CN109010837B - 一种具有高溶解性的塞来昔布组合物 - Google Patents

一种具有高溶解性的塞来昔布组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，包括50％塞来昔布和50％水溶性赋形剂，所述的水溶性赋形剂包括1‑3％增湿剂、80‑90％填充剂和6‑15％粘合剂；其中的增湿剂替换了现有的十二烷基硫酸钠，通过马来酸酐和乳糖进行酯化形成了结构稳定的大环内酯，接着通过磺化反应在大环内酯上引入了2分子的亚硫酸钠，可以全方位的通过内环和外环进行亲水，增湿剂结构中的两亲分子吸附在塞来昔布上，形成定向排列的吸附层，降低界面自由能，从而有效改变塞来昔布表面的润湿性能，促使塞来昔布崩解，大大增加了塞来昔布的溶解性和溶出速率，对于开发塞来昔布新型的口服、注射用药组方具有重要的意义。

Description

一种具有高溶解性的塞来昔布组合物
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种具有高溶解性的塞来昔布组合物。
背景技术
塞来昔布(Celecoxib，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)是由美国G.D.西尔公司开发的昔布类非甾体抗炎药(NSAIDs)，在用于镇痛、抗炎及解热方面的疗效与传统的NSAIDs相当，但由于其对COX-2具有高度选择性和特异性抑制作用，只减少炎症性前列腺素的合成，而不影响生理性前列腺素的合成，因此减少了胃肠道损伤，其消化道安全性优于传统NSAIDs。
塞来昔布水溶性极差，纯水中的溶解度仅约为0.007mg/ml，口服单剂量塞来昔布(200mg)后约3小时达最高血药浓度，其最高血药浓度仅为705ng/ml。塞来昔布与高脂食物同服，会延迟1至2小时达最高血药浓度，同时总体吸收会增加10％到20％。其特殊的性质使得以口服制剂形式给药后，药物在体内不易溶解并被胃肠道上皮细胞黏膜所吸收，从而造成药品生物利用度低，无法有效发挥治疗作用。由此看来，在有效的药物赋形剂参与下，提高塞来昔布的溶解度，进而开发塞来昔布新型的口服、注射用药组方已成为当务之急。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，大大增加了塞来昔布的溶解性和溶出速率，在20min时，塞来昔布的溶出均已超出75％，对于开发塞来昔布新型的口服、注射用药组方具有重要的意义。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，包括50％塞来昔布和50％水溶性赋形剂，所述的水溶性赋形剂包括1-3％增湿剂、80-90％填充剂和6-15％粘合剂。
进一步，所述的塞来昔布的合成方法，具体包括以下步骤：
反应式如下：
Figure BDA0001841581250000021
S1、以4-甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯为原料，以28％甲醇钠甲醇溶液为催化剂，异丙醇为溶剂，经克莱森缩合得1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，反应温度为45-50℃，反应时间为1.5小时；
S2、以三氟乙酸为催化剂，以异丙醇为溶剂，在温度为42-55℃下，1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮与4-磺酰胺基苯肼盐酸盐环合反应1-1.5h制得塞来昔布粗品；
S3、将塞来昔布粗品在常温下用75％异丙醇水溶液溶解，活性炭脱色，过滤除活性炭，滤液在搅拌下滴加水，析出得到塞来昔布。
进一步，所述的增湿剂的制备方法为：
步骤一：在反应瓶中加入马来酸酐和乳糖，加入催化剂氨基磺酸，装上温度计,打开搅拌器和电热套，升温至150℃，减压酯化反应5h,得到大环内酯a；
反应式如下：
Figure BDA0001841581250000031
马来酸酐的两端羧基分别与2分子乳糖中的的乙醇进行酯化，由于两分子的马来酸酐参与反应，得到的大环内酯内部结构对称，从而确保了大环内酯的稳定性；稍过量的乳糖易于马来酸酐成环，减少副产物的形成，定向的生成大环内酯a；
步骤二：步骤一反应结束后，降温至65℃，移至水浴中，加入40％的亚硫酸氢钠水溶液，边搅拌边通入氮气,在常压下，维持水浴温度为65℃进行磺化反应3h,得到增湿剂b；水浴的反应环境下，确保了反应体系的稳定性，防止受热不均匀产生亚硫酸氢钠受热不均匀分解，影像产物的性能；
现有的促进塞来昔布溶出和溶解性能的增湿剂是十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠对对粘膜和上呼吸道有刺激作用，可引起呼吸系统过敏性反应，本发明通过磺化反应在大环内酯a上引入了2分子的亚硫酸钠，得到的增湿剂含有大量的亲水性的羟基和2分子的亚硫酸根，且环形结构的增湿剂，可以全方位的通过内环和外环进行亲水，其亲水性能远大于单一的乳糖和只含有一个硫酸根的十二烷基硫酸钠，从而降低了增湿剂的加入量，且增湿剂中的乳糖成分对人体无害，易于人体吸收；
增湿剂b的结构式为：
Figure BDA0001841581250000041
增湿剂b加速塞来昔布溶出，增加塞来昔布溶解度的作用机制为：增湿剂b结构中的两亲分子吸附在塞来昔布上，形成定向排列的吸附层，降低界面自由能，从而有效改变塞来昔布表面的润湿性能，促使塞来昔布崩解。
进一步，步骤一所述的马来酸酐、乳糖、催化剂氨基磺酸的摩尔比为1.1-1.5:1:0.03。
进一步，步骤一所述的减压酯化反应压强为3-5.5kPa。
进一步，步骤二所述的亚硫酸氢钠与马来酸酐的摩尔比为1:1。
进一步，所述的填充剂为乳糖、甘露醇或山梨醇中的一种或多种。
进一步，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或高取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
本发明的有益效果：
(1)本发明的提供的一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，其中的增湿剂替换了现有的十二烷基硫酸钠，通过马来酸酐和乳糖进行酯化形成了结构稳定的大环内酯，接着通过磺化反应在大环内酯上引入了2分子的亚硫酸钠，得到的增湿剂含有大量的亲水性的羟基和2分子的亚硫酸根，且环形结构的增湿剂，可以全方位的通过内环和外环进行亲水，其亲水性能远大于单一的乳糖和只含有一个硫酸根的十二烷基硫酸钠，从而降低了增湿剂的加入量，且增湿剂中的乳糖成分对人体无害，易于人体吸收；
(2)含有增湿剂的塞来昔布组合物，大大增加了塞来昔布的溶解性和溶出速率，在20min时，塞来昔布的溶出均已超出75％，对于开发塞来昔布新型的口服、注射用药组方具有重要的意义。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中，塞来昔布的合成方法，具体包括以下步骤：
反应式如下：
Figure BDA0001841581250000051
S1、将40mol4-甲基苯乙酮溶于30ml异丙醇中，加入10ml28％甲醇钠甲醇溶液，混合均匀后，加入45mol三氟乙酸乙酯，经克莱森缩合反应1.5小时，反应温度为45℃，加入100ml 10％HCl并将混合物用4×75ml乙酸乙酯萃取，萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到得1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，收率为94.7％；
S2、将1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮溶于100ml异丙醇溶液中，加入20mol 4-磺酰胺基苯肼盐酸盐和5ml三氟乙酸,在温度为45℃下，进行环合反应1.5h制得塞来昔布粗品；收率为88.5％；
S3、将塞来昔布粗品在常温下用75％异丙醇水溶液溶解，活性炭脱色，过滤除活性炭，滤液在搅拌下滴加水，析出得到塞来昔布。
增湿剂的制备方法为：
步骤一：在反应瓶中加入12mol马来酸酐和10mol乳糖，加入0.3mol催化剂氨基磺酸，装上温度计,打开搅拌器和电热套，升温至150℃，减压至压强为4.5kPa,酯化反应5h,得到大环内酯a；收率为92.3％；
反应式如下：
Figure BDA0001841581250000061
步骤二：步骤一反应结束后，降温至65℃，移至水浴中，加入40％的亚硫酸氢钠水溶液，边搅拌边通入氮气,在常压下，维持水浴温度为65℃进行磺化反应3h,得到增湿剂b；收率为85.6％；所述的亚硫酸氢钠与马来酸酐的摩尔比为1:1；
增湿剂b的结构式为：
Figure BDA0001841581250000071
增湿剂b的红外表征：IR(KBr):
Figure BDA0001841581250000072
3295.04(-OH),3129.03,3036.11(-CH＝CH-),1782.10(-COO-),1693.25(-COO-),1569.86(-COO-),1253.51,1070.22,cm-1。
实施例1
一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，包括50％塞来昔布和50％水溶性赋形剂，所述的水溶性赋形剂包括1％增湿剂、90％填充剂和9％粘合剂；
所述的填充剂为乳糖；
所述的粘合剂为羟丙甲纤维素。
实施例2
一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，包括50％塞来昔布和50％水溶性赋形剂，所述的水溶性赋形剂包括3％增湿剂85％填充剂和12％粘合剂；
所述的填充剂为甘露醇；
所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
实施例3
一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，包括50％塞来昔布和50％水溶性赋形剂，所述的水溶性赋形剂包括2％增湿剂、83％填充剂和15％粘合剂；
所述的填充剂甘露醇和山梨醇混合物；
所述的粘合剂为羟丙甲纤维素和高取代羟丙基纤维素的混合物。
对比实施例1
一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，包括50％塞来昔布和50％水溶性赋形剂，所述的水溶性赋形剂包括0.5％增湿剂、83％填充剂和15％粘合剂；
所述的填充剂甘露醇和山梨醇混合物；
所述的粘合剂为羟丙甲纤维素和高取代羟丙基纤维素的混合物。
对比实施例2
一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，包括50％塞来昔布和50％水溶性赋形剂，所述的水溶性赋形剂包括2％十二烷基硫酸钠、83％填充剂和15％粘合剂；
所述的填充剂甘露醇和山梨醇混合物；
所述的粘合剂为羟丙甲纤维素和高取代羟丙基纤维素的混合物。
增湿剂b的润湿性能测试：
含10％十二烷基硫酸钠的水溶液在不锈钢表面、玻璃表面、PP表面、皮肤表面最终静态接触角分别为45°，64°，71°，35°；
含10％增湿剂b的水溶液在不锈钢表面、玻璃表面、PP表面、皮肤表面最终静态接触角分别为12°，15°，21°，8°；说明增湿剂b具有良好的润湿铺展效果；
将塞来昔布组合物制备成片剂，测试其体外溶出试验：
照中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定第二法，以0.5％十二烷基硫酸钠/0.04M Na3PO41000ml为溶出溶液，转速为每分钟50转，依法测定参考实施例1、参考实施例2、实施例7，实施例11产品的溶出。在5、10、20、30、45和60分钟时，取各杯中溶液10ml，滤过。取续滤液1ml用溶出溶液稀释25倍作供试品溶液；另取塞来昔布对照品适量，定量稀释成每1ml中含0.008mg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在243nm的波长处分别测定吸收度，计算每片的溶出量；
表1溶出度对比试验结果
Figure BDA0001841581250000091
由表1可知，实施例1-4所用的增湿剂大大增加了塞来昔布的溶出和溶解度，实施例1-320min时的溶出均已超出75％，符合要求，在同样的加入量的情况下，含增湿剂的溶出远远超出十二烷基硫酸钠。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，其特征在于：包括50％塞来昔布和50％水溶性赋形剂，所述的水溶性赋形剂包括1-3％增湿剂、80-90％填充剂和6-15％粘合剂；
所述的增湿剂的制备方法为：
步骤一：在反应瓶中加入马来酸酐和乳糖，加入催化剂氨基磺酸，装上温度计,打开搅拌器和电热套，升温至150℃，减压酯化反应5h,得到大环内酯a；所述的马来酸酐、乳糖、催化剂氨基磺酸的摩尔比为1.1-1.5:1:0.03；所述的减压酯化反应压强为3-5.5kPa；
反应式如下：
Figure FDA0003110876800000011
步骤二：步骤一反应结束后，降温至65℃，移至水浴中，加入40％的亚硫酸氢钠水溶液，边搅拌边通入氮气,在常压下，维持水浴温度为65℃进行磺化反应3h,得到增湿剂b；所述的亚硫酸氢钠与马来酸酐的摩尔比为1:1；
增湿剂b的结构式为：
Figure FDA0003110876800000021
2.根据权利要求1所述的一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，其特征在于：所述的塞来昔布的合成方法，具体包括以下步骤：
反应式如下：
Figure FDA0003110876800000022
S1、以4-甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯为原料，以28％甲醇钠甲醇溶液为催化剂，异丙醇为溶剂，经克莱森缩合得1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，反应温度为45-50℃，反应时间为1.5小时；
S2、以三氟乙酸为催化剂，以异丙醇为溶剂，在温度为42-55℃下，1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮与4-磺酰胺基苯肼盐酸盐环合反应1-1.5h制得塞来昔布粗品；
S3、将塞来昔布粗品在常温下用75％异丙醇水溶液溶解，活性炭脱色，过滤除活性炭，滤液在搅拌下滴加水，析出得到塞来昔布。
3.根据权利要求1所述的一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，其特征在于：所述的填充剂为乳糖、甘露醇或山梨醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种具有高溶解性的塞来昔布组合物，其特征在于：所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或高取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
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