CN1035821A - 2-(4-异丁苯基)-丙酸的提纯方法 - Google Patents

Abstract

2-(4-异丁苯基)-丙酸的提纯方法。

通过进行真空精馏，提纯了2-(4-异丁苯基)-丙酸，其中温度低于酸的分解温度。

Description

本发明涉及2-（4-异丁苯基）-丙酸（下面称为2，4-酸）的提纯方法。所述化合物有多种用途，例如作为止痛药、退热剂或者抗风湿药，并可作为许多其它物质的中间产物。在金属的切削加工处理过程中，胺盐形式的2，4-酸水溶液显示了良好的防腐蚀性能。

合成2，4-酸有许多可用的方法。其中之一（方法A）是在三苯磷和必要时还有过渡金属卤化物的存在下，用一氧化碳使1-（4-异丁苯基）-乙醇羰基化生产该种化合物，如像以专利申请28514（序号）所描述的那样。在最佳的方法实施过程中，生成的待提纯反应混合物含有约85%至93%的2，4-酸。除了2，4-酸之外，反应混合物中还有约40%有机物杂质以及三苯磷和三苯磷氧化物。为了从这种在65℃至70℃之间熔化的反应混合物中提取一种纯净的、可作为药品使用的2，4-酸，必须一方面将有机物杂质，另一方面将三苯磷和三苯磷氧化物分离出来，或者使之减少到一个可允许的含量，其中在提纯后的产物中，三苯磷和三苯磷氧化物的浓度应小于10ppm。

仅仅从不含三苯磷和三苯磷氧化物的2，4-酸反应混合物中分离有机付产物就已经非常昂贵，并需要多个工艺步骤，如罗马尼亚专利说明书79345所述。例如，首先必须使2，4-酸转化成一种水溶性盐，如用氢氧化钠溶液转化成钠盐，再用二氯甲烷对其进行萃取以除去中性物质，用碳使该精制品水溶液脱色，然后用一种合适的酸（盐酸）释放该羧酸，最后在水/甲醇中重结晶并干燥。

在另一篇专利文献（GB971700）中描述了，2，4-酸由反应混合物经过三次重结晶才成为纯净状态。甚至在一种较新的、非常昂贵的方法中，如EP-A170147所述，也选用重结晶作为2，4-酸的提纯方法。

当反应混合物中存在三苯磷时，例如在上述方法A中，分离的任务就特别困难。三苯磷作为碱与2，4-酸和反应混合物中的其它酸一起形成一种下式类型的在室温下稳定的加成物：

如自身的试验所证明的那样，这种物质由萃取和多次重结晶都不能从溶剂中分离出去（见比较例）。即使用其它的分离方法如用树脂吸附或离子交换剂都达不到充分分离所有杂质的目标。

在寻求一种合适的分离方法来提纯反应混合物以获取2，4-酸的过程中，发现该任务可通过真空精馏来完成。这是完全出乎意料之外的，因为在本发明解决所述任务之前，人们一直认为通过蒸馏或者精馏来提纯在74.8℃熔化的2，4-酸显然是行不通的。在该文献中既没有提到存在于74.8℃的熔点以上的油状粘性液态酸的蒸汽压值，又没有告知其沸点。酸的较高的熔点使人可以理解，为什么当时人们主要在由各种溶剂结晶方面寻求提纯的可能，并且-在不在三苯磷时-已经找到，就象例如上述文献所描述的那样。此外，以高温下2，4-酸的不稳定性为条件的精馏提纯法过去看起来成功的希望显然不大，特别是当原酸混合物中还存在其它的可反应组分如三苯磷、三苯磷氧化物、酮、苯乙烯衍生物、醇和碱时，它们可以引起混合物变成深黑色或发生焦油化或者酯化。人们由此还要特别地估计到，2，4-酸和-或多种有机物杂质形成共沸混合物。

因此，本发明的主体是一种从生产2-（4-异丁苯基）-丙酸时形成的混合物中提纯2-（4-异丁苯基）-丙酸的方法，其特征是，对该混合物进行真空精馏。与现有技术相比，本发明方法的优点是，通过唯一的一个工艺流程的单元操作，即可从2，4-酸中除去众多同时存在的杂质，特别是还可除去三苯磷和三苯磷氧化物，因而实际上不形成任何废水和废气。

可以使用各种类型的精馏塔来实施本发明的方法。编织物填料塔和压降与编织物填料塔相当的塔尤其适用于本发明的方法，因为这些塔与其它塔相比压力损失较小。这里的压力损失是指塔釜和塔顶之间的压力差。较小的压力降取决于塔釜与塔顶之间较小的温度差，而且是必要的，因为在2，4-酸精馏时釜温不应超过一个确定的上限，因为2，4-酸在高温下分解。由图1可以清楚地看到2，4-酸的易分解性，图中画出了2，4-酸的熔点（其降低温度说明了杂质的多少）与加热时间之间的关系。可以看出，在250℃试样的熔点在短时加热后即已下降，这归结于2，4-酸的分解。杂质还可提高2，4-酸的易分解性。基于这种原因，本发明方法可以有意义地应用的最高温度与混合物的组成有关。为了提纯方法A形成的反应混合物，在使用传统的精馏设备（泡罩精馏设备）时，如图2所示，釜温因此在精馏时较好的是不超过约250℃，特别优选不超过约230℃，尤其不超过210℃。

使用现代化的精馏设备时，例如那些配备有薄层或降膜蒸发器的设备，待精馏物料的停留时间可以达到很短，因此在这种类型的精馏设备中可以使用较高的温度，而不出现较大的产物损失。在使用最后所述的精馏设备时，釜温最好不应超过约280℃。

塔釜的沸腾温度和塔顶区域的蒸汽温度由蒸汽压力得出。例如，在塔顶蒸汽压为10百帕斯卡（hpa）和塔釜为13百帕斯卡（hpa）时，得到温度范围为178±0.1℃的塔顶产物，而在塔釜中-取决于该较高压力和杂质含量-沸腾温度在190和220℃间变化。为了使塔釜的沸腾温度不超过250℃，有利的是保持塔釜蒸汽压力低于约60百帕斯卡（hpa）。

分离塔的理论数据可在很宽的范围内变化。优选的理论数据范围是约10至150，特别优选约25至70。

适用于本发明提纯方法的精馏装置可具有不同的构造。图2示出了一种试验室规模的示例性精馏装置。在精馏柱的釜（1）中加热含2，4-酸的混合物。该装置也可包括一个例如薄层或降膜蒸发器代替釜。易挥发杂质可在柱顶部（2）蒸馏掉。在冷凝器（例如可为冷却蛇管）下面，冷凝液被捕集在液体分配器（4）中，用它可调节回流比。收集有各种馏份和纯产物的收集器（5）最好加温到约80℃，以使产物不凝固。精馏所需的负压由合适的真空泵（6）产生。分离柱（7）内装填有编织物填料，其分离功效为最大25个理论分离级。

有时需要在惰性气氛下进行精馏，在优选的精馏装置中可经一根沸腾毛细管（8）将惰性气体引入精馏柱的釜中。各种惰性气体都适用于这一目的。优选氮、氩和二氧化碳，特别优选氮气。有时也可能需要在精馏之前先用水萃取原始2，4-酸，以便除去像氯化物、磷酸盐、金属盐之类的水溶性杂质。

原则上，本发明的精馏可用一或几个塔间歇（即除去单一馏份）地或者连续地进行。如果进行单塔连续精馏，塔最好这样使用，即从塔的大约中间部位侧线抽出气相的纯净产物，而塔最好在全回流条件下运行。在连续精馏过程中，如果涉及的反应混合物存在不应超过的关键性温度稳定性界限，则可在分离2，4-酸之前先将易挥发和难挥发物质分离出去。

本发明的方法适用于处理任何含有2，4-酸的混合物。但特别有意义的是处理合成2，4-酸时形成的混合物，尤其是在上述方法A中形成的反应混合物。

本发明的方法适于从按方法A的制备过程中形成的原酸中脱除所有杂质，而不需要预提纯步骤。然而，仅仅一个分杂质用精馏法除去，剩余的杂质通过一或多个提纯方法除去，也可能是有意义的。这里特别合适的是由溶剂中结晶和无助剂熔化结晶。尤其有意义的是在精馏之前至少进行一次熔化结晶。这时通过冷却使原酸熔体转换成块状晶体，从中除去富含杂质的剩余熔体，将晶体熔化后再进行本发明的精馏。通过所述的工艺组合，本发明的精馏可用一个具有少数理论板的分离塔进行。下面用实施例详细说明本发明。

例1

在一个如图2所示的分馏装置中加入500g约90%的2，4-酸混合物，其组成如下：

表1

化合物    重量%

2-（4-异丁苯基）-丙酸    88.77

三苯磷    0.18

异丁苯基乙烷    1.90

4-异丁苯    0.02

4-异丁苯基乙烯    0.15

4-异丁苯基乙酮    0.78

1-（4-异丁苯基）-乙醇    0.08

1-（4-异丁苯基）-氯乙烷    0.59

2-（4-异丁苯基）-丙酸乙酯    0.05

2-（3-异丁苯基）-丙酸    1.10

3-（4-异丁苯基）-丙酸    1.90

平均克分子量为V.178的易挥发物    1.80

平均克分子量为V.320的难挥发物    1.20

丁酮    0.48

其它未确定的杂质    约1.0

图3表示混合物中所有杂质的气相色谱图谱。

在氮气存在、压力为10hpa和温度开始为150至最终为230℃的条件下，用变化的回流比对含有上述杂质的混合物进行分馏。得出下列馏出物馏份：

1）20g黄色液体初馏份

2）158g含94-98%2，4-酸的中间馏份

3）300g主馏份。

烧瓶中留下22g残余物。主馏份具有如下组成：

化合物    重量%

2-（4-异丁苯基）-丙酸    99.5

三苯磷    0.00005

其余非有机磷杂质    0.5

图4表示主馏份的气相色谱图谱。

例2

用例1所述精馏装置对那里所述约90%的2，4-酸混合物进行二级精馏。在第一级精馏过程中，分离出馏份后，重点即落在釜液的分离上，因为釜中富集了不利的三苯磷杂质。在第二级精馏过程中，再对第一精馏级中约含97%2，4-酸的主馏份再一次精馏，其中釜温约为200℃。由此从942g加入的产物中得到下述各馏份：

1）245g含2，4-酸至98.8%的中间馏份

2）640g主馏份

3）57g精馏残液。

主馏份具有以下组成：

化合物    重量%

2-（4-异丁苯基）-丙酸    99.5

三苯磷    0.00005

其余非有机磷杂质    0.5

例3

在一个其冷却/加热夹套与恒温器相连的管式结晶器中，将组成如例1的约90%的2，4-酸混合物作为熔体放入。在10小时内，使凝固点为58℃中熔体冷却到40℃，这时设备中析出一种致密的晶体。此后放出结晶器中留下的深褐色液体成份，熔化这样得到的浅色晶体，并进行本发明的精馏。由500g90%的添加产物中，得到440g酸纯度为98.5%的结晶。

对这种方式预提纯的2，4-酸进行本发明的精馏，直到釜温为220℃为止。由此得到约370g具有下列组成的主馏份：

化合物    重量%

2-（4-异丁苯基）-丙酸    99.6

三苯磷    0.00005

其余非有机酸杂质    0.4

比较例1

在一个带有回流冷却器的250ml玻璃烧瓶中，使含有0.4%三苯磷的20g2，4-酸在溶剂回流温度下溶解在50ml    n-己烷中。此后使该溶液冷却至室温，滤出沉淀的酸，用20ml冷的n-己烷洗涤，在干燥器中干燥。重结晶酸的分析表明，三苯磷含量保持不变。这样得到的2，4-酸此后还要进行第二、第三和第四次在n-己烷中的重结晶，但却不能改变三苯磷的含量。

Claims (12)

1、从制备2-(4-异丁苯基)-丙酸时形成的混合物中提纯2-(4-异丁苯基)-丙酸的方法，其特征在于，对该混合物进行真空精馏。

2、按照权利要求1的方法，其特征是，用装有编织物填料的塔或具有类似水压降的塔进行精馏。

3、按照权利要求1或2的方法，其特征是，用泡罩精馏设备在釜温低于约250℃条件下进行精馏。

4、按照权利要求1或2的方法，其特征是，用带有薄层或降膜蒸发器的精馏设备在釜温低于约280℃条件下进行精馏。

5、按照权利要求1至4中一或多项的方法，其特征是，分离塔具有约10至150块理论板。

6、按照权利要求1至5中一或多项的方法，其特征是，精馏在惰性气体存在下进行。

7、按照权利要求1至6中一或多项的方法，其特征是，用一或多个塔进行间歇精馏。

8、按照权利要求1至6中一或多项的方法，其特征是，用一或多个塔进行连续精馏。

9、按照权利要求1至8中一或多项的方法，其特征是，从在三苯磷存在下和必要时一种过渡金属卤化物存在下用一氧化碳向1-（4-异丁苯基）-乙醇引入羰基所形成的混合物中分离2-（4-异丁苯基）-丙酸。

10、按照权利要求1至9中一或多项的方法，其特征是，通过精馏使2-（4-异丁苯基）-丙酸与所有杂质分离开。

11、按照权利要求1至9中一或多项的方法，其特征是，用于精馏的混合物事先已经过至少一次熔化结晶除去一部分杂质。

12、按照权利要求1至9中一或多项的方法，其特征是，仅用精馏法除去一部分杂质，用溶剂结晶和/或熔化结晶法分离其余的杂质。

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