DE2557011A1

DE2557011A1 - Verfahren zur herstellung von alpha- arylsubstituierten propionsaeurealkylestern

Info

Publication number: DE2557011A1
Application number: DE19752557011
Authority: DE
Inventors: Moustafa Dr El-Chahawi; Uwe Dr Prange; Hermann Dr Richtzenhain; Wilhelm Dr Vogt
Original assignee: Dynamit Nobel AG
Current assignee: Dynamit Nobel AG
Priority date: 1975-12-18
Filing date: 1975-12-18
Publication date: 1977-06-23
Also published as: BE849467A; NL7614045A; FR2335489A1; IT1074222B; GB1560082A; JPS5277029A; FR2335489B1

Description

Troisdorfj den 16. Dez. 197: OZ: 75-135 (25*5)

DYNAMIT NOBEL'AKTIENGESELISCHAFT Troisdorf, Bes. Köln

Verfahren zur Herstellung von oC-arylsubstituierten

Propionsäurealkylestern

I Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur '< Herstellung von cc-substituierten Propionsäurealkylestern der allgemeinen Formel

O
-C-OOOR

S H

iworin R eine primäre, sekundäre oder tert. Alkylgruppe mit

1 ?

!1 his .8 C-Atomen und R = R oder Wasserstoff bedeutet, durch <Umsetzung von Halogenverbindungen der allgemeinen Formel

!■ CH₃ ·

! ⁱQf-^x

¹ -4

;worin R die obengeannnte Bedeutung besitzt und X die Halogene j Chlor, Brom oder Jod sind, mit Kohlenmonoxid und Alkalii oder Erdalkalialkoholaten in Gegenwart von Dikobaltoktacarbonyl j als Katalysator und einem dem Alkoholat zugrunde liegenden

I Alkohol als Lösungsmittel.

70§i8 2 5 / ΐ 0 T 8

/4*

'Die "bekannten Verfahren, oC-arylsubstituierte-Propionsäurealkyl-.ester herzustellen, halten sich an die allgemein anwendbaren

'Darstellungsmethoden von Carbonsäureester, wie sie z.B. in ."Methoden der Organischen Chemie", Bd. VIII, Sauerstoffverbinjdungen III, Georg Thieme Verlag,* Stuttgart (1952) S. 508 . jaufgeftthrt sind.

jSo werden in DAS 1.433.429 und der GB-PS 971.700 Beispiele für [die Herstellung von cK-substituierten Propionsäuren und Ester !der allgemeinen Formel I aufgeführt, von denen einige beispieljhaft genannt werden sollen:

1. die Hydrolyse eines entsprechenden Kitrils der allgemeinen Formel

R¹-Ph-CH-CH

2. die Umsetzung einer Grignard Verbindung der allgemeinen formel CH_

R¹-Ph-CH-Mg X

\ Bit Kohlendioxid

'3. die Decarboxylierung eines Malonsäurederivates der allge-

i meinen Formel

?0982S/1HTt

•4. die Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel

! CH₃

I R¹-Ph-CH-CHpOH

; oder eines Aldehyds der allgemeinen Formel I - CH,

LV .. - --Γ-· ■

j · R-Ph-CH-CHO

i In der DOS und der GB-PS 1.160.725 werden Verfahren besehrie- : ben, die atisgehend von dem Acetophenon der allgemeinen Formel

j R-Ph-C-CH^ III

ü"ber einen &lycidsäureester der allgemeinen Formel

ί Γ³

j R¹-Ph-C CH-CO R²

j die entsprechenden cC-arjlsubstituierten-Propionsäuren gewinnen.

In der Oe-PS 279.592 wird ausgehend von den obengenannten Acetophenone!! über ein Hydantoin die cx-arylsubstituierte-PropioriT säure erhalten.

Biese beispielhaft aufgeführten Verfahren beeinhalten viele ReaktioEsschritte wan der Ausgangsverbindung bis zum gewünschten Bßdprodiikt. Meistens ist aber auch die Ausgangsverbindung schwer zugänglich. Wegen vieler Verfahrensschritte und dadurch bedingter _f niedriger Sesamtausbeute ist keines der Verfahren fiir eine

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i - 4 -

; Λ-

Industrielle Anwendung geeignet.

'Es bestand daher die Aufgabe ein einfaches Verfahren für

^;die Herstellung von cx-arylsubstituierten-Propionsäurestern und •damit auch der Säuren zu finden, das für eine industrielle Pro- ! duktion geeignet ist.

;Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Halogenver-

■bindungen der allgemeinen Formel II in einfacher Weise in Gegenwart von Co₂ (^c°)q mit Kohlenmonoxid und einem Alkali- :oder Erdalkalialkoholat bei pH-Werten von 7-14 in- guten

Ausbeuten in die ctf-arylsubstituierten-Propionsäurealkylester iüberführt werden können.

!Erwartungsgemäß sollten unter den angewandten Reaktionsbe-

I dingungen l-arylsubstituierte-l-Alkoxyäthane entstehen, da

Idie 1-arylsubstituierten-i-Halogenäthane leicht als sekundäre ^Halogenide mit den Alkoholationen in einer Sjrl-Reaktion Aether ^bilden oder in einer Nebenreaktion ou-Methyl-Styrole entstehen.

(E.S. Gould, "Mechanismus und Struktur in der organ. Chemie" Verlag Chemie, GmbH, (1964) S. 299).

Die Reaktion erfolgt nach der Gleichung:

Kat. ₅ ²> R¹PhCCOOR²

C₅ Kat. CH₅ R¹-Ph-C- X + CO + MOR² > R¹-Ph-C-COOR² + MX

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worin R , R und X die vorgenannte Bedeutung besitzen und M bevorzugt Na und K, gegebenenfalls auch Li oder Mg/2 sein kann.

Nach der vorliegenden Erfindung werden c*-arylsubstituierte-Propionsäureester auf eine wirtschaftliche Weise in einem einfachen Verfahren zugänglich. Als Ausgangsstoffe dienen die entsprechenden Acetophenone der allgemeinen Formel III, die leicht nach bekannten Methoden in guten Ausbeuten z.B. mit Komplexen Hydriden wie LiAlH^ und NaBH^ oder katalytisch mit Ni-Katalysatoren zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden können. Diese wiederum lassen sich praktisch quantitativ z.B. mit konz. HCl in die 1-arylsubstituierten-Aethylchloride-oder gegebenenfalls mit HBr bzw.,HJ in die Bromide bzw. Jodide umwandeln.

Die umsetzung erfolgt bevorzugt so, daß der Katalysator Co,

(C0)_Q zusammen mit dem Alkali- oder Erdalkalialkoholat oder

; einer alkoholischen lösung eines Alkalihydroxyds auf die Reek-■ tionstemperatur erhitzt wird und das 1-arylsubstituierte-Aethy!halogenid im Verlauf von 1 bis 5 Stunden zugegeben -wird.

Andererseits kann man aber auch eine alkoholische Lösung des j ■ = ■■

! Katalysators vorlegen und Alkoholat oder eine alkoholische Ιοί sung eines Alkalihydroxyds sowie die Halogenverbindung zudosieren. Während der Reaktion wird ein konstanter Kohlenmonoxid-Druck aufrechterhalten. Es ist vorteilhaft, wenn während der Reaktion der pH-Wert der Reaktionslösung nicht unter 10 absinkt, bevorzugt zwischen 10 und 12 liegt - da sonst die Ausbeute an

2-5-Η-Ο-Ι-β —-

! Ester zugunsten der Bildung von Aether absinkt und außerdem- die

! verstärkte Bildung von ß-arylsubstituierten-Propionsäurealkyl- ; estern beobachtet wird. Die l-arylsubstituierten-l-Alkoxyäthane ! lassen sich leicht z.B. mit konz. HCl wieder in die Chlorverbin-■ düngen umwandeln, so daß sie der Garbonylierungsreskticn wieder ! zugeführt werden können. Das ermöglicht eine besonders vorteilj.hafte Nutzung der Ausgangsstoffe.

ι Die Menge des Alkali- oder Erdalkalialkohols beträgt 1 Mol

j eines Alkalialkoholats bzw. 0,5 Mol eines Erdalkalialkoholats ! pro Mol Halogenverbindung. Ein kleiner Ueberschuß von etwa 5 % ! ist jedoch sinnvoll, um auch gegen Ende der Reaktion einen i pH-Wert >1O zu sichern. Die Alkoholate werden daher sehr

I bevorzugt in dem Maße zugegeben, daß der pH-Wert sich eini stellt und erhalten bleibt.

Geeignete Alkohlate sind insbesondere lithium-j Kalium- und Magnesiumalkoholat. Sie werden im allgemeinen als möglichst konzentrierte Lösungen in dem gleichen Alkohol eingesetzt, aus dem das Alkoholat gebildet ist.

Als Alkohole werden primäre, sekundäre oder tertiäre Alkohole mit 1 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise jedoch Methanol und Aethanol, eingesetzt.

Die Umsetzung der genannten Reaktionspartner wird im Temperaturbereich von O⁰C bis 150⁰C, vorzugsweise zwischen 20 C

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und 80⁰C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt,abhängig von der gewählten Temperatur,und der Katalyeatorkonzentration 1 bis 5 Stunden. Die Umsetzung der c* -arylsubstituierten-Aethylhalogenide findet bereits bei 0,5 ata Kohlenmonoxid fitatt. Höhere Drucke bis 100 ata und mehr sind möglich. Vorzugsweise wird bei Drucken zwischen 1 ata und 20 ata gearbeitet.

Als Katalysator wird Co_p (C0)_Q verwendet. Das Mo!-Verhältnis von Katalysator kann zwischen 1 : 1 bis 1: 500, vorzugsweise zwischen 1 : 10 bis 1 ; 200 liegen.

Während der Umsetzung sollte möglichst ein pH-Wert >10 eingehalten werden, um eine hohe Selektivität der Reaktion zu erreichen. Niedrigere pH-Werte sind möglich, doch wird vermehrt die Bildung unerwünschter Nebenprodukte beobachtet.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten ex-arylsubstituierten-Propionsäurealkylester sowie die daraus durch Hydrolyse zugänglichen Säuren und Salze sind wertvolle medizinisch wirksame Verbindungen, insbesondere zur Behandlung von Rheumatismus.

Prozentangeban beziehen sich, wenn nicht anders gesagt, auf Gewichtsprozente.

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Beispiel 1

In' einem Glaskolben, versehen mit Rührer, 2 Tropftrichtern, Gaseinleitungsrohr, Rückflußkühler und pH-Einstab-Glaselektrode werden-10 g Co₂ (CO)₈ in 100"ml Methanol bei einem CO-Druck von 1,8 ata und 55⁰G vorgelegt. Über einen Tropftrichter wird 216 g (1,2 Mol) 3ü %iges Na-Methylät so zudosiert, daß sich ein pH-Wert von 10,0 einstellt. Aus einem zweiten Tropftrichter gibt man nun 140,5 g (1 Mol) 1 Phenylethyl Chlorid im Verlauf von ca. 1 Stunde zu, während der pH-Wert durch Zugabe von Na-Methylat konstant auf 10 gehalten wird. Mit Hilfe einer Quecksilbertauciiung wird während der Reaktion ein konstanter CO-Druck von 1,8 ata aufrechterhalten. Nach Zugabe der Reaktionskomponenten läßt man noch 1 Stunde nachreagieren. Das ausgefallene NaCl wird abfiltriert, das in der Reaktionslösung vorhandene Methanol unter leichtem Vakuum über eine kurze Vigreux-Kolonne abdestilliert. Der Rückstand wird mit wenig halbkonz. HpSO^ angesäuert und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden über Na₂SO^ getrocknet, der Aether abdestilliert. Die weitere Destillation im Vakuum liefert 84,0 g Hydratropasäuremethylester (Kp₁₂ 100⁰C) in 51 % Ausbeute ,15 g Hydrozimtsäuremethylester (Kp₁₂ 108⁰C) in 9 % Ausbeute und 40 g 1-Methoxy-l-phenyläthan (Kp₁₂ 58⁰C) in 30 % Ausbeute. Der Rest ist nicht destillierbarer Rückstand.

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8f -

Beispiel 2

Man arbeitet unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1, legt Jedoch vor Beginn der Reaktion das gesarate Ne-Hethylat vor. Die Aufarbeitung ergibt 86 g Hydratropasäuremethylester in 52,5 % Ausbeute, 13 g Hydrozinvtsäuremethylester in 8 % Ausbeute und 37 g 1-Methoxy-l-phenyläthan in 27 % Ausbeute.

Beispiel 3'

Wie in Beispiel 1 beschreiben, jedoch bei einem pH-Wert von 7,0 bis 8,0 wird die Umsetzung mit 317 g (1_f1 Mol) 24,3 tigern K-Methylat anstelle von Na-Methylat, durchgeührt. Man erhält 44 g Hydratropasäuremethylester in 27 fi Ausbeute, 52,5 g Eydroziratsäureme thy !ester in 32 fo Ausbeute und 41 g 1-Kethoxy-lphenyläthan in 30 fo Ausbeute.

Beispiel 4

Setzt man anstelle des in Beispiel 1 beschriebenen Na-Methylats 410 g (1,2 Mol) 20 %iges Na-Aethylat ein, so erhält man in gleicher Ausbeute die Aethylester bzw. 1-Aethoxy-l-phenyläthan.

Beispiel 5

Entsprechend Beispiel 4, jedoch mit 1,1 Hol 10 fo iges Na-n-Hexylat, wird in guter Ausbeute überwiegend der n-Hexylester hergestellt.

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Beispiel 6

Analog Beispiel 1, ,jedoch anstelle von 1-Phenyl-l-chloräthan werden 196,5 g (1,0 Mol) l-(p-Isobutvlphenyl)-lchloräthan umges.etzt. Nach der Aufarbeitung werden 73 g C*-(p-Isobutyl-Ohenyl)-propionsauremethylester (Kp., _n Κ<5° C) in 33 % Ausbeute, 5,5 g ß-(p-Isobntyl-phenyl)-propions5äure~ methylester (Kp₈ _Q 140° C) in 2,5 % Ausbeute und 96 g !-(p-Isobutyl-phenyl)-l-methoxyäthan (Kp₁. ₀ 82° C) in 50 # Ausbeute erhalten.

Beispiel 7

40 g (0,18 Mol) cK-(p-Isobutyl-phenyl)-propionsäurecxethy!ester werden mit der 0,6 Mol KOH in 200 ml H₃O unter. RüclcfluiS 1 Stunde gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit halbkonz. HgSO^ angesäuert und 3 mal mit 100 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden über Na₂SO^ getrocknet und der Aether abdestilliert. Der Rückstand von 33,5 g von Fp 73-74⁰C wird aus Petroläther (60-80° C) umkristillisiert. Man erhält 27 g (Ausbeute 72 %)<>.-(p-Isobutyl-phenyl)-propionsäure von Fp 75-76° C (Lit. 74 - 76,5° C).

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Claims

Patentansprüche

I1. JVerfahrer zur Herstellung von c£-substituierten Propionsäurealkylestern der allgeneinen Porael I.

: — . .fs

E¹-/ Λ - C-COpE² I

worin R eine primäre, sekundäre oder tertiäre Alky!gruppe : mit 1 bis 8 C-Atomen und R - R oder Wasserstoff bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Halogenverbindung der allge ^; meinen Formel

worin R die oben genannte Bedeutung hat und X ein Halogen bedeutet, mit Kohlenmonoxid und einem Alkali- oder Erdalkalialkoholat in Gegenwart von JDikobaltoktacarbonyl umgesetzt wird,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS als Halogenverbindungen der allgemeinen Formel II die Chloride oder Bromide eingesetzt werden.
3. Vßicfahren nsch einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkoholate Lithium-, Fatrium-, Kslium-

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oder ;.GgnesiuinalkoholaiB odor alkoholische Lösungen von /.lkal.1. hydroxiden eingesetzt werden.
4. Verfahren nach einen der Ansprüche 1 bis 3* dadurch
gekennzeichnet, daß die Alkoholate als Lösungen in
dem Alkohol eingesetzt werden, dem sie augrunde liegern
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 his 4? dadurch gekennzeichnet, daß als Alkoholkomponente des Alkoholate ein primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol mit 1 "bis 8 C-Atomen eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 Ms 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einem pH-Wert zwischen 7 und 14j vorzugsweise zwischen 10 und 12 durchgeführt
wird.
'7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, da3 die Reaktion im Temperaturbereich von O⁰C bis 150⁰C, vorzugsweise zwischen 20⁰C und 80⁰C ,durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen 0,5 ata bis

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100 eta, vorsugsveiae srwi sehen 1 ata und 20 ata, kohlenmonoxid--Druck, durchgeführt vird.
9. Verfahren na oh einem der JLnsprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet« daß Katalysator und Halogenverbindang der allgemeinen Formell! im Mclverhältnis von 1:1 bis 1:500, vorzugsweise von 1:10 bis 1:200» verwendet werden.

Dr.La/af

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