CN102743384B - 一种含有西他沙星的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有西他沙星的药物组合物。本发明提供一种含有西他沙星的新的药物组合物及其制剂的制备方法；本发明所述的药物组合物适合于大生产；本发明所述的药物组合物的溶出度显著提高，吸收率增加。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有西他沙星的药物组合物及其制剂。
背景技术
西他沙星（Sitafloxacin Hydrate），黄白色结晶粉末，化学名称为：7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子式为C19H18ClF2N3O3·1.5H2O，分子量436.84，结构式为
西他沙星几乎不溶于磷酸，难溶于0.1mol/L盐酸、乙腈或甲醇中，极难溶于乙醇，在水中几乎不溶。
西他沙星用于治疗细菌感染，适应症包括咽喉炎、扁桃体炎、记性支气管炎、牙周炎、牙冠炎、颚下腺炎，是第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一广谱喹诺酮类抗菌药。口服片剂和细粒剂已于2008年6月在日本首次上市，西他沙星片剂的处方包括： D-甘露醇，玉米淀粉，低取代羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，硬脂酸镁，二氧化钛，滑石粉，聚乙二醇6000，二甲基聚硅氧烷，二氧化硅，巴西棕榈蜡。
西他沙星作为抗菌素的活性成分，其制备成药物制剂，特别是制备成质量优秀的制剂，具有重要意义。
发明内容
基于上述原因，申请人通过长期的试验研究，得到了一种新的药物组合物，该药物组合物中含有水溶性糖、无机碱等成分，该组合物制备的西他沙星制剂的溶出度显著提高，从而提高起效速度，进一步提高生物体内中药物的浓度。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种药物组合物，其特征在于包含以下组分：
（a）40-150重量份的西他沙星；
（b）5-95重量份水溶性的糖；
（c）粘合剂；
（d）无机碱。
所述的无机碱选自碳酸钠或碳酸氢钠。
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的一种和羟丙基甲基纤维素。
所述的水溶性的糖选自甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、山梨醇、乳糖中的一种或几种。
所述无机碱与西他沙星的重量比为2：1-1：2。
所述无机碱与西他沙星的重量比有选为1：1。
所述无机碱用羟丙基甲基纤维素包衣，无机碱与羟丙基甲基纤维素的重量比为1：0.02-0.07。
上述所述的含有西他沙星的药物组合组制备成药物制剂。
上述所述的含有西他沙星的药物组合物制备成的药物制剂，其中药物制剂包括片剂。
上述所述的一种含有西他沙星的药物组合物制备成的药物制剂，其中片剂的制备方法为：
1）将无机碱制粒后，用羟丙基甲基纤维素包衣，得到无机碱的羟丙基甲基纤维素包衣颗粒；
2）将西他沙星和水溶性的糖与粘合剂一起制粒；
3）将步骤1）和步骤2）所得的颗粒混匀，得到压片用颗粒；
4）用压片机对步骤3）的压片用颗粒压片，即得。
本发明的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍西他沙星的功能。代表性的添加剂包括，但不限于：抗氧化剂、pH添加剂等。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、提供一种含有西他沙星片剂的新处方及其制备方法；
2、本发明所述的药物组合物适合于大生产；
3、本发明所述的药物组合物的溶出度显著提高，吸收率增加。
附图说明
图1表示本发明实施例6的溶出试验结果。
其中横坐标代表时间（分钟），纵坐标代表溶出速率（%）。
图2表示对比例1的溶出试验结果。
其中横坐标代表时间（分钟），纵坐标代表溶出速率（%）。
图3表示本发明实施例6和对比例2在狗体内的药物血浆浓度。
其中横坐标代表时间（分钟），纵坐标代表血浆药物浓度（μg/mL）。
其中
代表实施例6。
其中
代表对比例2。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
制备实施例
碳酸氢钠、碳酸钠购自河北华晨药业有限公司；羟丙基甲基纤维素（HPMC）购自戈麦斯化工（中国）有限公司；羟丙基纤维素（HPC）购自戈麦斯化工（中国）有限公司；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）购自上海振品化工有限公司；西他沙星购自武汉源城共创科技发展有限责任公司；水溶性的糖均购自湖北大仝生物化工科技有限公司。
实施例1
（1）将碳酸氢钠（85g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03；Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种6% （w/w）HPMC（HPMC TC-5EW）水溶液20分钟，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得碳酸氢钠的HPMC包衣颗粒。
（2）将西他沙星（42.6g）和乳糖（95g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种5% （w/w） PVP（PVP-k30；BASF）的水溶液（90g）18min，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得活性组分的颗粒。
（3）将（1）和（2）置于double corn混合器（容积2L；YashimaChemical Engineering Co., Ltd）中，并将其在55rpm混合3分钟，得到压片所需的颗粒。
（4）用压片机（RT3L-14，Kikusui Seisakusyo Ltd.）在主压缩部分以10MPa的压缩压力对得自（3）的压片用颗粒进行压制，得到片剂，规格：40mg/片（以无水西他沙星计）。
实施例2
（1）将碳酸氢钠（100g）置于高速剪切混合造粒机（ultra-slim High-speed混合器；Fukae20 Powtex）中，以5g/min的速度向其喷洒一种6 %（w/w ）HPMC（HPMC TC-5EW）水溶液20分钟，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得碳酸氢钠的HPMC包衣颗粒。
（2）将西他沙星（53.3g）和山梨醇（80g）置于高速剪切混合造粒机（ultra-slim High-speed混合器；Fukae20 Powtex）中，同时向其喷洒一种18 % （w/w ）HPC（24.5g；HPC SL；Nippon Soda）的水溶液。在制粒后，将该颗粒在箱式干燥器、45℃下干燥8小时，通过22号筛（710μm）进行整粒和筛分，从而获得活性组分的颗粒。
（3）将（1）和（2）置于double corn混合器（容积2L；YashimaChemical Engineering Co., Ltd）中，并将其在55rpm混合3分钟，得到压片所需的颗粒。
（4）用压片机（RT3L-14，Kikusui Seisakusyo Ltd.）在主压缩部分以10MPa的压缩压力对得自（3）的压片用颗粒进行压制，得到片剂，规格：50mg/片（以无水西他沙星计）。。
实施例3
（1）将碳酸钠（64g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03；Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种6 %（w/w）HPMC（HPMC TC-5EW）水溶液20分钟，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得碳酸氢钠的HPMC包衣颗粒。
（2）将西他沙星（64.0g）和麦芽糖醇（70g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种9 %（w/w ）PVP（PVP-k30；BASF）的水溶液（90g）18min，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得活性组分的颗粒。
（3）将（1）和（2）置于double corn混合器（容积2L；YashimaChemical Engineering Co., Ltd）中，并将其在55rpm混合3分钟，得到压片所需的颗粒。
（4）用压片机（RT3L-14，Kikusui Seisakusyo Ltd.）在主压缩部分以10MPa的压缩压力对得自（3）的压片用颗粒进行压制，得到片剂，规格：60mg/片（以无水西他沙星计）。
实施例4
（1）将碳酸氢钠（53.3g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种3.5 %（w/w ）HPMC（HPMC TC-5EW）水溶液20分钟，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得碳酸氢钠的HPMC包衣颗粒。
（2）将西他沙星（106.6g）和赤藓醇（55g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以9g/min的速度向其喷洒一种5 % （w/w） PVP（PVP-k30；BASF）的水溶液（180g）18min，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得活性组分的颗粒。
（3）将（1）和（2）置于double corn混合器（容积2L；YashimaChemical Engineering Co., Ltd）中，并将其在55rpm混合3分钟，得到压片所需的颗粒。
（4）用压片机（RT3L-14，Kikusui Seisakusyo Ltd.）在主压缩部分以10MPa的压缩压力对得自（3）的压片用颗粒进行压制，得到片剂，规格：80mg/片（以无水西他沙星计）。
实施例5
（1）将碳酸氢钠（80g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种2.3%（w/w）HPMC（HPMC TC-5EW）水溶液20分钟，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得碳酸氢钠的HPMC包衣颗粒。
（2）将西他沙星（159.9g）和木糖醇麦芽糖醇（40g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种9 %（w/w） PVP（PVP-k30；BASF）的水溶液（90g）18min，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得活性组分的颗粒。
（3）将（1）和（2）置于double corn混合器（容积2L；YashimaChemical Engineering Co., Ltd）中，并将其在55rpm混合3分钟，得到压片所需的颗粒。
（4）用压片机（RT3L-14，Kikusui Seisakusyo Ltd.）在主压缩部分以10MPa的压缩压力对得自（3）的压片用颗粒进行压制，得到片剂，规格：100mg/片（以无水西他沙星计）。
实施例6
（1）将碳酸氢钠（53.3g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种3.9 %（w/w ）HPMC（HPMC TC-5EW）水溶液20分钟，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得碳酸氢钠的HPMC包衣颗粒。
（2）将西他沙星（53.3g）和甘露醇（50g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种9 %（w/w ）PVP（PVP-k30；BASF）的水溶液（90g）18min，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得活性组分的颗粒。
（3）将（1）和（2）置于double corn混合器（容积2L；YashimaChemical Engineering Co., Ltd）中，并将其在55rpm混合3分钟，得到压片所需的颗粒。
（4）用压片机（RT3L-14，Kikusui Seisakusyo Ltd.）在主压缩部分以10MPa的压缩压力对得自（3）的压片用颗粒进行压制，得到片剂，规格：50mg/片（以无水西他沙星计）。
实施例7
（1）将碳酸氢钠（106.6g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种3.5 %（w/w）HPMC（HPMC TC-5EW）水溶液20分钟，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得碳酸氢钠的HPMC包衣颗粒。
（2）将西他沙星（106.6g）和甘露醇（35g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以8g/min的速度向其喷洒一种9 %（w/w） PVP（PVP-k30；BASF）的水溶液（90g）20min，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得活性组分的颗粒。
（3）将（1）和（2）置于double corn混合器（容积2L；YashimaChemical Engineering Co., Ltd）中，并将其在55rpm混合3分钟，得到压片所需的颗粒。
（4）用压片机（RT3L-14，Kikusui Seisakusyo Ltd.）在主压缩部分以10MPa的压缩压力对得自（3）的压片用颗粒进行压制，得到片剂，规格：100mg/片（以无水西他沙星计）。
实施例8
（1）将碳酸氢钠（90g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种4.2 %HPMC（w/w）（HPMC TC-5EW）水溶液20分钟，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得碳酸氢钠的HPMC包衣颗粒。
（2）将西他沙星（159.9g）和麦芽糖醇（10g）、木糖醇（15g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种9 % （w/w）PVP（PVP-k30；BASF）的水溶液（90g）18min，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得活性组分的颗粒。
（3）将（1）和（2）置于double corn混合器（容积2L；YashimaChemical Engineering Co., Ltd）中，并将其在55rpm混合3分钟，得到压片所需的颗粒。
（4）用压片机（RT3L-14，Kikusui Seisakusyo Ltd.）在主压缩部分以10MPa的压缩压力对得自（3）的压片用颗粒进行压制，得到片剂，规格：150mg/片（以无水西他沙星计）。
实施例9
（1）将碳酸氢钠（106.6g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种3%（w/w）HPMC（HPMC TC-5EW）水溶液20分钟，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得碳酸氢钠的HPMC包衣颗粒。
（2）将西他沙星（53.3g）和甘露醇（10g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种9 %（w/w） PVP（PVP-k30；BASF）的水溶液（90g）18min，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得活性组分的颗粒。
（3）将（1）和（2）置于double corn混合器（容积2L；YashimaChemical Engineering Co., Ltd）中，并将其在55rpm混合3分钟，得到压片所需的颗粒。
（4）用压片机（RT3L-14，Kikusui Seisakusyo Ltd.）在主压缩部分以10MPa的压缩压力对得自（3）的压片用颗粒进行压制，得到片剂，规格：50mg/片（以无水西他沙星计）。
实施例10
（1）将碳酸钠（159.9g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种4.8%（w/w）HPMC（HPMC TC-5EW）水溶液20分钟，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得碳酸氢钠的HPMC包衣颗粒。
（2）将西他沙星（159.9g）和甘露醇（50g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种9 % （w/w）PVP（PVP-k30；BASF）的水溶液（90g）18min，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得活性组分的颗粒。
（3）将（1）和（2）置于double corn混合器（容积2L；YashimaChemical Engineering Co., Ltd）中，并将其在55rpm混合3分钟，得到压片所需的颗粒。
（4）用压片机（RT3L-14，Kikusui Seisakusyo Ltd.）在主压缩部分以10MPa的压缩压力对得自（3）的压片用颗粒进行压制，得到片剂，规格：150mg/片（以无水西他沙星计）。
对比例1
（1）将西他沙星（53.3g）和甘露醇（50g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种9 % （w/w）PVP（PVP-k30；BASF）的水溶液（90g）18min，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得活性组分的颗粒。
（2）用压片机（RT3L-14，Kikusui Seisakusyo Ltd.）在主压缩部分以10MPa的压缩压力对得自（1）的压片用颗粒进行压制，得到片剂，规格：50mg/片（以无水西他沙星计）。
对比例2
将碳酸氢钠、西他沙星、50g甘露醇分别制粒；将上述颗粒及聚乙烯吡咯烷酮混匀，压片，即得片剂，
（1）将西他沙星（53.3g）和甘露醇（50g）置于流化床造粒机（Multiplex MP-01/03;Powrex Corporation）中，以5g/min的速度向其喷洒一种9 %（w/w） PVP（PVP-k30；BASF）的水溶液（90g）18min，同时将进气温度控制在50℃。在喷洒后，将进气温度调节到70℃，并且将所得颗粒进行干燥直至其温度变为40℃，从而获得活性组分的颗粒。
（2）将（1）和碳酸氢钠（53.3g）置于double corn混合器（容积2L；Yashima Chemical Engineering Co., Ltd）中，并将其在55rpm混合3分钟，得到压片所需的颗粒。
（3）用压片机（RT3L-14，Kikusui Seisakusyo Ltd.）在主压缩部分以10MPa的压缩压力对得自（2）的压片用颗粒进行压制，得到片剂，规格：50mg/片（以无水西他沙星计）。
试验例1 溶出度试验
根据中国药典2010版溶出度测定方法第二法（桨法），取实施例6所制备的片剂和对比例1的片剂，分别以0.1mol/L盐酸溶液1000mL为溶出介质，在转速为50rpm下，对药物溶出速率进行评估。
在溶出开始后的第2、5、10、15、20、25和30分钟从溶出液中取样在295nm下测定吸收度。用单独制备的在吸收度和药物浓度之间表现出相关性的标准曲线确定样品中西他沙星的浓度。绘制曲线图，结果如图1和图2所示。
由图1和图2可知，在30min内，本发明实施例6的片剂的溶出速度显著高于对比例1。
试验例2 狗体内血药浓度的测定
将实施例6所制备的片剂和对比例2的片剂各2片给禁食了一天的雄性比格犬（1-2岁，每组6只）进行口服给药。在给药后第15、30、45、60、120、180、300分钟从每只比格犬的前肢血管上采集血样（2mL）。将样品离心的血浆，然后用HPLC进行分析。结果如图3所示。
如图3所示，本发明实施例6的片剂在短时间内迅速得到Cmax，且生物利用度明显高于对比例2的片剂。
试验例3 影响因素实验
在上市药品包装条件下，将样品在高温（60℃）、强光（45001x）、高湿（92.5%RH）条件下考察5、10d，对其性状、含量及有关物质等指标进行考察，各项指标均符合规定。测定结果见表1。
表1 影响因素试验结果
实验结果表明，本发明实施例6所得片剂在各条件下放置10天，性状无明显变化，有关物质增加不明显，溶出度无明显变化。
Claims (5)
1.一种含有西他沙星的药物组合物，其特征在于包含以下组分：
(a)40-150重量份的西他沙星；
(b)5-95重量份水溶性的糖；
(c)粘合剂；
(d)无机碱，无机碱选自碳酸钠或碳酸氢钠，无机碱与西他沙星的重量比为2∶1-1∶2，所述无机碱用羟丙基甲基纤维素包衣，无机碱与羟丙基甲基纤维素的重量比为1∶0.02-0.07。
2.根据权利要求1所述的一种含有西他沙星的药物组合物，其特征在于所述的粘合剂选自聚乙烯比咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种含有西他沙星的药物组合物，其特征在于所述的水溶性的糖选自甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、山梨醇、乳糖中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种含有西他沙星的药物组合物，其特征在于所述无机碱与西他沙星的重量比为1∶1。
5.根据权利要求1所述的一种含有西他沙星的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成片剂，其中片剂的制备方法为：
1)将无机碱制粒后，用羟丙基甲基纤维素包衣，得到无机碱的羟丙基甲基纤维素包衣颗粒；
2)将西他沙星和水溶性的糖与粘合剂一起制粒；
3)将步骤1)和步骤2)所得的颗粒混匀，得到压片用颗粒；
4)用压片机对步骤3)的压片用颗粒压片，即得。
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