JP2688515B2 - ２‐（４‐イソブチルフエニル）‐プロピオン酸の精製法 - Google Patents
２‐（４‐イソブチルフエニル）‐プロピオン酸の精製法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
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- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
- C07C51/44—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation by distillation
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオ
ン酸（以下2,4−酸と呼ぶ）の精製法に関する。この化
合物は例えば鎮痛剤、抗炎症剤または抗リチマチ剤とし
て、および他の多くの物質の中間体として広く使用され
る。アミン塩の形態のおいては2,4−酸の水溶液は金属
カツテイングにおいて良好な耐食性挙動を示す。
ン酸（以下2,4−酸と呼ぶ）の精製法に関する。この化
合物は例えば鎮痛剤、抗炎症剤または抗リチマチ剤とし
て、および他の多くの物質の中間体として広く使用され
る。アミン塩の形態のおいては2,4−酸の水溶液は金属
カツテイングにおいて良好な耐食性挙動を示す。
2,4−酸の合成には多数の可能な方法がある。この化
合物の１つの可能な製法（方法Ａ）は例えば米国特許出
願No.28,514に記載されるような、トリフエニルホスフ
インの存在下および場合により遷移金属ハライドの存在
下における１−（４−イソブチルフエニル）−エタノー
ルの一酸化炭素によるカルボニル化である。最適化され
た実施法においては、得られる精製すべき反応混合物は
約85〜93％の2,4−酸を含有する。2,4−酸に加えこの反
応混合物は約40種の有機不純物ならびにトリフエニルホ
スフインおよびトリフエニルホスフインオキサイドをも
含有する。65〜70℃で融解するこの反応混合物から医薬
として使用できる精製された2,4−酸を得るには、一方
では有機不純物そして他方ではトリフエニルホスフイン
およびトリフエニルホスフインオキサイドを分離するか
または許容される量まで減少させなければならない。そ
の場合、精製された生成物中のトリフエニルホスフイン
およびトリフエニルホスフインオキサイドの濃度は10pp
m以下でなければならない。
合物の１つの可能な製法（方法Ａ）は例えば米国特許出
願No.28,514に記載されるような、トリフエニルホスフ
インの存在下および場合により遷移金属ハライドの存在
下における１−（４−イソブチルフエニル）−エタノー
ルの一酸化炭素によるカルボニル化である。最適化され
た実施法においては、得られる精製すべき反応混合物は
約85〜93％の2,4−酸を含有する。2,4−酸に加えこの反
応混合物は約40種の有機不純物ならびにトリフエニルホ
スフインおよびトリフエニルホスフインオキサイドをも
含有する。65〜70℃で融解するこの反応混合物から医薬
として使用できる精製された2,4−酸を得るには、一方
では有機不純物そして他方ではトリフエニルホスフイン
およびトリフエニルホスフインオキサイドを分離するか
または許容される量まで減少させなければならない。そ
の場合、精製された生成物中のトリフエニルホスフイン
およびトリフエニルホスフインオキサイドの濃度は10pp
m以下でなければならない。
トリフエニルホスフインおよびトリフエニルホスフイ
ンオキサイドを含有しない2,4−酸反応混合物からの有
機副生物の分離がすでに非常に費用がかかり、ルーマニ
ア特許第79,345号から明らかなように数種の工程を必要
とする。従って例えばはじめに2,4−酸を水溶性塩、例
えば水酸化ナトリウム溶液を用いてナトリウム塩に変換
し、これをメチレンクロライドで抽出することにより中
性物質を除去し、水性ラフイネート溶液を炭素で脱色さ
せ、次にカルボン酸を適当な酸である塩酸を用いて遊離
させ終りに水１メタノールから再結晶しそして乾燥させ
ねばならない。
ンオキサイドを含有しない2,4−酸反応混合物からの有
機副生物の分離がすでに非常に費用がかかり、ルーマニ
ア特許第79,345号から明らかなように数種の工程を必要
とする。従って例えばはじめに2,4−酸を水溶性塩、例
えば水酸化ナトリウム溶液を用いてナトリウム塩に変換
し、これをメチレンクロライドで抽出することにより中
性物質を除去し、水性ラフイネート溶液を炭素で脱色さ
せ、次にカルボン酸を適当な酸である塩酸を用いて遊離
させ終りに水１メタノールから再結晶しそして乾燥させ
ねばならない。
もう一つの特許（英国特許第971,700号）には反応混
合物から2,4−酸は３回結晶後にはじめて純粋な形で得
られることが記載されている。EP−A170,147号に記載さ
れるようなより新しい非常に煩雑な方法では、2,4−酸
の精製法として再結晶が選択されている。
合物から2,4−酸は３回結晶後にはじめて純粋な形で得
られることが記載されている。EP−A170,147号に記載さ
れるようなより新しい非常に煩雑な方法では、2,4−酸
の精製法として再結晶が選択されている。
例えば前記方法Ａにおけるようにトリフエニルホスフ
インが反応混合物に存在する場合は分離が特に問題であ
る。トリフエニルホスフインは塩基として2,4−酸およ
び反応混合物中の他の酸と室温で安定な式 を有する種類の付加物を形成し、このものは実験で示さ
れるように、抽出によってもまた溶媒からの数回の再結
晶によっても分離できない（比較例 参照）。樹脂また
はイオン交換体への吸着のような他の分離法もすべての
不純物を十分に分離するという目標を満足させられな
い。
インが反応混合物に存在する場合は分離が特に問題であ
る。トリフエニルホスフインは塩基として2,4−酸およ
び反応混合物中の他の酸と室温で安定な式 を有する種類の付加物を形成し、このものは実験で示さ
れるように、抽出によってもまた溶媒からの数回の再結
晶によっても分離できない（比較例 参照）。樹脂また
はイオン交換体への吸着のような他の分離法もすべての
不純物を十分に分離するという目標を満足させられな
い。
反応混合物を精製して2,4−酸を単離する適当な分離
法に関する研究において、前記目的が真空精留により達
成されうることが見出された。本発明により前記目的が
達成される以前は74.8℃で融解する2,4−酸を蒸留また
は精留により精製することは明らかに実施不能であると
見なされていたので、前記のことは極度に驚くべきこと
である。文献からは融点が74.8℃より高い油性の粘調な
液体状の酸についての蒸気圧データも沸点も知られてい
ない。この酸の融点が比較的高いゆえに、精製の機会は
主に種々の溶媒からの結晶化に求められておりそしてト
リフエニルホスフインの非存在下においては例えば前記
特許に記載されるように事実見出されてもいるというこ
とは理解される。さらに、高温で2,4−酸が不安定なゆ
えに、精留による精製は明らかに理論的に考えて成果は
期待できず、特に粗製酸混合物中にトリフエニルホスフ
イン、トリフエニルホスフインオキサイド、ケトン、ス
チレン誘導体、アルコールおよび塩基のような他の反応
性成分がなお存在しうる場合は特にそうであり、これら
成分は混合物がタール化または樹脂化するまでの深黒色
への変色を惹起する。さらに、2,4−酸は１種またはそ
れ以上の有機不純物と共沸混合物を形成することも予想
せねばならなかった。
法に関する研究において、前記目的が真空精留により達
成されうることが見出された。本発明により前記目的が
達成される以前は74.8℃で融解する2,4−酸を蒸留また
は精留により精製することは明らかに実施不能であると
見なされていたので、前記のことは極度に驚くべきこと
である。文献からは融点が74.8℃より高い油性の粘調な
液体状の酸についての蒸気圧データも沸点も知られてい
ない。この酸の融点が比較的高いゆえに、精製の機会は
主に種々の溶媒からの結晶化に求められておりそしてト
リフエニルホスフインの非存在下においては例えば前記
特許に記載されるように事実見出されてもいるというこ
とは理解される。さらに、高温で2,4−酸が不安定なゆ
えに、精留による精製は明らかに理論的に考えて成果は
期待できず、特に粗製酸混合物中にトリフエニルホスフ
イン、トリフエニルホスフインオキサイド、ケトン、ス
チレン誘導体、アルコールおよび塩基のような他の反応
性成分がなお存在しうる場合は特にそうであり、これら
成分は混合物がタール化または樹脂化するまでの深黒色
への変色を惹起する。さらに、2,4−酸は１種またはそ
れ以上の有機不純物と共沸混合物を形成することも予想
せねばならなかった。
それゆえ本発明は２−（４−イソブチルフエニル）−
プロピオン酸の製造において得られるような混合物から
２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオン酸を精製
するに当たり、この混合物を真空精留にかけることを特
徴とする方法に関する。本発明による方法は従来法に比
較して2,4−酸から多数の同時に存在する不純物特にト
リフエニルホスフインおよびトリフエニルホスフインオ
キサイドをユニット操作による唯１つの工程で除去でき
る点が有利であり、その際実際上流出液も廃ガスも生じ
ない。
プロピオン酸の製造において得られるような混合物から
２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオン酸を精製
するに当たり、この混合物を真空精留にかけることを特
徴とする方法に関する。本発明による方法は従来法に比
較して2,4−酸から多数の同時に存在する不純物特にト
リフエニルホスフインおよびトリフエニルホスフインオ
キサイドをユニット操作による唯１つの工程で除去でき
る点が有利であり、その際実際上流出液も廃ガスも生じ
ない。
本発明方法を実施するには種々の種類のカラムを用い
ることができる。金網パツキンを備えたカラム、および
それに必敵して圧力低下が小さいカラムが本発明による
方法に特に適当である、なぜならそれらのカラムにおい
ては他のカラムに比較して圧力損失が小さいからであ
る。この関連において、圧力の低下とはカラムのボトム
領域の圧力とトツプ領域の圧力との差を意味する。2,4
−酸は高温では分解するから2,4−酸の精留においては
ボトム温度は所定の上限を越えるべきでないので、わず
かな圧力低下はカラムのボトムとトツプとの間の小さな
温度差を惹起しそして必要である。2,4−酸の分解し易
い性質を第１図に示す。そこではその低下が汚染の尺度
であるそれぞれの融点を2,4−酸の加熱時間の凾数とし
てプロツトしてある。250℃においてすらもそのサンプ
ルの融点が短時間の加熱後ですでに低下することが認め
られ、このことは2,4−酸の分解に帰因される。2,4−酸
の分解し易い性質は不純物によりさらに高められうる。
この理由で、本発明方法がなおも程よく用いられうる最
高温度は混合物の組成の如何による。それゆえ方法Ａで
得られた反応混合物を精製するには例えば第２図に示さ
れるような慣用の精留装置（スチル精留器）を用いる場
合は精留におけるボトム温度が好ましくは約250℃を越
えるべきでなく、特に約230℃、さらに特には210℃をこ
えるべきでない。
ることができる。金網パツキンを備えたカラム、および
それに必敵して圧力低下が小さいカラムが本発明による
方法に特に適当である、なぜならそれらのカラムにおい
ては他のカラムに比較して圧力損失が小さいからであ
る。この関連において、圧力の低下とはカラムのボトム
領域の圧力とトツプ領域の圧力との差を意味する。2,4
−酸は高温では分解するから2,4−酸の精留においては
ボトム温度は所定の上限を越えるべきでないので、わず
かな圧力低下はカラムのボトムとトツプとの間の小さな
温度差を惹起しそして必要である。2,4−酸の分解し易
い性質を第１図に示す。そこではその低下が汚染の尺度
であるそれぞれの融点を2,4−酸の加熱時間の凾数とし
てプロツトしてある。250℃においてすらもそのサンプ
ルの融点が短時間の加熱後ですでに低下することが認め
られ、このことは2,4−酸の分解に帰因される。2,4−酸
の分解し易い性質は不純物によりさらに高められうる。
この理由で、本発明方法がなおも程よく用いられうる最
高温度は混合物の組成の如何による。それゆえ方法Ａで
得られた反応混合物を精製するには例えば第２図に示さ
れるような慣用の精留装置（スチル精留器）を用いる場
合は精留におけるボトム温度が好ましくは約250℃を越
えるべきでなく、特に約230℃、さらに特には210℃をこ
えるべきでない。
薄膜型蒸発器または落下薄膜型蒸発器を備えたような
近代的な精留装置を用いる場合は、精留すべき物質の滞
留時間を非常に短くすることができ、従ってかかる精留
装置においては生成物を大量に損失することなくボトム
温度を比較的高くすることができる。後者精留装置を用
いる場合はボトム温度は約280℃を越えるべきでない。
近代的な精留装置を用いる場合は、精留すべき物質の滞
留時間を非常に短くすることができ、従ってかかる精留
装置においては生成物を大量に損失することなくボトム
温度を比較的高くすることができる。後者精留装置を用
いる場合はボトム温度は約280℃を越えるべきでない。
ボトムでの沸騰温度およびカラムのトップ領域中にお
ける蒸気温度は蒸気圧により与えられる。例えばカラム
トップにおける蒸気圧10hpaそしてボトムにおいて13hpa
である場合、純粋な2,4−酸は178℃で温度範囲0.1℃内
でトップを通過してゆくが、ボトム部ではより圧力が高
くかつ不純物を含有するゆえに沸点は190℃〜220℃の間
を変動する。ボトム領域において沸点が250℃をこえな
いためにはボトム領域における蒸気圧を約60hpaより低
く保つのが好都合である。
ける蒸気温度は蒸気圧により与えられる。例えばカラム
トップにおける蒸気圧10hpaそしてボトムにおいて13hpa
である場合、純粋な2,4−酸は178℃で温度範囲0.1℃内
でトップを通過してゆくが、ボトム部ではより圧力が高
くかつ不純物を含有するゆえに沸点は190℃〜220℃の間
を変動する。ボトム領域において沸点が250℃をこえな
いためにはボトム領域における蒸気圧を約60hpaより低
く保つのが好都合である。
分離カラム中の理論段数は広範囲に変動しうる理論段
数は約10〜150が好ましく、特に好ましくは約25〜70で
ある。
数は約10〜150が好ましく、特に好ましくは約25〜70で
ある。
本発明による精製法に適する精留装置は種々の構造を
とることができる。実験室規模の精留装置の例を第２図
に示す。2,4−酸を含有する混合物をカラムのスチル
（１）中で加熱する。スチルの代りに、例えば薄膜型蒸
発器または落下薄膜型蒸発器が装置中に包含されること
もできる。カラムのトツプ（２）で低沸点不純物が留去
されうる。例えば冷却コイル（３）であることができる
冷却器の下で凝縮物が液体デイバイダー（４）中に集め
られ、これにより還流比を調整することもできる。種々
の留出物フラクシヨンおよび純粋な生成物が集められる
受器（５）は生成物が凝固しないように好都合には約80
℃に調節されるべきである。精留に必要とされる真空は
適当な真空ポンプ（６）により生成させる。分離カラム
（７）には金網パツキンが充填されており、そして最高
で25の理論的な分離段階からなる分離効果を生ずる。
とることができる。実験室規模の精留装置の例を第２図
に示す。2,4−酸を含有する混合物をカラムのスチル
（１）中で加熱する。スチルの代りに、例えば薄膜型蒸
発器または落下薄膜型蒸発器が装置中に包含されること
もできる。カラムのトツプ（２）で低沸点不純物が留去
されうる。例えば冷却コイル（３）であることができる
冷却器の下で凝縮物が液体デイバイダー（４）中に集め
られ、これにより還流比を調整することもできる。種々
の留出物フラクシヨンおよび純粋な生成物が集められる
受器（５）は生成物が凝固しないように好都合には約80
℃に調節されるべきである。精留に必要とされる真空は
適当な真空ポンプ（６）により生成させる。分離カラム
（７）には金網パツキンが充填されており、そして最高
で25の理論的な分離段階からなる分離効果を生ずる。
精留は不活性気体の下に実施するのが好都合であり、
不活性気体は好ましい蒸留装置においては例えばガス導
入細管（８）によってカラムのボトムに導入されうる。
この目的には種々の不活性気体が適する。窒素、アルゴ
ンおよび二酸化炭素が好ましく、窒素が特に好ましい。
水溶性の不純物例えば塩化物、燐酸塩、金属塩等を除去
するために精留に先立ち粗製2,4−酸をはじめに水で抽
出することも好都合でありうる。
不活性気体は好ましい蒸留装置においては例えばガス導
入細管（８）によってカラムのボトムに導入されうる。
この目的には種々の不活性気体が適する。窒素、アルゴ
ンおよび二酸化炭素が好ましく、窒素が特に好ましい。
水溶性の不純物例えば塩化物、燐酸塩、金属塩等を除去
するために精留に先立ち粗製2,4−酸をはじめに水で抽
出することも好都合でありうる。
本発明による精留は原則的には１つまたはそれ以上の
カラムを用い不連続的に、すなわちそれぞれクラクシヨ
ンをとり出すことにより行うか、または連続的に行うこ
ともできる。連続的に１−カラム蒸留を行う場合は、好
都合には純粋な生成物がカラムのおよそ中央領域で蒸気
側流としてとり出され、一方カラムは好ましくは完全な
る還流下に操作されるようにカラムを設定することがで
きる。連続精留においては、各反応混合物にとって臨界
的な温度／安定性限界を越えないならば、低沸点物質お
よび高沸点物質の両方が2,4−酸の分離に先立ちはじめ
に除去されうる。
カラムを用い不連続的に、すなわちそれぞれクラクシヨ
ンをとり出すことにより行うか、または連続的に行うこ
ともできる。連続的に１−カラム蒸留を行う場合は、好
都合には純粋な生成物がカラムのおよそ中央領域で蒸気
側流としてとり出され、一方カラムは好ましくは完全な
る還流下に操作されるようにカラムを設定することがで
きる。連続精留においては、各反応混合物にとって臨界
的な温度／安定性限界を越えないならば、低沸点物質お
よび高沸点物質の両方が2,4−酸の分離に先立ちはじめ
に除去されうる。
本発明による方法は2,4−酸を含有する任意のありう
る混合物の処理に適する。しかしながら2,4−酸の合成
において得られる混合物特に前記方法Ａで形成される反
応混合物の処理にとって特に重要である。
る混合物の処理に適する。しかしながら2,4−酸の合成
において得られる混合物特に前記方法Ａで形成される反
応混合物の処理にとって特に重要である。
本発明による方法は、方法Ａによる製造法で得られた
粗製酸から予備精製することなくすべての不純物を除去
するのに適する。しかしながら不純物の一部分のみを精
留により除去しそして残りの不純物は１種またはそれ以
上の精製法により除去することも適切でありうる。この
目的に特に適当なのは溶媒からの結晶化および助剤なし
の溶融結晶化である。精留に先立ち少くとも１回の溶融
結晶化を行うのが特に適切でありうる。その場合粗製酸
融成物を冷却することによりモザイク結晶に変換し、こ
のものから強く汚染された残留融成物を除去しそして結
晶を溶融させたのち本発明による精留にかける。前記し
た方法の組み合せにより本発明による精留を比較的少数
の理論段を有する分離カラムを用いて行うことができ
る。
粗製酸から予備精製することなくすべての不純物を除去
するのに適する。しかしながら不純物の一部分のみを精
留により除去しそして残りの不純物は１種またはそれ以
上の精製法により除去することも適切でありうる。この
目的に特に適当なのは溶媒からの結晶化および助剤なし
の溶融結晶化である。精留に先立ち少くとも１回の溶融
結晶化を行うのが特に適切でありうる。その場合粗製酸
融成物を冷却することによりモザイク結晶に変換し、こ
のものから強く汚染された残留融成物を除去しそして結
晶を溶融させたのち本発明による精留にかける。前記し
た方法の組み合せにより本発明による精留を比較的少数
の理論段を有する分離カラムを用いて行うことができ
る。
以下の実施例により本発明をより詳細に説明する。
実施例 １ 第２図に示されるような分別精留用装置中で下記組成
を有する約90％2,4−酸混合物500gを用いた。
を有する約90％2,4−酸混合物500gを用いた。
第 １ 表 化 合 物 重量％ ２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸 88.77 トリフエニルホスフイン 0.18 イソブチルフエニルエタン 1.90 ４−イソブチルベンゼン 0.02 ４−イソブチルスチレン 0.15 ４−イソブチルアセトフエノン 0.78 １−（４−イソブチルフエニル）−エタノール 0.08 １−（４−イソブチルフエニル）クロロエタン 0.59 エチル２−（４−イソブチルフエニル） −プロピオネート 0.05 ２−（３−イソブチルフエニル）プロピオン酸 1.10 ３−（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸 1.90 平均分子量178を有する低沸点物 1.80 平均分子量320を有する高沸点物 1.20 メチルエチルケトン 0.48 残余の未確認不純物 約 1.0 第３回は混合物中におけるすべての不純物のガスクロ
マトグラムを示す。
マトグラムを示す。
前記不純物を含有する混合物を窒素の存在下に圧力10
hpaおよび当初ボトム温度150℃から終末ボトム温度230
℃までの温度で還流比を変動させながら分別蒸留した。
下記留出物フラクシヨンがとり出された。
hpaおよび当初ボトム温度150℃から終末ボトム温度230
℃までの温度で還流比を変動させながら分別蒸留した。
下記留出物フラクシヨンがとり出された。
（１）黄色液体としての低沸点フラクシヨン20g （２）2,4−酸含量94〜98％の中間フラクシヨン158g （３）主フラクシヨン300g 残留物としてフラスコ中に22gが残った。主フラクシ
ヨンは下記組成を有していた。
ヨンは下記組成を有していた。
化 合 物 重量％ ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオン酸 99.5 トリフエニルホスフイン 0.00005 他の非有機燐不純物 0.5 第４図は主フラクシヨンのガスクロマトグラムを示
す。
す。
実施例 ２ 実施例１記載の精留装置を用いそこに記載される約90
％2,4−酸混合物を２段階精留にかけた。その場合第１
の蒸留通過においては低沸点留出物を分離したのち、臨
界的なトリフエニルホスフイン不純物が濃縮されている
ボトムを分離することが強調される。次に第２の精留通
過においては約97％の2,4−酸を含有する第１の精留の
主留出物をもう一度精留する。ボトム温度は約200℃で
あった。この場合942gの供給物から下記フラクシヨンが
得られた。
％2,4−酸混合物を２段階精留にかけた。その場合第１
の蒸留通過においては低沸点留出物を分離したのち、臨
界的なトリフエニルホスフイン不純物が濃縮されている
ボトムを分離することが強調される。次に第２の精留通
過においては約97％の2,4−酸を含有する第１の精留の
主留出物をもう一度精留する。ボトム温度は約200℃で
あった。この場合942gの供給物から下記フラクシヨンが
得られた。
１） 2,4−酸含量98.8％までの中間フラクシヨン245g ２） 主フラクシヨン640g ３） 蒸留残留物57g 主フラクシヨンは下記組成を有していた。
化 合 物 重量％ ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオン酸 99.5 トリフエニルホスフイン 0.00005 他の非有機燐不純物 0.5 実施例 ３ その冷却／加熱ジヤケツトがサーモスタツトに接続さ
れている管状晶出器中に実施例１におけるような組成を
した約90％2,4−酸混合物を融成物として導入した。凝
固点58℃の融成物を10時間内で40℃まで冷却すると装置
中で緊密な結晶が沈澱した。次に晶出器中に残留する暗
褐色液体フラクシヨンを排出させ、そしてかくして得ら
れた透明な結晶を融解させて本発明による精留にかけ
た。90％供給生成物500gから酸純度98.5％を有する結晶
440gが得られた。
れている管状晶出器中に実施例１におけるような組成を
した約90％2,4−酸混合物を融成物として導入した。凝
固点58℃の融成物を10時間内で40℃まで冷却すると装置
中で緊密な結晶が沈澱した。次に晶出器中に残留する暗
褐色液体フラクシヨンを排出させ、そしてかくして得ら
れた透明な結晶を融解させて本発明による精留にかけ
た。90％供給生成物500gから酸純度98.5％を有する結晶
440gが得られた。
この方法で予備精製された2,4−酸を次にボトム温度2
20℃までで本発明による精留にかけた。その際下記組成
を有する主フラクシヨン約370gが得られた。
20℃までで本発明による精留にかけた。その際下記組成
を有する主フラクシヨン約370gが得られた。
化 合 物 重量％ ２−（４−イソブチルフエニル）−プロピオン酸 99.6 トリフエニルホスフイン 0.00005 他の非有機燐不純物 0.4 比較例 １ 還流冷却器を備えた250mlガラスフラスコ中にｎ−ヘ
キサン50ml中における0.4％トリフエニルホスフイン含
有2,4−酸20gを溶媒の還流温度で溶解させた。次にこの
溶液を室温に冷却し、沈澱した酸を過し、冷ｎ−ヘキ
サン20mlで洗いそしてデシケーター中で乾燥した。再結
晶した酸を分析すると、トリフエニルホスフイン含量が
未変化のままであることが示された。かくして得られた
2,4−酸をさらにｎ−ヘキサンから第２、第３および第
４回の再結晶したが、トリフエニルホスフイン含量は変
化しなかった。
キサン50ml中における0.4％トリフエニルホスフイン含
有2,4−酸20gを溶媒の還流温度で溶解させた。次にこの
溶液を室温に冷却し、沈澱した酸を過し、冷ｎ−ヘキ
サン20mlで洗いそしてデシケーター中で乾燥した。再結
晶した酸を分析すると、トリフエニルホスフイン含量が
未変化のままであることが示された。かくして得られた
2,4−酸をさらにｎ−ヘキサンから第２、第３および第
４回の再結晶したが、トリフエニルホスフイン含量は変
化しなかった。
第１図は2,4−酸の加熱時間の凾数として示された融点
の低下を示す。 第２図は精留装置の一例を示す図である。図中（１）は
スチル、（２）はカラムトツプ、（３）は冷却コイル、
（４）は液体デイバイダー、（５）は受器、（６）は真
空ポンプ、（７）は分離カラム、そして（８）はガス導
入細管を示す。 第３図は実施例１で得られた混合物中における全不純物
のガスクロマトグラムを示す。 第４図は実施例１で得られた主フラクションのガスクロ
マトグラムを示す。
の低下を示す。 第２図は精留装置の一例を示す図である。図中（１）は
スチル、（２）はカラムトツプ、（３）は冷却コイル、
（４）は液体デイバイダー、（５）は受器、（６）は真
空ポンプ、（７）は分離カラム、そして（８）はガス導
入細管を示す。 第３図は実施例１で得られた混合物中における全不純物
のガスクロマトグラムを示す。 第４図は実施例１で得られた主フラクションのガスクロ
マトグラムを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アードルフ・シュミツト ドイツ連邦共和国デー‐6238ホフハイ ム・アム・タウヌス．ハイナーヴエーク 23 (72)発明者 ラリー・オー・ホイーラー アメリカ合衆国テキサス州（78410）コ ーパスクリステイ．ジヤクソンテラス 11122 (72)発明者 ゲーリー・エル・モス アメリカ合衆国テキサス州（78410）コ ーパスクリステイ．マルホランドドライ ブ1113 (72)発明者 エドワード・ジー・ゼイ アメリカ合衆国テキサス州（78412）コ ーパスクリステイ．エバーグリーン522
Claims (12)
- 【請求項１】２−（４−イソブチルフエニル）−プロピ
オン酸の製造において得られる混合物から２−（４−イ
ソブチルフエニル）−プロピオン酸を精製するに当た
り、この混合物を真空精留にかけることを特徴とする方
法。 - 【請求項２】金網パツキンを備えたカラムを用いて、ま
たは圧力低下がそれに匹敵する程度に小さいカラムを用
いて精留を行うことを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】スチル精留装置を用い、約250℃以下のボ
トム温度で精留を行うことを特徴とする請求項１または
２記載の方法。 - 【請求項４】薄膜型蒸発器または落下薄膜型蒸発器を備
えた精留装置を用い、約280℃以下のボトム温度で精留
を行うことを特徴とする請求項１または２記載の方法。 - 【請求項５】分離カラム中の理論段数が約10〜150であ
ることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項６】不活性気体の存在下に精留を行うことを特
徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】１つまたはそれ以上のカラムを用い、不連
続的に精留を行うことを特徴とする請求項１〜６のいず
れかに記載の方法。 - 【請求項８】１つまたはそれ以上のカラムを用い、連続
的に精留を行うことを特徴とする請求項１〜６のいずれ
かに記載の方法。 - 【請求項９】トリフエニルホスフインの存在下および場
合により遷移金属ハライドの存在下に１−（４−イソブ
チルフエニル）−エタノールを一酸化炭素でカルボニル
化する際に得られる混合物から２−（４−イソブチルフ
エニル）−プロピオン酸を単離することを特徴とする請
求項１〜８のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】２−（４−イソブチルフエニル）−プロ
ピオン酸から精留によりすべての不純物を除去すること
を特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】少なくとも１回の溶融結晶化により不純
物の１部分をあらかじめ除去した混合物を精留に使用す
ることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項１２】不純物の１部分のみが精留により除去さ
れそして残りの不純物を分離するために溶媒からの結晶
化および／または溶融結晶化を行うことを特徴とする請
求項１〜９のいずれかに記載の方法。
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| DE3833448A1 (de) * | 1988-10-01 | 1990-04-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur gewinnung von ibuprofen fuer die direkttablettierung |
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