FI90656C - Menetelmä 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihapon puhdistamiseksi - Google Patents

Description

1 90656

Menetelmå 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihapon puhdis-tamiseksi

Esillå oleva keksintd koskee menetelmaa 2-(4-iso-5 butyylifenyyli)-propionihapon (jålempånå 2,4-hapoksi ni- mitetyn) puhdistamista. Mainitulla yhdisteella on moni-naista kåyttoå, esim. kipulååkkeenå, kuumelååkkeenå tai reumalååkkeenå ja vålituotteena monille muille aineille. Amiinisuolojen muodossa osoittavat 2,4-hapon vesiliuok-10 set hyvaa korroosionsuojavaikutusta lastuavan metallin- tyonton yhteydessa.

On olemassa lukuisia mahdollisuuksia syntetisoi-da 2,4-happoa. Eras mahdollisuus (menetelmå A) yhdisteen valmisamiseksi on 1 -(4-isobutyylifenyyli)-etanolin karbo-15 nylointi hiilimonoksidilla trifenyylifosfiinin lasna olles- sa ja mahdollisesti siirtymametallihalogenidin låsna ol-lessa, kuten esim. US-patenttihakemuksessa sarjanumero 28 514 on selostettu. Menetelmån optimoidun suorituksen yhteydessa sisåltåå saatu puhdistettava reaktioseos noin 20 85-93 % 2,4-happoa. 2,4-hapon ohella reaktioseoksessa on viela noin 40 orgaanista ainetta epåpuhtautena, kuten trifenyylifosfiinia ja trifenyylifosfiinioksidia. Jot-ta tåstå reaktioseoksesta, joka sulaa vålillå 65-70°C, saataisiin puhdistettua, lååkeaineena kåytettåvisså - - · 25 olevaa 2,4-happoa, tåytyy erottaa toisaalta orgaaniset epåpuhtaudet ja toisaalta trifenyylifosfiini ja trifenyy-lifosfiinioksidi tai våhentåå hyvaksyttåviksi mååriksi, jolloin puhdistetussa tuotteessa tulisi trifenyylifos-fiinia ja trifenyylifosf iinioksidia olla konsentraatios-30 sa, joka on pienempi kuin 10 miljoonaosaa.

Yksiståån orgaanisten sivutuotteiden erottaminen 2,4-happo-reaktioseoksesta ilman trifenyylifosfiinia ja V trifenyylifosfiinioksidia on jo varsin kallis toimenpide - - : ja vaatii, kuten romanialaisesta patenttijulkaisusta 35 79 345 kåy ilmi, useita menetelmåvaiheita. Niinpå tåytyy 2 90656 esimerkiksi ensiksi muuttaa 2,4-happo vesiliukoiseksi suolaksi, esim. natronlipeån avulla natriumsuolaksi, tamå vapauttaa neutraaliaineista uuttamalla metyleeni kloridilla, poistaa våri hiilen avulla puhdistetun ai-5 neen vesiliuoksesta, sen jalkeen vapauttaa karboksyyli- happo sopivalla hapolla, suolahapolla, ja lopuksi kiteyt-taa uudelleen vesi/metanoli-seoksesta ja kuivata.

Eraassa toisessa patenttijulkaisussa (GB 971 700) selostetaan, etta reaktioseoksesta saatu 2,4-happo on 10 puhtaassa muodossa vasta kolminkertaisen uudelleenkitey- tyksen jalkeen. Myos eraassa uudemmassa, varsin kalliis-sa menetelmasså, jollainen on esitetty julkaisussa EP-A 170 147, valitaan 2,4-hapon puhdistusmenetelmåksi uudelleenkiteytys.

15 Erityisen pulmalliseksi tulee erotustehtava siinå tapauksessa, ettM - kuten esim. edella selostetussa me-netelmassa A - trifenyylifosfiinia on reaktioseoksessa. Trifenyylifosfiini muodostaa emaksena 2,4-hapon ja reak-tioseoksen muiden happojen kanssa huoneen lampotilassa 20 stabiilin aduuktiotuotteen, joka on tyypiltaan seuraa- van kaavan mukainen.

LcMf 0 I

I H* :-30 L C02j[ jota - kuten omat tutkimukset osoittivat, ei voida erot-taa uuttamalla eika kiteyttamalla useita kertoja uudelleen liuottimista (katso vertailuesimerkkiå). Myoskåån . . 35 muut erotusmenetelmat, kuten adsoprtio hartseihin tai 3 90656 ioninvaihtajiin, eivat johda paamaaraan kaikkien epapuh-tauksien poistamiseksi riittavåssa maarassa.

EtsittaessS sopivaa erotusmenetelmaa reaktioseos-ten puhdistamiseksi 2,4-hapon saamiseksi huomattiin, et-5 tS tama tehtHva voidaan ratkaista tyhjosså suoritetun rektifioinnin avulla. Tama on tavattoman yllattavaå, kos-ka mainitun tehtavan ratkaisua pidettiin esilla olevan keksinnon avulla suoritettuun ratkaisuun asti selvasti mahdottomana toteuttaa nimittain, 74,8°C:ssa sulavan 10 2,4-hapon puhdistamista tislauksen tai rektifioinnin avulla. Kirjallisuudessa ei tunneta hoyrynpainearvoja eika kiehumispistetta 74,8°C:n sulamispisteen ylapuolel-la olevalle Sljymaisen viskoosiselle nestemaiselle hapol-le. Hapon suhteellisen korkea sulamispiste tekee ymmar-15 rettSvHksi sen, etta puhdistusmahdollisuuksia etsittiin etupaassa kiteytyksesta erilaisista liuottimista ja -trifenyylifosfiinin poissaollessa - myos loydettiin, kuten esim. edelia mainituissa patenttijulkaisuissa esitettiin. Lisaksi osoittautui rektifioinnin kasittava 20 puhdistus, johtuen 2,4-hapon pysymattSmyydesta korkeissa lampotiloissa, ilmeisesti etukateen vahan menestysta lupaavalta, varsinkin kun raakahapposeoksessa voi olla myos muita reaktiokykyisia komponentteja, kuten trifenyylifosf iinia , trifenyylifosfiinioksidia, ketoneja, • 25 styreenin johdannaisia, alkoholeja ja emaksia, jotka aiheuttavat seoksen varjaytymisen syvSnmustaksi tai sen tervaantumisen tai hartsaantumisen. LisSksi oli otettava huomioon, joskaan ei viimeisenM mahdollisuutena, (etta 2,4-happo muodostaa yhden tai useamman orgaanisen epa-30 puhtauden kanssa aseotrooppisia seoksia.

Keksinnon kohteena on tallSin menetelmM 2-(4-iso-butyylifenyyli)-propionihapon puhdistamiseksi seoksista, : jollaisia saadaan valmistettaessa 2-(4-isobutyylifenyyli)- propionihappoja ja menetelmalle on tunnusomaista se, ct-35 ta seokselle suoritetaan tyhjdssS tapahtuva rektifiointi.

4 90656

Keksinnon mukaisella menetelmalla on tfekniikan 1ason tunte-miin menetelmiin nåhden se etu, ettå 2,4-happo voidaan vapauttaa lukuisista samanaikaisesti lMsnå olevista epåpuhtauksista, erityisesti myos trifenyylifosfiinista 5 ja trifenyylifosfiinioksidista yhdessa ainoassa menetel-mateknisessa perusoperaatiossa, jolloin ei muodostu kåy-tannollisesti katsoen lainkaan jåtevetta eika lainkaan j ateilmaa.

Keksinnon mukaisen menetelman suorittamiseksi 10 voidaan kayttaa erilaisia kolonnityyppeja. Kolonnit, joissa on kudostaytteet, ja kolonnit, joissa tapahtuu samanvertainen painehavio kuin niissS kolonneissa, joissa on kudostaytteet, ovat erityisen sopivia keksinnon mukaiselle menetelmalle, koska niissH tapahtuu våhaisempi 15 painehavio muihin kolonneihin verrattuna. Painehaviolla tarkoitetaan tåsså yhteydessa kolonnin kolvin (Sumpf) ja huipun alueiden valista paine-eroa. Pieni paine-ero edellyttSå pienta lampotilaeroa kolonnin kolvin ja huipun vSlilla jaontarpeen, koska kolonnin kolvin lampo-20 tila 2,4-hapon rektifioinnissa ei saisi ylittåa maaråttya ylarajaa, silla 2,4-happo hajoaa korkeammassa lmapotilas-sa. 2,4-hapon hajoamisalttiutta selvennetaan kuvion 1 avulla, jossa on esitetty riippuvuussuhteessa 2,4-hapon kuumennuksen kestoaikaan kulloinkin sulamispiste, jonka 25 aleneminen on erås mitta epapuhtaukille. Huomataan, etta jo 250°C:ssa kulloisenkin naytteen sulamispiste alenee jo lyhyen kuumennusajan jalkeen, mika johtuu 2,4-hapon hajoamisesta. 2,4-hapon hajoamisalttius voi viela kohota epapuhtauksien johdosta. TSsta syystS on maksimilampotila, 30 jossa keksinndn mukaista menetelmaa voidaan viela mielek-kaasti kayttaa, riippuvainen seoksen koostumuksesta. Menetelman A mukaan saadun reaktioseoksen puhdistamiseksi kaytettaesså tahanastista rektifioimislaitteistoa (uudel-leentislauslaitteistoa), jollainen on esitetty esim. ku-35 viossa 2, ei kolonnin kolvin lampdtila saisi taman vuoksi 5 90656 rektifikoinnissa olla edullisesti yli noin 250°C, erityi-sen edullisesti ei yli noin 230°C, erityisesti ei yli 210°C.

Kaytettaessa uudenaikaisia rektifioimislaitteis-5 toja, kuten esim. sellaisia, jotka on \arustettu neste- kalvohaihduttimilla tai putoavan kalvon kasittåvilla haihduttimilla, on saavutettavissa rektifioitavan aineen erittåin lyhyet viipymisajat, ja siten ovat tållaisissa rektifiointilaitteistoissa mahdollisia korkeammat kolon-10 nin kolvin låmpotilat ilman etta esiintyy suurempia tuote- håviditå. Viimemainittua rektifioimislaitteistoa kaytet-tåessH ei kolonnin kolvin lampotila saisi edullisesti olla korkeampi kuin noin 280°C.

Kiehumislampotila kolonnin kolvissa ja hdyryn 15 lampdtila kolonnin huipun alueella ovat hoyrynpainetta vastaavat. Esimerkiksi hoyrynpaineen ollessa kolonnin huipussa 10 jPa ja kolonnin pohjalla 13 kPa tislautuu puhdas 2,4-happo 178°C:ssa 0,1°C:n lampotila-alueen puitteissa yli, kun taas kolonnin kolvissa - johtuen kor-20 keammasta paineesta ja epMpuhtauksien pitoisuudesta - kiehumislåmpotila vaihtelee valilla 190-220°C. On edul-lista pitaa hoyrynpaine kolonnin kolvin alueella alempa-na kuin noin 60 hPa, jotta 250°C:n kiehumislåmpdtilaa kolonnin kolvissa ei ylitettaisi.

. : - 25 Teoreettisten vMlipohjien lukua rektifioimisko- .·. lonnissa voidaan vaihdella laajalla alalla. Teoreettis- ten valipohjien luvuksi suositellaan valilla noin 10-150 olevaa lukua, erityisen edullisesti lukua vålilta noin 25-70.

• 30 Keksinnon mukaiseen puhdistusmenetelmaån soveltu- vat rektifioimislaitteistot voidaan rakentaa eri tavoilla. Erasta esimerkiksi tarkoitettua laboratoriomittakaavassa kaytettavaa rektifioimislaitetta esittaa kuvio 2. Tislaus-kolonnin kolvissa (1) kuumennetaan 2,4-happoa sisaltavMa 35 seosta. Kolvin sijasta voi laite kasittaa myos esim.

6 90656 nestekalvohaihduttimen tai putoavan kalvon kasittavan haihduttimen. Kolonnin huipussa (2) voivat matalalla kiehuvat epåpuhtaudet tislautua pois. Lauhduttimen, joka voi olla esim. jaahdytyskierukka (3), alapuolella 5 otetaan lauhde talteen nesteenjakajassa (4), jonka avulla on saadettåvissa myos takaisinvirtaussuhde. Esi-astia (5), johon eri tislefraktiot ja puhdas tuote koo-taan, on edullisesti temperoitava noin 80°C:seen, jonka vuoksi tuote ei jShmety. Rektifiointiin tarvittava ali-10 paine aikaansaadaan sopivalla tyhjopumpulla (6). Rektifi-oimiskolonni (7) on pakattu kudostayttei11a ja se kehit-tåM erotustehon, joka vastaa maksimaalisesti 25 teoreet-tista erotusasetetta,

On tarkoituksenmukaista suorittaa rektifiointi 15 inertisen kaasun alaisena, jota voidaan johtaa sisaan edullieessa tislauslaitteistossa kolonnin kolviin esim. kiehumiskapillaarin (8) kautta. Tahan tarkoitukseen 90ve!Ltuvat monet inertiset kaasut. Edullisia ovat typpi, argon ja hiilidioksidi, erityisen edullisesti typpi.

20 Voi mySs olla tarkoituksenmukaista uuttaa raaka 2,4-hap- po ennen rektifiointia ensiksi vedella vesiliukoisten epåpuhtauksien, kuten kloridien, fosfaattien, metalli-suolojen ja niiden kaltaisten poistamiseksi.

Keksinndn mukainen rektifiointi voidaan periaat-25 teessa suorittaa my6s yhden tai useamman kolonnin avulla seka jaksottaisesti, so. poistamalla yksityiset fraktiot, ettå myos jatkuvasti. Jos suoritetaan jatkuva 1-kolonni-tislaus, niin voidaan kolonnia kayttaa edullisesti siten, etta puhdas tuote poistetaan suunnilleen pylvaan keski-30 vaiheilta hoyryn muodossa sivulle, samalla kun pylvastå kaytetaan edullisesti taydella palautuksella. Jatkuvan rektifioinnin yhteydessa voidaan ennen 2,4-hapon erotta-mista poistaa ensiksi seka matalalla kiehuvat etta myos korkealla kiehuvat aineeb, kun tatS vårten ei yliteta . 35 kulloisellekin reaktioseokselle kriittista låmpotila- stabiliteettirajaa.

7 90656

KeksinnSn mukainen menetelma on sinansa sopiva minka tahansa 2,4-happopitoisen seoksen jatkokåsittelyyn. Erityinen merkitys silla on epåilemåttS sellaisten seosten jatkokåsittelyssM, joita saadaan 2,4-hapon synteesin yh-5 teydessa, erityisesti sellaisten reaktioseosten ollessa kysymyksesså, joita syntyy edella kuvatussa menetelmasså A.

Keksinnon mukainen menetelma soveltuu menetelman A mukaisesta valmistusmenetelmasta saadun raakahapon vapaut-tamiseen kaikista epapuhtauksista ilman esipuhdistusta.

10 Vox kuitenkin olla myos mielekasta erottaa rektifioivasti vain osa epapuhtauksista ja erottaa jåljelle jaaneet epa-puhtaudet yhden tai useamman puhdistusmenetelman avulla. Erityisen soveliaita ovat tåhan tarkoitukseen kiteytys liuottimista ja sulatteen kiteytys apuaineita kåyttåmåttå. 15 Erityisesti voi olla mielekåstå suorittaa ennen rektifi-ointia ainakin yksi kiteytys sulatteesta. ΤΜΙΙδΐη muute-taan raakahapposulate jMShdyttamaila mohkalekiteytymaksi, josta voimakkaasti epapuhtauksien kuormittama jaannossulate erotetaan ja kiteytyamalle suoritetaan sulattamisen jal-20 keen keksinndn mukainen rektifiointi. Mainitun menetelma-yhdistelmSn avulla voidaan keksinnSn mukainen rektifioin-ti suorittaa rektifioimiskolonnilla, jossa on pienempi teoreettinen pohjaluku. Seuraavien suoritusesimerkkien avulla on tarkoitus valaista lahemmin keksintoa.

·’ 25 Esimerkki 1

Kuviossa 2 esitetyn kaltaiseen laitteistoon frak-• V tioivan rektifioinnin suorittamiseksi pantiin 500 g noin 90 %:ista 2,4-happoseosta, jolla oli seuraava koostumus : Taulukko 1 - : - 30 Yhdiste paino-% 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihappoa 88,77 trifenyylifosf iinia 0,18 isobutyylifenyylietaania 1,90 4-isobutyylibentseenia 0,02 . 35 4-isobutyylistyreenia 0,15 8 90 656 4-isobutyyliasetofenonia 0,78 1 -(4-isobutyylifenyyli)-etanolia 0,08 1- (4-isobutyylifenyyli)-kloorietaania 0,59 2- (4-isobutyylifenyyli)-propionihappo-etyyli 5 esteriå 0,05 2- (3-isobutyylifenyyli)-propionihappoa 1,10 3- (4-isobutyylifenyyli)-propionihappoa 1,90 matalalla kiehuvaa ainetta, jonka keskimaåråi- nen molekyylipaino on 178 1,80 10 korkealla kiehuvaa ainetta, jonka keskimååråi- nen molekyylipaino on 320 1,20 metyylietyyliketonia 0,48 muita ei-identifioituja epåpuhtauksia noin 1,0

Kuvio 3 esittåå kaasukromatogrammia seoksessa 15 olevista kaikista epapuhtauksista.

Mainittuja epapuhtauksia sisaltava seos tislat-tiin fraktioivasti typen låsnS ollessa paineen ollessa 10 hPa ja pohjan lampbtilan aluksi 150 ja lopuksi 230°C vaihtelevin palautussuhtein. Talldin otettiin seuraavat 20 tislefraktiot: 1) 20 g esitisletta keltaisena nesteenå 2) 158 g vålitislettå, jonka 1,4-happopitoisuus oli 94-98 % 3) 300 g paåtisletta.

25 Kolviin jai jaannosta 22 g. Paatisleen koostumus 011 seuraavanlainen:

Yhdiste paino-% 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihappoa 99,5 trifenyylifosfiinia 0,00005 30 muita ei-fosforiorgaanisia epapuhtauksia 0,5

Kuvio 4 esittaa kaasukromatogrammia paafraktiosta. Esimerkki 2

Esimerkissa 1 esitetyn rektifioimislaitteiston avulla suoritettiin mainitussa esimerkissa esitetylle 35 noin 90 %:iselle 2,4-happoseokselle 2-vaiheinen rektifi- 9 90656 ointi. Ensimmåisen tislausvaiheen yhteydessa asetettiin esitisleen erottamisen jHlkeen painopiste vain kolvin sisMllonerottamiseen, jossa kriittinen trifenyylifosfiini-epapuhtaus rikastuu. Toisessa rektifioimisvaiheessa rekti-5 fioitiin sen jalkeen noin 97 % 2,4-happoa sisaltava ensim-maisen rektifioinnin paåtisle viela kerran, jolloin kolvin låmpotila oli noin 200°C. Talloin saatiin 942 g:n suurui-sesta panostustuotteesta seuraavat fraktiot: 1) 245 g valitislettå, jonka 2,4-happopitoisuus oli 10 jopa 98,8 % 2) 640 g paatisletta 3) 57 g tislausjaanndsta.

Paåfraktion koostumus oli seuraavanlainen: Yhdisteet paino-% 15 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihappoa 99,5 trifenyylifosfiinia 0,00005 muita ei fosforiorgaanisia epapuhtauksia 0,5

Esimerkki 3

Putkikristallisaattoriin, jonka jaahdytys/kuume-20 nusvaippa on yhdistetty termostaattiin, pantiin koostumuk-seltaan esimerkin 1 kaltaista noin 90 %:ista 2,4-happose-osta sulatteena. Sulate, jonka jahmettymispiste oli 58°C, jaahdytettiin 10 tunnin kuluessa 40°C:seen, jolloin lait-teessa erottui tiivis kiteytyma. Taman jalkeen laskettiin 25 kristallisaattoriin jaånyt tummanruskea nesteosa pois ja tålldin saadut vaaleat kiteet sulatettiin ja sulatteelle ; suoritettiin keksinndn mukainen rektifiointi. 500 g:sta ’ ; 90 %:ista panostustuotetta saatiin 440 g kidemassaa, jossa hapon puhtaus oli 98,5 %.

'-*'30 Talla tavalla esipuhdistetulle 2,4-hapolle suo- : ritettiin sen jalkeen keksinnon mukainen rektifiointi aina 220°C:n suuruiseen kolvin lampotilaan asti. Talloin saa-: tiin noin 370 g pååfraktiota, jonka koostumus oli seu- raavanlainen: 10 90656

Yhdisteet paino-% 2-(4-isobutyylifenyyli)-propionihappoa 99,6 trifenyylifosfiinia 0,00005 muita ei-fosforiorgaanisia epåpuhtauksia 0,4 5 Vertailuesimerkki 1 250 ml:n lasikolvissa, joka oli varustettu palautusjååhdyttåjållå, liuotettiin 20 g 2,4-happoa, joka sisalsi 4,0 trifenyylifosfiinia, 50 ml:an n-hek-saania liuottimen palautustislauslåmpotilasaa. Taman jal-10 keen liuos jaahdytettiin huoneen lampotilaan, saostunut happo erotettiin suodattamalla, pestiin 20 ml:11a kylmaa n-heksaania ja kuivattiin eksikaattorissa. Uudelleenkitey-tetyn hapon analyysi osoitti,ettå trifenyylifosfiinipitoi-suus oli såilynyt muuttumattomana. Nain saatu 2,4-happo 15 kiteytettiin sen jalkeen uudelleen n-heksaanista vielå toisen, kolmannen ja neljannen kerran ilman ettå voitiin saada trifenyylitosfiinipitoisuutta muuttumaan.

Claims (8)

11 90656

1. Menetelmå 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihapon puhdistamiseksi seoksista, joita saadaan valmistettaessa 5 2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappoa, tunnettu siitS, etta seokselle suoritetaan tyhjorektifiointi, jol-loin kaytettaessS tislauspannulla varustettua rektifioi-mislaitetta kolvin IMmpotila on alle noin 250 °C ja kMy-tettaesså kalvokerroshaihduttimella tai putoavan kalvon 10 kMsittavalla haihduttimella varustettua rektifioimislai- tetta kolvin lampotilan on alle noin 280 °C.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta rektifiointi suoritetaan ko-lonneilla, jotka on varustettu kudostaytteilla, tai kolon- 15 neilla, joilla on samanvertainen pieni painehaviota.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta rektifiointi suoritetaan kayttamallS tislauspannulla varustettua rektifioimislai-tetta kolvin lampotilan ollessa alle noin 250 °C.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta rektifiointi suoritetaan kayttamSlia kalvokerroshaihduttimella tai putoavan kalvon kåsittåvalla haihduttimella varustettua rektifioimislai-tetta kolvin ISmpotilan ollessa alle noin 280 °C. .25

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene- telmS, tunnettu siita, etta rektifioimiskolonnis-sa teoreettisten pohjien lukumaara on noin 10 - 150.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta rektifiointi suorite- 30 taan inertin kaasun lasna ollessa.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta 2-(4-isobutyylifenyy- li)propionihappo eristetaan seoksesta, jota saadaan karbo-nyloimalla 1-(4-isobutyylifenyyli)etanolia hiilimonoksi- 35 dilla trifenyylifosfiinin lasnå ollessa ja mahdollisesti

12. O 6 5 6 siirtymåmetallihalogenidin låsnå ollessa.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen mene-telmå, tunnettu siitå, ettå rektifiointiin kåyte-tåån seosta, joka on sitå ennen vapautettu osasta epåpuh-5 tauksia våhintåån yhden sulatekiteytyksen avulla. 13 90 656