JP2000344769A - Ｎ−ベンジルキノリン酸イミドの製造方法 - Google Patents

Ｎ−ベンジルキノリン酸イミドの製造方法

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JP2000344769A
JP2000344769A JP11158002A JP15800299A JP2000344769A JP 2000344769 A JP2000344769 A JP 2000344769A JP 11158002 A JP11158002 A JP 11158002A JP 15800299 A JP15800299 A JP 15800299A JP 2000344769 A JP2000344769 A JP 2000344769A
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reaction
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quinolinic
acetic
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Yoshio Igarashi
喜雄 五十嵐
Hirofumi Nobushima
浩文 延嶋
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Tama Kagaku Kogyo Co Ltd
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Tama Kagaku Kogyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 Ｎ−ベンジルキノリン酸イミドの改良された
製造方法の提供。 【解決手段】 次の式（１） 【化１】 で示されるキノリン酸と無水酢酸とを酢酸溶媒中で室温
〜１００℃で反応させて次の式（２） 【化２】 で示される無水キノリン酸を生成させ、この無水キノリ
ン酸とベンジルアミンとを酢酸溶媒中で０〜１００℃で
反応させて次の式（３） 【化３】 で示される２−ベンジルカルバモイルニコチン酸、およ
び次の式（４） 【化４】 で示される３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合
物を生成させ、次いでこの２−ベンジルカルバモイルニ
コチン酸および３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の
混合物と無水酢酸とを酢酸溶媒中で０〜１００℃で反応
させて次の式（５） 【化５】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ−ベンジルキノ
リン酸イミドの改良製造方法およびこの方法の反応中間
体として得られる新規化合物の３−ベンジルカルバモイ
ルピコリン酸に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬品合成中間体として有用なＮ−ベン
ジルキノリン酸イミドはこれまで、１）キノリン酸無水
物とベンジルアミンとを高温度例えば１８０℃で反応さ
せ、ひき続き真空下に同温度で処理することによって製
造する方法（英国特許第１０８６６３７号)、２）キノ
リン酸（ピリジン−２,３−ジカルボン酸）を無水酢酸
中で還流下に加熱し、揮発物を留去してキノリン酸無水
物とし、テトラヒドロフランに溶解したベンジルアミン
と反応させ、溶媒を除き得られた粗アミド酸化合物を無
水酢酸に再溶解し還流下に加熱して製造する方法（J. C
hem. Soc. PERKIN TRNS., 1, 1990, pp.1757-1763)、
３）キノリン酸を無水酢酸と加熱し、揮発物を留去し、
残留物にジエチルエーテルを加え固液分離してキノリン
酸無水物を取出し、これにベンジルアミンを加えて反応
させ、さらに無水酢酸を加えて１８０℃に加熱して反応
後、エチルアルコールから晶析、固液分離する方法（特
開平６−２３９８５７号公報）などにより製造されてい
る。またこれまでキノリン酸無水物とベンジルアミンと
の反応で２−ベンジルカルバモイルニコチン酸の生成は
知られていたが、２−ベンジルカルバモイルピコリン酸
の生成は知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これらの従来法は、夫
れ夫れの反応段階における反応選択性が悪く、各反応段
階で得られる反応中間体のキノリン酸無水物、アミド酸
化合物、および目的物のＮ−ベンジルキノリン酸イミド
には不純物が多く含まれることになり、各反応段階で得
られる化合物の精製が不可欠であることから操作が繁雑
となり、また収率も例えば上記先行文献のそれぞれでは
３６〜６２％と極めて低い。したがって、より反応操作
が簡単で収率の高い方法の解明が求められている。また
これまでキノリン酸無水物とベンジルアミンとの反応で
生成することが知られていなかった２−ベンジルカルバ
モイルピコリン酸を得ることも本発明の課題であった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】ところで、本発明者は上
記した従来方法におけるそれぞれの反応段階における反
応選択性が悪く、各反応段階で得られる反応中間体のキ
ノリン酸無水物、アミド酸化合物、および目的物のＮ−
ベンジルキノリン酸イミドには不純物が多く、したがっ
て総括反応収率が低い原因は、 １) 第１の反応段階のキノリン酸を無水酢酸を用いてキ
ノリン酸無水物に変換する脱水反応に於いては、反応温
度が高いためにキノリン酸からの脱炭酸反応が起こり、
副生成物としてニコチン酸が生成すること、 ２) 第２の反応段階のキノリン酸無水物とベンジルアミ
ンとの反応によって２−ベンジルカルバモイルニコチン
酸と３−ベンジルカルバモイルピコリン酸との混合物が
生成することと、この反応では反応温度が高いと２−ベ
ンジルカルバモイルニコチン酸と３−ベンジルカルバモ
イルピコリン酸からの脱炭酸反応が起こりやすく、その
結果ニコチン酸ベンジルアミドおよびピコリン酸ベンジ
ルアミドが副生するが、特に３−ベンジルカルバモイル
ピコリン酸は脱炭酸しやすく、そのためにこれまで３−
ベンジルカルバモイルピコリン酸は未知の化合物であっ
たこと、および ３) 第３の反応段階の２−ベンジルカルバモイルニコチ
ン酸と３−ベンジルカルバモイルピコリン酸との混合物
の無水酢酸を脱水剤とする閉環反応によるＮ−ベンジル
キノリン酸イミドの生成反応に於いても、温度が高いと
２）と同様に脱炭酸反応が起こりやすいこと、にあるこ
とを見出したのである。
【０００５】そして、従来法におけるこれらに１)〜３)
の反応段階に於いて高温度を用いることには、次の理由
から必然性があるものと考えられていたのである。即ち
１）の反応段階はキノリン酸の脱水反応であることから
この脱水反応を妨害する恐れのある反応溶媒を用いるこ
とは避けたいという考えに立って反応体である無水酢酸
を反応溶媒として用いたために、例えば特開平６−２３
９８５７号公報段落番号〔０１０６〕に記載のように１
１０℃で反応を行ったこと、また２）の反応段階はキノ
リン酸無水物は融点が高く容易に固化するので、ベンジ
ルアミンとの反応は例えば上記特開平６−２３９８５７
号公報段落番号〔０１０６〕や英国特許第１０８６６３
７号実施例１に記載のように１８０℃の高温度を必要と
したこと、さらに３）の反応段階は得られたアミド酸の
脱水閉環によるイミドの生成反応であって、脱水剤とし
ての無水酢酸を使用する場合でも例えば特開平６−２３
９８５７号公報段落番号〔０１０６〕に記載のように１
１０℃の温度で、脱水剤を用いない例えば英国特許第１
０８６６３７号実施例１に記載の反応では１８０℃の様
な高温度を必要とした。
【０００６】ところで、この１）のキノリン酸と無水酢
酸との反応によってキノリン酸無水物を生成させる反応
においては、キノリン酸無水物と酢酸が生成するので、
反応系に存在する酢酸は反応を抑制することになるこ
と、また２）のキノリン酸無水物とベンジルアミンとの
反応では過剰の酢酸の存在はアミド酸の生成の他に例え
ばＮ−ベンジルアセトアミドの様な副生物の生成を伴う
ことが考えられること、そしてまた３）脱水剤としての
無水酢酸を用いるアミド酸の脱水閉環によるＮ−ベンジ
ルキノリン酸イミドの生成反応にあっては、１）の反応
と同様に酢酸が生成するので、反応系に酢酸を存在させ
ることによって反応は抑制されると考えられ、結局上記
した従来法のＮ−ベンジルキノリン酸イミドの製造では
反応系に酢酸を溶媒として用いることは避けるべきもの
であってこれを積極的に用いようとする発想はあり得な
い所であった。
【０００７】本発明者はこれらの１)〜３)の反応段階の
それぞれにおいて、このように反応生成物の一つであっ
てその存在によっては反応が抑制されると考えられる
か、またはそれを存在させることによる競合反応によっ
て収量が低下すると考えられ、それゆえに積極的に反応
系に加えることなどは考えることも出来なかった酢酸を
反応系に溶媒として添加して存在させることにより、驚
くべきことにはこれらの反応段階のそれぞれを低い温度
で操作することができ、この低い反応温度によって脱炭
酸が回避され高純度の目的物が高収率で得られること、
およびこれまでに生成が確認されていなかった化合物の
Ｎ−ベンジルキノリン酸イミドを見出して本発明を完成
したのである。
【０００８】すなわち本発明は、次の式（１）
【化２７】 で示されるキノリン酸と無水酢酸とを酢酸溶媒中で室温
〜１００℃で反応させて次の式（２）
【化２８】 で示されるキノリン酸無水物を生成させ、このキノリン
酸無水物とベンジルアミンとを酢酸溶媒中で０〜１００
℃で反応させて次の式（３）
【化２９】 で示される２−ベンジルカルバモイルニコチン酸、およ
び次の式（４）
【化３０】 で示される３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合
物を生成させ、次いでこの２−ベンジルカルバモイルニ
コチン酸および３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の
混合物と無水酢酸とを酢酸溶媒中で０〜１００℃で反応
させて次の式（５）
【化３１】 で示されるＮ−ベンジルキノリン酸イミドを製造する方
法に関する。
【０００９】そして上記したＮ−ベンジルキノリン酸イ
ミドを製造する方法における反応工程のそれぞれおよび
反応工程の組み合わせもまた新規であることから、本発
明には次の方法も含まれる。
【００１０】すなわち、次の式（１）
【化３２】 で示されるキノリン酸と無水酢酸とを酢酸溶媒中で室温
〜１００℃、好ましくは５０〜９０℃で反応させて次の
式（２）
【化３３】 で示されるキノリン酸無水物を生成させる方法。
【００１１】キノリン酸無水物とベンジルアミンとを酢
酸溶媒中で０〜１００℃、好ましくは１０〜７０℃で反
応させて次の式（３）
【化３４】 で示される２−ベンジルカルバモイルニコチン酸、およ
び次の式（４）
【化３５】 で示される３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合
物を生成させる方法。
【００１２】２−ベンジルカルバモイルニコチン酸およ
び３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合物と無水
酢酸とを酢酸溶媒中で０〜１００℃、好ましくは１０〜
７０℃で反応させて次の式（５）
【化３６】 で示されるＮ−ベンジルキノリン酸イミドを製造する方
法。
【００１３】キノリン酸無水物とベンジルアミンとを酢
酸溶媒中で０〜１００℃、好ましくは１０〜７０℃で反
応させて次の式（３）
【化３７】 で示される２−ベンジルカルバモイルニコチン酸、およ
び次の式（４）
【化３８】 で示される３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合
物を生成させ、２−ベンジルカルバモイルニコチン酸お
よび３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合物と無
水酢酸とを酢酸溶媒中で０〜１００℃、好ましくは１０
〜７０℃で反応させて次の式（５）
【化３９】 で示されるＮ−ベンジルキノリン酸イミドを製造する方
法。
【００１４】また本発明の上記した方法において中間体
として得られる３−ベンジルカルバモイルピコリン酸は
文献未載の新規化合物で、本発明はこの３−ベンジルカ
ルバモイルピコリン酸にも関する。
【００１５】本発明の第１段階のキノリン酸と無水酢酸
とによるキノリン酸無水物を生成させる反応は、キノリ
ン酸１モルに対して０.５〜２モル、好ましくは０.９〜
１.５モル、より好ましくは０.９〜１.１モルの無水酢
酸を用い、反応溶媒としての酢酸の存在下に室温〜１０
０℃、好ましくは５０〜９０℃の温度、より好ましくは
７０〜８０℃の温度で行われる。この際に用いられる反
応溶媒の酢酸の使用量には特に限定はないが、反応液の
流動性・容積効率・収率・キノリン酸無水物の純度への
影響を考慮して、反応体（キノリン酸と無水酢酸）の合
計重量を基準にして、好ましくは０.５〜１０倍、より
好ましくは１〜３倍の量で用いられる。この反応は３〜
１２時間で終了する。
【００１６】このキノリン酸無水物を生成させる反応で
は、反応選択性が極めて良好なためキノリン酸無水物は
反応液のままで次のベンジルアミンとの反応に使用する
ことが出来る。しかしながらこのキノリン酸無水物の反
応液は、そのままでかまたは酢酸で希釈して冷却晶析さ
せ、キノリン酸無水物を固液分離して取り出してもよ
い。
【００１７】本発明の第２段階のキノリン酸無水物とベ
ンジルアミンとによる２−ベンジルカルバモイルニコチ
ン酸および３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合
物を生成させる反応は、キノリン酸無水物１モルに対し
て０.５〜２モル、好ましくは０.９〜１.５モル、より
好ましくは０.９〜１.１モルのベンジルアミンを用い、
反応溶媒としての酢酸の存在下に室温〜７０℃、好まし
くは２０〜３０℃の温度で行われる。この反応は速やか
に進行し０.１〜２時間で完結する。
【００１８】この際に用いられる反応溶媒の酢酸の使用
量には特に限定はないが、反応体（キノリン無水物とベ
ンジルアミン）の合計重量を基準にして、好ましくは
０.５〜１０倍、より好ましくは１〜３倍の量で用いら
れる。この第２段階の反応が第１段階の反応液がそのま
ま用いて行われる場合には、反応溶媒の酢酸を追加する
ことも、また一部分を留去して減量して使用することも
できるが、通常は追加することは特に必要がない。
【００１９】このアミド酸混合物を生成させる反応で
は、反応選択性が極めて良好なため生成物の２−ベンジ
ルカルバモイルニコチン酸および３−ベンジルカルバモ
イルピコリン酸混合物は反応液のままで次の閉環による
イミド生成反応に使用することが出来る。
【００２０】このアミド酸混合物中には２−ベンジルカ
ルバモイルニコチン酸と３−ベンジルカルバモイルピコ
リン酸とが生成して存在しており、アミド酸混合物反応
液をそのままか、または水、酢酸、メタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、もしくは
これらの２種以上の混合物で希釈して冷却すると最初に
２−ベンジルカルバモイルニコチン酸が析出するので、
これを、固液分離すると３−ベンジルカルバモイルピコ
リン酸が母液側に残り、２−ベンジルカルバモイルニコ
チン酸が単離される。母液を濃縮し、必要によってさら
に水、酢酸、メタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、もしくはこれらの２種以上の混
合物である溶媒を加え、冷却して３−ベンジルカルバモ
イルピコリン酸を結晶として得ることができる。
【００２１】このようにして得られる２−ベンジルカル
バモイルニコチン酸と３−ベンジルカルバモイルピコリ
ン酸との混合物、この混合物を分離して得られる２−ベ
ンジルカルバモイルニコチン酸および３−ベンジルカル
バモイルピコリン酸のそれぞれが本発明によれば次に述
べる閉環縮合によるＮ−ベンジルキノリン酸イミド合成
の原料物質となり得る。従ってこの新規化合物での３−
ベンジルカルバモイルピコリン酸はＮ−ベンジルキノリ
ン酸イミド合成の原料物質として有用である。
【００２２】本発明の第３段階の２−ベンジルカルバモ
イルニコチン酸と３−ベンジルカルバモイルピコリン酸
との混合物、２−ベンジルカルバモイルニコチン酸また
は３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の閉環縮合によ
るＮ−ベンジルキノリン酸イミドを生成させる反応は、
これらのアミド酸１モルに対して０.５〜２モル、好ま
しくは０.９〜１.５モル、より好ましくは０.９〜１．
１モルの無水酢酸を用い、反応溶媒としての酢酸の存在
下に０〜７０℃、好ましくは３０〜６０℃の温度で行わ
れる。さらに好ましくは３０℃より反応を開始し、６０
℃まで３〜７時間をかけて徐々に昇温させると、昇温終
了から０〜３時間で反応は完結する。本発明において第
１段階、第２段階および第３段階の反応を連続的に行う
場合には第１段階および第２段階の中間生成物の収率は
それぞれ９０％を越える高収率であるので、第３段階に
おいて用いる無水酢酸の量は出発原料のキノリン酸を基
準にしてその１モルに対して０.５〜２モル、好ましく
は０.９〜１.５モル、より好ましくは０.９〜１.１モル
であってもよい。
【００２３】またこの際に用いられる反応溶媒の酢酸の
使用量には特に限定はないが、アミド酸、またはキノリ
ン無水物とベンジルアミンとの合計重量を基準にして、
好ましくは０.５〜１０倍、より好ましくは１〜３倍の
量で用いられる。この第３段階の反応が第２段階の反応
液がそのまま用いて行われる場合には、反応溶媒の酢酸
を追加することも、また一部分を留去して減量して使用
することもできるが、通常は追加することは特に必要が
ない。
【００２４】第３段階の反応終了後にＮ−ベンジルキノ
リン酸イミド反応液をそのままか、濃縮するか、または
水、酢酸、メタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、もしくはこれらの２種以上の混
合物で希釈して冷却するとＮ−ベンジルキノリン酸イミ
ドが析出するので、これを濾過などの手段で固液分離
し、必要に応じて水、メタノール、エタノール、１−プ
ロパノールまたは２−プロパノールなどで洗浄し純度９
９.５％以上の高純度のＮ−ベンジルキノリン酸イミド
が８７％以上の高収率で得ることができた。
【００２５】上記した本発明のキノリン酸を出発物質と
して３段階の反応によってＮ−ベンジルキノリン酸イミ
ドを製造する方法の場合、またはキノリン酸無水物を出
発物質として２段階の反応によってＮ−ベンジルキノリ
ン酸イミドを製造する方法の場合のそれぞれにおいて、
各反応段階での生成物は高純度であるので、精製を要せ
ずに次の工程の反応に用いることができ、したがって所
謂ワンポットで複数の反応段階を行い得るところにも本
発明の大きな特徴がある。したがって本発明においては
Ｎ−ベンジルキノリン酸イミドが高収率かつ高純度でえ
られるばかりでなく、中間生成物の取り出しと精製の工
程を要することなく、きわめて簡略化された操作によっ
て目的のＮ−ベンジルキノリン酸イミドが得られるとい
う著しい効果を有する。
【００２６】次に本発明を実施例によって詳細に説明す
るが、ここに述べる実施例は本発明を説明するためのも
ので、本発明を限定するものと解してはならない。
【００２７】
【実施例】実施例１ 酢酸６０.０ｇに無水酢酸３２.２ｇ（0.315モル）とキ
ノリン酸５０.１ｇ（0.300モル）を加え、撹拌しながら
８０℃に昇温し、この温度に３時間保持したところ、キ
ノリン酸のキノリン酸無水物への変換反応が完結したこ
とが高速液体クロマトグラフ（HPLC）によるモニターの
結果確認された。得られた反応液を２０℃に冷却し、ベ
ンジルアミン３３.８ｇ（0.315モル）を２０〜３０℃の
温度で３０分を要して滴下して加えた。ベンジルアミン
の添加終了後２０〜３０℃の温度に１時間保持したとこ
ろアミド酸への変換反応が完結したことがHPLCによるモ
ニターの結果確認された。得られた反応液に無水酢酸３
２.２ｇ（0.315モル）を添加し、３０℃で２時間、４０
℃で２時間、５０℃で３時間そして６０℃で１時間と、
段階的に昇温してそれぞれの時間の保持したところ、イ
ミドへの閉環反応が完結したことがＨＰＬＣによるモニ
ターの結果確認された。得られた反応液に水５０.０ｇ
を加え、２０℃に冷却して析出した結晶を濾過して取り
出し、２−プロパノール６０mlで洗浄し、乾燥してＮ−
ベンジルキノリン酸イミドの結晶６２.３ｇを得た。収
率８７.２％。得られた結晶をＨＰＬＣ分析した結果、
Ｎ−ベンジルキノリン酸イミドは純度９９.９％である
ことが分かった。
【００２８】実施例２ 酢酸６０.０ｇに無水酢酸３２.２ｇ（0.315モル）とキ
ノリン酸５０.１ｇ（0.300モル）を加え、撹拌しながら
８０℃に昇温し、この温度に３時間保持して、キノリン
酸のキノリン酸無水物への変換反応を完結させた。得ら
れた反応液を２０℃に冷却し、析出した結晶を濾過・乾
燥してキノリン酸無水物４２.５ｇを得た。収率９５％
（キノリン酸を基準にして）。酢酸６０.０ｇに得られ
たキノリン酸無水物４２.５ｇを加え、ベンジルアミン
３２.１ｇ（0.300モル）を２０〜３０℃の温度で３０分
を要して滴下して加えた。ベンジルアミンの添加終了後
２０〜３０℃の温度に１時間保持してアミド酸への変換
反応を完結させた。得られた反応液に無水酢酸３０.６
ｇ（0.300モル）を添加し、３０℃で２時間、４０℃で
２時間、５０℃で３時間そして６０℃で１時間と、段階
的に昇温してそれぞれの時間保持し、イミドへの閉環反
応を完結させた。得られた反応液に水５０.０ｇを加
え、２０℃に冷却して析出した結晶を濾過して取り出
し、２−プロパノール６０mlで洗浄し、乾燥してＮ−ベ
ンジルキノリン酸イミドの結晶６０.１ｇを得た。収率
８４.１％（キノリン酸を基準にして）。得られた結晶
をＨＰＬＣ分析した結果、Ｎ−ベンジルキノリン酸イミ
ドは純度９９.９％であることが分かった。
【００２９】比較例１ 無水酢酸９６.７５ｇ（0.900モル）にキノリン酸５０.
１ｇ（0.300モル）を加え、撹拌しながら１１０℃に昇
温し、この温度で４時間反応させた。反応終了後８０℃
の温度２５Torrの圧力で無水酢酸を回収し、残留物にジ
エチルエ−テル１００mlを加え２０℃で析出する結晶を
濾過して取り出し、ジエチルエーテル２００mlで洗浄
し、乾燥して４１ｇの結晶を得た。この結晶４０ｇに氷
冷下にベンジルアミン３７.３ｇを滴下して加え（堅い
飴状になり撹拌困難になる)、１８０℃に昇温し、この
温度で３０分間反応させた。反応終了後５０℃まで冷却
しエタノール１２５mlを加えさらに冷却して２０℃で析
出した結晶を濾過した取り出し、エタノール７５mlで洗
浄し、乾燥してＮ−ベンジルキノリン酸イミドの結晶２
８.５ｇを得た。収率３９.９％（キノリン酸を基準にし
て)。得られた結晶をＨＰＬＣ分析した結果、Ｎ−ベン
ジルキノリン酸イミドは純度５７.７％であることが分
かった。
【００３０】実施例３ 酢酸６０.０ｇに無水酢酸３２.２ｇ（0.315モル）とキ
ノリン酸５０.１ｇを加え、撹拌しながら８０℃を３.５
時間保持し反応を完結させた。反応液を２０℃まで冷却
しベンジルアミン３３.８ｇを２０〜３０℃で３０分を
要して滴下して加えた。添加終了後、２０〜３０℃で１
時間保持して反応を完結させた。反応終了後、２０分で
析出した結晶を濾過して取り出し、メタノール５０mlで
結晶を洗浄し、乾燥して２−ベンジルカルバモイルニコ
チン酸５４.６ｇを得た。収率７１.０％。得られた結晶
をＨＰＬＣ分析した結果、２−ベンジルカルバモイルニ
コチン酸は純度９９．５％であることが分かった。上記
した濾過工程で得られた母液および結晶洗浄液を合体
し、減圧下に揮発成分を除去し、残留物に水２００mlを
加え、５℃で３０分放置して析出した結晶を濾過して取
り出し、メタノール１５mlで洗浄し、乾燥して３−ベン
ジルカルバモイルニコチン酸の２次結晶１１.０ｇを得
た。収率１４.３％。得られた結晶をＨＰＬＣ分析した
結果、２−ベンジルカルバモイルニコチン酸は純度９
８.８％であることが分かった。２−ベンジルカルバモ
イルニコチン酸の２次結晶を分離した母液と結晶洗浄液
を合体し、減圧下に揮発成分を除去すると油状物１０.
９ｇ（収率 14.2％）が得られ、これを室温で放置した
ところ結晶化した。得られた結晶について、赤外吸収ス
ペクトル、核磁気共鳴分析および質量分析を行って３−
ベンジルカルバモイルピコリン酸であることを確認し
た。結果は次の通りである。 IR（film,cm-1)：νNH 3308、νC=O 1723、νC=O 16571 H-NMR（300MHz,d6-DMSO,ppm)：δ＝4.46（2H,d,J=5.7H
z,CH2)7.3〜7.4（5H,m,arom H)8.03（1H,m,arom H)8.33
（1H,m,arom H)9.02（1H,m,arom H)9.65（1H,t,J=5.7H
z,NH) MS（ESI)：m／z＝255[M-H]- また得られた結晶をHPLC分析した結果、３−ベンジルカ
ルバモイルピコリン酸は純度９７．５％であることが分
かった。
【００３１】実施例４ 酢酸５０.０ｇに実施例３で得られた２−ベンジルカル
バモイルニコチン酸５４.６ｇと無水酢酸２２.８ｇとを
撹拌しながら加え、３０℃で２時間、４０℃で２時間、
５０℃で３時間、６０℃で１時間段階的に昇温して反応
を完結させた。反応液に水５０.０ｇを加え２０℃まで
冷却しで析出した結晶を濾過して取り出し、２−プロパ
ノール５０mlで結晶を洗浄し、乾燥してＮ−ベンジルキ
ノリン酸イミドの結晶４８.４ｇを得た。収率９５.３
％。得られた結晶をＨＰＬＣ分析した結果、Ｎ−ベンジ
ルキノリン酸イミドは純度９９.５％であることが分か
った。
【００３２】実施例５ 酢酸１０.０ｇに実施例３で得られた２−ベンジルカル
バモイルピコリン酸１０.９ｇと無水酢酸４.４ｇとを撹
拌しながら加え、３０℃で１０時間、４０℃で５時間反
応させて反応を完結させた。反応液に水１０.０ｇを加
え２０℃まで冷却しで析出した結晶を濾過して取り出
し、２−プロパノール１０mlで結晶を洗浄し、乾燥して
Ｎ−ベンジルキノリン酸イミドの結晶９.４ｇを得た。
収率９３.５％。得られた結晶をＨＰＬＣ分析した結
果、Ｎ−ベンジルキノリン酸イミドは純度９７.１％で
あることが分かった。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年６月１８日（１９９９．６．１
８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【従来の技術】医薬品合成中間体として有用なＮ−ベン
ジルキノリン酸イミドはこれまで、１）キノリン酸無水
物とベンジルアミンとを高温度例えば１８０℃で反応さ
せ、ひき続き真空下に同温度で処理することによって製
造する方法（英国特許第１０８６６３７号)、２）キノ
リン酸（ピリジン−２,３−ジカルボン酸）を無水酢酸
中で還流下に加熱し、揮発物を留去してキノリン酸無水
物とし、テトラヒドロフランに溶解したベンジルアミン
と反応させ、溶媒を除き得られた粗アミド酸化合物を無
水酢酸に再溶解し還流下に加熱して製造する方法（J. C
hem. Soc. PERKIN TRNS., 1, 1990, pp.1757-1763)、
３）キノリン酸を無水酢酸と加熱し、揮発物を留去し、
残留物にジエチルエーテルを加え固液分離してキノリン
酸無水物を取出し、これにベンジルアミンを加えて反応
させ、さらに無水酢酸を加えて１８０℃に加熱して反応
後、エチルアルコールから晶析、固液分離する方法（特
開平６−２３９８５７号公報）などにより製造されてい
る。またこれまでキノリン酸無水物とベンジルアミンと
の反応で２−ベンジルカルバモイルニコチン酸の生成は
知られていたが、３−ベンジルカルバモイルピコリン酸
の生成は知られていなかった。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これらの従来法は、夫
れ夫れの反応段階における反応選択性が悪く、各反応段
階で得られる反応中間体のキノリン酸無水物、アミド酸
化合物、および目的物のＮ−ベンジルキノリン酸イミド
には不純物が多く含まれることになり、各反応段階で得
られる化合物の精製が不可欠であることから操作が繁雑
となり、また収率も例えば上記先行文献のそれぞれでは
３６〜６２％と極めて低い。したがって、より反応操作
が簡単で収率の高い方法の解明が求められている。また
これまでキノリン酸無水物とベンジルアミンとの反応で
生成することが知られていなかった３−ベンジルカルバ
モイルピコリン酸を得ることも本発明の課題であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA57 CA02 CA34 CB01 CB02 DA01 FA20 FA32 FA37 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL04 PP03 QQ02

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式（１） 【化１】 で示されるキノリン酸と無水酢酸とを酢酸溶媒中で室温
    〜１００℃で反応させて次の式（２） 【化２】 で示されるキノリン酸無水物を生成させ、このキノリン
    酸無水物とベンジルアミンとを酢酸溶媒中で０〜１００
    ℃で反応させて次の式（３） 【化３】 で示される２−ベンジルカルバモイルニコチン酸、およ
    び次の式（４） 【化４】 で示される３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合
    物を生成させ、次いでこの２−ベンジルカルバモイルニ
    コチン酸および３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の
    混合物と無水酢酸とを酢酸溶媒中で０〜１００℃で反応
    させて次の式（５） 【化５】 で示されるＮ−ベンジルキノリン酸イミドを製造する方
    法。
  2. 【請求項２】 次の式（１） 【化６】 で示されるキノリン酸と無水酢酸とを酢酸溶媒中で５０
    〜９０℃で反応させて次の式（２） 【化７】 で示されるキノリン酸無水物を生成させ、このキノリン
    酸無水物とベンジルアミンとを酢酸溶媒中で１０〜７０
    ℃で反応させて次の式（３） 【化８】 で示される２−ベンジルカルバモイルニコチン酸、およ
    び次の式（４） 【化９】 で示される３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合
    物を生成させ、次いでこの２−ベンジルカルバモイルニ
    コチン酸および３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の
    混合物と無水酢酸とを酢酸溶媒中で１０〜７０℃で反応
    させて次の式（５） 【化１０】 で示されるＮ−ベンジルキノリン酸イミドを製造する請
    求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 キノリン酸と無水酢酸とを酢酸溶媒中で
    反応させてキノリン酸無水物を生成させ、このキノリン
    酸無水物を反応液から単離せずにベンジルアミンと反応
    させて２−ベンジルカルバモイルニコチン酸および３−
    ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合物を生成させ、
    次いでこの２−ベンジルカルバモイルニコチン酸および
    ３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合物を反応液
    から単離せずに無水酢酸と反応させてＮ−ベンジルキノ
    リン酸イミドを製造する請求項１または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 次の式（１） 【化１１】 で示されるキノリン酸と無水酢酸とを酢酸溶媒中で室温
    〜１００℃で反応させて次の式（２） 【化１２】 で示されるキノリン酸無水物を生成させる方法。
  5. 【請求項５】 ５０〜９０℃で反応させる請求項４記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 次の式（２） 【化１３】 で示されるキノリン酸無水物とベンジルアミンとを酢酸
    溶媒中で０〜１００℃で反応させて次の式（３） 【化１４】 で示される２−ベンジルカルバモイルニコチン酸、およ
    び次の式（４） 【化１５】 で示される３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合
    物を生成させる方法。
  7. 【請求項７】 １０〜７０℃で反応させる請求項６記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 次の式（３） 【化１６】 で示される２−ベンジルカルバモイルニコチン酸、およ
    び次の式（４） 【化１７】 で示される３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合
    物と無水酢酸とを酢酸溶媒中で０〜１００℃で反応させ
    て次の式（５） 【化１８】 で示されるＮ−ベンジルキノリン酸イミドを製造する方
    法。
  9. 【請求項９】 １０〜７０℃で反応させる請求項８記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】 次の式（２） 【化１９】 で示されるキノリン酸無水物とベンジルアミンとを酢酸
    溶媒中で０〜１００℃で反応させて次の式（３） 【化２０】 で示される２−ベンジルカルバモイルニコチン酸、およ
    び次の式（４） 【化２１】 で示される３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合
    物を生成させ、この２−ベンジルカルバモイルニコチン
    酸および３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合物
    と無水酢酸とを酢酸溶媒中で０〜１００℃で反応させて
    次の式（５） 【化２２】 で示されるＮ−ベンジルキノリン酸イミドを製造する方
    法。
  11. 【請求項１１】 次の式（２） 【化２３】 で示されるキノリン酸無水物とベンジルアミンとを酢酸
    溶媒中で１０〜７０℃で反応させて次の式（３） 【化２４】 で示される２−ベンジルカルバモイルニコチン酸、およ
    び次の式（４） 【化２５】 で示される３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合
    物を生成させ、この２−ベンジルカルバモイルニコチン
    酸および３−ベンジルカルバモイルピコリン酸の混合物
    と無水酢酸とを酢酸溶媒中で１０〜７０℃で反応させて
    次の式（５） 【化２６】 で示されるＮ−ベンジルキノリン酸イミドを製造する請
    求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ３−ベンジルカルバモイルピコリン
    酸。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110105273A (zh) * 2019-06-11 2019-08-09 江苏省药物研究所有限公司 一种莫西沙星重要中间体的制备方法
CN110903766A (zh) * 2018-09-18 2020-03-24 凯斯科技股份有限公司 抛光料浆组合物

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