KR800000813B1 - 몰포리논 유도체의 제조법 - Google Patents

몰포리논 유도체의 제조법 Download PDF

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KR800000813B1
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lower alkoxy
alkyl group
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히로무 무라이
카츠야 오오하타
히로시 에노모토
쇼오이치 쵸오카이
미츠히로 마에하라
카츠히데 사이토오
타카유키 오자키
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모리시라 히로시
닛뽄 신야쿠 가부시기가이샤
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract

내용 없음.

Description

몰포리논 유도체의 제조법
본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는 신규 몰포리논 유도체의 제법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(단, 식중 Z는 산소 또는 유황원자를 표시하며, X는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 카복실기, 저급 알콕시기, 저급알콕시카보닐기 또는 카바모일기를 표시한다. Y는, Z가 유황원자일 경우에는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알킬기를 표시하며, Z가 산소원자일 경우에는, 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급알콕시기, 수산기, 아랄킬옥시기, 카복실기, 저급알콕시 카보닐기 또는 시아노기를 표시 한다.)
본 발명자들은 혈액중의 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 저하작용을 가지고 동맥 경화의 예방 및 치료제로서 유용한 화합물의 탐색에 노력을 기울여 오던중, 상기 신규 화합물이 유효함을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 일반식(I)으로 표시되는 이몰포리논 유도체는 다음 일반식(II)로 표시되는
Figure kpo00002
(단, X, Y, Z는 상기한 바와 동일함).
이소 프로판올 유도체에, 예를 들면 알코올 류, N, N-디메틸포름 아미드, 디메틸설폭사이드와 같은 극성 용매중에서, A·CH2-COOR (단, R은 저급 알킬기, A는 염소원자 또는 취소 원자를 표시한다)을 반응 시키는 것에 의하여 얻어진다. 이 경우 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨과 같은 무기염기를 탈산제로서 사용하면 유리하다. 반응은 80~180℃의 범위에서 행하는 것이 바람직하다. 이 경우 원료로 될 수 있는 이소프로판을 유도체인 일반식(II)으로 표시되는 화합물은, 예를들면 일반식(III)
Figure kpo00003
(단, Y, Z는 상기한 바와 동일)
으로 표시되는 에폭사이드 유도체와, 일반식(IV)
Figure kpo00004
(단, X는 상기한 바와 동일)
로 표시되는 아닐린 유도체에 의하여 제조된다.
이 반응은 극히 높은 수율로서 진행되고 부생물은 포착되지 않는다. 일반적으로 페닐 글리시딜 에테르류와 아닐린류의 반응은, 입체 장해가 적은 말단 탄소에서 반응하는 것이 알려져 있다. (Chemical Review 59 P737(1959). (III)과 (IV)와의 반응에 있어서 입체 장해가 큰 탄소에서 반응하여 생성되는 화합물(V)이 주생성물이라고는 생각되지 않으므로 입체 장해가 적은 말단 탄소에서 SN2반응이 일어난다고 결론된다.
Figure kpo00005
이렇게 하여서 얻어진 몰포리논 유도체(I)는 완전히 신규 물질로서 현저한 지질(脂質)저하 작용을 가진다. 그 혈중 지질 저하 활성을 제1표에 표시한다.
[제1표]
정상 혈중 지질 함량 생쥐(8주령 숫 생쥐)에 100mg/kg /일을 3.5일 경구투여한 후의 혈청 지질의 % 저하율.
Figure kpo00006
(주) 화합물명(수자)는 제2표중의 그것에 대응한다.
제1표에 기재한 값은 각각의 화합물을 100mg/kg/일의 투여량으로 3.5일 처리한 후의 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도변화를 표시한다. 이들 화합물을 각 10마리 씩으로 되어 있는 생쥐집단에 대하여 1일 2회 식도 소식자를 사용하여 경구적으로 투여하고, 이어서, 일반적으로 최종 투여 4시간 후 채혈하여, 혈청중의 콜레스테롤 농도를 래빈 및 재크의 방법, 또 크리글리세라이드 농도를 케슬러 및 래데라의 방법에 의하여 자동 분석기로 측정하였다. 제1표에 기재한 여러예에 있어서, 처리군의% 저하율은 미처리 대조군(플라세보군)에 대한 것으로서, 플라세보 군의 값을 100으로서 표시하고 있어, 이 결과로부터 명백한 바와 같이 화합물 2 및 화합물 87은 클로피브레이트보다 강한 트리글리세라이드 저하 작용을 나타내었다.
다음에 실시예에 대하여 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
6-(P-클로로 펜옥시메틸)-4-페닐-2-몰포리논의 제조법 (1) 1-아닐리노-3-(P-클로로펜옥시)-2-프로판올의 제조. P-클로로페닐글리시딜 에테르 44g (0.238몰)과 아닐린 66g(0.71몰)은 200ml의 에탄올에 용해하고 3시간 환류한다. 반응후 에탄올을 감압유거하고, 잔사를 에탄올, n-헥산으로 결정화 한다. 이것을 여과하고, n-헥산으로 세정한다. 이 조 결정을 건조하는 일없이 에탄올에서 재결정하면 융점 83-84.5℃의 결정 34.6g을 얻는다.
수율52.3%, 원소분석치:C15H16ClNO2
Figure kpo00007
(2) 6-(P-클로로펜옥시 메틸)-4-페닐-2-몰포리논의 제조. 1-아닐리노-3-(P-클로로펜옥시)-2-프로판올 2g(0.0072몰) 탄산칼륨 1.2g(0.0087몰)과 브롬 초산 에틸에스테르 2.9g(0.0174몰)을 N,N-디메틸포름 아미드 20ml에 용해하고, 교반하에 5시간 환류한다. 반응액을 농축후 잔사에 초산에틸 에스테르와 물을 가하면 결정이 석출한다. 이 결정을 여과하여 초산 에틸 에스테르와 물로 세정후 건조한다. 수득량 0.5g, 여액을 10% 염산으로 산성으로 하고 유기층을 수세하여 무수황산 마그네슘으로 건조한다. 초산 에틸 에스테르를 유거하고, 잔사에 20ml의 초산을 가하여 3시간 환류후, 감압농축한다. 잔사를 에테르로 결정화하면 1.3g의 결정이 얻어진다. 양자(1.8g)를 합하여 벤젠으로 재결정하면 융점 142-144℃의 결정 1.3g(수율 57%)이 얻어진다.
원소분석치:C17H16ClNO3
Figure kpo00008
이하 동일한 조작에 의하여 일군의 화합물(I)을 제조할 수가 있었다. 그것을 제 2표에 일괄하여 표시하였다. 또한 실시예 1의 화합물은, 화합물 번호 2로서 표시되어 있다.
[제2표]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)의 표시되는 이소프로판올 유도체와 A·CH2-COOR로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)으로 표시되는 몰포리논 유도체의 제법
    Figure kpo00013
    (단, 식중 R은 저급 알킬기이고, A는 염소 원자 또는 취소 원자를 표시하여 Z는 산소 또는 유황원자를 표시하고, X는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급 알콕시기, 카복실시, 저급알콕시카보닐기 또는 카바모일기를 표시하고, Y는, Z가 유황원자일 경우에는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알킬기를 표시하여, Z가 산소 원자일 경우에는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 아랄킬옥시기, 수산기, 카복실기, 저급알콕시 카보닐기 또는 시아노기를 표시한다.
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