CN102863386B - 一种塞来昔布的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属药物制药领域，涉及塞来昔布的制备方法。将对甲基苯乙酮以及有机强碱的甲醇溶剂混合，与三氟乙酸乙酯在温度至60-80℃反应，反应完毕液浓缩，通过PH调节剂调PH值2-4，萃取，有机相浓缩与异丙醇混合，控制温度为60-80℃，向混合液中加入对肼基磺酰胺盐酸盐，回流，反应毕，加入活性炭热滤，加水析晶，得到塞来昔布粗品，粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水混合溶剂重结晶，得到高纯度的塞来昔布。发明制备得到的塞来昔布具有纯度高，收率高的有益效果。

Description

一种塞来昔布的制备方法
技术领域
发明属医药技术领域，涉及一种塞来昔布的新的制备方法。
背景技术
塞来昔布是一种新一代的NSAID，具有独特的作用机制即特异性地抑制COX-2。炎症刺激可诱导COX-2生成，因而导致炎性PG类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制COX-2，阻止类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。体外及体内试验表明塞来昔布与基础表达的COX-1亲和力极弱，治疗剂量的塞来昔布不影响由COX-1激活的芡多类物质的合成，因此不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程，尤其是胃、肠、血小板和肾等组织中。
发明内容
本发明提供了一种有关物质及收率都得到提高的新的塞来昔布的制备方法。
本发明所涉及的制备方法是通过以下方法实现：
对甲基苯乙酮以及作为反应溶剂的甲醇混合，有机强碱存在条件下，控制温度不高于30℃，向此混合液中滴加三氟乙酸乙酯，滴加完毕后，升高温度至60-80℃，使反应完毕后，浓缩，通过PH调节剂调PH值2-4，萃取，有机相浓缩得中间体1。中间体1与作为反应溶剂的异丙醇混合，控制温度为60-80℃，向混合液中加入对肼基磺酰胺盐酸盐，升温回流，反应毕，加入活性炭热滤，加入水析晶，得到塞来昔布粗品，粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水混合溶剂重结晶，得到塞来昔布。
所述的制备方法，其特征在于所述醇类有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或任意比例的混合。
所述的有机碱为甲醇钠。
所述PH调节剂为稀盐酸。
所述的制备方法，其特征在于所述的温度范围优选为70℃。
所述的制备方法，其特征在于所述的对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯投料量摩尔比为15∶1～1∶15，优选为8∶1～1∶8，更优选为1∶5。
所述的制备方法，其特征在于所述的N，N-二甲基甲酰胺和水混合溶剂的体积比为10∶1～1∶10，优选为8∶1～1∶8，更优选为1∶5。
本发明制备得到的产品满足以下标准：
a、按无水物计算，含C17H14F3N3O2S应不少于99.5％；
b、有关物质不高于0.1％；
c、炽灼残渣不过0.1％；
d、性状为白色粉末。
本发明制备得到的塞来昔布具有纯度高，收率高的有益效果。
具体实施方式
实施例1
在装备有油浴，磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中于25℃下加入对甲基苯乙酮(21.04g，157mmol)，25％的甲醇钠的甲醇溶液(100ml，463mmol)，然后往此反应液中滴加三氟乙酸乙酯(80ml，672mmol)。然后升温到60℃搅拌12小时，然后TLC点板对甲基苯乙酮反应完全，浓缩除去溶剂，得固体，固体用10％的盐酸调PH值为3，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到油状中间体1重32.65g，收率：90.5％。
在装备有油浴，磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中于20℃下加入中间体1(31.50137mmol)，异丙醇(800ml)，然后往此反应液中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐(36.70g164mmol)，然后升温到80℃搅拌12小时，反应毕，加入活性炭热滤，滤液加水4000ml，析出固体，过滤，得到塞来昔布粗品51.12g，收率：97.9％。粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水重结晶，得到塞来昔布产品47.80g，收率：93.5％，总收率为79.80％。
实施例2
在装备有油浴，磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中于25℃下加入对甲基苯乙酮(21.04g，157mmol)，25％的甲醇钠的甲醇溶液(120ml)，然后往此反应液中滴加三氟乙酸乙酯(80ml，672mmol)。然后升温到80℃搅拌14小时，然后TLC点板对甲基苯乙酮反应完全，浓缩除去溶剂，得固体，固体用10％的盐酸调PH值为2-3，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到油状中间体1重33.65g，收率：93.19％。
在装备有油浴，磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中于20℃下加入中间体1(33.65146mmol)，异丙醇(600ml)，然后往此反应液中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐(37.8g169mmol)，然后升温到60℃搅拌12小时，反应毕，加入活性炭热滤，滤液加水4000ml，析出固体，过滤，得到塞来昔布粗品54.41g，收率：97.5％。粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水重结晶，得到塞来昔布产品50.40g，收率：92.6.5％，总收率为84.14％。
实施例3
在装备有油浴，磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中于25℃下加入对甲基苯乙酮(21.04g，157mmol)，35％的甲醇钠的甲醇溶液(70ml)，然后往此反应液中滴加三氟乙酸乙酯(80ml，333mmol)。然后升温到70℃搅拌11小时，然后TLC点板对甲基苯乙酮反应完全，浓缩除去溶剂，得固体，固体用10％的盐酸调PH值为4，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到油状中间体1重33.25g，收率：92.07％。
在装备有油浴，磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中于20℃下加入中间体1(33.25144mmol)，异丙醇(1000ml)，然后往此反应液中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐(37.3g167mmol)，然后升温到70℃搅拌12小时，反应毕，加入活性炭热滤，滤液加水4000ml，析出固体，过滤，得到塞来昔布粗品53.44g，收率：96.9％。粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水重结晶，得到塞来昔布产品50.27g，收率：94.1％，总收率为83.95％。
实施例4
在装备有油浴，磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中于25℃下加入对甲基苯乙酮(21.04g，157mmol)，25％的甲醇钠的甲醇溶液(130ml)，然后往此反应液中滴加三氟乙酸乙酯(80ml，333mmol)。然后升温到60-80℃搅拌12小时，然后TLC点板对甲基苯乙酮反应完全，浓缩除去溶剂，得固体，固体用10％的盐酸调PH值为2-3，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到油状中间体1重33.35g，收率：92.3％。
在装备有油浴，磁力搅拌，温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中于20℃下加入中间体1(33.35145mmol)，异丙醇(800ml)，然后往此反应液中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐(37.4g167mmol)，然后升温到60-80℃搅拌12小时，反应毕，加入活性炭热滤，滤液加水4000ml，析出固体，过滤，得到塞来昔布粗品53.71g，收率：97.1％。粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水重结晶，得到塞来昔布产品49.46g，收率：92.1％，总收率为82.58％。
实施例5纯度(有关物质)及含量测定
有关物质及含量测定均采用高效液相色谱法，结果见下表。
 样品名称   纯度   收率
 实施例1样品   99.91％   79.80％
 实施例3样品   99.93％   83.95％
 按文献(Penning TD，.)制备得到的样品   98.60％   45％

Claims (10)

1.一种塞来昔布的制备方法，其特征在于将对甲基苯乙酮以及有机强碱的甲醇溶剂混合，与三氟乙酸乙酯在温度至60-80℃反应，反应完毕液浓缩，通过pH调节剂调pH值2-4，萃取，有机相浓缩与异丙醇混合，控制温度为60-80℃，向混合液中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐，回流，反应毕，加入活性炭热滤，加水析晶，得到塞来昔布粗品，粗品用N,N-二甲基甲酰胺和水混合溶剂重结晶，得到高纯度的塞来昔布。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机强碱为甲醇钠。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的温度为70℃。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯投料量摩尔比为15：1～1：15。
5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯投料量摩尔比为8：1～1：8。
6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯投料量摩尔比为1：5。
7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的N,N-二甲基甲酰胺和水混合溶剂的体积比为10：1～1：10。
8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的N,N-二甲基甲酰胺和水混合溶剂的体积比为优选为8：1～1：8。
9.权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的N,N-二甲基甲酰胺和水混合溶剂的体积比为1：5。
10.权利要求1述所的制备方法，其特征在于所述的甲醇用量为使有机强碱浓度为20-35％。
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