CN102391174A - 一种丁酸氯维地平中间体的制备方法 - Google Patents

一种丁酸氯维地平中间体的制备方法 Download PDF

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任业明
张雯
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Abstract

本发明涉及一种丁酸氯维地平中间体4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备方法。其特征在于用3-(2,3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯为原料环化得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II),II在碱性条件下水解得到产品4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)。本方法优点在于起始原料便宜易得,降低了生产成本,反应操作简单,易于工业化,所得原料纯度高,副产物少,与丁酰氯甲酯生成丁酸氯维地平副产物少,纯度高,粗品可达99.5%,更符合药用标准要求。

Description

一种丁酸氯维地平中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯的制备方法,属药物化学技术领域。
背景技术
丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药,选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流,是由Medicines Company公司研制,于2008年8月1日经美国FDA批准上市,剂型为注射乳剂。其化学名为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯,其结构式如(III)所示,与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同,本品具有起效快,作用消除也快的特点,可递增剂量精确地控制血压的特点,不在体内蓄积,毒副作用小的特点,主要用于治疗口服无效或不易口服的严重高血压,以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后血压控制。
4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)是合成丁酸氯维地平的重要中间体之一,其纯度直接影响丁酸氯维地平的纯度,因此制备高纯度4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)对丁酸氯维地平的制备起着重要作用,其结构式如(I)所示:
Figure BSA00000593295400012
已有的4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的合成主要是先生成其酯,再经水解获得,由于3位和5位都为酯,所以都可以水解为酸,因此取代基以及碱的选择对于4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的纯度有重要影响。主要合成路线有:
Yakhak Hoechi,1989,33(4):219-225披露了一种以2,3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯为起始原料,进行环化缩合反应,生成4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸甲基(2-甲硫基乙基)酯,再与碘甲烷反应生成相应的二甲基硫盐,再在氢氧化钠溶液中选择性水解得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I),如式1所示。该方法存在以下不足:(1)原料乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯的制备需用到恶臭且有毒的2-甲硫基乙醇,且收率低,不易得。(2)使用价格昂贵的碘甲烷,生产成本高,不适宜工业化生产。
Figure BSA00000593295400021
式1
Heterocycles,1994,39(2):591-602披露了一种以3-(2,3-二氯苯基)-2-乙酰基丙烯酸甲酯与3-(1-苯基乙胺基)-2-丁烯酸(1-烯丙基)酯发生Michael加成反应,生成5-烯丙基-1-甲基-2-乙酰基-3-(2,3-二氯苯基)-4-(1-(1-苯乙胺)-亚乙基-戊二酸,再经环化脱苯乙基、硅胶柱分离得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲基烯丙酯,后经四(三苯磷)化钯催化脱烯丙基后甲基化得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I),如式2所示。该方法存在以下不足:(1)使用价格昂贵的丁基锂、四(三苯磷)化钯价格较高,存在一定的危险性,且不易保存。(2)用到硅胶柱分离纯化,反应步骤长,操作繁琐,生产成本高,不利于工业化生产。反应式如下:
Figure BSA00000593295400031
式2
发明内容
本发明的目的是针对以上路线的不足,提供一条适合工业化制备4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的新方法,本发明的合成路线如式3所示:
Figure BSA00000593295400032
式3
本发明以廉价易得的3-(2,3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯为原料环化得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II),II在相应碱性条件下选择性水解得到产品4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I),此反应条件温和,后处理简单,成本低,三废少,适合工业化生产。中间体II的水解选择性好,生成目标产物I的纯度高,杂质少,对下一步制备高纯度符合药用要求的丁酸氯维地平具有重要意义。
本发明的合成步骤:
(1)以3-(2,3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯为原料经环化得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)。
该反应不需要柱层析精制,不需要另加催化剂,一步生成目标产物(II),原料3-(2,3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯与3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯的摩尔比为1∶0.8-1.3,所用溶剂为C1-C8的醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、水、乙腈、丙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、环己烷、环己酮、环己醇、正戊烷、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF以及由它们组成的混合溶剂,反应时间为8-20小时,反应温度为45-150℃。优选的3-(2,3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯与3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯的摩尔比为1∶1,优选溶剂为甲醇、异丙醇,反应时间优选为6-12小时,反应温度优选为60-90℃,反应最后一小时用活性炭(1%-5%)脱色处理,优化后的工艺,收率为88.3%,纯度99%以上。
(2)化合物(II)在碱性条件下选择性水解,后经酸处理得到产品4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)
该反应无需加热,室温反应即可实现,化合物II与所述碱的摩尔比为1∶2-5,反应时间为5-20小时,反应温度为20-35℃。所使用的溶剂为C1-C8的醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、水、乙腈、丙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、环己烷、环己酮、环己醇、正戊烷、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF。所使用的碱为:C1-C8的醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾。所使用的酸为:冰醋酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸。优选溶剂为甲醇,乙醇,丙酮,反应时间优选为8-15小时,反应温度优选为20-35℃,优化后的工艺收率为98.2%,纯度99%以上。
具体实施方式
实施例一:
4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-氰甲基)甲酯(II)的制备3-(2,3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯(27.3g,0.1mol)、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯(15.4g,0.1mol)溶于甲醇(340ml)中,搅拌回流7小时,加活性炭(8g)脱色1小时,热滤,析晶,过滤,得类白色或淡黄色固体II(37.4g,88.3%),1HNMR(CDCH3):8.75(brs,1H,-NH),7.05-7.60(m,3H,Ar-H),4.78(s,1H,C4-H),4.52(t,2H,-OCH2-),3.77(s,3H,-COOCH3),2.69(t,2H,-CH2CN)2.26(s,6H,2×-CH3)。
实施例二:
4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-氰甲基)甲酯(II)的制备3-(2,3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯(27.3g,0.1mol)、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯(15.4g,0.1mol)溶于丙酮(280ml)中,搅拌回流8小时,加活性炭(8g)脱色1小时,热滤,析晶,过滤,得类白色或淡黄色固体II(29.1g,68.6%)
实施例三:
4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-氰甲基)甲酯(II)的制备3-(2,3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯(27.3g,0.1mol)、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯(15.4g,0.1mol)溶于二氯甲烷(520ml)中,搅拌回流7.5小时,加活性炭(8g)脱色1小时,热滤,析晶,过滤,得类白色或淡黄色固体II(22.3g,52.7%)
实施例四:
4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备II(20.5g,0.05mol)溶于丙酮(300ml)中,滴加1N氢氧化钠(150ml),30℃室温搅拌8小时,加水(400ml),用1N盐酸调pH至3-4,析出固体,抽滤,滤饼用水洗涤,50℃真空干燥至恒重,得白色或淡黄色固体I(14.6g,82.5%)。mp:179-181℃。1HNMR(DMSO-D6):8.09(s,1H,-COOH),7.93(brs,1H,-NH),7.10-7.26(m,3H,Ar-H),5.39(s,1H,C4-H),3.42(s,3H,-OCH3),2.17(s,6H,2×-CH3)。
实施例五:
4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备II(20.5g,0.05mol)溶于甲醇(180ml)中,滴加1N氢氧化钠(150ml),30℃室温搅拌8.5小时,加水(400ml),用1N盐酸调pH至3-4,析出固体,抽滤,滤饼用水洗涤,50℃真空干燥至恒重,得白色或淡黄色固体I(11.4g,64.2%)。
实施例六:
4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备II(20.5g,0.05mol)溶于乙腈(520ml)中,滴加1N氢氧化钠(150ml),30℃室温搅拌9小时,加水(400ml),用1N盐酸调pH至3-4,析出固体,抽滤,滤饼用水洗涤,50℃真空干燥至恒重,得白色或淡黄色固体I(8.7g,48.9%)。

Claims (7)

1.一种丁酸氯维地平中间体(I)的制备方法,其特征是通过下述两步反应:
(a)以3-(2,3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯为原料环化得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)(b)化合物(II)在碱性条件下水解后,经酸处理得到产品4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)。
Figure FSA00000593295300011
2.根据权利要求1所述的一种4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)的制备方法,其特征在于原料3-(2,3-二氯苯基)-2-乙酰基苯烯酸甲酯与3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯的摩尔比为1∶0.8-1.3,优选的摩尔比为1∶1。
3.根据权利要求1所述一种4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)的制备方法,其特征在于在反应的过程中进行脱色精制处理。
4.根据权利要求1所述一种4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)的制备方法,其特征在于所使用的溶剂为C1-C8的醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、水、乙腈、丙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、环己烷、环己酮、环己醇、正戊烷、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF中任意一种或几种的混合。
5.根据权利要求1所述一种4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备方法,其特征在于所使用的碱为:C1-C8的醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾。
6.根据权利要求1所述一种4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备方法,其特征在于化合物(II)与所述碱的摩尔比例为1∶2-5,反应时间为5-20小时,反应温度为20-35℃。
7.根据权利要求1所述的一种4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(I)的制备方法,其特征在于通过关键中间体(II)进行反应。
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