CN101863879A

CN101863879A - 一种α晶型阿折地平的制备方法

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Publication number: CN101863879A
Application number: CN200910082389A
Authority: CN
Inventors: 黄耀宗; 杨琪; 林奉儒; 梁隆; 程志鹏
Original assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2009-04-16
Filing date: 2009-04-16
Publication date: 2010-10-20
Anticipated expiration: 2029-04-16
Also published as: CN101863879B

Abstract

本发明涉及一种α晶型阿折地平的制备方法，该方法为将阿折地平粗品转变为阿折地平甲醇化物；再将阿折地平甲醇化物在正庚烷溶剂中分散均匀；加热减压蒸馏除去溶剂；按照通常方法冷却、过滤、干燥等得到药用α晶型阿折地平得到药用α晶型阿折地平。本发明方法制备药用α晶型阿折地平，操作简单、收率高、纯度高、成本低廉，本方法制得的α晶型阿折地平收率约为95％(以阿折地平甲醇化物计)，纯度HPLC含量＞99.5％。

Description

一种α晶型阿折地平的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药用化合物的制备方法，更具体地说，本发明涉及一种α晶型阿折地平的制备方法。

背景技术

阿折地平，化学名为3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢吡啶-2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-(1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁烷基)5-(1-甲基乙基)酯，(±)。其化学结构式如下：

阿折地平是日本SANKYO株式会社开发的新一代钙拮抗剂，该产品2003年在日本被批准上市，临床上主要用于高血压的治疗。

目前，有关阿折地平制备方法的文献主要有：欧洲专利EP0266922、中国专利CN87107150、Chem.Pharm.Bull.43(5)，1995，p797-817、JP特开平11-116570和中国专利CN200510104895等。另据报道，阿折地平存在多晶型，包括α和β晶型以及无定型，无定型的稳定性比α和β晶型小，其中α晶型的熔点或DSC的峰值温度为122℃左右，β晶型的熔点为198℃左右，两者差别较大。其中阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型。

在上述文献中，其中欧洲专利EP0266922、中国专利CN87107150和Chem.Pharm.Bull.43(5)，1995，p797-817等文献提供了一种制备药用α晶型阿折地平的方法，该制备方法是按已知的路线得到阿折地平粗品，然后采用正己烷-苯重结晶得到药用α晶型阿折地平，此方法采用正己烷-苯重结晶制备药用阿折地平，但是苯为人用药品注册技术要求协调会(以下简称为ICH)规定的一类溶剂，为药物生产不能接受的溶剂，此方法有其显著的缺陷，限制了其工业化使用。另外JP特开平11-116570和中国专利CN200510104895等文献也报道了一种制备药用α晶型阿折地平的方法，该方法将阿折地平粗品转变为阿折地平甲醇化物，然后加入环己烷溶剂，加热减压蒸馏除去甲醇和环己烷溶剂得到药用α晶型阿折地平，其中环己烷为ICH规定的二类溶剂，虽然药品生产可以接受，但为应限制的溶剂。随着药品研发要求的提高，使用毒性更低的溶剂(如ICH规定的三类溶剂)替代毒性较大的溶剂已经成为必然。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备α晶型阿折地平的方法。

一种制备药用α晶型阿折地平的方法，该方法为将阿折地平粗品转变为阿折地平甲醇化物(可以由JP特开平11-116570和中国专利CN200510104895的方法制备)；再将阿折地平甲醇化物在正庚烷溶剂中分散均匀；加热减压蒸馏除去溶剂；按照通常方法冷却、过滤、干燥等得到药用α晶型阿折地平得到药用α晶型阿折地平。

本方法的制备过程见式1：

式1

所述的正庚烷的用量为：阿折地平甲醇化物1重量份，正庚烷5-100体积份，优选的用量为10-80体积份，更优选的用量为20，30，60，70，80体积份；所述的加热减压蒸馏在-0.3～-0.095Mpa压力条件下温度为30-70℃，优选的温度为50-60℃；所述的除去溶剂的体积为正庚烷用量的5-50％，优选为正庚烷用量的10-40％或30％。本发明所述重量份与体积份的关系为g/ml的关系。

本发明方法制备药用α晶型阿折地平，操作简单、收率高、纯度高、成本低廉，本方法制得的α晶型阿折地平收率约为95％(以阿折地平甲醇化物计)，纯度HPLC含量＞99.5％；本发明提供的方法采用低毒性的正庚烷溶剂，具有更低毒性、更安全的特点；本方法制备阿折地平的DSC图谱见附图1，其峰值温度为123.9℃，为α晶型。

实验例正庚烷溶剂的筛选实验

(1)按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；将阿折地平甲醇化物200g加入乙醇4000ml，搅拌均匀后升温加热，温度达到50-55℃时，在-0.3～-0.095Mpa压力下，减压蒸馏蒸发甲醇和乙醇共沸溶剂，蒸馏馏分约至1600ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，成溶液状未能得到晶体。

(2)照常规方法制备阿折地平甲醇化物；将阿折地平甲醇化物200g加入异丙醇6000ml，搅拌均匀后升温加热，温度达到50-55℃时，在-0.3～-0.095Mpa压力下，减压蒸馏蒸发甲醇和异丙醇共沸溶剂，蒸馏馏分约至1200ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，成溶液状未能得到晶体。

(3)按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；将阿折地平甲醇化物200g加入四氢呋喃8000ml，搅拌均匀后升温加热，温度达到30-35℃时，在-0.3～-0.095Mpa压力下，减压蒸馏蒸发甲醇和四氢呋喃共沸溶剂，蒸馏馏分约至1600ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，成溶液状未能得到晶体。

(4)按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；将阿折地平甲醇化物200g加入乙酸乙酯6000ml，搅拌均匀后升温加热，温度达到35-40℃时，在-0.3～-0.095Mpa压力下，减压蒸馏蒸发甲醇和乙酸乙酯共沸溶剂，蒸馏馏分约至1800ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，成溶液状未能得到晶体。

(5)按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；将阿折地平甲醇化物200g加入丙酮10000ml，搅拌均匀后升温加热，温度达到40-45℃时，在-0.3～-0.095Mpa压力下，减压蒸馏蒸发甲醇和丙酮共沸溶剂，蒸馏馏分约至4000ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，成溶液状未能得到晶体。

(6)按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；将阿折地平甲醇化物200g加入醋酸4000ml，搅拌均匀后升温加热，温度达到40-45℃时，在-0.3～-0.095Mpa压力下，减压蒸馏蒸发甲醇和醋酸共沸溶剂，蒸馏馏分约至1000ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，成溶液状未能得到晶体。

(7)按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；将阿折地平甲醇化物200g加入乙醚4000ml，搅拌均匀后升温加热，温度达到30-35℃时，在-0.3～-0.095Mpa压力下，减压蒸馏蒸发甲醇和乙醚共沸溶剂，蒸馏馏分约至800ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，抽滤，乙醚洗涤，60℃真空干燥得阿折地平185g，收率为92.5％。DSC：116.1和124.2℃(吸收峰值)，为不合格晶型。

附图说明

图1：本方法制备阿折地平的DSC图谱

具体实施方式

实施例1：

按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；将阿折地平甲醇化物200g加入至5000ml反应瓶中，再加入正庚烷4000ml，搅拌均匀后升温加热，在-0.3～-0.095Mpa压力条件下温度为45-50℃时，减压蒸馏蒸发溶剂，蒸馏馏分约至800ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，抽滤，正庚烷洗涤，60℃真空干燥得阿折地平189g，收率为94.5％。DSC：123.9℃(吸收峰值)，药用α晶型，HPLC含量＞99.5％(面积规一化法，单个杂质＜0.1％)，残留溶剂符合规定。

实施例2：

按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；所制备的阿折地平甲醇化物中甲醇的含量约为4-9％；将阿折地平甲醇化物200g加入至5000ml反应瓶中，再加入正庚烷2000ml，搅拌均匀后升温加热，在-0.3～-0.095Mpa压力条件下温度达到55-60℃时，减压蒸馏蒸发溶剂。蒸馏馏分约至800ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，抽滤，正庚烷洗涤，50℃真空干燥得阿折地平192g，收率为96.0％。DSC：123.8℃(吸收峰值)，药用α晶型，HPLC含量＞99.5％(面积规一化法，单个杂质＜0.1％)，残留溶剂符合规定。

实施例3：

按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；所制备的阿折地平甲醇化物中甲醇的含量约为4-9％；将阿折地平甲醇化物200g加入正庚烷6000ml，搅拌均匀后升温加热，在-0.3～-0.095Mpa压力条件下温度达到50-55℃时，减压蒸馏蒸发溶剂。蒸馏馏分约至1000ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，抽滤，正庚烷洗涤，50℃真空干燥得阿折地平188g，收率为94.0％。DSC：123.7℃(吸收峰值)，药用α晶型，HPLC含量＞99.5％(面积规一化法，单个杂质＜0.1％)，残留溶剂符合规定。

实施例4：

按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；所制备的阿折地平甲醇化物中甲醇的含量约为4-9％；将阿折地平甲醇化物200g加入正庚烷5000ml，搅拌均匀后升温加热，在-0.3～-0.095Mpa压力条件下温度为55-60℃时，减压蒸馏蒸发溶剂。蒸馏馏分约至1500ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，抽滤，正庚烷洗涤，50℃真空干燥得阿折地平191g，收率为95.5.0％。DSC：124.8℃(吸收峰值)，药用α晶型，HPLC含量＞99.5％(面积规一化法，单个杂质＜0.1％)，残留溶剂符合规定。

实施例5：

按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；所制备的阿折地平甲醇化物中甲醇的含量约为4-9％；将阿折地平甲醇化物200g加入正庚烷10000ml，搅拌均匀后升温加热，在-0.3～-0.095Mpa压力条件下温度为50-55℃时，减压蒸馏蒸发溶剂。蒸馏馏分约至2500ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，抽滤，正庚烷洗涤，55℃真空干燥得阿折地平193g，收率为96.50％。DSC：124.6℃(吸收峰值)，药用α晶型，HPLC含量＞99.5％(面积规一化法，单个杂质＜0.1％)，残留溶剂符合规定。

实施例6：

按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；所制备的阿折地平甲醇化物中甲醇的含量约为4-9％；将阿折地平甲醇化物200g加入正庚烷20000ml，搅拌均匀后升温加热，在-0.3～-0.095Mpa压力条件下温度为55-60℃时，减压蒸馏蒸发溶剂。蒸馏馏分约至6000ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，抽滤，正庚烷洗涤，60℃真空干燥得阿折地平194g，收率为97.0％。DSC：123.8℃(吸收峰值)，药用α晶型，HPLC含量＞99.5％(面积规一化法，单个杂质＜0.1％)，残留溶剂符合规定。

实施例7：

按照常规方法制备阿折地平甲醇化物；所制备的阿折地平甲醇化物中甲醇的含量约为4-9％；将阿折地平甲醇化物200g加入至5000ml反应瓶中，再加入正庚烷2000ml，搅拌均匀后升温加热，在-0.3～-0.095Mpa压力条件下温度为55-60℃时，减压蒸馏蒸发溶剂。蒸馏馏分约至200ml时，停止蒸馏，搅拌冷却结晶，抽滤，正庚烷洗涤，50℃真空干燥得阿折地平188g，收率为94.0％。DSC：123.8℃(吸收峰值)，药用α晶型，HPLC含量＞99.5％(面积规一化法，单个杂质＜0.1％)，残留溶剂符合规定。

Claims

1.一种制备药用α晶型阿折地平的方法，该方法为：

将阿折地平粗品转变为阿折地平甲醇化物；再将阿折地平甲醇化物在正庚烷溶剂中分散均匀；加热减压蒸馏除去溶剂；按照通常方法冷却、过滤、干燥，得到药用α晶型阿折地平得到药用α晶型阿折地平；所述的正庚烷的用量为：阿折地平甲醇化物1重量份，正庚烷5-100体积份；所述的加热减压蒸馏在-0.3～-0.095Mpa压力条件下温度为30-70℃；所述的除去溶剂的体积为正庚烷用量的5-50％。

2.如权利要求1所述的制备药用α晶型阿折地平的方法，其特征在于其中正庚烷用量为10-80体积份。

3.如权利要求2所述的制备药用α晶型阿折地平的方法，其特征在于其中正庚烷用量为20，30，60，70，80体积份。

4.如权利要求1所述的制备药用α晶型阿折地平的方法，其特征在于其中所述的除去溶剂的体积为正庚烷用量的10-40％。

5.如权利要求4所述的制备药用α晶型阿折地平的方法，其特征在于其中所述的除去溶剂的体积为正庚烷用量的30％。

6.如权利要求1所述的一种制备药用α晶型阿折地平的方法，其特征在于其中所述的加热减压蒸馏在-0.3～-0.095Mpa压力条件下温度为50-60℃。