CN102391174A

CN102391174A - 一种丁酸氯维地平中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102391174A
Application number: CN2011103158117A
Authority: CN
Inventors: 段崇刚; 任业明; 张雯
Original assignee: MEDICINE INDUSTRY INST SHANDONG PROV
Current assignee: MEDICINE INDUSTRY INST SHANDONG PROV
Priority date: 2011-10-18
Filing date: 2011-10-18
Publication date: 2012-03-28

Abstract

本发明涉及一种丁酸氯维地平中间体4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备方法。其特征在于用3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯为原料环化得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)，II在碱性条件下水解得到产品4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)。本方法优点在于起始原料便宜易得，降低了生产成本，反应操作简单，易于工业化，所得原料纯度高，副产物少，与丁酰氯甲酯生成丁酸氯维地平副产物少，纯度高，粗品可达99.5％，更符合药用标准要求。

Description

一种丁酸氯维地平中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法，属药物化学技术领域。

背景技术

丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，是由Medicines Company公司研制，于2008年8月1日经美国FDA批准上市，剂型为注射乳剂。其化学名为4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯，其结构式如(III)所示，与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，本品具有起效快，作用消除也快的特点，可递增剂量精确地控制血压的特点，不在体内蓄积，毒副作用小的特点，主要用于治疗口服无效或不易口服的严重高血压，以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后血压控制。

4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)是合成丁酸氯维地平的重要中间体之一，其纯度直接影响丁酸氯维地平的纯度，因此制备高纯度4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)对丁酸氯维地平的制备起着重要作用，其结构式如(I)所示：

已有的4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的合成主要是先生成其酯，再经水解获得，由于3位和5位都为酯，所以都可以水解为酸，因此取代基以及碱的选择对于4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的纯度有重要影响。主要合成路线有：

Yakhak Hoechi，1989，33(4)：219-225披露了一种以2，3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯为起始原料，进行环化缩合反应，生成4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸甲基(2-甲硫基乙基)酯，再与碘甲烷反应生成相应的二甲基硫盐，再在氢氧化钠溶液中选择性水解得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)，如式1所示。该方法存在以下不足：(1)原料乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯的制备需用到恶臭且有毒的2-甲硫基乙醇，且收率低，不易得。(2)使用价格昂贵的碘甲烷，生产成本高，不适宜工业化生产。

式1

Heterocycles，1994，39(2)：591-602披露了一种以3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基丙烯酸甲酯与3-(1-苯基乙胺基)-2-丁烯酸(1-烯丙基)酯发生Michael加成反应，生成5-烯丙基-1-甲基-2-乙酰基-3-(2，3-二氯苯基)-4-(1-(1-苯乙胺)-亚乙基-戊二酸，再经环化脱苯乙基、硅胶柱分离得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基烯丙酯，后经四(三苯磷)化钯催化脱烯丙基后甲基化得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)，如式2所示。该方法存在以下不足：(1)使用价格昂贵的丁基锂、四(三苯磷)化钯价格较高，存在一定的危险性，且不易保存。(2)用到硅胶柱分离纯化，反应步骤长，操作繁琐，生产成本高，不利于工业化生产。反应式如下：

式2

发明内容

本发明的目的是针对以上路线的不足，提供一条适合工业化制备4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的新方法，本发明的合成路线如式3所示：

式3

本发明以廉价易得的3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯为原料环化得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)，II在相应碱性条件下选择性水解得到产品4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)，此反应条件温和，后处理简单，成本低，三废少，适合工业化生产。中间体II的水解选择性好，生成目标产物I的纯度高，杂质少，对下一步制备高纯度符合药用要求的丁酸氯维地平具有重要意义。

本发明的合成步骤：

(1)以3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯为原料经环化得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)。

该反应不需要柱层析精制，不需要另加催化剂，一步生成目标产物(II)，原料3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯与3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯的摩尔比为1∶0.8-1.3，所用溶剂为C₁-C₈的醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、水、乙腈、丙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、环己烷、环己酮、环己醇、正戊烷、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF以及由它们组成的混合溶剂，反应时间为8-20小时，反应温度为45-150℃。优选的3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯与3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯的摩尔比为1∶1，优选溶剂为甲醇、异丙醇，反应时间优选为6-12小时，反应温度优选为60-90℃，反应最后一小时用活性炭(1％-5％)脱色处理，优化后的工艺，收率为88.3％，纯度99％以上。

(2)化合物(II)在碱性条件下选择性水解，后经酸处理得到产品4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)

该反应无需加热，室温反应即可实现，化合物II与所述碱的摩尔比为1∶2-5，反应时间为5-20小时，反应温度为20-35℃。所使用的溶剂为C₁-C₈的醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、水、乙腈、丙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、环己烷、环己酮、环己醇、正戊烷、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF。所使用的碱为：C₁-C₈的醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾。所使用的酸为：冰醋酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸。优选溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，反应时间优选为8-15小时，反应温度优选为20-35℃，优化后的工艺收率为98.2％，纯度99％以上。

具体实施方式

实施例一：

4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(1-氰甲基)甲酯(II)的制备3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯(27.3g，0.1mol)、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯(15.4g，0.1mol)溶于甲醇(340ml)中，搅拌回流7小时，加活性炭(8g)脱色1小时，热滤，析晶，过滤，得类白色或淡黄色固体II(37.4g，88.3％)，¹HNMR(CDCH₃)：8.75(brs，1H，-NH)，7.05-7.60(m，3H，Ar-H)，4.78(s，1H，C₄-H)，4.52(t，2H，-OCH₂-)，3.77(s，3H，-COOCH₃)，2.69(t，2H，-CH₂CN)2.26(s，6H，2×-CH₃)。

实施例二：

4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(1-氰甲基)甲酯(II)的制备3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯(27.3g，0.1mol)、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯(15.4g，0.1mol)溶于丙酮(280ml)中，搅拌回流8小时，加活性炭(8g)脱色1小时，热滤，析晶，过滤，得类白色或淡黄色固体II(29.1g，68.6％)

实施例三：

4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(1-氰甲基)甲酯(II)的制备3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯(27.3g，0.1mol)、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯(15.4g，0.1mol)溶于二氯甲烷(520ml)中，搅拌回流7.5小时，加活性炭(8g)脱色1小时，热滤，析晶，过滤，得类白色或淡黄色固体II(22.3g，52.7％)

实施例四：

4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备II(20.5g，0.05mol)溶于丙酮(300ml)中，滴加1N氢氧化钠(150ml)，30℃室温搅拌8小时，加水(400ml)，用1N盐酸调pH至3-4，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤，50℃真空干燥至恒重，得白色或淡黄色固体I(14.6g，82.5％)。mp：179-181℃。¹HNMR(DMSO-D6)：8.09(s，1H，-COOH)，7.93(brs，1H，-NH)，7.10-7.26(m，3H，Ar-H)，5.39(s，1H，C₄-H)，3.42(s，3H，-OCH₃)，2.17(s，6H，2×-CH₃)。

实施例五：

4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备II(20.5g，0.05mol)溶于甲醇(180ml)中，滴加1N氢氧化钠(150ml)，30℃室温搅拌8.5小时，加水(400ml)，用1N盐酸调pH至3-4，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤，50℃真空干燥至恒重，得白色或淡黄色固体I(11.4g，64.2％)。

实施例六：

4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备II(20.5g，0.05mol)溶于乙腈(520ml)中，滴加1N氢氧化钠(150ml)，30℃室温搅拌9小时，加水(400ml)，用1N盐酸调pH至3-4，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤，50℃真空干燥至恒重，得白色或淡黄色固体I(8.7g，48.9％)。

Claims

1.一种丁酸氯维地平中间体(I)的制备方法，其特征是通过下述两步反应：

(a)以3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯为原料环化得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)(b)化合物(II)在碱性条件下水解后，经酸处理得到产品4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)。

2.根据权利要求1所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)的制备方法，其特征在于原料3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯与3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯的摩尔比为1∶0.8-1.3，优选的摩尔比为1∶1。

3.根据权利要求1所述一种4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)的制备方法，其特征在于在反应的过程中进行脱色精制处理。

4.根据权利要求1所述一种4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)的制备方法，其特征在于所使用的溶剂为C₁-C₈的醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、水、乙腈、丙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、环己烷、环己酮、环己醇、正戊烷、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF中任意一种或几种的混合。

5.根据权利要求1所述一种4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备方法，其特征在于所使用的碱为：C₁-C₈的醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾。

6.根据权利要求1所述一种4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备方法，其特征在于化合物(II)与所述碱的摩尔比例为1∶2-5，反应时间为5-20小时，反应温度为20-35℃。

7.根据权利要求1所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备方法，其特征在于通过关键中间体(II)进行反应。