JPH01226848A - ２‐（４‐イソブチルフエニル）‐プロピオン酸の精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン
酸（以下２．４−酸と呼ぶ）の精製法に関する。この化
合物は例えば鎮痛剤、抗炎症剤または抗リウマチ剤とし
て、および他の多くの物質の中間体として広く使用され
る。アミン塩の形態においては２．４−酸の水溶液は金
属カッティングにおいて良好な耐食性挙動を示す。

２．４−酸の合成には多数の可能な方法がある。

この化合物の１つの可能な製法（方法Ａ）は例えば米国
特許出願Ｎｏ、２８，５１４に記載されるような、トリ
フェニルホスフィンの存在下および場合により遷移金属
ハライドの存在下における１−（４−イソブチルフェニ
ル）−エタノールの一酸化炭素によるカルボニル化であ
る。最適化された実施法においては、得られる精製すべ
き反応混合物は約３５〜９３％の２．４−酸を含有する
。

２．４−ａに加えこの反応混合物は約４０種の有機不純
物ならびにトリフェニルホスフィンおよびトリフェニル
ホスフィンオキサイドをも含有する。６５〜７０℃で融
解するこの反応混合物から医薬として使用できる精製さ
れた２、４−酸を得るには、一方では有機不純物そして
他方ではトリフェニルホスフィンおよびトリフェニルホ
スフィンオキサイドを分離するがまたは許容される量ま
で減少させなければならない。その場合、精製された生
成物中のトリフェニルホスフィンおよびトリフェニルホ
スフィンオキサイドの濃度は１０ｐｐｍ以下でなければ
ならない。

トリフェニルホスフィンおよびトリフェニルホスフィン
オキサイドを含有しない２，４−酸反応混合物からの有
機副生物の分離がすでに非常に費用がかかり、ルーマニ
ア特許第７９．３４５号から明らかなように数種の工程
を必要とする。従って例えばはじめに２，４−酸を水溶
性塩、例えば水酸化ナトリウム塩液を用いてナトリウム
塩に変換し、これをメチレンクロライド−Ｃ１ｔｈ出す
ることにより中性物質を除去し、水性ラフィネート溶液
を炭素で脱色させ、次にカルボン酸を適当な酸である塩
酸を用いて遊離させ終りに水ｌメタノールから再結晶し
そして乾燥させねばならない。

もう一つの特許（英国特許第９７１．７００号）には反
応混合物から２．４−酸は３回結晶後にはじめて純粋な
形で得られることが記載されている。

ＥＰ　−Ａ　１７０　、１４７号に記載されるようなよ
り新しい非常に煩雑な方法では、２．４−酸の精製法と
して再結晶が選択されている。

例えば前記方法へにおけるようにトリフェニルホスフィ
ンが反応混合物に存在する場合は分離が特に問題である
。トリフェニルホスフィンは塩基として２．４−酸およ
び反応混合物中の他の酸と室温で安定な式 を有する種類の付加物を形成し、このものは実験で示さ
れるように、抽出によってもまた溶媒からの数回の再結
晶によっても分離できない（比較例　参照）。樹脂また
はイオン交換体への吸着のような他の分離法もすべての
不純物を十分に分離するという目標を満足させられない
。

反応混合物を精製して２．４−酸を単離する適当な分離
法に関する研究において、前記目的が真空精留により達
成されうろことが見出された。

本発明により前記目的が達成される以前は７４．８°Ｃ
で融解する２、４−酸を蒸留または精留により精製する
ことは明らかに実施不能であると見なされていたので、
前記のことは極度に驚くべきことである。文献からは融
点が７４．８℃より高い油性の粘調な液体状の酸につい
ての蒸気圧データも沸点も知られていない。この酸の融
点が比較的高いゆえに、精製の機会は主に種々の溶媒か
らの結晶化に求められておりそしてトリフェニルホスフ
ィンの非存在下においては例えば前記特許に記載される
ように事実見出されてもいるということは理解される。

さらに、高温で２．４−酸が不安定なゆえに、精留によ
るｌ１ＩＩ製は明らかに論理的に考えて成果は期待でき
ず、特に粗製酸混合物中にトリフェニルホスフィン、ト
リフェニルホスフィンオキサイド、ケトン、スチレン誘
導体、アルコールおよび塩基のような他の反応性成分が
なお存在しうる場合は特にそうであり、これら成分は混
合物がタール化または樹脂化するまでの深黒色への変色
を惹起する。さらに、２．４−酸は１種またはそれ以上
の有機不純物と共沸混合物を形成することも予想せねば
ならなかった。

それゆえ本発明は２−（４−イソブチルフェニル）−プ
ロピオン酸の製造において得られるような混合物から２
−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸を精製す
るに当たり、この混合物を真空精留にかけることを特徴
とする方法に関する。本発明による方法は従来法に比較
して２．４−酸から多数の同時に存在する不純物特にト
リフェニルホスフィンおよびトリフェニルホスフィンオ
キサイドをユニット操作による唯１つの工程で除去でき
る点が有利であり、その際実際上流出液も廃ガスも生じ
ない。

本発明方法を実施するには種々の種類のカラムを用いる
ことができる。金網パツキンを備えたカラム、およびそ
れに必敵して圧力低下が小さいカラムが本発明による方
法に特に適当である、なぜならそれらのカラムにおいて
は他のカラムに比較して圧力損失が小さいからである。

この関連において、圧力の低下とはカラムのボトム領域
の圧力とトップ領域の圧力との差を意味する。２．４−
＃は高温では分解するから２．４−酸の精留においては
ボトム温度は所定の上限を越えるべきでないので、わず
かな圧力低下はカラムのボトムとトップとの間の小さな
温度差を惹起しそして必要である。２．４−酸の分解し
易い性質を第１図に示す。そこではその低下が汚染の尺
度であるそれぞれの融点を２．４−酸の加熱時間の函数
としてプロットしである。２５０℃においてすらもその
サンプルの融点が短時間の加熱後ですでに低下すること
が認められ、このことは２．４−酸の分解に帰因される
。２．４−酸の分解し易い性質は不純物によりさらは高
められうる。この理由で、本発明方法がなおも程よく用
いられうる最高温度は混合物の組成の如何による。それ
ゆえ方法Ａで得られた反応混合物を精製するには例えば
第２図に示されるような慣用の精留装置（スチル精留器
）を用いる場合は精留におけるボトム温度が好ましくは
約２５０　’（：！を越えるべきでなく、特に約２３０
°Ｃ１さらに特には２１０℃をこえるべきでない。

薄膜型蒸発器または落下薄膜型蒸発器を備えたような近
代的な精留装置を用いる場合は、精留すべき物質の滞留
時間を非常に短くすることができ、従ってかかる精留装
置においては生成物を大量に損失することなくボトム温
度を比較的高くすることができる。後者精留装置を用い
る場合はボトム温度は約２８０　’Ｃ！を越えるべきで
ない。

ボトムでの沸騰温度およびカラムのトップ領域中におけ
る蒸気温度は蒸気圧により与えられる。例えばカラムト
ップにおける蒸気圧１０ｈｐａそしてボトムにおいて１
３ｈｐａである場合、純粋な２．４−酸は１７８°Ｃで
温度範囲０　、１０Ｃ内でトップを通過してゆくが、ボ
トム部ではより圧力が高くかつ不純物を含有するゆえに
沸点は１９０°Ｃ〜２２０°Ｃの間を変動する。ボトム
領域において沸点が２５０℃をこえないためにはボトム
領域における蒸気圧を約５Ｑｈｐａより低く保つのが好
都合である。

分離カラム中の理論段数は広範囲に変動しうる理論段数
は約ｌＯ〜１５０が好ましく、特に好ましくは約２５〜
７０である。

本発明による精製法に適する精留装置は種々の構造をと
ることができる。実験室規模の精留装置の例を第２図に
示す。２，４−酸を含有する混合物をカラムのスチル（
１）中で加熱ｔ６゜スチルの代りに、例えば薄膜型蒸発
器または落下薄膜型蒸発器が装置中に包含されることも
できる。カラムのトップ（２）で低沸点不純物が留去さ
れうる。例えば冷却コイル（３）であることができる冷
却器の下で凝縮物が液体デイバイダー（４）中に集めら
れ、これにより還流比を調整することもできる。種々の
留出物７ラクシヨンおよび純粋な生成物が集められる受
器（５）は生成物が凝固しないように好都合には約８０
℃に調節されるべきである。精留に必要とされる真空は
適当な真空ポンプ（６）により生成させる。分離カラム
（７）には金網パツキンが充填されており、そして最高
で２５の理論的な分離段階からなる分離効果を生ずる。

精留は不活性気体の下に実施するのが好都合であり、不
活性気体は好ましい蒸留装置においては例えばガス導入
細管（８）によってカラムのボトムに導入されうる。こ
の目的には種々の不活性気体が適する。窒素、アルゴン
および二酸化炭素が好ましく、窒素が特に好ましい。水
溶性の不純物例えば塩化物、燐酸塩、金属塩等を除去す
るために精留に先立ち粗製２．４−酸をはじめに水で抽
出することも好都合でありうる。

本発明による精留は原則的には１つまたはそれ以上のカ
ラムを用い不連続的に、すなわちそれぞれのクラクショ
ンをとり出すことにより行うか、または連続的に行うこ
ともできる。連続的に１−カラム蒸留を行う場合は、好
都合には純粋な生成物がカラムのおよそ中央領域で蒸気
側流としてとり出され、一方力ラムは好ましくは完全な
る還流下に操作されるようにカラムを設定することがで
きる。連続精留においては、各反応混合物にとって臨界
的な温度／安定性限界を越えないならば、低沸点物質お
よび高沸点物質の両方が２．４−酸の分離に先立ちはじ
めに除去されうる。

本発明による方法は２．４−酸を含有する任意のありう
る混合物の処理に適する。しかしながら２．４−酸の合
成において得られる混合物特に前記方法Ａで形成される
反応混合物の処理にとって特に重要である。

本発明による方法は、方法Ａによる製造法で得られた粗
製酸から予備精製することなくすべての不純物を除去す
るのに適する。しかしながら不純物の一部分のみを精留
により除去しそして残りの不純物は１種またはそれ以上
の精製法により除去することも適切でありうる。この目
的に特に適当なのは溶媒からの結晶化および助剤なしの
溶融結晶化である。精留に先立ち少くとも１回の溶融結
晶化を行うのが特に適切でありうる。その場合粗製酸融
成物を冷却することによりモザイク結晶に変換し、この
ものから強く汚染された残留融成物を除去しそして結晶
を溶融させたのち本発明による精留にかける。前記した
方法の組み合せにより本発明による精留を比較的少数の
理論段を有する分離カラムを用いて行うことができる。

以下の実施例により本発明をより詳細に説明する。

実施例　ｌ 第２図に示されるような分別精留用装置中で下記組成を
有する約９０％２，４−酸混合物５００９を用いた。

第　　　１　　　表 化　　合　　物　　　　　　　　　　　重量％２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸８８．７７トリフ
エニルホスフイン　　　　　　　　　　　　０．１８イ
ソブチルフエニルエタン　　　　　　　　　　１．９０
４−イソブチルベンゼン　　　　　　　　　　　　０．
０２４−インブチルスチレン　　　　　　　　　　　　
０．１５４−インブチルアセトフェノン　　　　　　　
　　０．７８１−（４−イソブチルフェニル）−エタノ
ール　０．０８１−（４−イソブチルフェニル）クロロ
エタン　０．５９エチル２−（４−イソブチルフェニル
）−プロピオネート０．０５ ２−（３−イソブチルフェニル）プロピオンＭ　　１．
１０３−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸　１
．９０平均分子量１７８を有する低沸点物　　　　　　
　　１．８０平均分子量３２０を有する高沸点物　　　
　　　　　１．２０メチルエチルケトン　　　　　　　
　　　　　　　０．４８残余の未確認不純物　約　　　
　　　　　　　　１．０第３回は混合物中におけるすべ
ての不純物のガスクロマトグラムを示す。

前記不純物を含有する混合物を窒素の存在下に圧力ＩＱ
ｈｐａおよび当初ボトム温度１５０°Ｃから終末ボトム
温度２３０℃までの温度で還流比を変動させながら分別
蒸留した。下記留出物フラクションがとり出された。

（１）黄色液体としての低沸点７ラクシヨン２０９（２
）　２．４−酸含量９４〜９８％の中間フラクション５
８ｇ （３）主７ラクシヨン３００ｇ 残留物としてフラスコ中に２２９が残った。主７ラクシ
ヨンは下記組成を有していた。

化　　合　　物　　　　　　　　　　　　重量％２−（
４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸９９．５トリ
フエニルホスフイン　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏｏ
ｏｏｓ他の非有機燐不純物　　　　　　　　　　　　　
　０．５第４図は主フラクションのガスクロマトグラム
を示す。

実施例　２ 実施例１記載の精留装置を用いそこに記載される約９０
％２．４−酸混合物を２段階精留にかけた。その場合第
１の蒸留通過においては低沸点留出物を分離したのち、
臨界的なトリフェニルホスフィン不純物が濃縮されてい
るボトムを分離することが強調される。次に第２の精留
通過においては約９７％の２．４−酸を含有する第１の
精留の主留出物をもう一度精留する。ボトム温度は約２
００℃であった。この場合９４２９の供給物から下記フ
ラクションが得られた。

１）　　２．４−酸含量９８．８％までの中間フラクシ
ョン２４５９ ２）主フラクション６４０ｇ ３）蒸留残留物５７９ 主フラクションは下記組成を有していた。

化　　　合　　物　　　　　　　　　　　　重量％２−
（４−イソブチルフエニノリープロピオン１　９９．５
トリフエニルホスフイン　　　　　　　　　　　　０．
００００５他の非有機燐不純物　　　　　　　　　　　
　　０．５実施例　３ その冷却／加熱ジャケットがサーモスタットに接続され
ている管状晶出基中に実施例１におけるような組成をし
た約９０％２．４−酸混合物を融成物として導入した。

凝固点５８°Ｃの融成物を１０時間内で４０°Ｃまで冷
却すると装置中で緊密な結晶が沈澱した。次に晶出基中
に残留する暗褐色液体フラクションを排出させ、そして
かくして得られた透明な結晶を融解させて本発明による
精留にかけた。９０％供給生成物５００９から酸純度９
８．５％を有する結晶４４０９が得られた。

この方法で予備精製された２、４−酸を次にボトム温度
２２０°Ｃまでで本発明による精留にかけた。その際下
記組成を有する主フラクション約３７０９が得られた。

化　　　合　　物　　　　　　　　　　重量％２−（４
−イソブチルフェニル）−プロピオン酸　９９．６トリ
フエニルホスフイン　　　　　　　　　　　　０．００
００５他の非有機燐不純物　　　　　　　　　　　　　
　０．４比較例　ｌ 還流冷却器を備えた２５０ｍ（ｌガラスフラスコ中にｎ
−ヘキサン５０＋ｆ２中における０、４％トリフェニル
ホスフィン含有２．４−酸２０９を溶媒の還流温度で溶
解させた。次にこの溶液を室温に冷却し、沈澱した酸を
濾過し、冷ｎ−ヘキサン２０Ｉ！ＩＱで洗いそしてデシ
ケータ−中で乾燥した。再結晶した酸を分析すると、ト
リフェニルホスフィン含量が未変化のままであることが
示された。かくして得られた２、４−酸をさらにｎ−ヘ
キサンから第２、第３および第４回の再結晶したが、ト
リフェニルホスフィン含量は変化しなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は２．４−酸の加熱時間の函数として示された融
点の低下を示す。 第２図は精留装置の一例を示す図である。図中（１）は
スチル、（２）はカラムトップ、（３）は冷却コイル、
（４）は液体デイバイダー、（５）は受器、（６）は真
空ポンプ、（７）は分離カラム、そして（８）はガス導
入細管を示す。 第３図は実施例１で得られた混合物中における全不純物
のガスクロマトグラムを示す。 第４図は実施例１で得られた主フラクションのガスクロ
マトグラムを示す。 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト同
　　　　ヘキスト・セラニーズーコーポレイション 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸の
   製造において得られる混合物から２−（４−イソブチル
   フェニル）−プロピオン酸を精製するに当たり、この混
   合物を真空精留にかけることを特徴とする方法。 ２）金網パッキンを備えたカラムを用いて、または圧力
   低下がそれに匹敵する程度に小さいカラムを用いて精留
   を行うことを特徴とする請求項１記載の方法。 ３）スチル精留装置を用い、約２５０℃以下のボトム温
   度で精留を行うことを特徴とする請求項１または２記載
   の方法。 ４）薄膜型蒸発器または落下薄膜型蒸発器を備えた精留
   装置を用い、約２８０℃以下のボトム温度で精留を行う
   ことを特徴とする請求項１または２記載の方法。 ５）分離カラム中の理論段数が約１０〜１５０であるこ
   とを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 ６）不活性気体の存在下に精留を行うことを特徴とする
   請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 ７）１つまたはそれ以上のカラムを用い、不連続的に精
   留を行うことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記
   載の方法。 ８）１つまたはそれ以上のカラムを用い、連続的に精留
   を行うことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載
   の方法。 ９）トリフェニルホスフィンの存在下および場合により
   遷移金属ハライドの存在下に１− （４−イソブチルフェニル）−エタノールを一酸化炭素
   でカルボニル化する際に得られる混合物から２−（４−
   イソブチルフェニル）−プロピオン酸を単離することを
   特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 １０）２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸
   から精留によりすべての不純物を除去することを特徴と
   する請求項１〜９のいずれかに記載の方法。 １１）少なくとも１回の溶融結晶化により不純物の１部
   分をあらかじめ除去した混合物を精留に使用することを
   特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の方法。 １２）不純物の１部分のみが精留により除去されそして
   残りの不純物を分離するために溶媒からの結晶化および
   ／または溶融結晶化を行うことを特徴とする請求項１〜
   ９のいずれかに記載の方法。