FI90656B - Menetelmä 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihapon puhdistamiseksi - Google Patents

Description

1 90656

Menetelmä 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihapon puhdistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 2-(4-iso-5 butyylifenyyli)-propionihapon (jälempänä 2,4-hapoksi ni mitetyn) puhdistamista. Mainitulla yhdisteellä on moninaista käyttöä, esim. kipulääkkeenä, kuumelääkkeenä tai reumalääkkeenä ja välituotteena monille muille aineille. Amiinisuolojen muodossa osoittavat 2,4-hapon vesiliuok-10 set hyvää korroosionsuojavaikutusta lastuavan metallin- työntön yhteydessä.

On olemassa lukuisia mahdollisuuksia syntetisoida 2,4-happoa. Eräs mahdollisuus (menetelmä A) yhdisteen valmisamiseksi on 1 - (4-isobutyylifenyyli)-etanolin karbo-15 nylointi hiilimonoksidilla trifenyylifosfiinin läsnä olles sa ja mahdollisesti siirtymämetallihalogenidin läsnä ollessa, kuten esim. US-patenttihakemuksessa sarjanumero 28 514 on selostettu. Menetelmän optimoidun suorituksen yhteydessä sisältää saatu puhdistettava reaktioseos noin 20 85-93 % 2,4-happoa. 2,4-hapon ohella reaktioseoksessa on vielä noin 40 orgaanista ainetta epäpuhtautena, kuten trifenyylifosfiinia ja trifenyylifosfiinioksidia. Jotta tästä reaktioseoksesta, joka sulaa välillä 65-70°C, saataisiin puhdistettua, lääkeaineena käytettävissä - - · 25 olevaa 2,4-happoa, täytyy erottaa toisaalta orgaaniset epäpuhtaudet ja toisaalta trifenyylifosfiini ja trifenyy-lifosfiinioksidi tai vähentää hyväksyttäviksi määriksi, jolloin puhdistetussa tuotteessa tulisi trifenyylifos-fiiniä ja trifenyylifosf iinioksidia olla konsentraatios-30 sa, joka on pienempi kuin 10 miljoonaosaa.

Yksistään orgaanisten sivutuotteiden erottaminen 2,4-happo-reaktioseoksesta ilman trifenyylifosfiinia ja V trifenyylifosfiinioksidia on jo varsin kallis toimenpide - - : ja vaatii, kuten romanialaisesta patenttijulkaisusta 35 79 345 käy ilmi, useita menetelmävaiheita. Niinpä täytyy 2 90656 esimerkiksi ensiksi muuttaa 2,4-happo vesiliukoiseksi suolaksi, esim. natronlipeän avulla natriumsuolaksi, tämä vapauttaa oeutraaliaineista uuttamalla metyleeni kloridilla, poistaa väri hiilen avulla puhdistetun ai-5 neen vesiliuoksesta, sen jälkeen vapauttaa karboksyyli- happo sopivalla hapolla, suolahapolla, ja lopuksi kiteyttää uudelleen vesi/metanoli-seoksesta ja kuivata.

Eräässä toisessa patenttijulkaisussa (GB 971 700) selostetaan, että reaktioseoksesta saatu 2,4-happo on 10 puhtaassa muodossa vasta kolminkertaisen uudelleenkitey- tyksen jälkeen. Myös eräässä uudemmassa, varsin kalliissa menetelmässä, jollainen on esitetty julkaisussa EP-A 170 147, valitaan 2,4-hapon puhdistusmenetelmäksi uudelleenkiteytys.

15 Erityisen pulmalliseksi tulee erotustehtävä siinä tapauksessa, että - kuten esim. edellä selostetussa menetelmässä A - trifenyylifosfiinia on reaktioseoksessa. Trifenyylifosfiini muodostaa emäksenä 2,4-hapon ja reak-tioseoksen muiden happojen kanssa huoneen lämpötilassa 20 stabiilin aduuktiotuotteen, joka on tyypiltään seuraa- van kaavan mukainen.

·· idi o i

p OdD

I H* ,0 C02j[ jota - kuten omat tutkimukset osoittivat, ei voida erot-taa uuttamalla eikä kiteyttämällä useita kertoja uudelleen liuottimista (katso vertailuesimerkkiä). Myöskään 35 muut erotusmenetelmät, kuten adsoprtio hartseihin tai 3 90656 ioninvaihtajiin, eivät johda päämäärään kaikkien epäpuhtauksien poistamiseksi riittävässä määrässä.

Etsittäessä sopivaa erotusmenetelmää reaktioseos-ten puhdistamiseksi 2,4-hapon saamiseksi huomattiin, et-5 tä tämä tehtävä voidaan ratkaista tyhjössä suoritetun rektifioinnin avulla. Tämä on tavattoman yllättävää, koska mainitun tehtävän ratkaisua pidettiin esillä olevan keksinnön avulla suoritettuun ratkaisuun asti selvästi mahdottomana toteuttaa nimittäin, 74,8°C:ssa sulavan 10 2,4-hapon puhdistamista tislauksen tai rektifioinnin avulla. Kirjallisuudessa ei tunneta höyrynpainearvoja eikä kiehumispistettä 74,8°C:n sulamispisteen yläpuolella olevalle öljymäisen viskoosiselle nestemäiselle hapolle. Hapon suhteellisen korkea sulamispiste tekee ymmär-15 rettäväksi sen, että puhdistusmahdollisuuksia etsittiin etupäässä kiteytyksestä erilaisista liuottimista ja -trifenyylifosfiinin poissaollessa - myös löydettiin, kuten esim. edellä mainituissa patenttijulkaisuissa esitettiin. Lisäksi osoittautui rektifioinnin käsittävä 20 puhdistus, johtuen 2,4-hapon pysymättömyydestä korkeissa lämpötiloissa, ilmeisesti etukäteen vähän menestystä lupaavalta, varsinkin kun raakahapposeoksessa voi olla myös muita reaktiokykyisiä komponentteja, kuten trifenyylifosf iinia , trifenyylifosfiinioksidia, ketoneja, • 25 styreenin johdannaisia, alkoholeja ja emäksiä, jotka aiheuttavat seoksen värjäytymisen syvänmustaksi tai sen tervaantumisen tai hartsaantumisen. Lisäksi oli otettava huomioon, joskaan ei viimeisenä mahdollisuutena, (että 2,4-happo muodostaa yhden tai useamman orgaanisen epä-30 puhtauden kanssa aseotrooppisia seoksia.

Keksinnön kohteena on tällöin menetelmä 2-(4-iso-butyylifenyyli)-propionihapon puhdistamiseksi seoksista, jollaisia saadaan valmistettaessa 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihappoja ja menetelmälle on tunnusomaista se, ct-35 tä seokselle suoritetaan tyhjössä tapahtuva rektifiointi.

4 90656

Keksinnön mukaisella menetelmällä on tekniikan lason tuntemiin menetelmiin nähden se etu, että 2,4-happo voidaan vapauttaa lukuisista samanaikaisesti läsnä olevista epäpuhtauksista, erityisesti myös trifenyylifosfiinista 5 ja trifenyylifosfiinioksidista yhdessä ainoassa menetel-mäteknisessä perusoperaatiossa, jolloin ei muodostu käytännöllisesti katsoen lainkaan jätevettä eikä lainkaan j äteilmaa.

Keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi 10 voidaan käyttää erilaisia kolonnityyppejä. Kolonnit, joissa on kudostäytteet, ja kolonnit, joissa tapahtuu samanvertainen painehäviö kuin niissä kolonneissa, joissa on kudostäytteet, ovat erityisen sopivia keksinnön mukaiselle menetelmälle, koska niissä tapahtuu vähäisempi 15 painehäviö muihin kolonneihin verrattuna. Painehäviöllä tarkoitetaan tässä yhteydessä kolonnin kolvin (Sumpf) ja huipun alueiden välistä paine-eroa. Pieni paine-ero edellyttää pientä lämpötilaeroa kolonnin kolvin ja huipun välillä ja on tarpeen, koska kolonnin kolvin lämpö-20 tila 2,4-hapon rektifioinnissa ei saisi ylittää määrättyä ylärajaa, sillä 2,4-happo hajoaa korkeammassa lmäpötilas-sa. 2,4-hapon hajoamisalttiutta selvennetään kuvion 1 avulla, jossa on esitetty riippuvuussuhteessa 2,4-hapon kuumennuksen kestoaikaan kulloinkin sulamispiste, jonka 25 aleneminen on eräs mitta epäpuhtaukälle. Huomataan, että jo 250°C:ssa kulloisenkin näytteen sulamispiste alenee jo lyhyen kuumennusajän jälkeen, mikä johtuu 2,4-hapon hajoamisesta. 2,4-hapon hajoamisalttius voi vielä kohota epäpuhtauksien johdosta. Tästä syystä on maksimilämpötila, 30 jossa keksinnön mukaista menetelmää voidaan vielä mielekkäästi käyttää, riippuvainen seoksen koostumuksesta. Menetelmän A mukaan saadun reaktioseoksen puhdistamiseksi käytettäessä tähänastista rektifioimislaitteistoa (uudel-leentislauslaitteistoa), jollainen on esitetty esim. ku-35 viossa 2, ei kolonnin kolvin lämpötila saisi tämän vuoksi 5 90656 rektifikoinnissa olla edullisesti yli noin 250°C, erityisen edullisesti ei yli noin 230°C, erityisesti ei yli 210°C.

Käytettäessä uudenaikaisia rektifioimislaitteis-5 toja, kuten esim. sellaisia, jotka on varustettu neste- kalvohaihduttimilla tai putoavan kalvon käsittävillä haihduttimilla, on saavutettavissa rektifioitavan aineen erittäin lyhyet viipymisajat, ja siten ovat tällaisissa rektifiointilaitteistoissa mahdollisia korkeammat kolon-10 nin kolvin lämpötilat ilman että esiintyy suurempia tuote- häviöitä. Viimemainittua rektifioimislaitteistoa käytettäessä ei kolonnin kolvin lämpötila saisi edullisesti olla korkeampi kuin noin 280°C.

Kiehumislämpötila kolonnin kolvissa ja höyryn 15 lämpötila kolonnin huipun alueella ovat höyrynpainetta vastaavat. Esimerkiksi höyrynpaineen ollessa kolonnin huipussa 10 jPa ja kolonnin pohjalla 13 kPa tislautuu puhdas 2,4-happo 178°C:ssa 0,1°C:n lämpötila-alueen puitteissa yli, kun taas kolonnin kolvissa - johtuen kor-20 keammasta paineesta ja epäpuhtauksien pitoisuudesta - kiehumislämpötila vaihtelee välillä 190-220°C. On edullista pitää höyrynpaine kolonnin kolvin alueella alempana kuin noin 60 hPa, jotta 250°C:n kiehumislämpötilaa kolonnin kolvissa ei ylitettäisi.

. : - 25 Teoreettisten välipohjien lukua rektifioimisko- .·. lonnissa voidaan vaihdella laajalla alalla. Teoreettis- ten välipohjien luvuksi suositellaan välillä noin 10-150 olevaa lukua, erityisen edullisesti lukua väliltä noin 25-70.

• 30 Keksinnön mukaiseen puhdistusmenetelmään soveltu- ·' vat rektifioimislaitteistot voidaan rakentaa eri tavoilla.

Erästä esimerkiksi tarkoitettua laboratoriomittakaavassa käytettävää rektifioimislaitetta esittää kuvio 2. Tislauskolonnin kolvissa (1) kuumennetaan 2,4-happoa sisältävää 35 seosta. Kolvin sijasta voi laite käsittää myös esim.

6 90656 nestekalvohaihduttimen tai putoavan kalvon käsittävän haihduttimen. Kolonnin huipussa (2) voivat matalalla kiehuvat epäpuhtaudet tislautua pois. Lauhduttimen, joka voi olla esim. jäähdytyskierukka (3), alapuolella 5 otetaan lauhde talteen nesteenjakajassa (4), jonka avulla on säädettävissä myös takaisinvirtaussuhde. Esi-astia (5), johon eri tislefraktiot ja puhdas tuote kootaan, on edullisesti temperoitava noin 80°C:seen, jonka vuoksi tuote ei jähmety. Rektifiointiin tarvittava ali-10 paine aikaansaadaan sopivalla tyhjöpumpulla (6). Rektifi-oimiskolonni (7) on pakattu kudostäytteillä ja se kehittää erotustehon, joka vastaa maksimaalisesti 25 teoreettista erotusasetetta,

On tarkoituksenmukaista suorittaa rektifiointi 15 inertisen kaasun alaisena, jota voidaan johtaa sisään edullisessa tislauslaitteistossa kolonnin kolviin esim. kiehumiskapillaarin (8) kautta. Tähän tarkoitukseen soveltuvat monet inertiset kaasut. Edullisia ovat typpi, argon ja hiilidioksidi, erityisen edullisesti typpi.

20 Voi myös olla tarkoituksenmukaista uuttaa raaka 2,4-hap- po ennen rektifiointia ensiksi vedellä vesiliukoisten epäpuhtauksien, kuten kloridien, fosfaattien, metalli-suolojen ja niiden kaltaisten poistamiseksi.

Keksinnön mukainen rektifiointi voidaan periaat-25 teessä suorittaa myös yhden tai useamman kolonnin avulla sekä jaksottaisesti, so. poistamalla yksityiset fraktiot, että myös jatkuvasti. Jos suoritetaan jatkuva 1-kolonni-tislaus, niin voidaan kolonnia käyttää edullisesti siten, että puhdas tuote poistetaan suunnilleen pylvään keski-30 vaiheilta höyryn muodossa sivulle, samalla kun pylvästä käytetään edullisesti täydellä palautuksella. Jatkuvan rektifioinnin yhteydessä voidaan ennen 2,4-hapon erottamista poistaa ensiksi sekä matalalla kiehuvat että myös korkealla kiehuvat aineet, kun tätä varten ei ylitetä . 35 kulloisellekin reaktioseokselle kriittistä lämpötila- stabiliteettirajaa.

7 90656

Keksinnön mukainen menetelmä on sinänsä sopiva minkä tahansa 2,4-happopitoisen seoksen jatkokäsittelyyn. Erityinen merkitys sillä on epäilemättä sellaisten seosten jatkokäsittelyssä, joita saadaan 2,4-hapon synteesin yh-5 teydessä, erityisesti sellaisten reaktioseosten ollessa kysymyksessä, joita syntyy edellä kuvatussa menetelmässä A.

Keksinnön mukainen menetelmä soveltuu menetelmän A mukaisesta valmistusmenetelmästä saadun raakahapon vapauttamiseen kaikista epäpuhtauksista ilman esipuhdistusta.

10 Voi kuitenkin olla myös mielekästä erottaa rektifloivasti vain osa epäpuhtauksista ja erottaa jäljelle jääneet epäpuhtaudet yhden tai useamman puhdistusmenetelmän avulla. Erityisen soveliaita ovat tähän tarkoitukseen kiteytys liuottimista ja sulatteen kiteytys apuaineita käyttämättä. 15 Erityisesti voi olla mielekästä suorittaa ennen rektifi-ointia ainakin yksi kiteytys sulatteesta. Tällöin muutetaan raakahapposulate jäähdyttämällä möhkälekiteytymäksi, josta voimakkaasti epäpuhtauksien kuormittama jäännössulate erotetaan ja kiteytyämälle suoritetaan sulattamisen jäl-20 keen keksinnön mukainen rektifiointi. Mainitun menetelmä-yhdistelmän avulla voidaan keksinnön mukainen rektifioin-ti suorittaa rektifioimiskolonnilla, jossa on pienempi teoreettinen pohjaluku. Seuraavien suoritusesimerkkien avulla on tarkoitus valaista lähemmin keksintöä.

·’ 25 Esimerkki 1

Kuviossa 2 esitetyn kaltaiseen laitteistoon frak-• V tioivan rektifioinnin suorittamiseksi pantiin 500 g noin 90 %:ista 2,4-happoseosta, jolla oli seuraava koostumus : Taulukko 1 30 Yhdiste paino-% 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihappoa 88,77 trifenyylifosf iinia 0,18 isobutyylifenyylietaania 1,90 4-isobutyylibentseeniä 0,02 . 35 4-isobutyylistyreeniä 0,15 8 90 656 4-isobutyyliasetofenonia 0,78 1 -(4-isobutyylifenyyli)-etanolia 0,08 1- (4-isobutyylifenyyli)-kloorietaania 0,59 2- (4-isobutyylifenyyli)-propionihappo-etyyli 5 esteriä 0,05 2- (3-isobutyylifenyyli)-propionihappoa 1,10 3- (4-isobutyylifenyyli)-propionihappoa 1,90 matalalla kiehuvaa ainetta, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 178 1,80 10 korkealla kiehuvaa ainetta, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 320 1,20 metyylietyyliketonia 0,48 muita ei-identifioituja epäpuhtauksia noin 1,0

Kuvio 3 esittää kaasukromatogrammia seoksessa 15 olevista kaikista epäpuhtauksista.

Mainittuja epäpuhtauksia sisältävä seos tislattiin fraktioivasti typen läsnä ollessa paineen ollessa 10 hPa ja pohjan lämpötilan aluksi 150 ja lopuksi 230°C vaihtelevin palautussuhtein. Tällöin otettiin seuraavat 20 tislefraktiot: 1) 20 g esitislettä keltaisena nesteenä 2) 158 g välitislettä, jonka 1,4-happopitoisuus oli 94-98 % 3) 300 g päätislettä.

25 Kolviin jäi jäännöstä 22 g. Päätisleen koostumus 011 seuraavanlainen:

Yhdiste paino-% 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihappoa 99,5 trifenyylifosfiinia 0,00005 30 muita ei-fosforiorgaanisia epäpuhtauksia 0,5

Kuvio 4 esittää kaasukromatogrammia pääfraktiosta. Esimerkki 2

Esimerkissä 1 esitetyn rektifioimislaitteiston avulla suoritettiin mainitussa esimerkissä esitetylle 35 noin 90 %:iselle 2,4-happoseokselle 2-vaiheinen rektifi- 9 90656 ointi. Ensimmäisen tislausvaiheen yhteydessä asetettiin esitisleen erottamisen jälkeen painopiste vain kolvin sisällönerottamiseen, jossa kriittinen trifenyylifosfiini-epäpuhtaus rikastuu. Toisessa rektifioimisvaiheessa rekti-5 fioitiin sen jälkeen noin 97 % 2,4-happoa sisältävä ensimmäisen rektifioinnin päätisle vielä kerran, jolloin kolvin lämpötila oli noin 200°C. Tällöin saatiin 942 g:n suuruisesta panostustuotteesta seuraavat fraktiot: 1) 245 g välitislettä, jonka 2,4-happopitoisuus oli 10 jopa 98,8 % 2) 640 g päätislettä 3) 57 g tislausjäännöstä.

Pääfraktion koostumus oli seuraavanlainen: Yhdisteet paino-% 15 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihappoa 99,5 trifenyylifosfiinia 0,00005 muita ei fosforiorgaanisia epäpuhtauksia 0,5

Esimerkki 3

Putkikristallisaattoriin, jonka jäähdytys/kuume-20 nusvaippa on yhdistetty termostaattiin, pantiin koostumukseltaan esimerkin 1 kaltaista noin 90 %:ista 2,4-happose-osta sulatteena. Sulate, jonka jähmettymispiste oli 58°C, jäähdytettiin 10 tunnin kuluessa 40°C:seen, jolloin laitteessa erottui tiivis kiteytymä. Tämän jälkeen laskettiin 25 kristallisaattoriin jäänyt tummanruskea nesteosa pois ja tällöin saadut vaaleat kiteet sulatettiin ja sulatteelle ; suoritettiin keksinnön mukainen rektifiointi. 500 g:sta ’ ; 90 %:ista panostustuotetta saatiin 440 g kidemassaa, jossa hapon puhtaus oli 98,5 %.

'-*'30 Tällä tavalla esipuhdistetulle 2,4-hapolle suo- : ritettiin sen jälkeen keksinnön mukainen rektifiointi aina 220°C:n suuruiseen kolvin lämpötilaan asti. Tällöin saa-: tiin noin 370 g pääfraktiota, jonka koostumus oli seu- raavanlainen: ,0 90656

Yhdisteet paino-% 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihappoa 99,6 trifenyylifosfiinia 0,00005 muita ei-fosforiorgaanisia epäpuhtauksia 0,4 5 Vertailuesimerkki 1 250 ml:n lasikolvissa, joka oli varustettu palautusjäähdyttäjällä, liuotettiin 20 g 2,4-happoa, joka sisälsi 4,0 trifenyylifosfiinia, 50 ml:an n-hek-saania liuottimen palautustislauslämpötilasaa. Tämän jäl-10 keen liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, saostunut happo erotettiin suodattamalla, pestiin 20 ml:11a kylmää n-heksaania ja kuivattiin eksikaattorissa. Uudelleenkitey-tetyn hapon analyysi osoitti,että trifenyylifosfiinipitoi-suus oli säilynyt muuttumattomana. Näin saatu 2,4-happo 15 kiteytettiin sen jälkeen uudelleen n-heksaanista vielä toisen, kolmannen ja neljännen kerran ilman että voitiin saada trifenyylitosfiinipitoisuutta muuttumaan.

Claims (8)

11 90656

1. Menetelmä 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihapon puhdistamiseksi seoksista, joita saadaan valmistettaessa 5 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappoa, tunnettu siitä, että seokselle suoritetaan tyhjörektifiointi, jolloin käytettäessä tislauspannulla varustettua rektifioi-mislaitetta kolvin lämpötila on alle noin 250 °C ja käytettäessä kalvokerroshaihduttimella tai putoavan kalvon 10 käsittävällä haihduttimella varustettua rektifioimislai- tetta kolvin lämpötilan on alle noin 280 °C.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rektifiointi suoritetaan kolonneilla, jotka on varustettu kudostäytteillä, tai kolon- 15 neilla, joilla on samanvertainen pieni painehäviötä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rektifiointi suoritetaan käyttämällä tislauspannulla varustettua rektifioimislai-tetta kolvin lämpötilan ollessa alle noin 250 °C.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rektifiointi suoritetaan käyttämällä kalvokerroshaihduttimella tai putoavan kalvon käsittävällä haihduttimella varustettua rektifioimislai-tetta kolvin lämpötilan ollessa alle noin 280 °C. .25

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että rektifioimiskolonnis-sa teoreettisten pohjien lukumäärä on noin 10 - 150.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rektifiointi suorite- 30 taan inertin kaasun läsnä ollessa.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-(4-isobutyylifenyy- li)propionihappo eristetään seoksesta, jota saadaan karbo-nyloimalla 1-(4-isobutyylifenyyli)etanolia hiilimonoksi- 35 dilla trifenyylifosfiinin läsnä ollessa ja mahdollisesti

12. O 6 5 6 siirtymämetallihalogenidin läsnä ollessa.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rektifiointiin käytetään seosta, joka on sitä ennen vapautettu osasta epäpuh-5 tauksia vähintään yhden sulatekiteytyksen avulla. 13 90 656