosphore (brevet hongrois n[deg.]151.295) ;  f) traitement à l'ébullition dans un alcool en présence d'acide chlorhydrique (Chem. Zvesti 17, 41-53 /1963/)

  
Cette dernière méthode a aussi été utilisée lorsqu'on fait partir la réaction de l'acide vincaminique au lieu de son ester méthylique. Dans ce cas, en faisant bouillir l'aci-  de vincaminique avec l'alcool en présence d'un acide, l'es- 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
l'acide chlorhydrique peut être remplacé par d'autres acides . 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
préparer l'ester méthylique d'acide apovincaminique (apovincamine ) ; une de celles-ci seulement (méthode c) peut être appliquée pour préparer 1'ester éthylique. Les méthodes a), b) et c) ont le désavantage commun que la déshydratation est exécutée dans des conditiono réactionnelles sévères; par exemple la substance de départ est traitée à des températu- <EMI ID=14.1> 

  
conditions lea substances peuvent être détruites ou décomposées très aisément, le mélange de réaction prend une couleur foncée, il apparait des substances goudronneuses, des réactions secondaire indésirables peuvent se produire, etc. La méthode a), exécutée à 220[deg.]C, ne fournit le composé recher-

  
 <EMI ID=15.1>  b) on fait bouillir le mélange de réaction à 140[deg.]C pendant
24 heures et l'on obtient le produit final avec un rendement <EMI ID=16.1> 

  
si la substance de départ est mise à bouillir dans de l'acide formique pendant 5 heures. Après ébullition d'une heure, le

  
 <EMI ID=17.1> 

  
dernière méthode est l'emploi d'acide formique qui est un agent fortement corrosif, toxique et vésicant, dont les vapeurs attaquent les membranes muqueuses et forment des mélanges explosifs avec l'air. D'où, lorsqu'on utilise cette méthode pour la production à grande échelle, on rencontre divers problèmes et incommodités.

  
La méthode e) fournit l'apovincamine avec un très

  
faible rendement (environ 42%). 

  
La situation est légèrement meilleure avec les méthodes d) et f). Néanmoins, un désavantage commun de ces deux méthodes est que, comme dans les méthodes dont on a discuté plus  <EMI ID=18.1> 

  
aent pas les impuretés des substances; ainsi, à titre d'ex- j 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
tata donnés au tableau 1. 

  
Tableau 1 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
Les références qui décrivent les méthodes c), à) et f)  indiquent la qualité du produit final uniquement par son  point de fusion qui, comme montré ci-dessus, est insuffisant

  
 <EMI ID=21.1> 

  
comme décrit dans Tetrahedron Lettera 1962, 1147-54 (méthode  c) fond à 162-164[deg.]C. Le pouvoir rotatoire spécifique de cette
20

  
 <EMI ID=22.1> 

  
dans du chloroforme), comparativement à celui de l'(+)-apo- 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
Les méthodes d) et f ) ont été reproduites au laboratoire de la Demanderesse et il a été trouvé qu'elles fournisaent des produits de qualité médiocre, contaminée qu'ils sont par la substance de départ. Ainsi, à titre d'exemple, d'après les résultats de la chromatographie gazeuse, environ

  
 <EMI ID=24.1> 

  
réaction selon la méthode d). 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
Un autre désavantage de la réaction d'estérification est que

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
ester d'acide apovincaminique.

  
La déshydratation des esters d'acide vincaminique en estera d'acide apovincaminique est essentiellement une réaction équilibrée. Dès lors, si l'eau clivée dans la réaction reste dans le mélange de réaction, elle est en mesure d'inverser la réaction dans une certaine mesure et, de ce fait, une certaine quantité de l'acide apovincaminique se reconvertit en ester d'acide vincaminique. Ce fait a conduit la Demanderesse à la notion que si l'eau formée est continuellement éliminée à partir du mélange de réaction, la réaction équilibrée pourra être décalée pratiquement complètement vers la formation d'esters d'acide apovincaminique.

  
On a donc trouvé que les esters d'acide vincaminique, les esters d'acide épivincaminique et leurs mélanges peuvent être convertis simplement en esters d'acide apovincaminique lorsque la substance de départ est mise à réagir à température élevée, de préférence au point d'ébullition du mélange, avec un acide fort dans un solvant non miscible avec l'eau qui forme un mélange azéotropique avec l'eau, et que l'eau formée dans la réaction est continuellement éliminée du mélange par distillation azéotropique. L'enlèvement continu de l'eau déplace l'équilibre de la réaction vers la déshydratation et ainsi la réaction se fait pratiquement de manière quantitative, en obtenant un ester d'acide apovincaminique exempt d'eater d'acide vincaminique de départ. Cet avantage ne pouvait pas être obtenu par l'une quelconque des  <EMI ID=29.1> 

  
0,5 heure), contrairement à l'ébullition prolongée (durant fréquemment 5 à 24 heures) appliquée dans les méthodes connues. Conformément à l'invention la déshydratation est exécutée avec un acide non destructeur qui a l'avantage additionnel que le produit final n'est pas détruit ou décomposé

  
 <EMI ID=30.1> 

  
dement du procédé conforme à l'invention est très élevé

  
 <EMI ID=31.1> 

  
la différence des méthodes de déshydratation connues jusqu' ici, son utilisation n'est pas restreinte à la conversion de l'ester méthylique mais peut être aussi bien appliqué en vue de la déshydratation d'esters supérieures (tels que les esters d'éthyle, propyle et butyle). L'avantage le plus important du nouveau procédé est toutefois qu'il fournit l'ester d'acide apovincaminique à l'état très pur. D'après l'analyse chromatographique gazeuse, le produit obtenu par le nouveau procédé n'est pas contaminé par l'ester d'acide vincaminique de départ.

  
La déshydratation peut être exécutée dans tout solvant non miscible à l'eau qui forme un mélange azéotropique avec l'eau. Des solvants aromatiques de la série benzénique, fa-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
exigences. Le benzène, le toluène, le xylène, le chloroben-  zène etc peuvent être avantageusement utilisés comme solvants' dans la réaction conforme à l'invention. La température de  réaction dépend du point d'ébullition du solvant sélectionné.! 

  
La déshydratation peut être exécutée uniquement en la  présence d'un acide fort. La constante de dissociation acide  de l'acide, qui est une caractéristique de la force de l'a-  cide, doit être d'environ 10 &#65533;<2> ou davantage. Comme exigences  supplémentaires, l'acide appliqué ne pourra pas former un   <EMI ID=33.1> 

  
et l'acide sulfurique , qui sont en fait des acides forts, ne peuvent pas être employés dans le procédé de l'invention

  
 <EMI ID=34.1> 

  
d'eau, ils ne permettent pas l'enlèvement total de l'eau par distillation azéotropique.

  
Des exemples des acides organiques forts utilisables dans le procédé de déshydratation de l'invention sont les acides sulfoniques aromatiques monocycliques et bicycliques
(comme l'acide benzène-sulfonique, l'acide p-toluène-aulfonique, l'acide naphtalène-aulfonique, l'acide sulfosalicyli-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
Les esters d'acide vincaminique utilisés comme substances de départ dans le procédé de l'invention sont préparés de préférence par la synthèse, aisée à exécuter dans des conditions à grande échelle, décrite dans le brevet hongrois N[deg.]163.143. Un des objectifs de la Demanderesse est de combiner cette synthèse connue avec un nouveau stade, en vue d' apporter une méthode raisonnable à grande échelle de production d'esters d'acide apovincamine très purs avec un rendement élevé. La synthèse décrite dans le brevet hongrois cité donne comme produit final un mélange d'un acide vincaminique de formule générale (III)

  

 <EMI ID=37.1> 


  
et d'un acide épivinoaminique de formule générale (IV) 
 <EMI ID=38.1> 
 où H est comme défini plus haut. Le présent objet principal est de convertir ce mélange, sans séparer ou convertir les substances individuelles ou épimères, en l'ester respectif

  
 <EMI ID=39.1> 

  
échelle de déshydratation, plus commode que celles décrites

  
 <EMI ID=40.1> 

  
ges économiques particuliers puisque que les esters aussi bien vincaminiques qu'épivineaminiques fournissent le même ester apovincaminique par déshydratation, en pouvant de'ne

  
 <EMI ID=41.1> 

  
stances de départ et séparation ou conversion des épimères individuels).

  
Dès lors, conformément à une méthode préférée de l'invention, on exécute d'abord le mode opératoire décrit dans

  
 <EMI ID=42.1> 

  
générales (IIa) et/ou (IIb)

  

 <EMI ID=43.1> 


  
dans lesquelles R est comme défini plus haut, avec du earbonate d'argent sur celite, après quoi l'agent oxydant est  <EMI ID=44.1> 

  
savoir que l'on ajoute un acide approprié à la solution toluènique, sans isolation ou épimérisation des composés, et que l'on soumet la solution à une distillation azéotropique.

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
seulement augmente le rendement mais apporte aussi des avantoges technologiques significatifs en augmentant le débit de

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
Le procédé de l'invention est élucidé en détail  l'aide des exemples non limitatifs suivants.

  
 <EMI ID=50.1> 

  
On ehauffe à reflux pendant 0,5 heure un mélange de

  
 <EMI ID=51.1> 

  
période on enlève l'eau formée dans la réaction à partir du mélange par distillation azéotropique, en utilisant un piège

  
 <EMI ID=52.1> 

  
chromatographie sur couche mince (essai avec un mélange

  
 <EMI ID=53.1> 

  
(gel de silice) en plaque et on développe en vapeur d'iode}:
Lorsque la substance de départ ne peut plus être décelée par  <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
solution résultante sous vide à un volume final d'environ

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
on sépare par filtration la substance séparée, on la lave

  
 <EMI ID=62.1> 

  
On procède comme décrit à l'exemple 1, avec comme différence que les mélanges réactionnels dea compositions indiquées au tableau 2 sont utilisés. Les rendements et les données d'identification des produits sont cités au tableau 2.

  
Les spectres IR et UV des produite préparés selon les exemples 2 à 11 sont identiques à ceux des échantillons authentiques. Des examens ehromatographiquea sont exécutés en utilisant des plaques de siliea gel de qualité Kieselgel Merck comme adsorbant et un mélange 80:20:40 de chloroforme, éthanol et benzène comme solvant. Les chromatogrammes sont

  
 <EMI ID=63.1> 

  
cal dans de l'acide phosphorique et les chromatogrammes sont

  
 <EMI ID=64.1> 

  
lorsque par exemple on applique 100 mg du produit sur la plaque, on observe seulement une tache en trace à côté de la tache d'ester éthylique d'acide (+)-apovincaminique 

  
(Rf . environ 0,48). 

  

 <EMI ID=65.1> 


  

 <EMI ID=66.1> 
 

  

 <EMI ID=67.1> 


  

 <EMI ID=68.1> 
 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
dant 5 heures en atmosphère d'argon. La progression de la réaction est suivie par chromatographie sur couche minée comme décrit à l'exemple 1. Lorsque la réaction est finie et que l'on ne peut plus déceler la substance de départ, le mélange de réaction contient seulement de l'ester éthylique d'acide (+)-vincaminique et de l'ester éthylique d'acide (-)-épivincaminique. A ce stade on sépare par filtration lé

  
 <EMI ID=70.1> 

  
ène. On combine la liqueur de lavage et la liqueur-mère et  l'on ajoute 15 g d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté à

  
la solution toluènique. On fait bouillir le mélange de réac-  tion pendant 0,5 heure. Durant cette période l'eau formée  dans la réaction est éliminée du mélange par distillation  azéotropique en utilisant un piège Marcusaon. On suit la  progression de la réaction par chromatographie sur couche  mince comme décrit à l'exemple 1. 

  
Au terme de la déshydratation on refroidit la solution toluènique à la température ambiante, on lave avec 450 ml

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
drique aqueux 0,25 n. On combine les extraite aqueux acides, on ajuste le pH de la solution à 3 avec de l'ammoniaque aqueux concentré et l'on décolore la solution résultante  avec 1,5 g de carbone. On règle le pH de la solution décolorée à 9 avec de l'ammoniaque aqueux concentré et l'on extrait la solution alcaline résultante trois foie avec chaque fois 180 ml de dichlorométhane. On oombine lee solutions de dichlorométhane, on les sèche sur du sulfate de sodium, on  <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
filtration la substance séparée et on la lave avec 10 ml d'éthanol à 96%.

  
 <EMI ID=76.1> 

  
dans du chloroforme).

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
durant 5 heures en atmosphère d'argon. Les progrès de la réaction sont suivis par chromatographie sur couche mince comme décrit à l'exemple 1. Lorsque la réaction est achevée, on enlève par filtration le réactif carbonate d'argent/ celite et on lave avec 90 ml de toluène. On combine la liqueur-mère et la liqueur de lavage et l'on ajoute 15 g d'a-

  
 <EMI ID=79.1> 

  
que, On fait bouillir le mélange de réaction pendant 0,5 heure. Au cours de cette période on enlève l'eau formée dans la réaction à partir du mélange par distillation azéotropique en utilisant un piège Marousson. On suit la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince comme décrit à l'exemple 1.

  
A la fin de la réaction on refroidit la solution toluènique à la température ambiante, on la lave avec 450 ml de solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium puis avec 450 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on

Claims

<EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1> par filtration les cristaux déposés et les lave avec 10 ml d'éthanol. <EMI ID=82.1> P.F. 145-147[deg.]C, degré de pureté : 98,6% (déterminé par titra- <EMI ID=83.1> chloroforme). REVENDICATIONS

1.- Procédé de préparation d'un ester d'acide apovincaminique de formules générales (la) et/ou (Ib) :

dans lesquelles R est un groupe alcoyle en C2-6' par déshydratation d'un ester d'acide vincaminique de formules générales (IIIa) et/ou (IIIb),

dans lesquelles R est tel que défini plus haut, et/ou d'un

et/ou (IVb) , <EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1>

en ce qu'on exécute la déshydratation dans un solvant non miscible à l'eau qui forme un mélange azéotropique avee

tante de dissociation d'environ 10 ou plus, lequel acide est incapable de former un mélange azéotropique avec l'eau

et possède une tension de vapeur basse à la tempéruture de déshydratation, et en ce qu'on élimine continuellement l'eau ' formée dans la réaction par distillation azéotropique.

2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en

ce qu'on utilise un hydrocarbure aromatique de la série ben- , zénique, facultativement halogéné, en tant que solvant.

3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en

ce qu'on utilise un acide sulfonique aromatique ou un acide carboxylique en tant qu'acide fort.

4.- Esters d'acide apovincaminique tels que définis plus haut, lorsqu'ils sont obtenus par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1-3.