CN104974043A - 丁酸氯维地平的杂质化合物的制备方法 - Google Patents

丁酸氯维地平的杂质化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

丁酸氯维地平的杂质化合物的制备方法。提供了一种具有下式I结构的化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：使4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮和乙酰乙酸甲酯反应，形成具有下式I结构的化合物。

Description

丁酸氯维地平的杂质化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，更具体涉及具有下式I结构的化合物的制备方法。 
背景技术
下面显示的式II化合物(丁酸氯维地平)是为阿斯利康公司开发的第四代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。它是十年来美国首个批准上市的静脉注射抗高血压药物。它具有短效、速效的特点，与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。 
药理研究表明，丁酸氯维地平做为一种最新的地平类抗高血压药物，能够选择性阻滞钙离子，诱发钙离子流动，降低细胞内钙离子浓度，减少血管平滑肌的张 力及其对内源性加压物质的反应，从而舒张血管，降低血压。丁酸氯维地平可以为注射用乳剂，用于降低不宜口服治疗或口服治疗无效的高血压，其具有起效快、作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压的优点。与目前许多经肾和(或)肝代谢的静脉注射用抗高血压药不同，丁酸氯维地平在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。 
在对丁酸氯维地平产品进行高效液相色谱分析中，发现一种主要杂质峰，其具有下式I所示结构： 
国内对于丁酸氯维地平的合成方法研究较多，但是对其杂质的制备较少研究，而目前药物申报对于杂质研究的要求较高，杂质研究有利于提高对于药物质量的研究和提高。 
专利WO2010014234A1虽然报道了丁酸氯维地平的较多杂质，但是其未能提供这些杂质的制备方法。 
因此，本领域急需提供了一种丁酸氯维地平的上述特定杂质的合成方法，其操作简便、产物纯度较高，适合于药物质量研究。 
发明内容
本发明的目的之一就是提供一种丁酸氯维地平中特定杂质的合成方法，以使得该路线能够得到该杂质，以适用于药物质量的研究。 
本发明一方面提供了一种具有下式I结构的化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤： 
使4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮和乙酰乙酸甲酯反应，形成具有下式I结构的化合物： 
在本发明的一个优选实例中，所述反应是在溶剂中进行的；优选地，所述溶剂是有机溶剂、水或其组合；优选地，所述有机溶剂选自醇、酯、醚、酮及其组合；优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、仲丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、丙酮、丁酮、乙腈、丙腈及其组合；优选地，所述有机溶剂选自丙酮、叔丁醇或其组合；优选地，所述反应不在溶剂中进行。 
在本发明的一个优选实例中，所述反应是在碱存在的条件下进行的；优选地，所述碱选自有机碱、无机碱及其组合；优选地，所述有机碱选自胺、醇的碱金属盐、烷基金属锂化合物、胺基锂化合物及其组合；优选地，所述胺选自哌啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺及其组合；优选地，所述醇的碱金属盐选自甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾及其组合；优选地，所述烷基金属锂化合物选自丁基锂、苯基锂及其组合；优选地，所述胺基锂化合物选自二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂及其组合；优选地，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合；优选地，所述碱是叔丁醇钾。 
在本发明的一个优选实例中，所述方法还包括加入酸的步骤；优选地，所述酸选自有机酸、无机酸及其组合；优选地，所述有机酸选自乙酸、丙酸、草酸、磺酸及其组合；优选地，所述无机酸选自硫酸、盐酸、硝酸及其组合。 
在本发明的一个优选实例中，反应温度为负10℃至100℃，优选0-90℃，更优选10-60℃，最优选20-30℃。 
在本发明的一个优选实例中，所述4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮和乙酰乙酸甲酯的摩尔比为3：1－1：3，优选为2：1-1：2，更优选为1.5：1-1：1.5，最优选为1.2：1-1：1.2。 
在本发明的一个优选实例中，所述碱的用量为4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮摩尔数的1-50％，优选为5-30％，更优选为6-20％，最优选为8-15％。 
在本发明的一个优选实例中，所述酸的用量为4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮摩尔数的10-80％，优选为15-60％，更优选为20-50％，最优选为25-40％。 
本发明所述的方法操作简便、产物纯度较高，适合于丁酸氯维地平药物杂质的质量标准研究。 
具体实施方式
在本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份都指相对于组合物的重量百分数或者重量份。 
在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。 
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。 
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。 
在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100％。 
在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。 
在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。 
在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。 
在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。 
如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。 
如果没有特别指出，本发明所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合物的总重量。 
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60－120和80－110的范围，理解为60－110和80－120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1－3、1－4、1－5、2－3、2－4、和2－5。 
在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。 
在本文中，除非另有说明，各反应都在常温常压下进行。 
在本文中，除非另有说明，各个反应步骤可以顺序进行，也可以不按顺序进行。例如，各个反应步骤之间可以包含其他步骤，而且反应步骤之间也可以调换顺序。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。 
本发明一方面提供了一种具有下式I结构的化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤： 
使4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮和乙酰乙酸甲酯反应，形成具有下式I结构的化合物： 
在本发明中，所述反应优选是在溶剂中进行的。在本发明的一个优选实例 中，所述溶剂可以是有机化学领域中常用的任意溶剂，只要其能够溶解反应试剂并且不对反应造成不利的影响即可。在本发明的一个优选实例中，所述溶剂可以是有机溶剂、水或其组合。在本发明的一个优选实例中，所述有机溶剂选自醇、酯、醚、酮及其组合。在本发明的另一个优选实例中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、仲丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、丙酮、丁酮、乙腈、丙腈及其组合。在本发明的另一个优选实例中，所述有机溶剂选自丙酮、叔丁醇或其组合。当然，本发明所述的反应也可不在溶剂中进行。 
在本发明的一个优选实例中，所述反应是在碱存在的条件下进行的。在本发明的另一个优选实例中，所述碱可以是有机反应中使用的任意碱，只要其能够给反应提供碱性环境且不会对反应造成不利影响即可。在本发明的一个优选实例中，所述碱选自有机碱、无机碱及其组合。在本发明的另一个优选实例中，所述有机碱选自胺、醇的碱金属盐、烷基金属锂化合物、胺基锂化合物及其组合。在本发明的另一个优选实例中，所述胺选自哌啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺及其组合。在本发明的另一个优选实例中，所述醇的碱金属盐选自甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾及其组合。在本发明的一个优选实例中，所述烷基金属锂化合物选自丁基锂、苯基锂及其组合。在本发明的一个优选实例中，所述胺基锂化合物选自二异丙基胺基锂(LDA)、六甲基二硅胺基锂(LiHMDS)及其组合。在本发明的另一个优选实例中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。在本发明最优选的实例中，所述碱是叔丁醇钾。 
在本发明中，所述方法还包括加入酸的步骤。在本发明的另一个优选实例中，所述酸可以是有机反应中使用的任意酸，只要其能够给反应提供酸性环境且不会对反应造成不利影响即可。在本发明的一个优选实例中，所述酸选自有机酸、无机酸及其组合。在本发明的另一个优选实例中所述有机酸选自乙酸、丙酸、草酸、磺酸及其组合。在本发明的另一个优选实例中，所述无机酸选自硫酸、盐酸、硝酸及其组合。 
在本发明的一个优选实例中，所述反应温度为负10度至100℃，优选0-90℃，更优选10-60℃，最优选20-30℃。 
在本发明中，所述4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮和乙酰乙酸甲酯的摩尔 比可以是任意的。但是，为了节省成本且得到更好的纯度，所述4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮和乙酰乙酸甲酯的摩尔比为3：1－1：3，优选为2：1-1：2，更优选为1.5：1-1：1.5，最优选为1.2：1-1：1.2。 
在本发明中，所述碱的用量是常规的。但是，为了节省成本且得到更好的纯度，所述碱的用量为4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮摩尔数的1-50％，优选为5-30％，更优选为6-20％，最优选为8-15％。 
在本发明中，所述酸的用量是常规的。但是，为了节省成本且得到更好的纯度，所述酸的用量为4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮摩尔数的10-80％，优选为15-60％，更优选为20-50％，最优选为25-40％。 
以下通过实施例详细描述本发明，但是以下实施例仅仅是示例性的，本发明的范围并不局限于此。 
实施例 
实施例1 
在氩气保护下，将4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮(10g,46.5mmol)和乙酰乙酸甲酯(5.67g,48.8mmol)溶解于100ml叔丁醇中，反应液在室温搅拌溶解。将叔丁醇钾(0.522g,4.65mmol)慢慢加入到上述反应液中，室温搅拌3天。慢慢滴加入浓盐酸(1.132ml,13.59mmol)后室温搅拌1天。反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水各洗一遍。干燥后蒸干得粗产物，产物用柱层析得化合物B为白色固体(1.4g)。 
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.28(d, J＝13.3Hz,1H),4.10(ddd,J＝13.2,10.2,5.8Hz,1H),3.47(s,3H),2.60–2.43(m,2H),2.00(s,3H) 
13C NMR(101MHz,DMSO)δ193.65,170.03,163.67,141.72,132.42,131.14,129.62,128.85,126.91,124.67,57.56,52.07,40.49,37.13,23.94 
MS(ESI):312.97(M+H) 
实施例2 
在氩气保护下，将4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮(10g,46.5mmol)和乙酰乙酸甲酯(5.67g,48.8mmol)溶解于100ml三乙胺中，反应液在30℃搅拌3天。慢慢滴加入浓盐酸(1.132ml,13.59mmol)后室温搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水各洗一遍。干燥后蒸干得粗产物，产物用柱层析得化合物B为白色固体(0.4g)。 
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.28(d,J＝13.3Hz,1H),4.10(ddd,J＝13.2,10.2,5.8Hz,1H),3.47(s,3H),2.60–2.43(m,2H),2.00(s,3H) 
13C NMR(101MHz,DMSO)δ193.65,170.03,163.67,141.72,132.42,131.14,129.62,128.85,126.91,124.67,57.56,52.07,40.49,37.13,23.94 
MS(ESI):312.97(M+H) 
实施例3 
在氩气保护下，将4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮(10g,46.5mmol)和乙酰乙酸甲酯(5.67g,48.8mmol)溶解于100ml N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在室温搅拌溶解。将叔丁醇钾(0.522g,4.65mmol)慢慢加入到上述反应液中，室温搅拌48天。慢慢滴加入浓盐酸(1.132ml,13.59mmol)后室温搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水各洗一遍。干燥后蒸干得粗产物，产物用柱层析得化合物B为白色固体(0.9g)。 
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.28(d,J＝13.3Hz,1H),4.10(ddd,J＝13.2,10.2,5.8Hz,1H),3.47(s,3H),2.60–2.43(m,2H),2.00(s,3H) 
13C NMR(101MHz,DMSO)δ193.65,170.03,163.67,141.72,132.42,131.14,129.62,128.85,126.91,124.67,57.56,52.07,40.49,37.13,23.94 
MS(ESI):312.97(M+H) 。 

Claims (8)

1.一种具有下式I结构的化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：
使4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮和乙酰乙酸甲酯反应，形成具有下式I结构的化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应是在溶剂中进行的；优选地，所述溶剂是有机溶剂、水或其组合；优选地，所述有机溶剂选自醇、酯、醚、酮及其组合；优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、仲丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、丙酮、丁酮、乙腈、丙腈及其组合；优选地，所述有机溶剂选自丙酮、叔丁醇或其组合；优选地，所述反应不在溶剂中进行。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应是在碱存在的条件下进行的；优选地，所述碱选自有机碱、无机碱及其组合；优选地，所述有机碱选自胺、醇的碱金属盐、烷基金属锂化合物、胺基锂化合物及其组合；优选地，所述胺选自哌啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺及其组合；优选地，所述醇的碱金属盐选自甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾及其组合；优选地，所述烷基金属锂化合物选自丁基锂、苯基锂及其组合；优选地，所述胺基锂化合物选自二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂及其组合；优选地，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合；优选地，所述碱是叔丁醇钾。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括加入酸的步骤；优选地，所述酸选自有机酸、无机酸及其组合；优选地，所述有机酸选自乙酸、丙酸、草酸、磺酸及其组合；优选地，所述无机酸选自硫酸、盐酸、硝酸及其组合。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为负10℃至100℃，优选0-90℃，更优选10-60℃，最优选20-30℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮和乙酰乙酸甲酯的摩尔比为3：1－1：3，优选为2：1-1：2，更优选为1.5：1-1：1.5，最优选为1.2：1-1：1.2。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱的用量为4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮摩尔数的1-50％，优选为5-30％，更优选为6-20％，最优选为8-15％。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸的用量为4-(2,3-二氯苯)丁基-3-烯-2-酮摩尔数的10-80％，优选为15-60％，更优选为20-50％，最优选为25-40％。
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