JP3916252B2 - ジメチルアミン安息香酸塩若しくはアニス酸塩触媒による４−（ニトロフェニル）−ジヒドロピリジン類の製造プロセス - Google Patents
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Description
本発明は、４−（ニトロフェニル）−ジヒドロピリジン類の製造プロセスに関する。これらの生成物はその注目すべき薬剤的性質により広く用いられており、現在までは種々の合成方法で製造されていた。例えば、ハンチの合成（Ann.215,1, 72; 1882）が１モルのアルデヒドと２モルのアセト酢酸とアンモニアを用いて１段反応で３，５−ジカルボン酸対称エステルを合成するのに利用される。
一方、非対称エステルを合成するためにクネベナーゲル合成（Ber.31, 370; 1898）が用いられ、先ずアルデヒドをピペリジンの存在下でアセト酢酸エステルと反応させ、引き続いて生成してくるベンジリデン誘導体を適当なアミノクロトン酸エステルで処理する。
クネベナーゲル縮合についてはG.JonesによりOrganic Reactions, 15, 1967, 204-599頁に余すところなく開示されている。ジヒドロピリジン類の合成に関する数多くの方法や特許が文献にある。
これらの中で、EP 0,124,743およびEP 0,173,126には適当な触媒、例えば、最初の特許ではピペリジン酢酸塩、２番目の特許では、なかんずく、ｏ−アニシジン、及びm-トルイジン等の触媒を用いるベンジリデン誘導体の合成を開示している。一方、EP 319,814にはジイソプロピルアミン酢酸塩またはジメチルベンジルアミン酢酸塩触媒によるこれらの重要なジヒドロピリジン類の一つの最終閉鎖反応が開示されている。
しかしながら、驚くべきことに、今までに考えられなかった有機塩を反応触媒として用いることによりジヒドロピリジン非対称エステルが高収率、高純度で、時間およびエネルギーを著しく節約でき、従って低コストで合成できることがわかった。
本発明のジヒドロピリジン類は一般式（Ｉ）で表される。
（式中、Ｒ1は２位または３位のニトロ基；Ｒ2及びＲ3は互に異なり、メチル、エチル、イソプロピル、２−メトキシエチル、またはイソブチル基、Ｒ4及びＲ5はメチル基である。）
本発明によれば、化合物（Ｉ）は、一般式（II）のベンジリデン誘導体から
（式中、Ｒ1，Ｒ2，およびＲ4は前に定義したものと同じである）
一般式（III）のエナミン誘導体
（式中、Ｒ3およびＲ5は前に定義したものと同じである）
と反応させることにより合成される。
ベンジリデン誘導体（II）は、一般式（IV）のベンズアルデヒドを
（式中、Ｒ1は前に定義したものと同じである。）
一般式（Ｖ）のアセト酢酸エステルと反応させて合成される。
（Ｒ2及びＲ4は前に定義したものと同じである。）
上記２つの反応はＣ1−Ｃ4の低級アルコール中で行われ、ジメチルアミン安息香酸塩若しくはｐ−アニス酸塩を触媒とする。
本発明の触媒を使用すると驚くべきことに穏和な条件下（２０−４０℃の反応温度範囲）で（II）の合成に必要な反応を行うことができる。この方法では、著しくエネルギーを節約でき、好ましくない副生成物の生成を抑制し、かつ、高純度の中間体（II）が高収率で、従って低コストで得られる。
さらに、引き続き行う反応でジメチルアミン安息香酸塩若しくはアニス酸塩を用いると、２、３時間の加熱で（Ｉ）を生成させることができる。またこの場合もエネルギーを節約でき従って低コストで生成することができる利点がある。
反対に、主生成物（Ｉ）を合成する反応を、触媒を用いずに行うときは、２４時間に及ぶ加熱還流が必要である（例えば、EP 0,124,743に開示されているように）。
さらに、ジメチルアミン安息香酸塩若しくはアニス酸塩を用いると、これらのジヒドロピリジンの主な好ましくない不純物、即ち一般式（II）のＲ2とＲ3が同じである相当するジカルボン酸対称エステルの生成を最小にすることができる。
本発明のプロセスではニトロベンズアルデヒド１モルについて０．０１−０．０６モルの触媒を、ニトロベンジリデン誘導体１モルについて０．００５−０．０１５モル使用する。
化学物質の毒性データを比較すると、本発明の触媒は上記引用特許で現在まで使用されているものより毒性が低いことがわかった。
例えば、EP 0,124,743では、ピペリジンが触媒として使用されている。該生成物はその毒性の特性により明らかに取り扱い上の問題がある。
最後に、単一の、毒性もほとんどない触媒を用いると最終生成物（Ｉ）中にあるその僅かの痕跡をも容易に調べることができる。
以下の実施例は本発明のプロセスをさらに説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
実施例１
ａ）アセト酢酸エチルエステル３００ｋｇと３−ニトロベンズアルデヒド３４８ｋｇを１５５０Ｌのイソプロパノールに懸濁させる。その後、ｐ−アニス酸５．２３５ｋｇと３３％ジメチルアミンのエタノール溶液４．４ｋｇを加える。混合物を約３５℃で約３０分加熱し溶液にする。反応混合物を２０／２５℃に冷却し、その後流水で約１２時間、さらに２４時間ブラインで０℃で冷却し、遠心分離しイソプロパノールで洗浄する。
乾燥後、５７８ｋｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸エチルエステルが約９５％の収率で得られる。
ｂ）２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸エチルエステル３６２ｋｇと３−アミノクロトン酸メチルエステル１５８．３ｋｇを８４０Ｌのイソプロパノールに懸濁し、アニス酸２．２ｋｇ及び３３％ジメチルアミンのエタノール溶液１．８５ｋｇで処理する。加熱すると溶液になり、１２時間還流し、その後水で冷却し、さらに−５℃でブラインで冷却し生成した沈殿物を遠心分離する。
イソプロパノールで再結晶し、４７６ｋｇのニトレンジピンが約９６％の収率で得られる。ジメチルエステル、及びジエチルエステル中の含量を、ＨＰＬＣ分析すると、それぞれの当該不純物は０．１％以下である。
実施例２
ａ）アセト酢酸２−メトキシエチルエステル２００ｋｇと３−ニトロベンズアルデヒド１８５．ｌｋｇを８００Ｌのイソプロパノールに懸濁する。ｐ−アニス酸５．６５ｋｇと３３％ジメチルアミンのエタノール溶液５．０５ｋｇを加える。約３５℃で３０分間加熱する。反応混合物を２０／２５℃に冷却し、そして、流水で１２時間冷却し、さらにその後ブラインで約０℃で２４時間冷却し、遠心分離してイソプロパノールで洗浄する。
乾燥後、３２７ｋｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸２−メトキシエチルエステルを約９１％の収率で得られる。
ｂ）２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸２−メトキシエチルエステル４９０ｋｇと３−アミノクロトン酸イソプロピルエステル２４４．４ｋｇを１５００Ｌのイソプロパノールに懸濁し、ｐ−アニス酸３ｋｇと３３％ジメチルアミンのエタノール溶液２．５ｋｇで処理する。加熱すると溶液が得られ、約１０時間還流しその後水で冷却し、さらに、ブラインで約０℃で冷却し、生成した沈殿を遠心分離する。イソプロパノールで再結晶すると、６５７ｋｇのニモジピンが約９４％の収率で得られる。２−メトキシエチルエステル、及びジイソプロピルエステル中の含量をＨＰＬＣで分析したらそれぞれの当該不純物は０．１％以下であった。
一方、非対称エステルを合成するためにクネベナーゲル合成（Ber.31, 370; 1898）が用いられ、先ずアルデヒドをピペリジンの存在下でアセト酢酸エステルと反応させ、引き続いて生成してくるベンジリデン誘導体を適当なアミノクロトン酸エステルで処理する。
クネベナーゲル縮合についてはG.JonesによりOrganic Reactions, 15, 1967, 204-599頁に余すところなく開示されている。ジヒドロピリジン類の合成に関する数多くの方法や特許が文献にある。
これらの中で、EP 0,124,743およびEP 0,173,126には適当な触媒、例えば、最初の特許ではピペリジン酢酸塩、２番目の特許では、なかんずく、ｏ−アニシジン、及びm-トルイジン等の触媒を用いるベンジリデン誘導体の合成を開示している。一方、EP 319,814にはジイソプロピルアミン酢酸塩またはジメチルベンジルアミン酢酸塩触媒によるこれらの重要なジヒドロピリジン類の一つの最終閉鎖反応が開示されている。
しかしながら、驚くべきことに、今までに考えられなかった有機塩を反応触媒として用いることによりジヒドロピリジン非対称エステルが高収率、高純度で、時間およびエネルギーを著しく節約でき、従って低コストで合成できることがわかった。
本発明のジヒドロピリジン類は一般式（Ｉ）で表される。
本発明によれば、化合物（Ｉ）は、一般式（II）のベンジリデン誘導体から
一般式（III）のエナミン誘導体
と反応させることにより合成される。
ベンジリデン誘導体（II）は、一般式（IV）のベンズアルデヒドを
一般式（Ｖ）のアセト酢酸エステルと反応させて合成される。
上記２つの反応はＣ1−Ｃ4の低級アルコール中で行われ、ジメチルアミン安息香酸塩若しくはｐ−アニス酸塩を触媒とする。
本発明の触媒を使用すると驚くべきことに穏和な条件下（２０−４０℃の反応温度範囲）で（II）の合成に必要な反応を行うことができる。この方法では、著しくエネルギーを節約でき、好ましくない副生成物の生成を抑制し、かつ、高純度の中間体（II）が高収率で、従って低コストで得られる。
さらに、引き続き行う反応でジメチルアミン安息香酸塩若しくはアニス酸塩を用いると、２、３時間の加熱で（Ｉ）を生成させることができる。またこの場合もエネルギーを節約でき従って低コストで生成することができる利点がある。
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さらに、ジメチルアミン安息香酸塩若しくはアニス酸塩を用いると、これらのジヒドロピリジンの主な好ましくない不純物、即ち一般式（II）のＲ2とＲ3が同じである相当するジカルボン酸対称エステルの生成を最小にすることができる。
本発明のプロセスではニトロベンズアルデヒド１モルについて０．０１−０．０６モルの触媒を、ニトロベンジリデン誘導体１モルについて０．００５−０．０１５モル使用する。
化学物質の毒性データを比較すると、本発明の触媒は上記引用特許で現在まで使用されているものより毒性が低いことがわかった。
例えば、EP 0,124,743では、ピペリジンが触媒として使用されている。該生成物はその毒性の特性により明らかに取り扱い上の問題がある。
最後に、単一の、毒性もほとんどない触媒を用いると最終生成物（Ｉ）中にあるその僅かの痕跡をも容易に調べることができる。
以下の実施例は本発明のプロセスをさらに説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
実施例１
ａ）アセト酢酸エチルエステル３００ｋｇと３−ニトロベンズアルデヒド３４８ｋｇを１５５０Ｌのイソプロパノールに懸濁させる。その後、ｐ−アニス酸５．２３５ｋｇと３３％ジメチルアミンのエタノール溶液４．４ｋｇを加える。混合物を約３５℃で約３０分加熱し溶液にする。反応混合物を２０／２５℃に冷却し、その後流水で約１２時間、さらに２４時間ブラインで０℃で冷却し、遠心分離しイソプロパノールで洗浄する。
乾燥後、５７８ｋｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸エチルエステルが約９５％の収率で得られる。
ｂ）２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸エチルエステル３６２ｋｇと３−アミノクロトン酸メチルエステル１５８．３ｋｇを８４０Ｌのイソプロパノールに懸濁し、アニス酸２．２ｋｇ及び３３％ジメチルアミンのエタノール溶液１．８５ｋｇで処理する。加熱すると溶液になり、１２時間還流し、その後水で冷却し、さらに−５℃でブラインで冷却し生成した沈殿物を遠心分離する。
イソプロパノールで再結晶し、４７６ｋｇのニトレンジピンが約９６％の収率で得られる。ジメチルエステル、及びジエチルエステル中の含量を、ＨＰＬＣ分析すると、それぞれの当該不純物は０．１％以下である。
実施例２
ａ）アセト酢酸２−メトキシエチルエステル２００ｋｇと３−ニトロベンズアルデヒド１８５．ｌｋｇを８００Ｌのイソプロパノールに懸濁する。ｐ−アニス酸５．６５ｋｇと３３％ジメチルアミンのエタノール溶液５．０５ｋｇを加える。約３５℃で３０分間加熱する。反応混合物を２０／２５℃に冷却し、そして、流水で１２時間冷却し、さらにその後ブラインで約０℃で２４時間冷却し、遠心分離してイソプロパノールで洗浄する。
乾燥後、３２７ｋｇの２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸２−メトキシエチルエステルを約９１％の収率で得られる。
ｂ）２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸２−メトキシエチルエステル４９０ｋｇと３−アミノクロトン酸イソプロピルエステル２４４．４ｋｇを１５００Ｌのイソプロパノールに懸濁し、ｐ−アニス酸３ｋｇと３３％ジメチルアミンのエタノール溶液２．５ｋｇで処理する。加熱すると溶液が得られ、約１０時間還流しその後水で冷却し、さらに、ブラインで約０℃で冷却し、生成した沈殿を遠心分離する。イソプロパノールで再結晶すると、６５７ｋｇのニモジピンが約９４％の収率で得られる。２−メトキシエチルエステル、及びジイソプロピルエステル中の含量をＨＰＬＣで分析したらそれぞれの当該不純物は０．１％以下であった。
Claims (4)
- 一般式（Ｉ）の４−（ニトロフェニル）ジヒドロピリジンの非対称エステルの製造プロセスで、
（式中、Ｒ1は２または３位のニトロ基で；Ｒ2およびＲ3はそれぞれ異なり、メチル、エチル、イソプロピル、２−メトキシエチル、またはイソブチル基であり、Ｒ4およびＲ5はメチル基である。）
一般式（II）のベンジリデン誘導体を、
（式中、Ｒ1，Ｒ2，及びＲ4は前に定義したものと同じである。）
一般式（III）のエナミン誘導体と反応させることよりなり、
（式中、Ｒ3及びＲ5は前に定義したものと同じものである。）
当該反応を触媒としてジメチルアミン安息香酸塩若しくはアニス酸塩の存在下にを行うことを特徴とする製造プロセス。 - 一般式（II）のベンジリデン誘導体の製造プロセスで、
（式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ4は前に定義したものと同じである。）
一般式（IV）のベンズアルデヒドを、
（式中、Ｒ1は前に定義したものと同じである。）
一般式（Ｖ）のアセト酢酸エステルと反応させ、
（式中、Ｒ2及びＲ4は前に定義したものと同じである。）
その反応を触媒としてジメチルアミン安息香酸塩若しくはｐ−アニス酸塩の存在下２０℃から４０℃までの温度範囲で行うことを特徴とする製造プロセス。 - 触媒がニトロベンズアルデヒド１モルにつき０．０１から０．０６モル、及びニトロベンジリデン誘導体１モルにつき０．００５から０．０１５モル存在することを特徴とする請求項１及び２記載の製造プロセス。
- 両反応を溶媒としてＣ1−Ｃ4の低級アルコール中で行うことを特徴とする請求項１及び２記載の製造プロセス。
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