HU202172B - Process for cleaning 2-(4-isobutylphenyl)-propionic acid - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 2-(4-izobutil-fenil)propionsav (későbbiekben 2,4-sav-ként jelezzük) tisztítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy az elegyet vákuum rektifikáljuk, adott esetben a jelenlévő szennyezés egy részét elő- vagy utólagos tisztítással távolítva el. Ezt a vegyületet sokféleképpen lehet felhasználni, így például alkalmazhatók analgetikumként, antipiretikumként vagy antireumás szerként, valamint egyéb anyagok előállításához közbenső termékként.

Aminsóként a 2,4-savak vizes oldatai, a feszültségmentesítő fémmegmunkálásnál igen jó korrózióvédő tulajdonságúak

Több lehetőség van a 2,4-savak előállítására. Az A) módszer szerint a vegyületeket úgy állítják elő, hogy l-(4-izobutil-fenil)-etanolt trifenil-foszfin jelenlétében és adott esetben egy átmenetifém-foszfin jelenlétében szén-monoxiddal karbonileznek. Ezt a módszert az EP 284310. számú európai szabadalmi leírás közli. Optimális eljárásnál a keletkező, tisztítandó reakcióelegy körülbelül 85-93% 2,4-savat tartalmaz. A 2,4-savakon kívül a reakcióelegyben még található körülbelül 40 szerves szennyező vegyület, valamint trifenil-foszfin és trifenil-foszfin-oxid. Ahhoz, hogy ebből a 65-70 ’C hőmérsékleten olvadó reakcióelegyből egy tiszta, gyógyszerként alkalmazható 2,4-savat állítsunk elő, egyrészről a szerves szennyezéseket, másrészről a trifenilfoszfin t és trifenil-foszfin-oxidot kell elválasztani, vagy egy elfogadható mennyiségre redukálni, amikoris a tisztított termékben a trifenil-foszfin és trifenil-foszfin-oxid koncentráció kevesebb mint 10 ppm. A 2,4-sav-reakcióelegyből ha csak egyedül a szerves mellékterméket választjuk el, igen költséges és több eljáráslépést igényel, mint ezt a 79345. számú román szabadalmi leírás közli. így például először a 2,4-savat vízoldható sóvá, például nátronlúggal nátriumsóvá kell alakítani, majd ezt metilénkloridos extrakcióval a semleges anyagoktól el kell választani, a vizes rafinátumot szénen színteleníteni kell, ezután a karbonsavat megfelelő savval, sósavval fel kell szabadítani, és legvégül víz/metanol elegyből átkristályosítani és szárítani.

A 971700. számú nagy-britanniai szabadami leírás szerint a 2,4-savat a reakcióelegyből csak háromszoros átkristályosítással kapják meg tiszta formában. Egy másik újabb, igen költséges eljárás szerint, amelyet a 170147. számú európai közzétételi irat ír le, a 2,4-sav tisztítási módszereként átkristályosítást alkalmaznak

Az elválasztás igen sok nehézséget jelent, ha — mint ahogy azt az A) módszernél is leírták—a reakcióelegyben trifenil-foszfin is van. A trifenil-foszfint bázisként a 2,4-sawal és a reakcióelegy egyéb savaival szobahőmérsékleten egy (I) képletű stabil adduktumot alkot, amely az oldószerből sem extrakcióval, sem többszöri átkristályosítással nem választható el (összehasonlítási példa). Egyéb elválasztási eljárások sem voltak alkalmasak az összes szennyezés elválasztására.

így például gyantán vagy ioncserélőn végzet t adszorpciós módszerek sem vezettek célra.

A 2,4-sav kinyeréséhez a reakcióelegy tisztítására egy megfelelő elválasztási eljárást kerestünk, és megállapítottuk, hogy erre a célra a vákuum-retifi2 kálás alkalmazható. Ez rendkívül meglepő, ugyanis ezideig a 74,8 ’C hőmérsékleten olvadó 2,4-sav desztillációval vagy retifikálással történő tisztítását kivitelezhetetlennek tartották Irodalomból nem is5 mert sem a gőznyomás érték, sem forráspont érték a

74,8 ’C olvadáspont feletti olajos-viszkózus folyékony savra. A sav viszonylag magas olvadáspontja érthetővé teszi, hogy a tisztítási módot többnyire különböző oldószerekből történő kristályosítással keresték, és — trifenil-foszfint nem tartalmazó elegynél — ezt meg is találták mint ahogy az előzőekben említett szabadalmi leírásokból kitűnik Továbbá, a rektifikálással történő tisztítás a 2,4-sav magas hőmérsékleten mutatott instabilitása miatt nyilvánvalóan már kezdettől fogva kevés sikert ígért. Kiváltképpen, ha a nyers sav elegyben még egyéb reakcióképes komponensek is előfordultak, így például trifenil-foszfin, trifenil-foszfinoxid, ketonok, sztirol-származékok, alkoholok és bázi20 sok, amelyek az elegy mélyfekete elszínezését—elkátrányosodását vagy gyantásodását okozzák Ezenkívül feltételezhető volt, hogy a 2,4-sav egy vagy több szerves szennyezéssel azeotróp elegyet alkot.

A találmány tárgya eljárás a 2-(4-izobutil-fenil)propionsav előállításakor keletkező elegyből a 2-(4izobutil-fenil)-propíonsav tisztítására, azzal jellemezve, hogy az elegyet vákuum retif ikáljuk A találmány szerinti eljárásnak a technika állásából ismert eljárásokkal szembeni előnye, hogy a 2,4-sav számos, egyidejűleg jelenlévő szennyezéstől, különösen trifenil-foszfintól és trifenil-foszfin-oxidtól egyetlen egy eljárástechnikai alapművelettel elválasztható, amelynek során gyakorlatilag sem szennyvíz, sem szennygáz nem keletkezik

A találmány szerinti eljárás lefolytatásához különböző kolonna típust alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárásban különösen megfelelőek a textiltöltetű kolonnák, és azok a kolonnák, amelyek a textiltöltetű kolonnákhoz hasonló nagyságú nyomásveszteséget eredményeznek, ugyanis ezeknél a kolonnáknál egyéb kolonnáktól eltérően igen csekély a nyomásveszteség. Jelen esetben nyomásveszteségen értjük a kolonna alsó részén és a kolonna fejrészén mért nyomások közötti különbséget. Csekély nyomásveszteség csekély hőmérsékletkűlönbséget eredményez a kolonna alsó és felső része között, amelyre szükség van, hogy a 2,4-sav rektifikálása során a kolonna alján a hőmérséklet egy megha50 tározott maximumot ne lépjen túl, ugyanis a 2,4-sav magas hőmérsékleten bomlik. A 2,4-sav bomlékonyságát az 1. ábrán tüntetjük fel, az adott olvadáspontú 2,4-sav hevítést időtartamának függvényében. Az olvadáspontcsökkenés a szennyezettség mértéke. Az ábrából kitűnik, hogy már 250 ’C-nál az adott minta olvadáspontja már rövid hevítés! idő után csökken, ami a 2,4-sav bomlására vezethető vissza. A 2,4-sav bomlékonyságát a szennyezések fokozzák. íly módon az a maximális hőmérséklet, amelynél még van értelme a találmány szerinti eljárást végezni, függ az elegy összetételétől. Az A módszer szerint kapott reakcióelegy tisztításánál egy szokásos rektifikáló berendezés) a rektifikálásnál a kolonna alsó részén a hőmérséklet előnyösen nem lépi túl a 250 ’C-t, különösen előnyösen a 230 ’C-t,

-2HU 202172Β kiváltképpen a 210 *C-t.

Modem rektifikáló berendezés alkalmazásánál, így például, amelyek vékonyréteg- vagy első f ilmbepárlóval vannak kiegészítve, elérhetjük, hogy a rektifikálandó anyag igen rövid ideig tartózkodik a berendezésben, és így az üyen jellegű rektifikáló berendezéseknél a kolonna alján a hőmérséklet magasabb is lehet anélkül, hogy nagyobb termékveszteséget kapnánk. Ha ilyen rektifikáló berendezést alkalmazunk, akkor a kolonna alján a hőmérséklet előnyösen nem lépi túl a 280 *C-t.

A kolonna alján, az iszapban a forráspontot és a kolonna fejrészen a gőzhőmérsékletet a gőznyomás adja meg. Ennek megfelelően például, ha a kolonna fejrészen a gőznyomás 10 hPa, és az iszapban a gőznyomás 13 hPa, akkor a tiszta 2,4-sav 178 ± 0,1 ’Con megy át, mialatt az iszapban — amely függ a magasabb nyomástól és a szenyezőanyag mennyiségtől — a forráshőmérséklet 190-220 ’C. Előnyös, ha az iszapban a gőznyomás alacsonyabb, mint 60 hPa, mivel így az iszapban a forráshőmérséklet nem lépi túla250’C-t.

Az elválasztó kolonnában az elméleti tányérszám széles tartományban változhat. Előnyösen 10-150, különösen előnyösen 25-70 az elméleti tányérszám.

A találmány szerinti eljárás lefolytatásához megfelelő rektifikáló berendezések különböző felépítésűek lehetnek. Laboratóriumi méretekben példaként alkalmazható a 2. ábrán bemutatott rektifikáló berendezés. A gömblombikba (1) helyezzük a

2,4-savat tartalmazó reakcióelegyet. A gömblombik helyett a berendezés tartalmazhat például vékonyréteg- vagy esőfilmbepárlót. A kolonna fejrészén (2) a könnyen forró (alacsony forráspontú) szennyezések átdesztillálnak A kondenzátor alatt, amely például hűtőkígyó is lehet (3), a kondenzátum a folyadék elosztóban (4) összegyűlik, amellyel a visszafolyatási arány beállítható. A felfogó edényt (5), amelyben a különböző desztillátum-frakció és a tiszta termék összegyűlik, előnyösen 80 ’C hőmérsékleten temperáljuk, hogy a termék ne szilárduljon meg. A rektifikáláshoz szükséges vákuumot megfelelő vákuumpumpával (6) érjük el. Az elválasztó kolonna (7) textílanyaggal van töltve, és elválasztási teljesítménye maximálisan 25 elméleti elválasztási fokozat.

Célszerűen a rektifikálást inért gázban végezzük, amelyet a desztilláló berendezésben például egy kapillárison (8) keresztül vezetjük a kolonna alsó részébe (iszapba). Erre a célra különböző inért gáz alkalmas. Előnyösen nitrogént, argont és szén-dioxidot, különösen előnyösen nitrogént alkalmazunk.

Célszerűen rektifikálás előtt a 2,4-savat vízzel extraháljuk, hogy a vízoldható szennyezéseket, így például a kloridot, foszfátot, fémsót és hasonló anyagokat eltávolítsuk

A találmány szerinti rektifikálást elméletüeg egy vagy több kolonnával szakaszosan, vagyis egyes frakciók levételével, valamint folytonosan is elvégezhetjük. Ha folytonos egy-kolonnás desztillálást végzünk, akkor a kolonnát úgy alkalmazzuk, hogy a tiszta terméket az oszlopnak körülbelül középső szakaszában gőz halmazállapotban oldalt leszívathatjuk, mialatt a kolonna előnyösen teljes visszafolyással üzemel. Folytonos rektifikálásnál a 2,4-sav elválasztása előtt mind a könnyen forró (alacsony forráspontú) vagy nehezen forró (magas forráspontú) anyagokat elválasztjuk, ha így a reakcióelegyre kritikus hőmérséklet-stabilitás határt nem lépjük túl.

A találmány szerinti eljárás alkalmas tetszés szerinti 2,4-savtartalmú elegy feldolgozására. Különösen megfelelő az eljárás olyan elegyek feldolgozására, amely 2,4-sav szintézisekor keletkezik, különösen pedig olyan reakcióelegyeknél alkalmas, amelyek az előzőekben említett A-módszerrel keletkeznek.

A találmány szerinti eljárás alkalmas az A-módszer szerinti előállítási eljárásban keletkező nyers savak összes szennyezőinek eltávolítására anélkül, hogy az elegyet előtisztítanánk. Célszerű lehet rektifikálással a szennyezéseknek csak egy részét elválasztani, és a maradék szennyezést egy vagy több tisztítási eljárással elválasztani. Erre a célra különösen alkalmasak oldószerből végzett kristályosítás és segédanyag nélküli olvadék kristályosítás. Különösen célszerű rektifikálás előtt legalább egy olvadék-kristályosítást elvégezni. Ekkor a nyers sav olvadékot lehűtéssel tömbkristállyá alakítjuk, amelyből az erősen szennyezett olvadék maradék kiválik, és a kristály felolvasztás után találmány szerinti rektifikálásnak alávetjük. Az említett eljárás kombinációkkal a találmány szerinti rektifikálást kisebb elméleti tányérszámú elválasztó kolonnával végezhetjük A következő kiviteli példákkal a találmányt szemléltetjük

1. Példa

Frakcionált rektifikálást végzünk egy, a 1. ábra szerinti berendezésben. A berendezésbe helyezünk 500 g, körülbelül 90%-os és kővetkező összetételű

1,4-sav-elegyet:

1. táblázat

Vegyület	Tömeg%
2-(4-izobutil-fenil)-propionsav	88,77
trifenil-foszfin	0,18
izobutil-fenil-etán	1,90
4-izobutü-benzol	0,01
4-izobutil-sztirol	0,15
4-izobutil-acetofenon	0,78
1 -(4-izobutil-fenü)-etanol	0,08
1-(4-izobutil-fenil)-klór-etán	0,59
2-(4-izobutil-fenil)-
propionsav-etü-észter	0,05
2-(3-izobutil-fenil)-propionsav	1,10
3-(4-izobutil-fenil)-propionsav	1,90
178 átlagos molekulatömegű
alacsony forráspontú anyagok	1,80
320 átlagos molekulatőmegű
magas forráspontú anyagok	1,20
metil-etil-keton	0,48
egyéb, nem azonosított
szennyezések	1,00

A 3. ábra mutatja az elegyben lévő szennyezések

-3HU 202172Β gázkromatogrammját.

Az említett szennyezéseket tartalmazó elegyet változó visszafolyatási aránynál nitrogéngáz jelenlétében 10 hPa nyomáson és kezdetben 150, végül 230 ’C iszap hőmérsékleten frakcionáltan desztillálunk. A következő desztillátum frakciót kapjuk:

1) 20 g előpárlat (sárga folyadék)

2) 158 g 94-98% 2,4-savat tartalmazó középső párlat

3) 300 g főpárlat.

A lombikban 22 g maradékot kapunk. A főpárlat összetétele a következő:

Vegyületek tömeg%

2-(3-izobutil-fenil)-propionsav 99,5 trifenil-foszfin 0,00005 egyéb nem szerves foszfor szennyezések 0,5

A 4. ábra mutatja a főfrakció gázkromatogramját.

2. Példa

Az 1. példában említett rektifikáló berendezéssel az ott említett körülbelül 90%-os 2,4-sav-elegyet két fokozatban rektifikáljuk Az első desztillálás során az előpárlatot elválasztjuk, majd következik az iszap elválasztása, amikoris a kritikus trifenil-foszfin-szennyezést feldúsítjuk. Egy második rektifikálás fokozatban az első rektifikálásnál kapott, körülbelül 97% 2,4-savtartalmú fő frakciót még egyszer rektifikáljuk, amikoris az iszaphőmérséklet körülbelül 200 ’C. Ekkor a 942 g felhasznált anyagból a következő frakciókat nyerjük:

1) 245 g maximum 98,89% 2,4-savat tartalmazó közbenső párlat

2) 640 g főpárlat

3) 57 g desztillációs maradék

A főfrakció összetétele a következő:

Vegyületek tömeg%

2-(4-izobutil-fenÍl)-propionsav 99,5 trifenil-foszfin 0,00005 egyéb nem szerves foszforos szennyezések 0,5

3. Példa

Egy kristályosító berendezésbe helyezünk az 1. példában említett összetételű 90%-os 2,4-sav-elegyet olvadék formájában. A kristályosító berendezés hűtő/fűtőköpenyét termosztáthoz csatlakoztatjuk. Az 58 ’C dermedéspontú olvadékot 10 órán keresztül 40 *C hőmérsékletre hű tjük, amelynek során a berendezésben tömör kristály keletkezik. Ezután a kristályosító berendezésben visszamaradó sötétbarna folyékony részt leengedjük, és az így kinyert világos kristályokat felolvasztjuk, és az 1. példában leírtak szerint rektifikáljuk. Az 500 g 90%-os kiindulási termékből 440 g kristályt kapunk, amelynek savra számított tisztasága 98,5%.

Az íly módon előtisztított 2,4-savat maximum 220 ’C iszaphőmérsékletű találmány szerinti rektifikálásnak alávetjük. Ekkor a következő összetételű 370 g főfrakciót kapjuk:

Vegyületek tömeg%

2-(4-izobutil-fenil)-propionsav 99,6 trifenil-foszfin 0,00005 egyéb nem szerves foszfor szennyezések 0,4

1. Összehasonlítási példa

Egy 250 ml-es, visszafolyató hűtővel ellátott üveglombikba helyezünk 20 g 2,4-savat, amely 0,4% trifenil-foszfínt tartalmaz, és ezt 50 ml n-hexánban az oldószer visszafolyási hőmérsékletét feloldjuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló savat leszűrjük, 20 ml hideg n-hexánnal mossuk, és exszikkátorban szárítjuk. Az átkristályosított sav analízise alapján a trifenil-foszfin-tartalom nem változik. Az így kinyert 2,4-savat egy második, harmadik és egy negyedik n-hexános átkristályosításnak alávetjük, azonban a trifenil-foszfin-tartalom nem változik

Claims (12)

1. Eljár ás2-(4-izobutü-fenil)-propionsav előállítása során kapott elegyből 2-(4-izobutil-feníl)-propionsav tisztítására, azzal jellemezve, hogy az elegyet vákuum rektifikáljuk, az adott esetben a jelenlévő szennyezés egy részét elő- vagy utólagos tisztítással távolítva el.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rektifikálást textil szövetet tartalmazó kolonnával vagy egyéb, hasonlóan kismértékű nyomásveszteséget okozó kolonnával végezzük

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rektifikálást 250 ’C alatti iszaphőmérsékletű rektifikáló berendezésben végezzük

4. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rektifikálást 280 ’C alatti iszaphőmérsékletű vékonyréteg- vagy esőfilmbepárlóval kiegészített rektifikáló berendezésben végezzük

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elválasztó kolonna 10-150 elméleti tányérszámú.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rektifikálást inért gáz atmoszférában végezzük

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rektifikálást egy vagy több kolonnával, szakaszosan végezzük

8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rektifikálást egy vagy több kolonnával folyamatosan végezzük

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 -(4-izobutil-fenil)-etanolnak trifenil-foszfin jelenlétében, és adott esetben átmenetifém-halogenid jelenlétében szén-monoxiddal történő karbonilezésekor keletkező elegyből választjuk el a 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat.

10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-(4-izobutü-fenil)propionsavat tartalmazó elegyet vákuum rektifikálásnak vetjük alá anélkül, hogy az elegyet elő- vagy utólagos tisztításnak vetettük volna alá.

11. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti el-4HU 202172Β járás, azzal jellemezve, hogy a rektifikáláshoz alkalmazott elegyből elő-tisztítással legalább egy olvadék kristályosítással a szennyezések egy részét eltávolítjuk.

12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti el8 járás, azzal jellemezve, hogy rektifikációs úton a szennyezéseknek csak egy részét választjuk el, és a maradék szennyezések elválasztását utólagos tisztítással oldószerből történő kristályosítással és/vagy

5 olvadék kristályosítással végezzük.