DK175685B1 - Fremgangsmåde til rensning af 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre fra blandinger, der fremkommer ved fremstillingen af 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyren - Google Patents

Description

i DK 175685 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til rensning af 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre (der i det følgende betegnes 2,4-syre). Den nævnte forbindelse har mangfoldige anvendelser, f.eks. som analgetikum, anti-5 pyretikum eller antirheumatikum eller som mellemprodukt til !' mange yderligere forbindelser. I form af aminsalte udviser vandige opløsninger. af 2,4-syren en god korrosionsbeskyt-j telsesadfærd ved spåntagende metalbearbejdning.

! Der findes talrige muligheder at fremstille 2,4-syren 10 på. Én mulighed (metode A) at fremstille forbindelsen på er carbonylering af 1-(4-isobutylphenyl)-ethanol med carbon-monoxid i nærværelse af triphenylphosphin og eventuelt i nærværelse af et overgangsmetalhalogenid, f.eks. som beskrevet i EP 0.284.310. Ved en optimeret gennemførelse af 15 fremgangsmåden indeholder den fremkomne reaktionsblanding, der skal renses, ca. 85% til 93% 2,4-syre. Foruden 2,4-syren foreligger også ca. 40 uorganiske forureninger samt triphenylphosphin og triphenylphosphinoxid i reaktionsblandingen.

For fra denne reaktionsblanding, der smelter mellem 65°C og 20 70°C, at få en renset som lægemiddel anvendelig 2,4-syre, er det nødvendigt på den ene side at skille de organiske forureninger fra og på den anden side at skille triphenyl-phosphinen og triphenylphosphinoxidet fra eller reducere til en acceptabel mængde, idet triphenylphosphin og triphe-25 nylphosphinoxid skal foreligge i en koncentration på mindre end 10 ppm i det oprensede produkt.

Alene at adskille de organiske biprodukter fra en 2,4-syre-reaktionsbiånding uden triphenylphosphin og triphenylphosphinoxid er allerede meget besværlig og kræver som 30 det fremgår af det rumænske patentskrift nr. 79.345 flere fremgangsmådetrin. Således skal 2,4-syren f.eks. først omdannes til et vandopløseligt salt, f.eks. med natriumhydroxid til natriumsaltet, som befries for neutrale stoffer ved ekstraktion med methylenchlorid, hvorefter den vandige raf-35 finatopløsning affarves med carbon, hvorefter carboxylsyren frigøres med en egnet syre, saltsyre, og derefter omkrystal-

I DK 175685 B1 I

I I

liseres der fra vand/methanol, hvorefter der tørres. I

I DE offentliggørelsesskrift nr. 2.557.011 beskrives I

det i· eksempel 11, hvorledes reaktionsblandingen af phenyl- I

ethylchlorid og Na-methylat oparbejdes destillativt. I GB I

5 patentskrift nr. 1.552.202 angives det i eksemplerne, hvor- I

ledes phenylalkylcarboxylsyrer ved omkrystallisation eller ^ I

phenylalkylcarboxylsyreestere ved destillation kan oparbej- I

des. I

I I et andet patentskrift (GB 971.700) beskrives det, I

I 10 at 2,4-syren fra en reaktionsblanding først foreligger i I

H ren form efter 3 omkrystallisationer. Også ved en nyere, I

meget besværlig fremgangsmåde, som den, der er beskrevet i I

EP-A 170.147, vælges som rensningsmetode for 2,4-syren om- I

krystallisation. I

15 . Især problematisk er adskillelsesopgaven, når, som I

I det f.eks. er beskrevet ovenfor ved metode A, triphenylphos- I

phin forekommer i reaktionsblandingen. Triphenylphosphin I

danner som base et ved stuetemperatur stabilt addukt af den I

type, der er illustreret i den nedenstående formel I

20 '~ I

Q .OtO

I Ύ η* I

I L ^co2jL j i

I med 2,4.-s.yren og.andre syrer i reaktionsblandingen, hvilket I

30 addukt enten kan skilles fra opløsningsmidlerne ved ekstrak- I

I tion eller ved omkrystallisation flere gange (se sammenlig- I

I ningseksempel), som egne forsøg viser. Også andre adskil- I

I lelsesfremgangsmåder, såsom adsorption på harpikser eller

I ionbyttere fører ikke til målet, en tilstrækkelig fraskil- I

I 35 lelse af alle forureninger. I

I Ved søgningen efter en egnet adskillelsesfremgangsmåde I

3 DK 175685 B1 til rensning af reaktionsblandinger til udvinding af 2,4--syre har det nu vist sig, at denne opgave kan løses ved hjælp af en vakuumrektifikation. Dette er særligt overraskende, da man indtil man løste problemet ved hjælp af den 5 foreliggende opfindelse anså rensningen af den ved 74,8°C smeltende 2,4-syre ved hjælp af destillation eller rektifikation som åbenbar uigennemførlig. Fra litteraturen kendes hverken damptrykværdier eller kogepunktet for den over smeltepunktet på 74,8°C foreliggende olieagtige viskose flydende 10 syre. Det relativt høje smeltepunkt for syren gør det forståeligt, at chancerne for en rensning overvejende er søgt og - ved fravær af triphenylphosphin - også fundet ved krystallisation ud fra forskellige opløsningsmidler, som det f.éks. er beskrevet i de førnævnte patentskrifter. Endvidere 15 forekommer en rektifikativ rensning på baggrund af 2,4-syrens ustabilitet ved høje temperaturer åbenbart fra første færd at være meget lidt lovende, navnlig når der i råsyreblandin-gen kan findes andre reaktionsdygtige komponenter såsom triphenylphosphin, triphenylphosphinoxid, ketoner, styrende-'20 rivater, alkoholer og baser, der forårsager en dybsort farvning til fortjæring eller harpiksdannelse af blandingen.

Ikke mindst måtte man endvidere formode, at 2,4-syren med en eller flere organiske forureninger danner azeotrope blandinger.

25 Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til rens ning af 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre ud fra blandinger, der fremkommer ved fremstillingen af 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at blandingerne underkastes en vakuumrektifikation ved sumptem-30 peraturer under 280°C. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har i forhold til fremgangsmåderne ifølge den kendte teknik den fordel, at 2,4-syren kan befries for talrige samtidigt tilstedeværende forureninger, især også for triphenylphosphin og triphenylphosphinoxid, ved en enkelt fremgangsmådeteknisk 35 grundoperation, hvorved der praktisk taget ikke opstår noget spildevand eller nogen afgangsluft.

I DK 175685 B1 I

I i

Til gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen I

kan .der anvendes forskellige kolonnetyper. Kolonner med I

pakninger af vævet materiale og kolonner, der har et lignende I

tryktab som kolonner, der er pakket med et vævet materiale, I

5 - er især egnede til fremgangsmåden ifølge .opfindelsen, da I

der ved dem forekommer et mindre tryktab i forhold til andre I

kolonner. Med tryktab menes i denne forbindelse forskellen I

mellem trykket i sumpområdet og trykket ved kolonnens top. I

Et ringe tryktab forudsætter en ringe temperaturforskel I

10 mellem en kolonnes sump og top, og er nødvendig, da sumptem- I

I peraturen ved rektifikationen af 2,4-syren ikke bør over- : I

skride en bestemt øvre grænse, da 2,4-syren sønderdeles ved I

højere temperatur. 2,4-syrens evne til at sønderdeles tyde- I

liggøres i fig. 1, i hvilken i afhængighed af opvarmnings- I

I 15 varigheden af 2,4-syren er vist det.hver gang forekommende I

smeltepunkt, hvis sænkning er et mål for forureninger. Man I

ser, at allerede ved 250°C synker smeltepunktet for den til

enhver tid forekommende prøve allerede efter kortere op- I

H varmningstid, hvilket kan føres tilbage til sønderdelingen I

20 af 2,4-syren. 2,4-syrens evne til at kunne sønderdeles kan I

I øges med forureninger. Af denne grund er den maksimumtempera- I

I tur, ved hvilken fremgangsmåden ifølge opfindelsen hensigts- I

mæssigt kan anvendes, afhængig af blandingens sammensætning. I

I Til rensning af den ifølge metode A fremkomne reaktions- I

I 25 blanding bør sumptemperaturen ved anvendelse af et gængst I

I rektifikationsapparatur (kolberektifikationsapparatur), som I

I f.eks. er afbildet i fig. 2, derfor ved rektifikationen I

I fortrinsvis ikke være over ca. 250°C, især foretrukket ikke I

over ca. 230°C og ganske særligt foretrukket ikke over 210°C. I

I 30 Ved anvendelse af moderne rektifikationsapparaturer, I

I som f.eks. de, der er forsynet med tyndtlags- eller fald- I

I filmsfordampere, kan der opnås meget korte opholdstider for I

I det stof, der skal rektificeres, og dermed er det ved sådanne

I rektifikationsapparaturer muligt med højere sumptemper.aturer I

I 35 uden at der forekommer et større tab af produkt. Sumptenpera- I

I turen skal anvendelse af det sidstnævnte rektifikationsap- I

5 DK 175685 B1 paratur ikke overskride 280°C.

Kogepunktet i sumpen og damptemperaturen i kolonnens topområde er givet ved damptrykket. Ved f.eks. et damptryk på 10 hPa i kolonnetoppen og på .13 hPa i sumpen går den 5 rene 2,4-syre ud fra toppen ved 178°C indenfor et temperaturområde på 0,1°C, medens kogetemperaturen i sumpen varierer mellem 190 og 220°C på grund af det højere tryk og indholdet af forureninger. Det er fordelagtigt at holde damptrykket i sumpområdet lavere end ca. 60 hPa for ikke at overskride en 10 kogetemperatur i sumpen på 250°C.

Antallet af teoretiske bunde i skillekolonnen kan variere indenfor et stort område. Et antal af teoretiske bunde på mellem ca. 10 og 150 er at foretrække, især foretrukket mellem ca. 25 og 70.

15 De til rensningsfremgangsmåden ifølge opfindelsen egnede rektifikationsanordninger kan være forskelligt opbygget . Et eksempel på en rektifikationsanordning i laboratorie-målestok er vist i fig. 2. I kolonnens kolbe (1) opvarmes den 2,4-syre-indeholdende blanding. I stedet for kolben kan 20 anordningen også f.eks. indeholde en tyndtlags- eller fald-filmsfordamper. I kolonnens top (2) kan letkogende forureninger af destilleres. Nedenfor kondensatoren, der f.eks. kan være en køleslange (3) , opfanges kondensatet i væskefor-deleren (4),. med hvilken også tilbagesvalingsforholdet kan 25 indstilles. Forlaget (5) , i hvilket de forskellige destillat-- fraktioner og det rene produkt opsamles, tempereres fordelagtigt til ca. 80°C, således at produktet ikke størkner.

' Det til rektifikationen nødvendige undertryk tilvejebringes, ved hjælp af en egnet vakuumpumpe (6). Separationskolonnen 30 (7) er pakket med vævet materiale og giver en separations kapacitet på maksimalt 25 teoretiske skilletrin.

Det er hensigtsmæssigt at gennemføre rektifikationen under en indifferent gas, der ved den foretrukne destillationsanordning f.eks. kan tilledes via et kogekapillar 35 (8) i kolonnens sump. Til dette formål er forskellige indif ferente gasser egnede. Foretrukne er nitrogen, argon og

I DK 175685 B1 I

i I

I carbondioxid, især foretrukket er nitrogen. Det kan også I

I være hensigtmæssigt først at ekstrahere den rå 2,4-syre før I

I rektifikationen med vand for at fjerne vandopløselige foru- I

I reninger, såsom chlorider, phosphater, metalsalte og lig- I

I 5 nende. I

I Principielt kan rektifikationen ifølge opfindelsen I

I gennemføres såvel ved hjælp af en eller flere kolonner som I

I diskontinuerligt, dvs. ved udtagelse af enkelte fraktioner, I

som også kontinuerligt. Gennemføres en kontinuerlig én-kolon- I

I 10 ne-destillation, anvendes kolonnen fortrinsvis således, at I

I det rene produkt udtages på dampform fra siden ca. i det I

I midterste område på søjlen, medens søjlen fortrinsvis køres I

under fuldstændig tilbagesvaling. Ved den kontinuerlige I

I rektifikation kan de let kogende eller også de tungt kogende I

I 15 stoffer først skilles fra før fraskillelsen af 2,4-syren, I

I når man derved ikke overskrider den i hvert tilfælde fore- I

kommende reaktionsblandings kritiske temperatur-stabilitets- I

I grænse. I

I Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i og for sig I

20 egnet til oparbejdning af vilkårlige 2,4-syre-holdige bian- I

i

I ! dinger. Især af betydning er den dog ved oparbejdningen af I

I blandinger, der fremkommer ved syntesen af 2,4-syre, især I

ved sådanne reaktionsblandinger, der fremkommer ved den I

I ovenfor beskrevne metode A. I

I 25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er egnet til at I

I i befri den ud fra fremgangsmåden ifølge metode A fremkomne I

I J råsyre for alle forureninger uden en forrensning. Det kan I

I dog også være værdifuldt kun at fraskille en del af foru- I

I reningerne rektifikativt og derefter fraskille de resterende I

I 30 forureninger ved hjælp af en eller flere rensningsfremgangs- I

I måder. Egnet hertil er især krystallisation fra opløsnings- I

I midler og krystallisation af smelte uden tilstedeværelse I

I af hjælpestoffer. Det kan især være værdifuldt at gennemføre I

I mindst én smeltekrystallisation før rektifikationen. Derved

35 omdannes råsyresmelten ved afkøling til et blokkrystallisat, I

I ud fra hvilket den stærkt forurenede restsmelte skilles, og - - DK 175685 B1

, I

7 krystallisatet underkastes efter smeltning rektifikationen ifølge opfindelsen. Ved hjælp af de nævnte fremgangsmådekom-binationer kan rektifikationen ifølge opfindelsen gennemføres med en skillekolonne med et mindre teoretisk bundantal. Ved 5 hjælp af de efterfølgende udførelseseksempler illustreres opfindelsen nærmere.

i i | ! i

I DK 175685 B1 I

I I

I Eksempel 1 I

I et apparat til fraktioneret rektifikation, som det I

er vist i fig. 2, anvendes 500 g af en ca. 90%'s 1,4-syre- I

blanding med den følgende sammensætning. I

i I

M TABEL I U

H

Forbindelse Vægt-% I

I 10 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsyre 88,77 I

I Triphenylphosphin 0,18 I

I Isobutylphenylethan 1,90 H

15

I 4-Isobutylbenzen 0,02 H

I I

4-Isobutylstyren 0,15

I 20 4-Isobutylacetophenon 0,78 I

I 1-(4-Ispbutylphenyl)-ethanol 0,08 I

Η H

1-(4-Isobutylphenyl)-chlorethan 0,59 I

2 -(4-Isobutylphenyl)-propionsyre-ethylester 0,05 I

Η H

I 2-{3-Isobutylphenyl)-propionsyre 1,10 H

I 30 3-(4-Isobutylphenyl)-propionsyre 1,90 H

Letkogende forbindelser med en gennem- H

I snitlig molvægt på 178 1,80 I

I 35 Tungtkogende forbindelser med en gennem- I

I snitlig molvægt på 320 1,20 I

Methylethylketon 0,48 I

I 40 Øvrige ikke-identificerede forureninger ca. 1,0 I

I Fig. 3 viser et gaschromatogram af alle forurenin- I

I gerne i blandingen. H

I Den blanding, der indeholder de nævnte forureninger, H

I 45 underkastes fraktioneret destillation i nærværelse af nitro- fl

I gen ved et tryk på 10 hPa og ved en sumptemperatur på i H

I begyndelsen 150°C til til sidst 230°C med vekslende tilbage- H

DK 175685 B1 i i ! 9 ' ' løbsforhold. Herved udtages følgende destillatfraktioner: 1) 20 g forløb som gul væske 2) 158 g mellemløb med et 2,4-disyreindhold på 94-98% 3) 300 g hovedløb.

5 Som remanens forbliver 22 g i kolben. Hovedløbet har følgende sammensætning:

Forbindelser Vægt-% 10 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsyre 99,5

Triphenylphosphin 0,00005 15 Øvrige ikke-phosphororganiske forureninger 0,5

Fig. 4 viser et gaschromatogram af hovedfraktionen.

Eksempel 2 20 Ved hjælp af det i eksempel 1 beskrevne rektifika tionsapparat underkastes den der beskrevne ca. 90%'s 2,4--syreblanding en totrins-rektifikation. Derved lægges kun ved første destillationsforløb efter fraskillelse af forfraktionen hovedvægten på adskillelsen af sumpen, i hvilken den 25 kritiske triphenylphosphin-forurening koncentreres. Ved et andet rektifikationsforløb rektificeres herefter den ca.

97%'s 2,4-syre-indeholdende hovedfraktion fra den første rektifikation en gang til, idet sumptemperaturen ligger ved ca. 200°C. Herved fås ud fra 942 g anvendt produkt de følg-30 ende fraktioner: 1) 245 g mellemfraktion med et indhold af 2,4-syre på op til 98,8% 2) 640 g hovedfraktion 3) 57 g destillationsremanens.

35 Hovedfraktionen har følgende sammensætning:

I DK 175685 B1 I

I 10 I

I Forbindelser Vægt-% I

I 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsyre 99,5 I

I

I Triphenylphosphin 0,00005 I

Øvrige ikke-phosphororganiske forureninger 0,5 I

I 10 Eksempel 3 I

I I en rørkrystallisator, til hvis køle-/varmekappe I

I der er tilsluttet en termostat, anbringes den som i eksempel I

B 1 sammensatte ca. 90%'s 2,4-syreblanding som smelte. Smelten I

B med et størkningspunkt på 58°C afkøles i løbet af 10 timer I

B 15 til 40°C, hvorved der i apparatet udskilles et kompakt kry- I

B stallisat. Herefter fraledes det i krystallisatoren til- I

B bageværende mørkebrune væskedel, og de således udvundne I

B hele krystaller smeltes igen og underkastes rektifikationen I

B ifølge opfindelsen. Ud fra 500 g af et 90%'s blandingsprodukt I

B 20 udvindes 440 g krystallisat med en renhed af syre på 98,5%. I

B Den på denne måde oprensede 2,4-syre underkastes nu B

B rektifikationen ifølge opfindelsen op til en sumptemperatur B

B på 220°C. Herved fås ca. 370 g af en hovedfraktion med den B

B følgende sammensætning: fl

25 I

B Forbindelser Vægt-% I

B 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsyre 99,6 I

B fl

B Triphenylphosphin 0,00005 B

B Øvrige ikke-phosphororganiske forureninger 0,4 fl

B 35 Sammenligninoseksemoel 1 B

B I en 250 ml glaskolbe med en tilbagesvalingskøler B

B opløses 20 g 2,4-syre, der indeholder 0,4% triphenylphosphin, B

B i 50 ml n-hexan ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstempera- B

B tur. Herefter afkøles opløsningen til stuetemperatur, hvor- B

B 40 efter- den udfældede syre frafiltreres og vaskes med 20 ml B

B kold n-hexan, hvorefter syren tørres i ekssikkator. Analysen B

11 DK 175685 B1 af den omkrystalliserede syre viser, at triphenylphosphin-indholdet er uændret. Den således udvundne 2,4-syre omkrystalliseres herefter en anden, tredie og fjerde gang fra n--hexan, uden at triphosphinindholdet kunne ændres.

» i * C-

Claims (10)

1. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- I I net ved, at rektifikationen udføres med kolonner, der er I udstyrede med pakninger af vævet materiale eller med kolon- I 10 ner, der har et lignende lille tryktab. I
2. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n d e- I tegnet ved, at rektifikationen gennemføres under an- I vendelse af et kolberektifikationsapparat ved sumptempera- I turer under ca. 250°C. I
3. 4. Fremgangsmåde ifølge krav l eller 2, k e n d e- I tegnet ved, at rektifikationen gennemføres under an- I vendelse af et med en tyndtlags- eller faldfilmsfordamper I H udstyret rektifikationsapparatur ved sumptemperaturer på I H under ca. 280°C. I
4. 5. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1- I -4,kendetegnet ved, at skillekolonnen har mellem I H| ca. 10 og 150 teoretiske bunde. I
5. 6. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1- I H -5,kendetegnet ved, at rektifikationen gennem- I H 25 føres i nærværelse af en indifferent gas. I
6. 7. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1- I H -6, kendetegnet ved, at rektifikationen gennem- I H føres diskontinuerligt med en eller flere kolonner. I
7. 8. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1- I H 30 -6,kendetegnet ved, at rektifikationen gennem- * I H føres kontinuerligt med en eller flere kolonner. I
8. 9. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1- I -8,kendetegnet ved, at 2-(4-isobutylphenyl)- I -propionsyren isoleres fra en blanding, der er fremkommet I 35 ved carbonylering af 1-(4-isobutylphenyl)-ethanol med carbon- I H monoxid i nærværelse af triphenylphosphin og eventuelt i I DK 175685 B1 nærværelse af et overgangsmetalhalogenid.
9. 10. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1-9, kendetegnet ved, at 2-(4-isobutylphenyl)--propionsyren isoleret ved rektifikationen befries for 5 alle forureninger. ' . 11. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1-9, kendetegnet ved, at der til rektifikationen anvendes en blanding, der først ved hjælp af mindst én smeltekrystallisation er befriet for en del forureningerne.
10. 12. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1-9, kendetegnet ved, at kun en del af forureningerne skilles rektifikativt fra, og at der til fraskillelse af de resterende forureninger gennemføres en krystallisation fra opløsningsmidler og/eller en smeltekrystallisation. É