JP2010083888A

JP2010083888A - アゼルニジピン結晶の調製方法

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Publication number: JP2010083888A
Application number: JP2009224863A
Authority: JP
Inventors: Roberto Rossi; ロッシロベルト; Gabriele Razzetti; ラッツェッティガブリエレ; Pietro Allegrini; アレグリーニピエトロ
Original assignee: Dipharma Francis SRL
Current assignee: Dipharma Francis SRL
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2010-04-15
Also published as: IT1391113B1; ITMI20081732A1

Abstract

【課題】アゼルニジピンのα体結晶の調製方法を提供すること
【解決手段】アゼルニジピンのα体結晶の調製を、アゼルニジピンのβ体結晶を非プロトン性の溶剤に溶解させて、アゼルニジピンの溶液を提供する工程、
前記溶液に、非プロトン性でかつ非極性のアンチソルベントを加え、アゼルニジピンのα体の沈殿物を生成させる工程、及び前記沈殿物を回収する工程
を有する方法により行う。
【選択図】なし

Description

本発明は、アゼルニジピン結晶、特に、α体としての結晶の調製方法に関する。

アゼルニジピン（Azelnidipine）、すなわち、式(I)：

の構造を有する、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステルは、心血管疾患の治療に用いられるカルシウム拮抗剤である。ヨーロッパ特許第266922号明細書には、その中で定義されるとおり、等モル量の塩基、特に、アルカリ金属、例えば、ナトリウムメトキシドなどのナトリウム又はカリウムのアルコキシドの存在下において、還流温度で、式（II)の化合物と式（III）の化合物とを反応させることによるアゼルニジピンの調製について開示されている。

アゼルニジピンについて、α体及びβ体と称される２つの多形体（polymorphic form）が知られている。これらの２つの結晶形については、深く研究されてきており（Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 2002, 54, 1-64)、これらは全く異なる化学的、物理的特性を示す。α体はそれ自身が、より良好な生物利用性（bioavailability）を有し、現在治療において用いられているものである。

Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 2002, 54, 1-64

本発明の目的は、アゼルニジピンのα体結晶の調製方法を提供することにある。

本発明により、代替としての改良されたアゼルニジピンの調製方法及びその高純度のα結晶体の調製方法が提供される。

本発明のアゼルニジピンのα結晶体の調製方法は、塩基フリーの（塩基を有していない）粗アゼルニジピンの、アゼルニジピンのβ体への変換及びそれに引き続くアゼルニジピンα体への変換を含む。

この新規な方法における工程の単純性及び高効率により、工業的なスケールにおけるアゼルニジピンα体の製造が、より有益なものとなる。

図１は、アゼルニジピンα体のXRPDスペクトルを示す図である。図２は、アゼルニジピンβ体のXRPDスペクトルを示す図である。

（図面の簡単な説明と分析方法）
２つの結晶体は、これらの融点及びＸ線粉末回折（X-Ray Powder Diffraction ：XRPD)によって特徴付けられた。

Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、以下の操作条件で、Ital-Structuresにより生産された粉末及び液体用のADP-2000自動回折装置ω／２θにより記録された。
・CuKα線(λ=1.5418Å)
・１秒あたり０．０３°の角ステップ（angular step）、２θとして角間隔（angular interval）３〜４０°でのスキャン
¹H-NMRスペクトルは、溶媒としてCDCl₃を用いた Varian Mercury 300 spectrometerにより記録された。
（発明の詳細な説明）
本発明の対象は、
アゼルニジピンのβ体結晶を、非プロトン性の溶媒（aprotic solvent）に溶解して、アゼルニジピンの溶液を得る工程と、
前記アゼルニジピンの溶液に、非プロトン性かつ無極性（apolar）の溶媒を添加してアゼルニジピンのα体の沈殿物を形成する工程と、
前記沈殿物を回収する工程と、
を有するアゼルニジピンのα体結晶の調製方法である。

非プロトン性の溶剤としては、例えば、極性溶剤（polar solvent）を挙げることができる。例示すると、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、例えばジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル化合物、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンなどの塩素化物溶媒（chlorinated solvent）、例えば、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル化合物、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのＣ₃〜Ｃ₁₂のケトン化合物、及びこれらの２種以上の混合物、好ましくは２種または３種の混合物を挙げることができる。

好ましい極性溶剤は、エーテル化合物、エステル化合物及びＣ₃〜Ｃ₁₂のケトン化合物であり、特に、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンである。

非プロトン性かつ非極性のアンチソルベント（anti-solvent)としては、例えば、直鎖の、あるいは分岐鎖のＣ₅〜Ｃ₁₂アルカン化合物及びＣ₅〜Ｃ₇のシクロアルカン化合物、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン及びシクロヘキサン、特に、シクロヘキサンを挙げることができる。

アゼルニジピンのβ体結晶の非プロトン性溶剤中への溶解は、好ましくは、約１０℃から約５０℃の範囲の温度で行うことができる。

アゼルニジピンのα体結晶を沈殿させるためのアンチソルベントの添加は、例示すれば、約１０℃〜約５０℃の範囲、好ましくは、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度において行うことができる。

非プロトン性の溶剤中でのアゼルニジピンのβ体の濃度は、例示すると、約０．１Ｍから約１０Ｍ、好ましくは、約０．５Ｍから約１．５Ｍの範囲である。

固体結晶の回収は、所望により減圧または真空下での乾燥を更に行う、遠心分離またはろ過などによる公知の方法により行うことができる。好ましくは、結晶生産物は、約５０℃〜約７０℃の範囲の温度での減圧または真空下での乾燥を後処理として行うろ過処理により回収される。

そのようにして得られたアゼルニジピンα体の結晶の大きさ（dimension）に関しては、この結晶は約０．１μｍと約１００μｍの間に含まれるＤ₅₀値を有する。ここで、Ｄ₅₀は、粒子のサンプルの５０％（容量）が特定された値と同じか、またはそれよりも小さい直径を有するようにした際のこの特定された粒子直径である。このＤ₅₀値は、所望により、微細化（micronization）や微細粉砕（fine grinding：微細すりつぶし)により小さくすることができる。

そのようにして得られたアゼルニジピンα体の結晶は、９９．５％以上の、特に、少なくとも９９．９％の純度を有する。XRPDスペクトルは図１に示しとおりであり、最も強い回折ピークは、4.77; 7.17; 9.51; 9.87; 10.53; 10.92; 13.56; 16.71; 18.93; 20.91 及び 23.28 ± 0.2° (2θとして）にあった。

本発明の更なる対象は、このようにして得られたアゼルニジピンα体を活性有効成分として、更に、医薬的に許容される賦形剤及び／又は担体を含む医薬組成物である。この医薬組成物は、公知の方法によって調製することができる。

アゼルニジピンα体結晶の調製の出発原料としてのアゼルニジピンβ体結晶は、アゼルニジピンのトルエン溶液を用意する工程と、この溶液をゆっくり冷やしてアゼルニジピンのβ体の沈殿物を形成する工程と、この沈殿物を回収することを含む方法により調製することができる。

アゼルニジピン溶液は、アゼルニジピンを、例えば粗生成物として、約１００℃からその溶液の還流温度の範囲の温度においてトルエン中に溶解させることにより得ることができる。

アゼルニジピンのβ体結晶を得るためのこの溶液の冷却は、約２０℃から約９０℃の範囲、好ましくは約７０℃から約９０℃の範囲の温度において、好ましくは２時間以上の時間で行うことができる。所望により、沈殿物の形成は、アゼルニジピンのβ体結晶の結晶を種晶として用いて誘導することができる。

こうして得られたアゼルニジピンのβ体結晶は、例えばろ過や遠心分離などの公知の方法により回収することができる。好ましくは、約５０℃から約７０℃の範囲の温度での、減圧または真空下での乾燥を後処理として伴うろ過により生成物を回収する。

こうして得られたアゼルニジピンのβ体結晶のサイズ（dimension)については、この結晶が約２５μｍから約２５０μｍの範囲に含まれるＤ₅₀値を有する。Ｄ₅₀値は先の定義に従う。この値は、所望に応じて微細化や微細粉砕により小さくすることができる。

こうして得られたアゼルニジピンのβ体結晶は、９９％以上、特に、少なくとも９９．５％の純度を有し、図２に示されるXRPDスペクトルによって特徴付けられる。ここで、最も強い回折ピークは、6.39; 12.72; 14.61; 15.63; 17.73; 18.60; 19.17; 20.13; 21.60; 22.74; 25.53; 及び 26.55 ±0.2°（2θとして）にあった。

反応の原料として用いられる塩基フリーの（塩基を持たない）アゼルニジピンは、例えば粗生成物として、公知の方法、例えばヨーロッパ特許第２６６９２２号明細書での教示にしたがって調製することができる。本発明の更なる対象によれば、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）の化合物と有機溶剤中で塩基の非存在下で（いかなる塩基を使用することなく）反応させる工程を有する方法により調製することができる。

式（II)の化合物の塩としては、例えば、酸の付加塩（acid addition salt）、例示すれば、有機または無機の酸、好ましくは有機酸、特には、酢酸を挙げることができる。

上記の反応は、非プロトン性溶剤、例示すれば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、または、極性のプロトン性溶剤、好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルカノール化合物、より好ましくは、イソプロパノール中で行うことができる。

この反応は、反応混合物を約２０℃から約７０℃、好ましくは約４０℃から約６５℃、更に好ましくは約４５℃から約６０℃の範囲の温度に加熱して行うことができる。

いかなる塩基触媒も、低い反応温度も使用しないで行われるこの反応により、式（II)の化合物の酸付加塩を用いた場合でさえ、少ない副生成物での非常によい収率で、顕著に低減された工業的生産コストを伴って、塩基フリーのアゼルニジピンが提供される。

式（II)の化合物は、ヨーロッパ特許第２６６９２２号明細書の開示にしたがって調製することができ、式（III)の化合物は、ES 2055653に開示されているとおり、イソプロピルアセチルアセトナト（isopropyl acetylacetonate）と３−ニトロベンズアルデヒドを縮合することにより得ることができる。

本発明の更なる対象は、例えば粗アゼルニジピンからアゼルニジピンα体結晶を得るためのアゼルニジピンの精製工程であり、この精製工程は、
アゼルニジピンのトルエン溶液を用意する工程、
この溶液をゆっくり冷却して沈殿物を生成させる工程、
こうして得られたアゼルニジピンのβ体結晶を回収する工程、
こうして得られたアゼルニジピンのβ体結晶を非プロトン性溶剤に溶解させてアゼルニジピン溶液を生成する工程、
こうして得られたアゼルニジピン溶液に非プロトン性かつ非極性のアンチソルベントを添加してアゼルニジピンα体の沈殿物を生成させる工程、及び
こうして生成した沈殿物を回収する工程、
を有する。こうして得られたアゼルニジピンα体結晶は、好ましくは少なくとも９９．５％の純度を有する。

上記の各工程は、アゼルニジピンのα体結晶及びβ体結晶の調製のための先に述べたとおりの処理により行うことができる。

以下の実施例により本発明を更に説明する。

（実施例１：塩基フリーのアゼルニジピンの調製）
４０ｍｌのイソプロパノール中に、3,93ｇ (10.25 ミリモル)の酢酸塩、すなわち、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニルアミジノ酢酸塩（式（II)の化合物の酢酸塩）を含む懸濁液を、窒素雰囲気下で４０℃に加熱する。イソプロピル２（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテート（III)の2.84 g (10.25 ミリモル)を懸濁液に加える。得られた反応混合物を５５℃に加熱し、４時間攪拌する。最終的に得られた反応混合物を更に減圧下で濃縮し、得られた残部（濃縮物）をトルエンで希釈する。こうして得られたトルエン相を水で洗浄し、減圧下で濃縮することにより、5 gの塩基フリーのアゼルニジピンが提供される。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), ppm: 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44-7.12 (m, 11H), 6.08 及び 5.98 (2 x bs, 3H), 5.07-4.86 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.61, 3.49, 3.05, 2.62 (4 x m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.26, 1.08 (2 x d, 6H)。

（実施例２：アゼルニジピンのβ体の結晶化）
実施例１で調製されたアゼルニジピン（５．０ｇ）を５０ｍｌのトルエン中に懸濁させ、得られた懸濁液を１１０℃まで加熱し、透明な溶液を得る。この溶液を続いてゆっくり冷却し、９０℃の温度でアゼルニジピンのβ体の種晶を加える。こうして得られた懸濁液を室温までゆっくり冷やし、ブフナー上でろ過する。ろ過により回収された固体を６０℃の温度のオーブンで乾燥させる。こうして、４．３ｇのアゼルニジピンのβ体の結晶を得る。アゼルニジピンのβ体結晶は、194℃から196℃の融点と、図２に示すXRPDスペクトルを有する。最も強い回折ピークは、6,39; 12,72; 14,61; 15,63; 17,73; 18,60; 19,17; 20,13; 21,60; 22,74; 25,53; 及び26,55 ±0,2°（2θとして）にある。この生産物は99.4%の純度を有し、結晶のサイズについては、約25μｍから約250μｍの範囲にＤ₅₀値を有する。

（実施例３；アゼルニジピンのβ体からアゼルニジピンのα体への変換）
アセトン（８ｍｌ）にアゼルニジピンのβ体（３．８ｇ）を溶解して得た溶液を、窒素雰囲気下で、４０ｍｌのシクロヘキサン中に室温で滴下し、１時間攪拌する。結晶生成物の沈殿物をろ過し、シクロヘキサンで洗浄し、６５℃〜７０℃の温度でのオーブン中で２４時間乾燥させ、シクロヘキサンを完全に除去する。こうして、３．２ｇのアゼルニジピンのα体結晶を得る。この結晶は、122℃〜124℃の融点と図１に示されるXRPD スペクトルを有する。最も強い回折は4,77; 7,17; 9,51; 9,87; 10,53; 10,92; 13,56; 16,71; 18,93; 20,91; 及び 23,28 ± 0,2°（2θとして）にあった。この生産物は約99.8%の純度を有する。

（実施例４：アゼルニジピンのβ体からアゼルニジピンのα体への変換）
アゼルニジピンのβ体(１．０ｇ)をメチルイソブチルケトン（２ｍｌ）に溶解して得られた溶液を、窒素雰囲気下で、１０ｍｌのヘプタンに室温で滴下し、１時間攪拌する。結晶生成物の沈殿物をろ過し、ヘプタンで洗浄し、６５℃〜７０℃の温度でのオーブン中で２４時間乾燥させ、ヘプタンを完全に除去する。こうして、０．８ｇのアゼルニジピンのα体結晶を得る。この結晶は、122℃〜124℃の融点と図１に示されるXRPD スペクトルを有する。この生産物は約99.8%の純度を有する。

（実施例５：アゼルニジピンのβ体からアゼルニジピンのα体への変換）
アゼルニジピンのβ体(１．０ｇ)をメチルイソブチルケトン（２ｍｌ）に溶解して得られた溶液を、窒素雰囲気下で、１０ｍｌのヘキサンに室温で滴下し、１時間攪拌する。結晶生成物の沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、６５℃〜７０℃の温度でのオーブン中で２４時間乾燥させ、ヘキサンを完全に除去する。こうして、０．８ｇのアゼルニジピンのα体結晶を得る。この結晶は、122℃〜124℃の融点と図１に示されるXRPD スペクトルを有する。この生産物は約99.8%の純度を有する。

（実施例６：アゼルニジピンのβ体からアゼルニジピンのα体への変換）
アゼルニジピンのβ体（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解して得られた溶液を、窒素雰囲気下で、１０ｍｌのヘプタンに室温で滴下し、１時間攪拌する。結晶生成物の沈殿物をろ過し、ヘプタンで洗浄し、６５℃〜７０℃の温度でのオーブン中で２４時間乾燥させ、ヘプタンを完全に除去する。こうして、０．８ｇのアゼルニジピンのα体結晶を得る。この結晶は、122℃〜124℃の融点と図１に示されるXRPD スペクトルを有する。この生産物は約99.8%の純度を有する。

（実施例７：アゼルニジピンのβ体からアゼルニジピンのα体への変換）
アゼルニジピンのβ体（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解して得られた溶液を、窒素雰囲気下で、１０ｍｌのヘキサンに室温で滴下し、１時間攪拌する。結晶生成物の沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、６５℃〜７０℃の温度でのオーブン中で２４時間乾燥させ、ヘキサンを完全に除去する。こうして、０．８ｇのアゼルニジピンのα体結晶を得る。この結晶は、122℃〜124℃の融点と図１に示されるXRPD スペクトルを有する。この生産物は約99.8%の純度を有する。

（実施例８：アゼルニジピンのβ体からアゼルニジピンのα体への変換）
アゼルニジピンのβ体（１．０ｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解して得られた溶液を、窒素雰囲気下で、１０ｍｌのヘプタンに室温で滴下し、１時間攪拌する。結晶生成物の沈殿物をろ過し、ヘプタンで洗浄し、６５℃〜７０℃の温度でのオーブン中で２４時間乾燥させ、ヘプタンを完全に除去する。こうして、０．８ｇのアゼルニジピンのα体結晶を得る。この結晶は、122℃〜124℃の融点と図１に示されるXRPD スペクトルを有する。この生産物は約99.8%の純度を有する。

（実施例９：アゼルニジピンのβ体からアゼルニジピンのα体への変換）
アゼルニジピンのβ体（１．０ｇ）をメチルエチルケトン（２ｍｌ）に溶解して得られた溶液を、窒素雰囲気下で、１０ｍｌのヘキサンに室温で滴下し、１時間攪拌する。結晶生成物の沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、６５℃〜７０℃の温度でのオーブン中で２４時間乾燥させ、ヘキサンを完全に除去する。こうして、０．８ｇのアゼルニジピンのα体結晶を得る。この結晶は、122℃〜124℃の融点と図１に示されるXRPD スペクトルを有する。この生産物は約99.8%の純度を有する。

Claims

アゼルニジピンのα体結晶の調製方法であって、
アゼルニジピンのβ体結晶を非プロトン性の溶剤に溶解させて、アゼルニジピンの溶液を提供する工程と、
前記アゼルニジピンの溶液に、非プロトン性でかつ非極性のアンチソルベントを加え、アゼルニジピンのα体の沈殿物を生成させる工程と、
前記沈殿物を回収する工程と
を有することを特徴とするアゼルニジピンのα体結晶の調製方法。
前記非プロトン性溶剤が、極性溶剤、エーテル化合物、塩素化物溶剤、エステル化合物及びＣ₃〜Ｃ₁₂のケトン化合物、並びに、これらの２種以上の混合物から選択される請求項１に記載のアゼルニジピンのα体結晶の調製方法。
前記非プロトン性溶剤が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン、並びにこれらの２種以上の混合物から選択される請求項２に記載のアゼルニジピンのα体結晶の調製方法。
前記アンチソルベントが、直鎖または分岐鎖のC５〜C１２アルカン化合物及びC5〜C７のシクロアルカン化合物から選択される請求項１から３のいずれかに記載のアゼルニジピンのα体結晶の調製方法。
前記アンチソルベントが、ヘキサン、ヘプタン及びシクロへヘキサン、並びにこれらの２種以上の混合物から選択される請求項４に記載のアゼルニジピンのα体結晶の調製方法。
前記アゼルニジピンの溶液の調製が、10℃から50℃の範囲の温度において行われる請求項１から５のいずれかに記載のアゼルニジピンのα体結晶の調製方法。
前記アンチソルベントの添加が10°Cから50°Cの範囲の温度において行われる請求項１から６のいずれかに記載のアゼルニジピンのα体結晶の調製方法。
前記アゼルニジピンの溶液におけるアゼルニジピンのβ体の濃度が、0.1 Mから10 Mの範囲にある請求項１から７のいずれかに記載のアゼルニジピンのα体結晶の調製方法。
アゼルニジピンのβ体結晶が、
アゼルニジピンのトルエン溶液を用意する工程と、
前記アゼルニジピンのトルエン溶液をゆっくり冷却してアゼルニジピンのβ体の沈殿物を生成させる工程と、
前記沈殿物を回収する工程と
を有する方法により調製される
請求項１から８のいずれかに記載のアゼルニジピンのα体結晶の調製方法。
前記アゼルニジピンのトルエン溶液の冷却が、20°Cから90°Cの範囲の温度で行われる請求項９に記載のアゼルニジピンのα体結晶の調製方法。
前記アゼルニジピンのトルエン溶液の冷却が、２時間以上の時間をかけて行われる請求項９または１０に記載のアゼルニジピンのα体結晶の調製方法。
アゼルニジピンのα体結晶を得るためのアゼルニジピンの精製方法であって、
アゼルニジピンのトルエン溶液を用意する工程と、
前記アゼルニジピンのトルエン溶液をゆっくり冷却してアゼルニジピンのβ体の沈殿物を生成させる工程と、
前記沈殿物として得られたアゼルニジピンのβ体結晶を回収する工程と、
回収したアゼルニジピンのβ体結晶を、非プロトン性溶剤に溶解させてアゼルニジピンの溶液を得る工程と、
前記アゼルニジピンのβ体の溶液を、非プロトン性かつ非極性のアンチソルベントで処理して、アゼルニジピンのα体の沈殿物を得る工程と、
前記アゼルニジピンのα体の沈殿物を回収する工程と、
を有することを特徴とするアゼルニジピンの精製方法。
前記アゼルニジピンのα体の沈殿物から得られるアゼルニジピンのα体結晶は９９．５％以上の純度を有する請求項１２に記載の精製方法。
塩基を持たないアゼルニジピンの調製方法であって、
以下の式（II)の化合物：

またはその塩と、以下の式（III)の化合物：

を、有機溶剤中で、塩基の非存在下において反応させる工程を有することを特徴とする塩基を持たないアゼルニジピンの調製方法。
前記反応を、20°Cから70°Cの範囲の温度で行う請求項１４に記載の塩基を持たないアゼルニジピンの調製方法。
前記反応を、40°Cから65°Cの範囲の温度で行う請求項１４に記載の塩基を持たないアゼルニジピンの調製方法。
前記反応を、45°Cから60°Cの範囲の温度で行う請求項１４に記載の塩基を持たないアゼルニジピンの調製方法。