CN102219778A - 一种制备α-晶型阿折地平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明主要提供一种制备α-晶型阿折地平的方法，将非α-晶型的阿折地平或阿折地平的溶剂化物完全溶解于易溶解溶剂中，加入难溶解溶剂直到析晶，收集所得的晶体，烘干，即得到α-晶型阿折地平。本发明工艺简单，适合原料药结晶过程，所用溶剂回收利用方便。
Description
技术领域
本发明提供了一种制备α-晶型阿折地平的方法。
背景技术
阿折地平是一种新型二氢吡啶类钙离子拮抗剂，由日本三共（Sankyo）公司和宇部（Ube）公司联合开发，于2003年5月下旬首先获准在日本上市，其片剂的商品名为Calblock。
阿折地平主要的优点是可克服其他抗高血压药如硝苯地平、尼卡地平等起效过快，效力不持久的缺点，在临床上是一种很有优势的长效抗高血压药物。服用后可显著降低血压，且对心脏功能没有影响，对原发性高血压有较好疗效。与同样是长效药物的氨氯地平相比，阿折地平引起的心动过速较少。
Koike,H. et al.: Azelnidipine, a long-acting Calcium Channel Blocker with Slow Onset and High Vascular Affinity, Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 54: 1-64(2002).（Koike,H.等：阿折地平——一种起效慢、血管亲和性高的长效钙离子拮抗剂）中提及，阿折地平存在两种较稳定的结晶形态，α-晶型和β-晶型，这两种晶型在剧烈研磨的条件下可转变为亚稳定的结晶形态——无定型。同时指出，α-晶型的生物利用度是β-晶型的2.6倍，因此α-晶型被选为阿折地平的药用形式。该文还提供了一种制备α-晶型阿折地平的方法，将阿折地平的甲醇复合物悬浮于环己烷中，在50-60℃下搅拌脱去甲醇，得到α-晶型阿折地平。但是我们发现，该方法并不能稳定地获得α-晶型阿折地平，经常会得到β-晶型或混合晶型。
中国专利（公开号CN87107150）中提及了一种结晶方法，将阿折地平在苯和环己烷的混合溶剂中结晶，得到的晶体熔点为120-124℃，符合α-晶型的表征。但是根据原料药残留溶剂指导原则的规定，该方法中用到的苯属于第一类溶剂，不符合原料药生产的一般要求。
天津大学陈国斌的硕士学位论文《阿折地平的合成》中，较为详细地论述了α-晶型阿折地平和β-晶型阿折地平的制备方法。认为制备α-晶型最佳的方式是二氯甲烷-环己烷混合溶剂，且乙酸、甲酸等溶剂会形成溶剂化物，无法判断其晶形。我们发现，二氯甲烷-环己烷混合溶剂的确能制备出较好的α-型结晶，但是原料药残留溶剂指导原则中给出的残留限度为0.06％，也不适合用于原料药的结晶。且二氯甲烷沸点较低，在工业化生产中用于结晶比较难以实现。
公开的中国申请专利（公开号CN101486705）中给出了另外一种制备α-晶型阿折地平的方法，将非α-晶型的阿折地平完全溶解于两相有机溶剂（低沸点酯＋苯或其衍生物）中，在一定温度、搅拌条件下加入烷烃和晶种，从而得到α-型结晶。该方法同样存一些缺陷：使用了苯或其衍生物类溶剂，属于第一类溶剂，毒性较大，残留限度要求非常严格，不适合用于原料药的结晶；用两相溶剂溶解，再加入烷烃结晶，共使用了三种溶剂，溶剂组成过于复杂，极大地增加了工业上溶剂回收套用的困难；制备晶种比较繁琐。
发明内容
本发明提供了一种制备α-晶型阿折地平的方法，工艺简单，适合原料药结晶过程，所用溶剂回收利用方便。本发明中具体的技术方案如下：
一种制备α-晶型阿折地平的方法，将非α-晶型的阿折地平或阿折地平的溶剂化物完全溶解于易溶解溶剂中，加入难溶解溶剂直到析晶，收集所得的晶体，烘干，即得到α-晶型阿折地平。
所述的易溶解溶剂主要是酯类溶剂，酯类采用甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯中的其中一种，优选乙酸乙酯。
所述的难溶解溶剂主要是烷烃、环烷烃、醚，具体可选用环己烷、正己烷，石油醚中的其中一种，优选环己烷。
所述的易溶解溶剂和难溶解溶剂的体积比为1:1-10，优选1:4-7。
本发明提供的方法与现有公开的方法相比，具有如下特点：
1、本发明中避免使用第一类溶剂苯或其衍生物，而只用甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯等低毒溶剂，特别适合于原料药结晶过程；用到的溶剂环己烷虽然在原料药残留溶剂指导原则中列为第二类溶剂，但是其残留限度要求比较宽松，为0.388％，接近第三类溶剂，亦适合用于原料药结晶过程。
2、本发明采用两种溶剂组成的混合溶剂制备α-晶型阿折地平，便于工业生产中的回收套用。当采用甲酸乙酯-环己烷或甲酸丁酯-环己烷的组合时，可利用它们沸点的差异，采取精馏的方法加以分离并套用；当采用甲酸丙酯-环己烷或乙酸乙酯-环己烷的组合时，由于它们的沸点比较接近，不宜采取精馏的方法分离，可以将混合溶剂在碱性条件下水解，再分离出环己烷回收套用，甲酸丙酯和乙酸乙酯则水解为无毒的羧酸盐和醇。
3、本发明在制备过程中无需加入晶种，一次结晶收率85%以上。所得产品的溶剂残留均低于原料药残留溶剂指导原则中规定的限度。
具体实施方式
实施例1
取10g非α-晶型阿折地平，加入10ml甲酸丁酯，完全溶解后，搅拌下加入100ml环己烷，搅拌析晶4小时，收集所得的晶体，烘干，得α-晶型阿折地平8.5g（收率85％）。
实施例2
取10g非α-晶型阿折地平，加入40ml乙酸乙酯，完全溶解后，搅拌下加入280ml环己烷，搅拌析晶4小时，收集所得的晶体，烘干，得α-晶型阿折地平9.2g（收率92％）。
实施例3
取10g非α-晶型阿折地平，加入50ml甲酸丙酯，完全溶解后，搅拌下加入50ml环己烷，搅拌析晶4小时，收集所得的晶体，烘干，得α-晶型阿折地平6.5g（收率65％）。
实施例4
取10g非α-晶型阿折地平，加入40ml甲酸乙酯，完全溶解后，搅拌下慢慢滴加160ml环己烷，搅拌析晶4小时，收集所得的晶体，烘干，得α-晶型阿折地平8.5g（收率85％）。
实施例5
取10g非α-晶型阿折地平，加入40ml乙酸乙酯，完全溶解后，搅拌下慢慢滴加200ml正己烷，搅拌析晶4小时，收集所得的晶体，烘干，得α-晶型阿折地平8.8g（收率88％）。
实施例6
取10g非α-晶型阿折地平，加入40ml乙酸乙酯，完全溶解后，搅拌下慢慢滴加280ml石油醚，搅拌析晶4小时，收集所得的晶体，烘干，得α-晶型阿折地平8.9g（收率89％）。
Claims (10)
1.一种制备α-晶型阿折地平的方法，其特征在于：将非α-晶型的阿折地平或阿折地平的溶剂化物完全溶解于易溶解溶剂中，加入难溶解溶剂直到析晶，收集所得的晶体，烘干，即得到α-晶型阿折地平。
2.如权利要求1所述的一种制备α-晶型阿折地平的方法，其特征在于：所述的易溶解溶剂是酯类溶剂，酯类采用甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯中的其中一种。
3.如权利要求1所述的一种制备α-晶型阿折地平的方法，其特征在于：所述的易溶解溶剂是乙酸乙酯溶剂。
4.如权利要求1所述的一种制备α-晶型阿折地平的方法，其特征在于：所述的难溶解溶剂是烷烃、环烷烃或醚。
5.如权利要求4所述的一种制备α-晶型阿折地平的方法，其特征在于：所述的烷烃是正己烷。
6.如权利要求4所述的一种制备α-晶型阿折地平的方法，其特征在于：所述的环烷烃是环己烷。
7.如权利要求4所述的一种制备α-晶型阿折地平的方法，其特征在于：所述的醚为石油醚。
8.如权利要求1所述的一种制备α-晶型阿折地平的方法，其特征在于：所述的难溶解溶剂是环己烷。
9.如权利要求1所述的一种制备α-晶型阿折地平的方法，其特征在于：所述的易溶解溶剂和难溶解溶剂的体积比为1:1-10。
10.如权利要求1所述的一种制备α-晶型阿折地平的方法，其特征在于：所述的易溶解溶剂和难溶解溶剂的体积比为1:4-7。
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