CN101602710A - 一种丁酸氯维地平关键中间体的新的制备方法 - Google Patents

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张明亮
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Abstract

本发明涉及一种4－(2，3－二氯苯基)－2，6－二甲基－1，4－二氢－5－甲氧基羰基－3－吡啶羧酸(I)的制备方法。其特征在于用乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3－二氯苯甲醛为原料直接环化缩合得4－(2，3－二氯苯基)－2，6－二甲基－1，4－二氢－3，5－吡啶二羧酸甲酯(II)，II在碱性条件下部分水解得到产品4－(2，3－二氯苯基)－2，6－二甲基－1，4－二氢－5－甲氧基羰基－3－吡啶羧酸(I)，本方法优点在于起始原料便宜易得，降低了生产成本，反应操作简单，易于工业化。

Description

一种丁酸氯维地平关键中间体的新的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法。
背景技术
丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)，化学名为4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，结构式如下，是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流。由Medicines Company公司研制，于2008年8月1日经美国FDA批准上市。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，本品起效快，消除也快，不在体内蓄积，毒副作用小。主要用于治疗口服无效或不易口服的严重高血压，以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后血压控制。
Figure A20091002776500041
4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)是合成丁酸氯维地平的重要中间体，结构式如下：
Figure A20091002776500042
已有的4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的合成路线主要是以2，3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯为起始原料，进行环化缩合反应，后与碘甲烷反应生成相应的二甲基硫盐，再经氢氧化钠选择性水解得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)(Yakhak Hoechi，1989，33(4)：219-225)。该方法存在以下不足：(1)原料乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯的制备需用到恶臭且有毒的2-甲硫基乙醇，且收率低，不易得。(2)使用价格昂贵的碘甲烷。(3)反应步骤长，操作繁琐。反应式如下：
发明内容
本发明的目的是针对以上路线的不足，提供一条制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的新方法，本发明的合成路线如下：
Figure A20091002776500052
本发明以便宜易得的乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3-二氯苯甲醛为起始原料，在甲醇中直接环化缩合得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸甲酯(II)，(II)经氢氧化钠部分水解得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)，反应步骤短，反应条件温和，后处理简单，成本较低。
本发明的合成步骤：
(1)以乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3-二氯苯甲醛为原料经环化缩合得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸甲酯(II)。
该反应不需另加催化剂可直接实现，原料乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3-二氯苯甲醛的摩尔比为2∶4∶1，所用溶剂为C1～C4的醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙腈、DMF。反应时间为5～15小时，反应温度为50～150℃。优选溶剂为甲醇、乙醇，反应时间为8～12小时，反应温度为60～110℃，优选重结晶溶剂为95％乙醇，优化后的工艺，收率为82.7％，比文献(中国药科大学学报，1995，26(2)，65～67)报道的收率提高52.3％。
(2)化合物(II)在碱性条件下部分水解，后经酸处理得到产品4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)。
化合物(II)与所述碱的摩尔比为1∶(5～12)，反应时间为2～18小时，反应温度为40～150℃。所使用的碱为：C1～C8的醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、DBU、金属钠或钾。所使用的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、高氯酸。所使用的溶剂为C1～C8的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、环己烷、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF、DMA以及由它们组成的混合溶剂。
具体实施方法
下面实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
实施例：
4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲酯(II)
2，3-二氯苯甲醛(10.0g，57mmol)、乙酰乙酸甲酯(13.3g，114mmol)和25％氨水(15.5g，228mmol)加至甲醇(15ml)中，搅拌，回流10h，反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用95％乙醇重结晶得淡黄色晶体II(17.5g，82.7％)(文献：30.4％)，mp 186～188℃。1HNMR(CDCl3)：7.29-7.06(m，3H，Ar-H)，5.68(brs，1H，-NH)，5.47(s，1H，C4-H)，3.60(s，6H，2×-COOCH3)，2.31(s，6H，2×-CH3)。
4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)
II(12.0g，32mmol)溶于甲醇(173ml)中，加入40％NaOH溶液(35.2ml)，搅拌，回流15h，反应液减压浓缩蒸除甲醇，冷却至室温，加入水(350ml)，抽滤，滤液用6mol/LHCl调至PH 2～3，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体I(8.4g，72.4％)，mp 177～180℃。1HNMR(DMSO-D6)：8.09(s，1H，COOH)，7.93(brs，1H，-NH)，7.10-7.26(m，3H，Ar-H)，5.39(s，1H，C4-H)，3.42(s，3H，-OCH3)，2.17(s，6H，2×-CH3)。

Claims (8)

1.一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备方法，其特征是通过下述二步反应：
(a)以乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3-二氯苯甲醛为原料经环化缩合得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸甲酯(II)
Figure A2009100277650002C1
(b)化合物(II)在碱性条件下部分水解后，经酸处理得到产品4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)。
Figure A2009100277650002C2
2.根据权利要求1(a)所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸甲酯(II)的制备方法，其特征在于原料乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3-二氯苯甲醛的摩尔比为2∶4∶1。
3.根据权利要求1(a)所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸甲酯(II)的制备方法，其特征在于所用重结晶溶剂为95％乙醇。
4.根据权利要求1(b)所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备方法，其特征在于所使用的碱为：C1～C8的醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、DBU、金属钠或钾。
5.根据权利要求1(b)所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备方法，其特征在于所使用的酸为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、高氯酸。
6.根据权利要求1(b)所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备方法，其特征在于所使用的溶剂为：C1～C8的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、环己烷、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF、DMA以及由它们组成的混合溶剂。
7.根据权利要求1(b)所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备方法，其特征在于化合物(II)与所述碱的摩尔比为1∶(5～12)，反应时间为2～18小时，反应温度为40～150℃。
8.根据权利要求1所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备方法，其特征在于通过下式化合物关键中间体进行反应，其结构为：
Figure A2009100277650003C1
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