CN114835632B - 一种丁酸氯维地平中间体的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种丁酸氯维地平中间体的制备方法及其应用，属于化学制备领域。本发明所述制备方法的反应路线中，采用碱金属碳酸盐代替现有常用强碱与原料4‑(2,3‑二氯‑苯基)‑2,6‑二甲基‑1,4‑二氢‑吡啶‑3,5‑二羧酸3‑(2‑氰基‑乙基)酯5‑甲酯发生水解反应，脱去氰乙基制备所述中间体时，避免了反应中产生双水解产物杂质A及后续的杂质B，收率和纯度更高，同时操作简单，安全性更高，适用于工业化规模生产。本发明还公开了所述制备方法在制备高纯度的丁酸氯维地平中的应用，所述制备方法制得的中间体进一步制备丁酸氯维地平的纯度可高达99.9％以上，临床用药安全性高。

Description

一种丁酸氯维地平中间体的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及化学制备领域，具体涉及一种丁酸氯维地平中间体的制备方法及其应用。
背景技术
丁酸氯维地平，化学名称为：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯，其CAS号为：167221-71-8，结构式如下：
它是由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。2011年11月本品在欧盟获得批准。丁酸氯维地平具有很强的降低脉率的活性，对全身血管及肺血管也有扩张效果。
丁酸氯维地平是一个二氢吡啶类L-型钙通道阻滞剂，L-型钙通道在动脉平滑肌去极化时调节钙的流入。在近10年中，尚无可静脉注射的抗高血压新药上市，而丁酸氯维地平是新一代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，其使用时起效快，半衰期较短，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压，对肝肾功能影响较小。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其具有高度的血管及心肌选择性，同时可在体内(血液和组织中)迅速代谢为非活性物质，因而不在体内蓄积。丁酸氯维地平代表了目前治疗高血压药品的一项新进展，已在批准上市的国家逐渐被作为心脏外科手术、急诊科和ICU中的一线抗高血压药，为重症监护室医生提供了快速、精确控制血压的新武器。
4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯是丁酸氯维地平合成的重要中间体，结构如式I：
由化合物4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯(式II)可制备上述丁酸氯维地平中间体4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯，反应式如下所示：
目前，该合成路线参考现有的专利和文献，均采用甲醇或丙酮为溶剂，在氢氧化钠/氢氧化钾水溶液作用下低温或常温水解。然而氢氧化钠为强碱，原料化合物4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯(式II)中的甲酯在强碱条件下会发生部分水解，进而产生4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸(杂质A)，因此，该合成路线的收率较低，一般已知报道收率80％左右，所述反应如下：
同时，杂质A生成后会在后续反应中与丁酸氯甲酯产生4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)酯(杂质B)，如下所示：
生成的4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)酯(杂质B)结构与最终产物丁酸氯维地平非常相似，且化学性质也相近，在后续精制中很难去除干净，从而进一步影响产品的纯度。
发明内容
基于现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供了一种丁酸氯维地平中间体的制备方法，该制备方法操作步骤简单，收率较高，同时所得丁酸氯维地平中间体4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯的纯度高，从而使得其在进一步加工制备所得的丁酸氯维地平具有更高的纯度，保证了产品具有临床用药时的安全性。
为了达到上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种丁酸氯维地平中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯(式II)溶解在异丙醇后，加入碱金属碳酸盐的水溶液进行水解反应；
(2)在反应结束后所得的混合物中加水降温，随后将该混合物分离水相，以有机溶剂洗涤水相，调节水相的pH＜7开始析出固体，待析出完全后过滤干燥，即得所述丁酸氯维地平中间体(4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯，式I)。
本发明所述丁酸氯维地平中间体的制备方法的反应路线实际与现有常见丁酸氯维地平中间体的路线相同，但原料4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯在碱金属碳酸盐的作用下发生水解反应，脱去氰乙基制备所述中间体时未引入强碱氢氧化钠或氢氧化钾，避免了反应中产生双水解产物杂质A及后续的杂质B，因此所得产品的收率和纯度均较高，平均收率可达90％左右，同时安全性更高。
优选地，所述步骤(1)碱金属碳酸盐包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂中的至少一种。
优选地，所述步骤(1)碱金属碳酸盐与4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯的摩尔之比为(0.7～1)：1。
经发明人实验测试可知，采用上述种类及配比的碱金属碳酸盐与原料进行水解反应时更稳定且反应更加彻底。
4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯在和碱金属碳酸盐进行水解反应时的浓度将直接影响反应的效率、产物产率及产物纯度，浓度太低则反应产率过低；浓度过高则导致反应速率过高，容易导致局部温度过热引起的安全问题，产品的纯度也会有所影响，因此以上述浓度最佳；碱金属碳酸盐的浓度也同理。
优选地，所述步骤(1)水解反应时的温度为75～85℃。
在水解反应过程中，需要升温使得反应开始匀速进行，若温度太低，则可能导致反应速率缓慢，影响生产效率；而温度过高则容易导致速率过快，不仅容易造成大量发热的安全问题，同时还可能发生副反应。
优选地，所述步骤(2)有机溶剂包括异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的至少一种。
优选地，所述步骤(2)以有机溶剂洗涤水相后，调节水相的pH至4～6开始析出固体。
本发明的另一目的在于提供所述丁酸氯维地平中间体的制备方法在制备高纯度的丁酸氯维地平中的应用。
本发明所述丁酸氯维地平中间体的制备方法所得丁酸氯维地平中间体收率更高且纯度更高，将所述丁酸氯维地平中间体的制备方法制得的丁酸氯维地平中间体与丁酸氯甲酯混合反应得到产物并进一步重结晶纯化后，制备的丁酸氯维地平纯度高达99.9％以上，远优于现有技术制备产品。
本发明的有益效果在于，本发明提供了一种丁酸氯维地平中间体的制备方法，该制备方法的反应路线中，采用碱金属碳酸盐代替现有常用强碱与原料4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯发生水解反应，脱去氰乙基制备所述中间体时，避免了反应中产生双水解产物杂质A及后续的杂质B，收率和纯度更高，同时操作简单，安全性更高，适用于工业化规模生产。本发明还提供了所述制备方法在制备高纯度的丁酸氯维地平中的应用，所述制备方法制得的中间体进一步制备丁酸氯维地平的纯度可高达99.9％以上，临床用药安全性高。
附图说明
图1为本发明实施例2所述制备方法制备所得0101批次丁酸氯维地平中间体的液相色谱图；
图2为本发明实施例2所述制备方法制备所得0102批次丁酸氯维地平中间体的液相色谱图；
图3为本发明实施例2所述制备方法制备所得0103批次丁酸氯维地平中间体的液相色谱图；
图4为本发明实施例2所述方法制备所得0201批次丁酸氯维地平的液相色谱图；
图5为本发明实施例2所述方法制备所得0202批次丁酸氯维地平的液相色谱图；
图6为本发明实施例2所述方法制备所得0203批次丁酸氯维地平的液相色谱图；
图7为对比例1所述制备方法制备所得丁酸氯维地平中间体的液相色谱图。
具体实施方式
为了更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例及对比例对本发明作进一步说明，其目的在于详细地理解本发明的内容，而不是对本发明的限制。本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。本发明实施、对比例所设计的实验试剂及仪器，除非特别说明，均为常用的普通试剂及仪器。
实施例1
本发明所述丁酸氯维地平中间体的制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)在设有回流管及温度计的反应瓶中，加入10g 4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯和30mL异丙醇，再加入由3.4g碳酸钾和15mL纯化水配制的水溶液，搅拌升温至回流，保温80±5℃进行水解反应2h；
(2)采用液相检测其反应结束后，所得的混合物中加水降温，随后将该混合物分离水相，以异丙醚洗涤水相，采用85％磷酸溶液调节水相的pH至4～6开始析出固体，待析出完全后过滤干燥，即得所述丁酸氯维地平中间体8.0g(4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯)，经计算所得产品的收率为91.9％。
实施例2
本发明所述丁酸氯维地平中间体的制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)在设有回流管及温度计的反应瓶中，加入50g 4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯和150mL异丙醇，再加入由11.9g碳酸钾和75mL纯化水配制的水溶液，搅拌升温至回流，保温80±5℃进行水解反应2h；
(2)采用液相检测其反应结束后，所得的混合物中加水降温，随后将该混合物分离水相，以异丙醚洗涤水相，采用85％磷酸溶液调节水相的pH至4～6开始析出固体，待析出完全后过滤干燥，即得所述丁酸氯维地平中间体(4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯)。
(3)平行重复上述步骤2次，所得三组产物标记为0101、0102和0103并进行液相色谱检测和拟合，结果如表1和图1～3所示。
表1
批号 收率(％) 杂质A(％) 纯度(wt％)
0101 90.6 未检出 99.95
0102 90.1 未检出 99.94
0103 93.1 未检出 99.95
从表1和图1～3可看出，本实施例制备的三批平行产物的纯度均高于99.9％且收率达到90％以上，未检测到传统制备方法不可避免的杂质A。
根据上述方法批量制备丁酸氯维地平中间体，将其用于制备丁酸氯维地平，包括以下步骤：
(1)在设有回流管和温度计的反应瓶中在氮气保护下依次加入30g丁酸氯维地平中间体4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯、23.3g无水碳酸钾、180mL乙腈180mL和15g丁酸氯甲酯，搅拌升温至回流，保温反应2小时，待液相色谱检测反应完全后停止反应并降温至室温，将所得产品过滤及滤液浓缩，再用乙醇水分散，过滤干燥，进一步用乙醇水重结晶，即得到药用级丁酸氯维地平。
(2)平行重复上述步骤2次，所得三组产物标记为0201、0202和0203并进行液相色谱检测和拟合，结果如表2和图4～6所示。
表2
批号 杂质B(％) 纯度(wt％) 最大单杂(wt％)
0201 未检出 99.95 0.02
0202 未检出 99.93 0.02
0203 未检出 99.93 0.03
可以看出，本发明制备方法所得丁酸氯维地平中间体进一步应用在制备丁酸氯维地平中时不会相应产出杂质B，产品纯度高达99.9％以上。
实施例3
本实施例与实施例1的差别仅在于，所述步骤为：在设有回流管及温度计的反应瓶中，加入10g 4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯和30mL异丙醇，再加入由2.6g碳酸钠和15mL纯化水配制的水溶液，搅拌升温至回流，保温80±5℃进行水解反应2h；反应结束后，所得的混合物中加水降温，随后将该混合物分离水相，以乙酸乙酯洗涤水相，采用85％磷酸溶液调节水相的pH至4～6开始析出固体，待析出完全后过滤干燥，即得所述丁酸氯维地平中间体(4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯)7.9g，经计算所得产品的收率为90.7％。
实施例4
本实施例与实施例1的差别仅在于，所述步骤为：在设有回流管及温度计的反应瓶中，加入10g 4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯和30mL异丙醇，再加入由1.8g碳酸锂和15mL纯化水配制的水溶液，搅拌升温至回流，保温80±5℃进行水解反应2h；反应结束后，所得的混合物中加水降温，随后将该混合物分离水相，以甲基叔丁基醚洗涤水相，采用85％磷酸溶液调节水相的pH至4～6开始析出固体，待析出完全后过滤干燥，即得所述丁酸氯维地平中间体(4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯)8.0g，经计算所得产品的收率为91.9％。
对比例1
一种丁酸氯维地平中间体的制备方法，包括以下步骤：
在装有温度计的反应瓶中，依次加入4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯10g(0.024mol,1.0eq.)和50mL甲醇，搅拌溶解降温至10℃以下，慢慢滴加20％氢氧化钠水溶液5.9g(0.029mol,1.2eq.)，控温为0～10℃范围内反应2h至液相检测反应完全，停止反应；所得产物加水控温至约10℃，对产物进行水相分离，所得水相用二氯甲烷洗涤，再用85％磷酸调节水相pH值至4～6开始析出固体，过滤干燥，即得中间体4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯7.12g，经计算所得产品的收率为81.8％。
对所得产品进行液相色谱检测和拟合，如图7所示，得该产品的纯度为96.99wt％且含有杂质A，杂质A的含量为2.48wt％，无论是收率或纯度均低于本发明所述制备方法所得产品。
对比例2
本对比例与实施例1的差别仅在于，所述步骤为：在设有回流管及温度计的反应瓶中，加入10g 4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯和30mL异丙醇，再加入由1.7g碳酸钾和15mL纯化水配制的水溶液，搅拌升温至回流，保温80±5℃进行水解反应2h；反应结束后，所得的混合物中加水降温，随后将该混合物分离水相，以异丙醚洗涤水相，采用85％磷酸溶液调节水相的pH至4～6开始析出固体，待析出完全后过滤干燥，即得所述丁酸氯维地平中间体(4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯)7.3g，经计算所得产品的收率为84.1％。
对比例3
本对比例与实施例1的差别仅在于，所述步骤为：在设有回流管及温度计的反应瓶中，加入10g 4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯和30mL异丙醇，再加入由5.1g碳酸钾和15mL纯化水配制的水溶液，搅拌升温至回流，保温80±5℃进行水解反应2h；反应结束后，所得的混合物中加水降温，随后将该混合物分离水相，以异丙醚洗涤水相，采用85％磷酸溶液调节水相的pH至4～6开始析出固体，待析出完全后过滤干燥，即得所述丁酸氯维地平中间体(4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯)6.9g，经计算所得产品的收率为79.3％。
对比例4
本对比例与实施例1的差别仅在于，步骤(1)水解反应时的保温温度为50±5℃。
保温反应2小时，对反应液进行液相色谱检测中控，原料基本不反应。
对比例5
本对比例与实施例1的差别仅在于，步骤(1)水解反应时的保温温度为70±5℃。
对反应液进行液相色谱检测中控至反应6小时，还剩余11.79％原料未反应完全。后续处理得该产品3.4g，产品的收率为39.1％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (5)

1.一种丁酸氯维地平中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯溶解在异丙醇后，加入碱金属碳酸盐的水溶液进行水解反应；所述碱金属碳酸盐与4-(2,3-二氯-苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-吡啶-3,5-二羧酸3-(2-氰基-乙基)酯5-甲酯的摩尔比为(0.7～1)：1；水解反应时的温度为75～85℃；
(2)在反应结束后所得的混合物中加水降温，随后将该混合物分离水相，以有机溶剂洗涤水相，调节水相的pH＜7开始析出固体，待析出完全后过滤干燥，即得所述丁酸氯维地平中间体。
2.如权利要求1所述丁酸氯维地平中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱金属碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂中的至少一种。
3.如权利要求1所述丁酸氯维地平中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)有机溶剂包括异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的至少一种。
4.如权利要求1所述丁酸氯维地平中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)以有机溶剂洗涤水相后，调节水相的pH至4～6开始析出固体。
5.如权利要求1～4任一项所述丁酸氯维地平中间体的制备方法在制备药用级丁酸氯维地平中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62292757A (ja) * 1986-06-12 1987-12-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
CN102391174A (zh) * 2011-10-18 2012-03-28 山东省医药工业研究所 一种丁酸氯维地平中间体的制备方法
CN105367487A (zh) * 2014-08-23 2016-03-02 南京海纳医药科技有限公司 一种丁酸氯维地平重要中间体新的合成方法
CN111423362A (zh) * 2020-03-11 2020-07-17 山东省药学科学院 两种高纯度丁酸氯维地平杂质的制备方法

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