CN107188885A - 一种阿折地平α晶型的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿折地平α晶型的制备方法。本发明技术方案，包括以下步骤：第一步 将非α晶型的阿折地平或其他形式的阿折地平粗品，加入不低于5倍质量的异丙醇，加热溶清，降温到40℃，观察是否有析晶，如有，则需要补加异丙醇重新溶清，再降温至40℃以下析晶，最后在‑10～0℃保温6～12小时，过滤，得阿折地平二异丙醇合物；第二步 将过滤所得的第一步阿折地平二异丙醇合物固体，投入转晶釜，再加入不低于6倍质量的环己烷进行搅拌转晶，搅拌时间最少不低于3小时，转晶完毕，过滤，减压真空干燥得到α晶型的阿打折地平结晶。发明提供了一种阿折地平粗品以及非α晶型转变为α晶型的方法。

Description

一种阿折地平α晶型的制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿折地平α晶型的制备方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

阿折地平，英文名：Azelnidipine，其结构式如下：

阿折地平是日本Sankyo公司和Ube公司共同开发的降血压药，属第三代长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，于2003年在日本上市。其口服吸收良好，临床上广泛用于轻症或中等症状原发性高血压，伴有肾功能障碍高血压以及重症高血压患者。

阿折地平是一种多晶型的药物，包括α、β、γ、ε和无定型在内，其中药用的晶型为α晶型，因它的生物利用度高。

最早报道阿折地平α晶型制备的方法是日本专利JPS63253082（与CN87107150A等同）报道甲苯和乙酸乙酯过柱洗脱后浓缩析晶，再用己烷和苯重结晶得到α晶型。由于工艺最后一步用到一类溶剂苯，不符合原料药生产的溶剂残留指导原则。因此本工艺不能应用于大生产中。

1999年日本专利JPH11116570A报道了阿折地平α晶型新的制备方法。它是将阿折地平在甲醇中析晶形成甲醇化合物，然后在环己烷中50～60℃温度下减压共沸除去一定量的甲醇和环己烷共沸物，到达60℃后停止减压蒸馏，降温析晶得到α晶型。这个转晶工艺条件比较难于控制，需要同时控制真空压力、内部温度和一定数量的共沸物三个参数。因每次工艺过程的真空压力会有波动，导致内部温度也会变动，蒸馏共沸物的效果也不一样。这样导致整个工艺的重现性不好，产品晶型质量不稳，如熔距长短不一，DSC峰型宽。经过实验证明，超过专利的参数范围很容易得到含有β晶型的混晶，而β晶型较α晶型的生物利用度低约30%左右。

中国专利CN101486705采用两相溶剂将阿折地平溶解，控温30～50℃搅拌，再向溶液中加入烷烃。其中的两相溶剂为酯和苯或苯的衍生物。由于苯的毒性大，不符合原料药生产的溶剂残留指导原则。而苯的衍生物同样毒性较大，控制的限度非常低，又是最后转晶步骤，不利于大生产。同时溶剂组分多，增加了回收溶剂的难度。

中国专利CN101863879采用类似日本专利JPH11116570A的方法。也是先制备得到阿折地平甲醇溶剂化合物，只是将用正庚烷代替环已烷，其他操作过程基本一样。这样的工艺过程存在着与日本专利JPH11116570A一样的不足之处。

中国专利CN102219778A采用酯类先将阿折地平溶解，再加入难溶性溶剂进行析晶制备得到α晶型。经过验证，难溶性溶剂除环己烷之外其他溶剂所得到晶型为混晶。环己烷与酯类沸点相差不大，易形成共沸点，因此结晶溶剂回收是个非常难于解决的问题。

中国专利CN102382104A采用与CN102219778A一样的方法。不同点在于将阿折地平限制为阿折地平甲醇化物，酯类限定为乙酸乙酯，难溶性溶剂为环己烷。存在的缺点与CN102219778A一样。

日本专利JP2010083888A采用非质子溶剂溶解β晶型的阿折地平，再加入非极性的溶剂析晶，得到α晶型的阿折地平，从而对β晶型的阿折地平进行回收。这种情况适用于对转晶失败的情况下进行产品回收的工艺，不具有正常工艺的代表性。

日本专利JP2011006379A先将阿折地平加入异丙醇和不高于50%的水得到阿折地平一异丙醇合物，彻底干燥后，再用环已烷转晶。经过我们重复验证，因阿折地平一异丙醇合物在干燥过程中的异丙醇部分挥发，使得其中的异丙醇含量低明显低于一分子结晶合物的理论值，导致转晶效果差，不能完全转变成α晶型。通过XRD检测，明显的看出其转晶后的α晶型中，混有一定量的非α晶型。

日本专利JP2011105649A先将阿折地平粗品在异丙醇和水的溶液中制备成E晶型，再经乙醇转变为C和F晶型，最后经环己烷转变为A晶型（也就是α晶型）。这种转晶方法多了一次晶型转换，使生产工艺变得繁琐，降低了收率，并增加了溶剂和时间成本。因此，此方法不是一种值得推广的方法。

综上，现有制备阿折地平α晶型的技术，存在着溶剂选择困难，有混晶，制作成本高等技术难题。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种适于大规模制备的阿折地平α晶型的方法。

技术方案：本发明的技术方案是：一种阿折地平α晶型的制备方法，其反应路线如下：

本发明以非α晶型的阿折地平粗品经异丙醇在适当的条件下结晶得到阿折地平二异醇合物，再经一定量的环已烷转晶得到α晶型的阿折地平。

所述非α晶型的阿折地平粗品包括上述提到的β、γ、ε晶型和无定型的阿折地平，还包括反应后处理经去除溶剂所得到的阿折地平粗品。

本发明技术方案，具体的说包括以下步骤：

第一步将非α晶型的阿折地平或其他形式的阿折地平粗品，加入不低于5倍质量的异丙醇，加热到完全溶清，降温到40℃，观察是否有析晶，如有，则需要补加异丙醇重新溶清，再降温至40℃以下析晶，最后在-10～0℃保温6～12小时，过滤，得阿折地平二异丙醇合物；

本步骤形成阿折地平二异丙醇合物的条件：适当的溶剂比以确保阿折地平的异丙醇溶液40℃以上不能析晶。如果在40℃以上析晶，很容易得到β晶型和混晶，而得到不纯的阿折地平二异丙醇合物。不同的阿折地平粗品，所需要溶清的异丙醇的量是不一样的。

根据实际情况来调整溶剂的量，并确保溶液在40℃以上不能析晶。经过溶剂量的筛选，为保证在40℃以下析晶，异丙醇与阿折地平的质量比最低不得少于5倍。最优化异丙醇的量为5～10倍。为了提高收率，尽可能在比较低的温度析晶，通常-10～0℃比较合适。析晶时间6～12小时即可，继续延长时间，收率不会有明显增加。

第二步将过滤所得的第一步阿折地平二异丙醇合物固体，称量质量，投入转晶釜，再加入不低于6倍质量的环己烷进行搅拌转晶，搅拌时间最少不低于3小时，转晶完毕，过滤，减压真空干燥得到α晶型的阿打折地平结晶。因不同的转晶温度转晶时间不一样，采用在线取样进行XRD检测，与α晶型标准图谱进行对比，以确认转晶完全。

本步骤加入环己烷转晶。经过验证，温度从环己烷冰点（6.5℃）到沸点（80.7℃）之间都能很好的完全转晶。温度高对转晶速度有影响，温度高，转晶速度快些。回流需要约3小时，冰点附近温度则需6小时才能转晶完全。转晶所需环己烷的量以阿折地平二异丙醇合物的质量为基数，其质量倍数不低于6倍。低于6倍，其体系变得非常粘稠，影响搅拌效率和工序操作，最优化量为8～10倍。

阿折地平二异丙醇合物经过核磁（见附图1和2，异丙醇甲基和亚甲基峰位移值分别为1.22和4.04，显示一异丙醇合物约含异丙醇0.58分子，二异丙醇合物约含异丙醇1.85分子）和气相溶剂残留确认为二异丙醇合物。经XRD确认为新的晶型，与以前报道制备出来的产品有明显差别，DSC也有明显差异（见附图3和附图4）。

以上制备方案中的溶剂完全可以回收再利用。制备阿折平二异丙醇合物的所用的溶剂为单一溶剂，便于回收。而转晶的溶剂为环己烷，转晶完后会混有少量的异丙醇。经过多次水洗，能将异丙醇洗去，这样环已烷变为单一溶剂体系，经过简单蒸馏后能回收环己烷再利用。

有益效果：本发明提供了一种阿折地平粗品以及非α晶型转变为α晶型的方法。工艺优点：工艺操作简单，并且溶剂方便回收再利用，转晶方便，所使用的溶剂安全，所得终产品异丙醇含量不高于0.5%，而环己烷含量不高于0.388%，提高了产品质量，在工业生产容易实现，为临床提供了质量稳定的原料药。

附图说明

图1阿折地平一异丙醇合物H-NMR图

图2阿折地平二异丙醇合物H-NMR图

图3阿折地平一异丙醇合物XRD图

图4阿折地平二异丙醇合物XRD图

图5阿折地平一异丙醇合物DSC图

图6阿折地平二异丙醇合物DSC图

图7阿折地平α晶型的XRD图谱

对照实施例1 阿折地平一异丙醇合物以及α晶型的制备（参照JP2011006379A实施例3）

将阿折地平的粗品（折算阿折地平纯品56g），加入异丙醇300ml（质量为236g，与阿折地平质量比为4.2），加热到60℃溶解，30～50℃减压浓缩为180ml异丙醇溶液，然后40℃加入60ml水。降温析晶，并在0～5℃保温12小时，过滤，干燥得到米色固体38.1g阿折地平一异丙醇合物，收率为61.6%，HPLC纯度99.89%。经气相测定，异丙醇含量为8.1%（理论为9.35%）。其核磁图谱、晶型测定以及DSC见附图（1、3、5）。

将所得到的阿折地平一异丙醇合物30g加入240g环己烷，降温至10～20℃继续保温6小时，过滤，真空干燥得到黄色粉末25.2g，收率92.6% ，HPLC纯度99.93%。其晶型测定为α晶型，但显示有少量混晶（非α晶型的衍射峰）。

实施例1 阿折地平二异丙醇合物以及α晶型的制备

将阿折地平的粗品（折算阿折地平纯品100g），加入异丙醇500g，加热回流至溶清，降温到28℃开始析晶，继续降温到-10℃继续保温4小时，过滤得到黄色固体，室温晾干，得到阿折地平二异丙醇合物108.9g。收率90.3%，HPLC纯度99.91%。经气相测定，异丙醇的含量为16.8%（理论量为17.1%）。其核磁图谱、晶型测定以及DSC见附图（2、4、6）

将所得到的阿折地平二异丙醇合物50g加入300g环己烷，加热回流3小时，降温至10～20℃继续保温2小时，过滤，真空干燥得到黄色粉末39.2g，收率94.6% ，HPLC纯度99.97%。。其晶型测定为α晶型，其XRD图与报道的α晶型图谱完全一致（见附图7）

实施例2 阿折地平二异丙醇合物以及α晶型的制备

将β晶型的阿折地平加100g入1000g异丙醇中，加热到回流溶清，降温到32℃，开始析晶，继续降温到-10℃继续保温4小时，过滤得到黄色固体，室温晾干，得到二异丙醇合物99.6g,收率为82.6%，HPLC纯度99.96%。经气相测定，异丙醇的含量为17.3%（理论量为17.1%）。其晶型测定同实施例1一致。

将所得到的阿折地平二异丙醇合物50g加入400g环己烷，降温至10～15℃保温搅拌6小时，过滤，真空干燥得到黄色粉末38.4g，收率92.6%，HPLC纯度99.98%。其晶型结果测定与实例1完全一致。

实例3 阿折地平二异丙醇合物以及α晶型的制备

将无定型的阿折地平加100g入800g异丙醇中，加热到回流溶清，降温到35℃，开始析晶，继续降温到-10℃继续保温4小时，过滤得到黄色固体，室温晾干，得到二异丙醇合物104.8g,收率为86.9% ，HPLC纯度99.93%。经气相测定，异丙醇的含量为18.1%（理论量为17.1%）。其晶型测定同实施例1一致。

将所得到的阿折地平二异丙醇合物50g加入1000g环己烷，升温至40～45℃保温搅拌4小时，过滤，真空干燥得到黄色粉末36.8g，收率88.8% HPLC纯度100.0%。其晶型结果测定与实例1完全一致。

Claims (4)

1.一种阿折地平α晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步 将非α晶型的阿折地平或其他形式的阿折地平粗品，加入不低于5倍质量的异丙醇，加热到完全溶清，降温到40℃，观察是否有析晶，如有，则需要补加异丙醇重新溶清，再降温至40℃以下析晶，最后在-10～0℃保温6～12小时，过滤，得阿折地平二异丙醇合物；

第二步 称量第一步所得阿折地平二异丙醇合物，投入转晶釜，加入不低于6倍质量的环己烷进行搅拌转晶，搅拌时间最少不低于3小时，转晶完毕，过滤，减压真空干燥。

2.权利要求1所述α晶型的制备方法，其特征在于，第一步形成阿折地平二异丙醇合物的条件是保证阿折地平的异丙醇溶液40℃以上不能析晶。

3.权利要求1所述α晶型的制备方法，其特征在于，第一步异丙醇与阿折地平的质量比为5～10倍。

4.权利要求1所述α晶型的制备方法，其特征在于，第一步异丙醇与阿折地平的质量比为8～10倍。