KR20160034348A - 무정형 다파글리플로진을 함유하는 제제 - Google Patents

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KR20160034348A
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록 스타릭
산드라 베르글레츠
제르네츠 그르마스
티자나 스타니크 루빈
록 그라헤크
루카 페테르넬
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산도즈 아게
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Abstract

본 발명은 제약 산업의 분야에 속하며, 1종 이상의 중합체 및 다파글리플로진을 포함하는 무정형 고체 분산체, 상기 고체 분산체를 포함하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 상기 방법에 의해 각각 수득가능한 고체 분산체 및 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 다파글리플로진을 포함하는 흡착물 및 상기 흡착물을 포함하는 제약 조성물뿐만 아니라, 그의 제조 방법을 언급한다. 마지막으로, 본 발명은 저혈당증과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 고체 분산체, 흡착물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

무정형 다파글리플로진을 함유하는 제제 {FORMULATIONS CONTAINING AMORPHOUS DAPAGLIFLOZIN}
본 발명은 제약 산업의 분야에 속하며, 무정형 다파글리플로진을, 특히 고체 분산체 및 흡착물 형태로 함유하는 제약 조성물, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 저혈당증과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은, 췌장이 충분한 인슐린을 생산하지 않기 때문에, 및/또는 세포가 생산되는 인슐린에 반응하지 않기 때문에, 개인이 높은 혈당을 갖는 대사성 질환의 한 군이다. 이러한 높은 혈당은 다뇨 (빈뇨), 다음증 (갈증 증가) 및 다식증 (허기 증가)의 전형적인 증상을 초래한다. 현재, 당뇨병의 3가지 유형, 제1형 당뇨병 (제1형), 제2형 당뇨병 (제2형), 및 임신성 당뇨병이 존재한다. 임신성 당뇨병은 높은 혈중 글루코스 수준이 생기는 임산부에서 발생한다. 제1형 당뇨병은 인슐린을 생산하는 신체의 부전으로부터 생기고, 따라서 인슐린 주사가 필요하다. 마지막으로, 제2형 당뇨병의 경우는, 신체가 인슐린의 효력에 저항하거나, 또는 정상 글루코스 수준을 유지하기에 충분한 인슐린을 생산하지 않는다. 당뇨병의 이들 3가지 유형 중에서, 제2형 당뇨병이 당뇨병의 가장 흔한 형태이고, 전세계적으로 1억7천1백만명이 넘는 사람들이 이를 앓고 있다.
나트륨-글루코스 수송 단백질의 아형 2 (SGLT2)는 주로 신장 근위 세뇨관에서 발현되는 것으로 알려져 있다. 추가로, 이들 단백질은 신장에서 글루코스 재흡수의 90% 이상을 담당하는 주요 수송체인 것으로 추정된다.
활성 제약 성분 (API) 다파글리플로진은 SGLT2를 억제하는 것으로 보고되어 있다. 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb) (BMS) 및 아스트라제네카(AstraZeneca)는 경구 활성 나트륨 글루코스 공수송체 유형 2 (SGLT-2) 억제제인 다파글리플로진 프로판디올 (포르시가(Forxiga) 또는 BMS-512148로도 지정됨)을 개발하고 출시하였다. 이 제품은 인슐린을 포함한 다른 글루코스-강하 의약품과 조합하여 식이 요법과 운동에 대한 보조약으로서, 또는 메트포르민 불내성 환자에서의 단독 요법으로서, 제2형 당뇨병의 1일-1회 치료를 위해 유럽에서 명시되어 있다. 또한, 다른 적응증 (예컨대 제1형 당뇨병, 및 고혈당증을 초래하는 다른 병태)을 위한 개발이 계속 진행 중이다.
또한, 화합물은 이하에 도시된, "(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)메틸]페닐]-6-(히드록시메틸)옥산-3,4,5-트리올"로서, 또는 "(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤조일)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올"로서 지명되었다.
Figure pct00001
과거에, 다파글리플로진을 합성하고 그의 제약 제제를 제조하려는 다양한 시도가 있었다. 예를 들어, 다파글리플로진의 합성은 WO 03/099836 A1에 기재되어 있다.
WO 2008/002824는 (1S)-1,5-안히드로-1-C-(3-((페닐)메틸)페닐)-D-글루시톨 유도체의 결정질 형태 및 용매화물 및 이들과 아미노산의 복합체에 관한 것이다. 특히, 이는, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수화물 형태의 다파글리플로진의 유리산 다형체 결정 구조를 개시한다. WO 2008/116179는 결정질 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물을 포함하는 제약 제제를 언급한다. WO 2012/163546은 포접체 (inclusion body) 형태인, 다파글리플로진 및 시클로덱스트린을 포함하는 제약 조성물을 개시한다. 결정질 다파글리플로진 수화물 및 그의 수득 방법은 WO 2013/079501에 개시되어 있다.
브리스톨-마이어스 스큅 (BMS) 및 아스트라제네카는 또한 제2형 당뇨병을 위한 다파글리플로진 및 메트포르민의 고정 용량 조합물을 개발하고 있다. 예를 들어, WO 2011/060256은 다파글리플로진 및 메트포르민을 함유하는 이중층 정제를 개시한다. WO 2011/060290은 다파글리플로진 및 메트포르민의 조합물을 포함하는 즉시 방출 제제의 제조 방법을 개시한다.
WO 03/000238은 용매를 급속히 제거함으로써 형성된 저-용해도 약물의 흡착물에 관한 것이다. WO 2009/080698은 난용성 API와 제약상 허용되는 고체 지지체의 조합물을 언급한다. US 2012/0088774 (WO 2010/115886으로도 공개됨)는 미립자 및/또는 다공질 기재와 회합된 물에 실제로 불용성인 활성 제약 성분 (API)을 언급하며, 여기서 API는 고체 지지체 상에 흡착된다.
비록 다파글리플로진의 몇몇 고체 형태가 관련 기술분야에 공지되어 있긴 하지만, 생체이용률, 환자간 가변성, 및 안전성과 관련하여 양호한 또는 심지어 최적 형태를 밝혀내는 것은, 특히 화합물이 많은 다형체 형태를 형성하는 경우, 상당한 도전과제로 남는다. 다파글리플로진의 모든 고체 형태가 안정성, 유동 특성, 압축성, 용해율(dissolution rate)과 관련하여 동등하게 적합한 것은 아니다. 예를 들어, 무정형 형태는 결정화를 회피하는 방식으로, 열 에너지 또는 용매의 제거에 의해 고체화된 액체로서 생각될 수 있다. 무정형 형태는 제약 과학자에 의해 활용될 수 있는, 상이한 용해도, 안정성, 및 기계적 거동을 가질 수 있다. 그러나, 비록 무정형 형태가 때때로 결정질 형태보다 더 양호한 가용성이긴 하지만, 이들은 종종 물의 활성 및/또는 안정성의 이유 때문에 바람직한 형태는 아니다.
따라서 생체이용률, 환자간 가변성, 및 안전성과 관련하여 양호한 또는 심지어 최적 형태를 밝혀내는 것뿐만 아니라, 양호한 또는 심지어 최적 제제를 제공하는 것도 상당한 도전과제로 남는다. 이런 이유로, 다파글리플로진을 함유하는 제제의 상기-기재된 방법 및 제조에도 불구하고, 특히 개선된 용해 프로파일, 개선된 함량 균일성, 및/또는 개선된 가공성과 관련하여, 상기 제약 활성 성분 (API)을 함유하는 개선된 조성물에 대한 필요성 및 따라서 본 발명의 목적이 존재한다. 추가로, 만족스러운 (저장) 안정성을 나타내는 상기 API를 포함하는 제약 조성물이 필요함과 동시에, 예를 들어 필요한 유리체(educt) 또는, 제조에 필요한 (기계적) 장치와 관련하여, 예를 들어 시간 또는 노력의 면에서, 상기 조성물의 제조 방법이 개선될 필요가 있다. 따라서, 또한, 상기 제제의 개선된 제조 방법이 필요하다.
본 발명의 목적은 저장 시에 개선된 화학 안정성을 나타내는 다파글리플로진을 포함하는 제약 조성물을 밝혀내는 것이었다. 본 발명의 추가의 목적은, 특히 제제화 공정 동안에 일어나는, 임의의 다른 고체 상태 형태로의 바람직하지 않은 전환을 피하면서, API에 대한 규정된 고체 상태 특성을 갖는, 다파글리플로진을 포함하는 제약 조성물을 밝혀내는 것이었다. 본 발명의 추가의 목적은, 특히 열대 국가에 전형적인 조건에서 장기간 저장 후에, 개선된 붕해 특성을 갖는, 다파글리플로진을 포함하는 제약 조성물을 밝혀내는 것이었다. 본 발명의 추가의 목적은, 높은 수증기 투과율을 갖는 포장 재료에서 저장에 적합한, 다파글리플로진을 포함하는 제약 조성물을 밝혀내는 것이었다.
본 발명의 하기 기재로부터 분명해질, 이들 목적뿐만 아니라 다른 것들은, 독립 청구항의 주제에 의해 달성된다. 본 발명의 바람직한 실시양태 일부는 종속 청구항의 주제에 의해 정의된다.
본 발명은 하기 측면, 주제 및 바람직한 실시양태를 제공하며, 이는 각각 단독으로 또는 조합되어 취해져, 본 발명의 목적을 해결하는데 기여한다.
본 발명은 하기 항목을 언급한다.
(1) 1종 이상의 적합한 중합체 및 하기 화학식 1의 다파글리플로진 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤조일)페닐]-6-(히드록시메틸)-테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올)의 무정형 고체 분산체.
<화학식 1>
Figure pct00002
본 발명에 따르면, 용어 "적합한 중합체"는 다파글리플로진과의 무정형 고체 분산체를 형성하기에 적합한 중합체를 의미한다.
바람직한 실시양태에서, 고체 분산체는 고용체이다.
(2) 항목 1에 있어서, 실질적으로 균질한 고체 분산체.
(3) 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 1종 이상의 중합체가 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리아크릴산 (PAA), 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 코포비돈, 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (AQOAT), 폴리아크릴레이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 고체 분산체.
바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 중합체는 바람직하게는 PVP, PVA, HPC 및 HPMC로 이루어진 군으로부터 선택된다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 중합체는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 및 폴리비닐 알콜 (PVA)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서 이 실시양태는 하기 화학식 1의 다파글리플로진 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤조일)페닐]-6-(히드록시메틸)-테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올), 및 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리아크릴산 (PAA), 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 코포비돈, 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (AQOAT), 폴리아크릴레이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 중합체의 무정형 고체 분산체에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure pct00003
(4) 항목 1 내지 항목 3 중 어느 한 항목에 있어서, 다파글리플로진 및 1종 이상의 중합체의 중량비가 1:10 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 1:10인 고체 분산체.
더욱 바람직한 실시양태에서, 다파글리플로진 및 1종 이상의 중합체의 중량비는 약 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 또는 1:5이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 다파글리플로진 및 1종 이상의 중합체의 중량비는 약 1:2이다.
(5) 항목 1 내지 항목 4 중 어느 한 항목에 있어서, 다파글리플로진이 저장 시에, 임의로 응력 조건 하에, 예를 들어 40℃ 및 75% 습도에서 저장 시에, 무정형 상태로 안정한 것인 고체 분산체.
(6) 항목 1 내지 항목 5 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 다파글리플로진 및 상기 중합체가 포접 복합체를 형성하지 않고, 특히 상기 중합체가 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체, 예컨대 치환 시클로덱스트린이 아니고, 특히 상기 다파글리플로진 및 상기 중합체가 다파글리플로진-시클로덱스트린 포접 복합체 또는 다파글리플로진-시클로덱스트린 유도체 포접 복합체를 형성하지 않는 것인 고체 분산체.
(7) 항목 1 내지 항목 6 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 중합체가 10개 초과, 100개 초과, 또는 1,000개 초과의 단량체 단위를 갖는 중합체 쇄를 포함하는 것인 고체 분산체.
(8) 항목 1 내지 항목 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 중합체가 시클릭 중합체가 아니고/거나 선형 또는 분지형 중합체인 고체 분산체. 바람직하게는, 상기 중합체는 시클릭 중합체가 아니다. 또한, 바람직하게는, 상기 중합체는 선형 중합체이다. 또한, 바람직하게는, 상기 중합체는 분지형 중합체이다.
(9) 항목 1 내지 항목 6 중 어느 한 항목에 있어서, 다파글리플로진이 그의 유리 형태로 존재하고, 특히, 다파글리플로진이 용매화물, 수화물 또는 염 형태로 존재하지 않는 것인 고체 분산체. 본 발명의 의미 내에서 용어 "유리 형태"는 다파글리플로진이 그의 순수한 형태로 존재하며, 예를 들어 다파글리플로진의 어떤 용매화물 또는 수화물도 존재하지 않음을 나타낸다. 바람직하게는, 다파글리플로진은 그의 프로필렌 글리콜 수화물 형태 (특히, WO 2008/002824의 표 1에 정의된 바와 같은 (S)-PG (형태 SC-3) Ia)가 아니다.
(10) 항목 1 내지 항목 9 중 어느 한 항목에 있어서, 고체 분산체가 다파글리플로진의 결정질 부분을 함유하지 않고, 특히 어떤 결정질 다파글리플로진 부분도 X선 분말 회절 측정에 의해 검출될 수 없는 것인 고체 분산체. 바람직하게는, 고체 분산체는 WO 2008/002824에 정의된 결정 구조를 포함한, 다파글리플로진의 결정 구조를 함유하지 않는다.
(11) 항목 1 내지 항목 10 중 어느 한 항목에 있어서, 과립 형태인 고체 분산체. 환언하면, 과립은 상기 고체 분산체를 포함한다.
본 발명에 따르면, 용어 "과립"은 물질의 작은 치밀 입자(compact particle) (예를 들어, 분말 형태 포함)를 의미한다.
(12) 항목 11에 있어서, 과립이 담체를 포함하는 것인 고체 분산체. 환언하면, 과립은 고체 분산체를 갖는 담체 입자를 포함하거나 또는 그로 이루어지며, 여기서 고체 분산체는 담체 입자의 표면 상에 및 담체 입자들 사이에 있을 수 있다.
(13) 항목 12에 있어서, 담체가 수불용성 중합체; 무기 염; 당, 예컨대 락토스; 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체; 전분; 당 알콜; 무기 산화물; 바람직하게는 셀룰로스, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀(Avicel)®; 및 당, 예컨대 락토스 (1수화물 또는 무수물)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 고체 분산체.
이러한 담체는 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 일부는 본원에 더 상세히 기재되어 있다.
(14) 항목 1 내지 항목 10 중 어느 한 항목에 있어서, 분말 형태인 고체 분산체.
바람직한 입자 크기 분포는 이하에 본원에 기재되어 있다.
(15) 항목 14에 있어서, 분말이 담체 입자를 포함하지 않고, 바람직하게는 분말이 항목 13에 정의된 바와 같은 담체 입자를 포함하지 않는 것인 고체 분산체.
(16) 항목 1 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 따른 고체 분산체 및 1종 이상의 제약 부형제를 포함하며, 여기서 상기 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 계면활성제, 습윤제, 필름-형성제 및 코팅 물질, 감미제, 향미제, 및 착색제, 예컨대 예시적 안료로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
(17) a) 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중 다파글리플로진 및 1종 이상의 적합한 중합체의 용액을 제공하는 단계이며, 여기서 용매 또는 용매 혼합물은 바람직하게는 물, 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C3-C6 케톤, 유기 에테르, 유기 에스테르 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 에탄올, 물, 아세톤, 이소프로판올 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계;
b) 임의로, 단계 (a)의 용액을 항목 13에 정의된 바와 같은 담체 입자 상에 분무 또는 분산시켜, 바람직하게는 저전단, 고전단 또는 유동층 과립화 공정 동안에 과립을 형성시키는 단계, 및
c) 용매를 증발시키는 단계이며, 여기서 증발 단계를 바람직하게는 유동층 건조, 분무 건조, 동결 건조 (동결건조(lyophilisation)), 진공 건조, 트레이 건조, 마이크로파 건조 또는 용매를 증발시키는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 수행하여, 고체 분산체를 생성시키는 단계
를 포함하는, 항목 1 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 정의된 바와 같은 고체 분산체를 제조하는 방법.
본원에 사용된 바와 같은 표현 "적합한 용매"는 다파글리플로진 및 1종 이상의 적합한 중합체를 (실질적으로 완전히) 용해시키는 것이 가능하지만, 담체 입자를 용해시키지 않거나, 적어도 완전히 용해시키는 것은 아닌, 용매 또는 용매 혼합물을 지칭한다.
바람직하게는, 적합한 중합체는 선형 수용성 중합체이고/거나, 용매 또는 용매 혼합물은 물, 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C3-C6 케톤, 유기 에테르, 유기 에스테르 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 에탄올, 물, 아세톤, 이소프로판올, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(18) a) 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중 하기 화학식 1의 다파글리플로진 및 임의로 1종 이상의 적합한 중합체의 용액을 제공하는 단계이며, 여기서 1종 이상의 중합체는 바람직하게는 항목 17에서와 같이 정의된 것인 단계;
<화학식 1>
Figure pct00004
b) 임의로, 단계 (a)의 용액을 항목 13에 정의된 바와 같은 담체 입자 상에 분무 또는 분산시켜, 바람직하게는 저전단, 고전단 또는 유동층 과립화 공정 동안에 과립을 형성시키는 단계,
c) 용매를 증발시키는 단계이며, 여기서 증발 단계를 바람직하게는 유동층 건조, 분무, 동결 건조 (동결건조), 진공 건조, 트레이 건조, 마이크로파 건조 또는 용매를 증발시키는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 수행하는 것인 단계; 및
d) 단계 b) 또는 c)의 수득된 조성물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계
를 포함하는, 다파글리플로진이 단지 무정형 다파글리플로진으로서 제약 조성물에 존재하는 것인 제약 조성물을 제조하는 방법.
용매 또는 용매 혼합물은 물, 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C3-C6 케톤, 유기 에테르, 유기 에스테르 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 물, 에탄올, 아세톤, 이소프로판올 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(19) a) 항목 17 또는 항목 18에 정의된 단계를 적용함으로써 본 발명의 고체 분산체를 제공하는 단계, 및
b) 단계 (a)의 상기 고체 분산체를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계
를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
그 다음에, 예를 들어 단계 (b)의 혼합물을 정제 코어로 압축하고 임의로 상기 정제 코어를 코팅함으로써, 제약 조성물을 사용하여 투여 형태를 제조할 수 있다.
(20) 항목 17 내지 항목 19에 따른 방법에 의해 수득가능하거나 또는 그에 의해 수득된 고체 분산체, 제약 조성물 또는 과립.
(21) API 다파글리플로진이 존재하는 유일한 API인, 항목 1 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 따른 고체 분산체 또는 항목 16에 따른 제약 조성물.
(22) 기재의 표면 상에 흡착된 하기 화학식 1의 다파글리플로진 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤조일)페닐]-6-(히드록시메틸)-테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올)을 포함하는 흡착물이며,
<화학식 1>
Figure pct00005
여기서 다파글리플로진은 실질적으로 무정형이고, 기재는
(a) 무기 산화물;
(b) 수불용성 무기 염;
(c) 수불용성 중합체; 및
(d) 활성탄
으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 흡착물.
(23) 항목 22에 있어서,
(i) 무기 산화물이 SiO2, TiO2, ZnO2, ZnO, Al2O3 및 제올라이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 무기 산화물이 SiO2, 및 CaCO3, Ca2(PO4)2이고
(ii) 수불용성 중합체가 가교된 폴리비닐 피롤리디논, 가교된 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 가교된 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌/폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리에틸렌/폴리비닐 피롤리디논 공중합체, 가교된 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 가교된 스티렌 디비닐 벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수불용성 중합체가 미세결정질 셀룰로스이고/거나,
(iii) 활성탄이 폴리이미드, 폴리아릴로니트릴, 페놀계 수지, 셀룰로스 아세테이트, 재생 셀룰로스, 및 레이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 흡착물.
(24) 항목 22 또는 항목 23에 있어서, 기재가 이산화규소, 예를 들어 콜로이드상 또는 발연(fumed) 이산화규소 또는 다공질 실리카, 및 셀룰로스, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 흡착물.
(25) 항목 22 내지 항목 24에 있어서, 다파글리플로진이 입자 형태가 아닌 것인 흡착물.
다파글리플로진 입자의 존재 (또는 부재)는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 라만 영상화(Raman imaging)에 의해 평가될 수 있다.
(26) 항목 22 내지 항목 25 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 다파글리플로진이 기재와 회합되는 것인 흡착물.
본 발명에 따른 기재는 미립자 및/또는 다공질 기재일 수 있고, 이는 이 기재가 API가 흡착될 수 있는 외부 및/또는 내부 표면을 가짐을 의미한다. 이는 기재가 세공을 갖는 경우, 이들 세공이 다파글리플로진에 의해 채워짐을 의미한다. 더욱이, 본 발명에 따른 기재는 API의 흡착 동안에 및 후에 그의 형태학을 변화시키지 않으며 (적어도 본질적으로 변화시키지 않으며), 즉 흡착물의 물리적 형상 및 외부 구조는 기재 단독의 물리적 형상 및 외부 구조에 상응한다 (적어도 본질적으로 상응한다).
바람직한 흡착물 및 바람직한 미립자 및/또는 다공질 기재는 본원에 기재되어 있다. 다공도는 DIN EN 623-2에 따라 측정될 수 있고, 여기서 다공도는 바람직하게는 적어도 20%, 30%, 40%, 50% 또는 60%이다. 또한, 바람직하게는, 다공도는 10-70%, 더욱 바람직하게는 20-70%, 훨씬 더욱 바람직하게는 30-70% 또는 40-70%의 범위이다.
(27) 항목 22 내지 항목 26 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 다파글리플로진이 그의 유리 형태로 존재하고, 특히, 다파글리플로진이 용매화물, 수화물 또는 염 형태로 존재하지 않는 것인 흡착물.
(28) 항목 22 내지 항목 27에 있어서, 예를 들어 X선 분말 회절 측정시 측정가능한 바와 같은, 다파글리플로진의 결정질 부분의 상당한 양을 함유하지 않는, 바람직하게는 상기 결정질 부분의 주목할 만한 양을 함유하지 않는 흡착물.
(29) 항목 22 내지 항목 28에 있어서, 흡착물 중 다파글리플로진의 양이 0.01 내지 40 중량%의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 30 중량%의 범위, 훨씬 더 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 범위 (각각 전체 흡착물에 대한 중량% 단위)인 흡착물.
(30) a) 용매 또는 용매 혼합물 중 하기 화학식 1의 다파글리플로진의 용액을 기재와 합하는 단계이며, 여기서 용매 또는 용매 혼합물은 임의로 할로겐화 탄화수소, C5-C9 탄화수소, C1-C4 알콜, C3-C6 케톤, 유기 에테르, 유기 에스테르 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계;
<화학식 1>
Figure pct00006
b) 용매 또는 용매 혼합물을 감압 하에 제거하여 (또는 증발시켜) 흡착물을 형성시키는 단계
를 포함하는, 항목 22 내지 항목 29 중 어느 한 항목에 따른 흡착물을 제조하는 방법.
용매의 너무 신속한 증발은, 예를 들어, 기재 상에 흡착되지 않을 API의 공침전물의 형성을 야기한다.
(31) a) 항목 30의 방법에 의해 제조된 흡착물과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제의 혼합물을 제공하는 단계;
b) 임의로, 단계 a)에서 수득된 혼합물을 미세-밀링(fine-milling)하고/거나 체질하는 단계;
c) 단계 a) 또는 b)의 혼합물을 건조 제제화에 의해 제약 조성물로 제제화하는 단계
를 포함하는, 항목 22 내지 항목 29 중 어느 한 항목에 따른 흡착물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법.
(32) 항목 22 내지 항목 29 중 어느 한 항목에 따르거나 또는 항목 30에 따른 방법에 의해 수득가능한 흡착물, 및 예를 들어 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물.
(33) 항목 32에 있어서, 제약 조성물 중 흡착물의 양이 1 내지 95 중량%의 범위, 바람직하게는 5 내지 90 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 10 내지 70 중량%의 범위, 훨씬 더 바람직하게는 20 내지 50 중량%의 범위 (각각 전체 제약 조성물에 대한 중량%로)인 제약 조성물.
(34) 항목 16, 항목 20, 항목 21, 항목 32 및 항목 33 중 어느 한 항목에 있어서, 제약 조성물이 투여 형태, 바람직하게는 압축된 투여 형태, 보다 바람직하게는 정제, 훨씬 더 바람직하게는 즉시 방출 정제이고/거나, 다파글리플로진이 단지 무정형 다파글리플로진으로서 제약 조성물에 존재하는 것인 제약 조성물.
(35) 항목 16, 항목 20, 항목 21 및 항목 32 내지 항목 34 중 어느 한 항목에 있어서, 쾨펜-가이거(Koeppen-Geiger) 기후 분류에 따른 Af 또는 Am 기후, 바람직하게는 Af 기후를 갖는 지역에 있는 국가의 환자에게 투여되는 제약 조성물.
(36) 항목 16, 항목 20, 항목 21 및 항목 32 내지 항목 35 중 어느 한 항목에 있어서, 표준 DIN 53122-1에 따라 측정 시에 0.4 g m-2 d-1 이상의 수증기 투과율을 갖는 포장 재료에 포장되며, 상기 포장 재료는 바람직하게는 폴리프로필렌, 폴리비닐리덴클로라이드 및/또는 폴리비닐클로라이드로부터 제조되고, Al-Al 가압식 포장-블리스터(push through packaging-blister)인 제약 조성물.
(37) 항목 16, 항목 20, 항목 21 및 항목 32 내지 항목 36 중 어느 한 항목에 있어서, N개의 정제를 함유하는 블리스터와 같은 포장 재료에 포장된 상기 제약 조성물의, 바람직하게는 표 2의 범례에 의해 정의된 바와 같은 허용치 (AV)의 면에서 명시된 함량 균일성이 15 미만, 바람직하게는 10 미만인 제약 조성물.
(38) 항목 16, 항목 20, 항목 21 및 항목 32 내지 항목 37 중 어느 한 항목에 있어서, 용해 시험을 수행하는 경우에, 5분의 시점에서 다파글리플로진의 80% 초과, 바람직하게는 85% 초과가 용해되며, 여기서 용해 시험은 하기 파라미터: 500 ml의 용해 매질 0.1 M HCl, 50 rpm에서 장치 2, 피크 용기, 37℃를 적용함으로써 수행되는 것인 제약 조성물.
(39) 항목 1 내지 항목 16, 항목 20 내지 항목 29 및 항목 32 내지 항목 38 중 어느 한 항목에 있어서, 임의로 쾨펜-가이거 기후 분류에 따른 Af 또는 Am 기후를 갖는 지역에 있는 국가의 환자에서, 저혈당증, 바람직하게는 제II형 당뇨병과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한, 고체 분산체, 흡착물 또는 제약 조성물.
정의
용어 "포함하는"이 본 기재 및 청구범위에 사용되는 경우, 이는 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "로 이루어진"은 용어 "포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 간주된다. 이하에 기가 적어도 특정 수의 실시양태를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 이는 또한 임의로 이들 실시양태로만 이루어진 기를 개시하는 것으로 이해된다.
부정관사 또는 정관사가 사용되는 경우 (단수 명사, 예를 들어 "a" 또는 "an", "the"를 지칭할 때), 이는 뭔가 다른 것이 구체적으로 언급되지 않는 한 복수개의 그 명사를 포함한다.
본 발명의 맥락에서 용어 "약" 또는 "실질적으로"는 통상의 기술자가 해당 특질의 기술적 효과를 여전히 보장하는 것으로 이해할 정확도의 간격을 나타낸다. 용어 전형적으로는 ±10%, 바람직하게는 ±5%의 명시된 수치로부터의 편차를 나타낸다.
더욱이, 본 기재 및 청구범위에서 용어 1차, 2차, 및 3차 등은, 유사한 요소들을 구별하기 위해 사용되며 반드시 순차적 또는 연대적 순서를 기재하기 위해 사용되는 것은 아니다. 그렇게 사용된 용어는 적절한 상황 하에 상호교환가능한 것이며 본원에 기재된 본 발명의 실시양태는 본원에 기재되거나 예시된 다른 순서로 조작가능한 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "경구 고체 투여 형태"는 각각 하나 이상의 활성 물질의 1회 용량을 함유하는 경구 투여를 위한 고체 제제 (예를 들어 정제)를 나타낸다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "용해율"은, 다파글리플로진-함유 조성물을 피크 용기에서, 500 ml의 0.1 M HCl 용액의 용해 매질로 50 rpm의 교반 속도 및 37℃의 시험 온도로 USP 2 장치를 사용하는 용해 조건에 적용하는 경우, 규정된 수의 분(minute) 후 용해되는 제약 조성물 중의 다파글리플로진의 백분율 (중량%)에 관한 것이다. 대안으로, 명시된 경우, pH 6.8에서 500 ml의 인산염 완충제의 용해 매질을 사용하였다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "무정형 다파글리플로진"은 다파글리플로진이 실질적으로 무정형 상태로 본 발명의 조성물 (예를 들어 고체 분산체, 흡착물 또는 제약 조성물)에 존재함을 나타낸다. "실질적으로" 무정형은 고용체에, 흡착물 상에 또는 제약 조성물에 존재하는 다파글리플로진의, 90%, 바람직하게는 95% 또는 97%, 보다 바람직하게는 모두가 무정형임을 나타낸다. 환언하면, "무정형" 다파글리플로진 조성물은, 예를 들어 X선 분말 회절 분석시 측정가능한 바와 같은 다파글리플로진의 결정질 부분의 상당한 양을 함유하지 않는, 바람직하게는 상기 결정질 부분의 주목할 만한 양을 함유하지 않는 다파글리플로진-함유 조성물을 나타낸다. 본 발명의 따른 다파글리플로진-함유 조성물이 단지 무정형 다파글리플로진을 포함하는지의 여부를 평가하기 위해, 다파글리플로진-함유 조성물의 X선 분말 회절 패턴을 위약-조성물, 즉 다파글리플로진이 없는 조성물의 X선 분말 회절 패턴과 비교한다. 다파글리플로진-함유 조성물 및 위약-조성물 각각의 패턴이 서로 상응하는 경우, 다파글리플로진은 단지 무정형 형태로 존재한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "고체 분산체" (또는 "고용체")는, 다파글리플로진의 대부분, 바람직하게는 고체 분산체의 다파글리플로진의 90%, 95% 또는 모두가 고체 중합체 매트릭스에 균질하게 분자상으로 분산되어 있는 상태를 나타낸다. API 다파글리플로진은 중합체 및 API의 포접 복합체 형태로 존재하지 않는다. 따라서, 매트릭스에 적합하고 매트릭스에 사용되는 중합체는 다파글리플로진이 포획되는 분자 공동을 제공하지 않는 중합체이다. 이는 API가 이러한 공동을 제공하는 중합체의 분자 공동에 포획되거나 삽입되는 API-중합체-복합체와 대조적이다.
이런 이유로, 본 발명의 맥락에서, 용어 "고체 분산체", 바람직하게는 고용체는 API (활성 제약 성분) 및 중합체 분자가 균일하게 그러나 불규칙적으로 무질서한 방식으로 분산되어 있는 분자 분산체에 관한 것이다. 환언하면, 고체 분산체에서, 두 성분 (중합체 및 API)은 균질성 1-상 시스템을 형성하며, 여기서 고체 분산체 중 API의 입자 크기는 그의 분자 크기로 감소된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 분산체에서 API와 중합체 사이의 어떤 화학 결합도 검출될 수 없다. 이러한 고체 분산체, 바람직하게는 고용체에 도달하기 위해, 상당한 양의 API (본 발명의 맥락에서 API는 다파글리플로진이다)를 상기 고체 분산체의 제조 동안 적어도 한번에 적합한 용매에 용해시킬 필요가 있다. 이러한 전제조건이 만족되는 경우에만, 본 발명의 의미 내에서 고체 분산체가 발생될 수 있다. API의 "상당한 양"은 API의 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상이 적합한 용매에 용해되어 있음을 의미한다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 전체 API는 고체 분산체를 제조하는 경우 용해된다.
고체 분산체의 물리적 성질을 특성화하기 위해, 열 분석과 같은 기법 (예컨대, 냉각 곡선, 해동 융해(thaw melt), 열현미경법(thermo microscopy) 및 DTA 방법), X선 회절, 현미경법, 분광법, 용해율, 및 열역학적 방법을 사용할 수 있다. 또한, 필요하다면, 고체 분산체 시스템의 완전한 상황을 수득하기 위해, 상기 열거된 방법 중 둘 (또는 심지어 그 초과)을 사용하는 것이 가능하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 고체 분산체는 고용체이다.
본 발명의 고체 분산체에 반해서, 용어 "포접 복합체"는 시클릭 중합체 공동 내에 API 분자의 정연한 배열을 나타낸다. 포접 복합체에서, 본질적으로 시클릭 중합체:API 분자의 1:1 비는 API 분자와 시클릭 중합체 사이의 검출가능한 화학 결합과 함께 존재한다. 이는 본 발명에 따른 고체 분산체와 대조적이며, 여기서 중합체의 양은 API의 양보다 훨씬 더 많다.
본원에 사용된 바와 같은 표현 "흡착물"은, API가 미립자 기재의 내부 및/또는 외부 표면 상에, 바람직하게는 균등하게, 및 바람직하게는 균질하게 분포됨을 구체화한다. 담체 또는 기재의 표면 상의 API의 분포 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스 내에)는 예를 들면 라만 영상화에 의해 분석될 수 있다. 본 발명의 API는 바람직하게는 층 내에 담체 (예컨대 미세결정질 셀룰로스)와의 복합물 내에 균질하게 분포되며, 이 층은 바람직하게는 약 1 μm 내지 50 μm의 두께를 갖거나, 예를 들면 예를 들어 미세결정질 셀룰로스의 경우에 약 5 μm 내지 15 μm의 두께를 갖는다.
본 발명의 의미 내에서, 표현 "기재의 표면 상에 흡착된"은 API (본원에서, 다파글리플로진)가 적합한 기재의 내부 및/또는 외부 표면 상에 침착되며, 여기서 API는 그의 유리 형태이고, 어떤 API 입자도 기재 상에 형성되지 않음을 나타낸다. 추가로, API는 용매화물, 수화물 또는 염 형태로 존재하지 않는다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "기재"는 다파글리플로진 용액이 적용될 수 있는 고체 지지체를 지칭한다. 적용은 예를 들면 바람직하게는 용매 또는 용매 혼합물을 서서히 제거하고/거나 증발시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "화학 안정성"은 다파글리플로진으로부터 유래된 모든 분해 생성물의 합계가 규정된 조건에서 저장 후 다파글리플로진의 총량의 2 퍼센트 미만, 바람직하게는 0.5% 미만임을 의미한다. 분해 생성물의 분석 및 검출은 HPLC에 의해 수행된다. 용어 "화학 안정성"은 또한 "다형체 안정성"을 의미할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "다형체 안정성"은 다파글리플로진이 XRPD에 의해 측정된 바와 같이, 결정질 형태로 전환되지 않음을 의미한다.
다파글리플로진 또는 무정형 다파글리플로진의 다른 다형체 형태의 검출은 XRPD 측정에 의해 행해질 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 무정형 다파글리플로진의 존재는 XRPD에 의해 측정된다. 소정의 샘플의 (또는 샘플에서) 결정질 입자의 부재는 샘플 XRD를 적용하고 샘플을 위약과 비교함으로써 측정될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "응력 조건 하에 저장"은 샘플을 개방 분위기에서 승온 40℃ 및 65% 상대 습도의 높은 습도 조건에 21일 (1개월 또는 3개월 이하) 동안 노출시켰음을 의미한다. 초기 상태와 비교된 응력 조건 하에 저장 시 분해 생성물(들)의 증가를 평가하여 안정성 특성을 측정하였다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "가속화 조건 하에 저장"은 샘플을 ICH 지침에 따라서 비투과성 용기에서 승온 40℃ 및 75% 상대 습도의 높은 습도 조건에, 3개월 이하의 기간 동안 노출시켰음을 의미한다. 초기 상태와 비교된 가속화 조건 하에 저장 시 분해 생성물(들)의 증가를 평가하여 안정성 특성을 측정하였다.
쾨펜-가이거 분류는 가장 널리 사용되는 기후 분류 시스템 중 하나이다. 이는 특정 지역에서 평균 연간 및 월간 기온 및 강수량, 및 강수량의 계절적 변동을 조합한다. Af 기후를 갖는 지역에 있는 국가의 예는 몇가지 예를 들면 브라질, 인도네시아, 멕시코, 푸에르토리코, 자이르이다. Am 기후를 갖는 지역에 있는 국가의 예는 몇가지 예를 들면 브라질, 인도네시아, 멕시코, 쿠바, 미국, 자이르, 인도, 중국, 버마이다.
입자 크기 분포는 변위치, 예를 들어 D5%, D10%, D50%, D90%, D95% 및 D98%를 사용하여 기재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "입자 크기 분포"는 레이저 회절 방법 (예를 들어, 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer)에서)에 의해 측정된 바와 같이 동등한 구체 직경의 누적 부피 크기 분포를 의미한다. 입자 크기 분포의 측정 방법, 예를 들어 (혼합 또는 초음파를 사용함으로써) 비-용매에서 측정된 물질의 분산을 포함한 측정이 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본 발명의 맥락에서 "약간 흡습성"은 유럽 약전(European Pharmacopoeia) 7.0의 5.11.에 따른 환경 조건을 사용하고 흡습성 검정에 의해 시험한 경우 시험 물질이 2% 이하, 그러나 0.2% 이상의 질량 증가를 나타냄을 의미한다.
본 발명의 맥락에서 "비-흡습성"은 시험 물질이 유럽 약전 7.0의 5.11.에 따른 환경 조건을 사용하고 흡습성 검정에 의해 시험한 경우 0.2% 이하의 질량 증가를 나타냄을 의미한다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명의 의미 내에서 "담체"는 또한 본원에서 "담체의 입자" 또는 "담체 입자"로 지칭된다.
본 발명은 이제, 바람직한 실시양태 및 실시예에 의해 더 상세히 기재되지만, 이들은 단지 예시를 목적으로 제시되며 본 발명의 범주를 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
순수한 무정형 다파글리플로진은 낮은 유리 전이 온도 (약 40℃)를 갖는다. 추가로, 상기 다파글리플로진은 흡습성이며, 이는 상기 다파글리플로진이 80% 상대 공기 습도 (RH)에서 약 6%의 물을 흡수함을 의미한다. 1차 주기 동안에 수착 및 탈착은 이력 현상을 나타낸다. 탈착은 불완전하며, 약 3%의 물이 1차 주기 동안에 비가역적으로 흡수되며, 이는 분말에서 반고체로의 견지성(consistence)의 변화를 초래한다. 이들 특성, 즉 낮은 유리 전이 온도 및 흡습성은, 다파글리플로진의 가공성에 부정적인 영향을 미치며, 목적하는 치료 효과에 기여하는 다파글리플로진을 포함하는 제약 조성물의 중요한 특성, 예컨대 함량 균일성, 저장 안정성 또는 용해 프로파일에 부정적인 영향에 동조한다. 다파글리플로진, 예를 들어 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물의 다른 형태는, 그것이 80% RH에서 단지 약 0.8%의 물을 흡수하므로, 단지 약간 흡습성이다.
실시예 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 다파글리플로진을 그의 유리 형태로 함유하며 매우 양호한 용해 프로파일을 갖는 투여 형태를 제공하는 것은 예를 들면 다파글리플로진 용매화물, 예컨대 예를 들어 WO 2008/002824 또는 WO 2008/116179에 기재된 프로필렌 글리콜 용매화물 형태를 사용하는 경우보다 더 요구되고 있다.
놀랍게도 다파글리플로진이 본 발명에 따른 제약 제제, 특히 본 발명에 따른 고체 분산체 또는 흡착물을 포함하는 제약 조성물에 무정형 형태로 존재하는 것은 선행 기술의 제조 기법에 의해 수득된 제품과 비교된 경우, 예를 들어 가공성, 함량 균일성, (저장) 안정성, 및/또는 용해 프로파일과 관련하여 전반적인 개선된 성능을 제공할 수 있음이 밝혀졌다.
게다가, 놀랍게도, 다파글리플로진을 적합한 중합체와 함께 용매에 용해시키고 수득된 용액을 유동층 장치에서 순환 분말 상에 분무할 경우, 특히 비-활성 부형제 담체 (즉 활성 물질이 없는)를 사용하는 경우, 놀랍게도 통상의 선행 기술의 제조 기법과 비교하여 용해가 개선되었음이 밝혀졌다. 또한 놀랍게도, 다파글리플로진을 불활성 기재 상에 흡착물로서 제조하고 추후에 부형제와 블렌딩한 경우, 놀랍게도 용해가 개선되고 증가된 분말 취급 특성이 달성되었음이 밝혀졌다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 적합한 중합체 및 하기 화학식 1의 다파글리플로진 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤조일)페닐]-6-(히드록시메틸)-테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올)의 무정형 고체 분산체, 바람직하게는 고용체를 언급한다.
<화학식 1>
Figure pct00007
API 다파글리플로진은 매트릭스 중합체 및 API의 포접 복합체 형태로 존재하지 않는다. 따라서, 매트릭스에 사용되는 중합체는 다파글리플로진이 포획되는 분자 공동을 제공하지 않는 중합체이다. 이는 API가 이러한 공동을 제공하는 중합체의 분자 공동에 포획되거나 삽입되는 API-중합체 복합체와 대조적이다.
통상의 기술자에게 공지되어 있는 임의의 적합한 방법을 사용하여 적합한 중합체를 식별할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산체는 실질적으로 균질성이다.
고체 분산체에 존재하는 1종 이상의 적합한 중합체는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리아크릴산 (PAA), 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 코포비돈, 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (AQOAT), 폴리아크릴레이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 중합체는 바람직하게는 PVP, PVA, HPC 및 HPMC로 이루어진 군으로부터 선택된다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 중합체는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 및 폴리비닐 알콜 (PVA)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 고체 분산체의 추가 실시양태에서, 다파글리플로진 및 1종 이상의 중합체의 중량비는 1:10 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 1:10일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 다파글리플로진 및 1종 이상의 중합체의 중량비는 약 1:2이다. 두 성분의 중량비는 투여 형태의 최종 크기에 따라 달라진다.
바람직하게는, 상기 기재된 고체 분산체에 포함된 다파글리플로진은 저장 시에, 임의로 응력 및 가속화 조건 하에, 예를 들어 40℃ 및 75% 습도에서 1개월, 2개월 또는 3개월 동안 저장 시에, 무정형 상태로 안정하며, 여기서 HPLC에 의해 측정된 불순물의 합계는 0.10 미만 또는 심지어 0.05 미만이다.
본 발명에 따른 고체 분산체에서, 다파글리플로진 및 상기 개시된 적합한 중합체는 포접 복합체를 형성하지 않는 것이 더욱 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 상기 중합체는 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체, 예컨대 치환 시클로덱스트린이 아니고, 바람직하게는 상기 다파글리플로진 및 상기 중합체는 다파글리플로진-시클로덱스트린 포접 복합체 또는 다파글리플로진-시클로덱스트린 유도체 포접 복합체를 형성하지 않는다.
예를 들어, 본 발명에 따른 고체 분산체가 아닌 다파글리포진을 포함하는 포접 복합체 또는 다른 용액의 형성을 피함으로써, 그러나 오히려 본 발명에 따른 고체 분산체를 적용함으로써, 예를 들어 시간과 비용과 관련하여 개선된 방법에 이를 수 있다. 이는 부형제 및/또는 달리 필요할 공정 기법이 필수적이지 않기 때문이다. 추가로, 통상적으로 제조된 제약 투여 형태와 비교된 경우 개선된 용해 특성, 함량 균일성, 및 적절한 저장 특성, 예컨대 안정성을 나타내는 제약 조성물, 예를 들어 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 제조할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체를 제조하는데 사용되는 중합체는 10개 초과, 100개 초과, 또는 1,000개 초과의 단량체 단위를 갖는 중합체 쇄를 포함할 수 있다. 추가로, 중합체는 바람직하게는 50,000개 이하의 단량체 단위를 갖고/갖거나, 1,000 이상 또는 10,000 달톤 이상, 그러나 3,000,000 달톤 이하의 평균 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 상기 중합체는 시클릭 중합체가 아니고/거나 선형 또는 분지형 중합체이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산체를 제조하는데 사용되는 중합체는 10개, 100개, 또는 1,000개의 단량체 단위 내지 50,000개의 단량체 단위를 갖는 중합체 쇄를 포함한다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산체를 제조하는데 사용되는 중합체는 100개의 단량체 단위 내지 10,000개, 25,000개 또는 50,000개의 단량체 단위를 갖는 중합체 쇄를 포함한다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산체를 제조하는데 사용되는 중합체는 1,000, 10,000 또는 100,000 달톤 내지 3,000,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산체를 제조하는데 사용되는 중합체는 10,000 달톤 내지 250,000, 500,000, 1,000,000, 2,000,000 또는 3,000,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다.
본 발명에 따르면, 다파글리플로진은 고체 분산체로 바람직하게는 그의 유리 형태로 존재한다. 특히, 다파글리플로진은 용매화물, 수화물 또는 염 형태로 존재하지 않는다. 다파글리플로진은 또한 바람직하게는 본 발명의 고체 분산체를 제조하는데 그의 유리 형태로 사용된다. 다파글리플로진을 그의 유리 (순수한) 형태로 함유하는 것이 아니라, 예를 들어 다파글리플로진 및 프로필렌 글리콜 수화물을 함유하는 선행 기술의 제제와 대조적으로, 순수한 다파글리플로진 제제가 본원에 개시된다. 다파글리플로진을 그의 유리 형태로 사용함으로 인해 예를 들어 생산 단계의 수를 감소시킴으로써 예를 들어 생산 시간, 생산 수율, 및 비용에 관해서 생산 공정을 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 방법은 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 용매화물 수화물의 제조를 필요로 하지 않는다.
고체 분산체는 결정질 다파글리플로진과 회합될 수 있는 결정질 부분을 함유하지 않고, 특히 어떤 결정질 부분도 X선 분말 회절 측정에 의해 검출될 수 없으며, 즉 결정질 다파글리플로진에 할당될 수 있는 어떤 피크도 관찰되지 않는다는 점이 더욱 바람직하다. 다파글리플로진의 결정질 형태 및 그의 특징적 XRPD 피크는 예를 들어 WO 2008/002824로부터 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
추가 실시양태에서 또한, 고체 분산체를 본원에서 "담체의 입자" 또는 "담체 입자"로도 지칭되는 담체에 적용하는 것이 가능하다. 이러한 담체는 예를 들면 수불용성 중합체; 무기 염; 당; 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체; 전분; 당 알콜; 무기 산화물; 바람직하게는 셀룰로스, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀®; 및 당, 예컨대 락토스 (1수화물 또는 무수물)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 담체는 수불용성이다. 고체 분산체를 담체 입자에 적용하는 경우, 과립이 형성될 수 있다. 상기 입자의 바람직한 입자 크기 분포는 본원에서 다른 곳에 기재되어 있다. 바람직하게는, 고체 분산체를 본원에 기재된 바와 같이 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중 다파글리플로진과 1종 이상의 적합한 중합체의 용액을 상기 담체 입자에 분무 또는 분산시킴으로써 담체 입자 상에 적용한다. 상기 용액을 분무 또는 분산시킴으로써, 과립화 공정을 수행한다. 이러한 과립화 공정은 바람직하게는 저전단, 고전단 또는 유동층 과립화 공정이다.
따라서, 본 발명은 또한,
a) 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중 다파글리플로진 및 1종 이상의 적합한 중합체의 용액을 제공하는 단계이며, 여기서 용매 또는 용매 혼합물은 바람직하게는 물, 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C3-C6 케톤, 유기 에테르, 유기 에스테르 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 에탄올, 물, 아세톤, 이소프로판올 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계;
b) 임의로, 단계 (a)의 용액을 항목 13에 정의된 바와 같은 담체 입자 상에 분무 또는 분산시켜, 바람직하게는 저전단, 고전단 또는 유동층 과립화 공정 동안에 과립을 형성시키는 단계,
c) 용매를 증발 또는 제거하는 단계이며, 여기서 증발 단계를 바람직하게는 유동층 건조, 분무 건조, 동결 건조 (동결건조), 진공 건조, 트레이 건조, 마이크로파 건조 또는 용매를 증발시키는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 수행하여, 고체 분산체를 생성시키는 단계
를 포함하는, 본 발명에 따른 고체 분산체를 제조하는 방법을 언급한다.
상기 기재된 바와 같이, 단계 b)를 수행하는 경우, 과립이 수득된다. 단계 b)를 수행하지 않는다면 (이는 고체 분산체를 담체 입자 상에 적용하지 않음을 의미한다), 용매가 제거되어 (또는 증발되어), 결과적으로 분말이 생성된다.
본 발명은 또한,
a) 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중 하기 화학식 1의 다파글리플로진 및 임의로 1종 이상의 적합한 중합체의 용액을 제공하는 단계이며, 여기서 1종 이상의 중합체는 바람직하게는 상기 기재된 바와 같이 선택된 것인 단계;
<화학식 1>
Figure pct00008
b) 임의로, 단계 (a)의 용액을 항목 13에 정의된 바와 같은 담체 입자 상에 분무 또는 분산시켜, 바람직하게는 저전단, 고전단 또는 유동층 과립화 공정 동안에 과립을 형성시키는 단계,
c) 용매를 증발 또는 제거하는 단계이며, 여기서 증발 또는 제거 단계를 바람직하게는 유동층 건조, 분무 건조, 동결 건조 (동결건조), 진공 건조, 트레이 건조, 마이크로파 건조 또는 용매를 증발시키는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 수행하는 것인 단계; 및
d) 단계 b) 또는 c)의 수득된 조성물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계
를 포함하는, 다파글리플로진이 단지 무정형 다파글리플로진으로서 제약 조성물에 존재하는 것인 제약 조성물을 제조하는 방법을 언급한다.
바람직한 실시양태에서, 용매 증발 또는 제거 단계는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적합한 조건을 사용하여 유동층 건조기에서 수행된다.
용매의 증발은 부형제 (유동층 건조기) 상에서의 용액의 분무/분산과 동시에 또는 후속적으로 (먼저 용액을 고전단으로 부형제 상에 분산시킨 후에 유동층, 진공, 트레이 건조기, 마이크로파 등에서 용매를 건조 - 제거함으로써) 수행될 수 있다.
본원에서 언급되는 유동층 건조, 분무-, 동결-건조-, 진공 건조, 트레이 건조, 마이크로파-건조-, 및 블렌딩-방법은 통상의 기술자에게 주지되어 있고 따라서 적합한 지침에 따라 통상의 기술자에 의해 수행될 수 있는 방법이다.
분무-건조 방법은 예를 들어 유동층 과립화기, 예컨대 상부 분무(top spray) 과립화기 또는 분무 건조기에서 수행될 수 있다. 고전단 과립화는 예를 들어 고전단 과립화기, 예컨대 그랄(Gral) 10으로 수행될 수 있고, 유동층 과립화는 예를 들면 적합한 조건을 사용하여 글라트(Glatt) GPCG 유동층 과립화기에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 유동층 과립화는 하기 조건, 즉 유입 공기 온도: 30-80℃; 분무량(spray rate): 5-50 g/분을 사용하여 수행될 수 있다. 고전단 혼합은 하기 조건, 즉 혼합 속도: 200-500 RPM; 혼합 시간: 1-10분을 사용하여 수행될 수 있다.
적합한 용매 중 다파글리플로진과 1종 이상의 중합체의 용액을 제공하기 위해 (단계 a)), 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적합한 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 중합체를 적합한 용매 또는 용매 혼합물에 용해시킬 수 있고, 다파글리플로진을 또한 이러한 용매 또는 용매 혼합물에 용해시킨다. 또한, 이들 단계의 순서를 바꿀 수 있다.
용매 또는 용매 혼합물은 물, 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C3-C6 케톤, 유기 에테르, 유기 에스테르 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 에탄올, 물, 아세톤, 이소프로판올 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합한 중합체는 선형 수용성 중합체일 수 있고/거나, 용매 또는 용매 혼합물은 바람직하게는 물, 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C3-C6 케톤, 유기 에테르, 유기 에스테르 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 에탄올, 물, 아세톤, 이소프로판올, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
분무-건조-, 건조- 및 블렌딩-방법은 통상의 기술자에게 주지되어 있는 방법이며 적합한 공지된 지침, 예컨대 "제약 기술의 백과사전(Encyclopedia of pharmaceutical technology)"에 따라 통상의 기술자에 의해 수행될 수 있다.
추가 실시양태에서, 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적합한 열 용융(hot melt) 절차 (열 용융 압출)를 적용하여 고체 분산체를 제공하도록 할 수 있다: 다파글리플로진 및 1종 이상의 중합체를 함께 가열하고 혼합한다. 열 용융 절차는 통상의 기술자에게 공지되어 있고 예를 들면 하기 프로토콜에 따라 열 용융 압출기에서 수행될 수 있다: 중합체 및 API를 미리 혼합하고 압출기에 공급한다. 이 압출 기에서, 연화될 때까지 물질을 가열한 다음에 매트릭스를 통해 압출시킨다. 그 후에, 수득된 압출물을 냉각하고 초핑(chopping) 또는 밀링한다. 단계 a)에서 이러한 열 용융 압출 공정은 과립을 제조하는 경우뿐만 아니라, 본원에서 다른 곳에 기재된 바와 같이, 예를 들어 고체 분산체 또는 제약 조성물을 제조하는 경우에도 수행될 수 있음을 주목하여야 한다.
본 발명은 또한
a) 상기 정의된 단계를 적용함으로써 본 발명의 고체 분산체를 제공하는 단계, 및
b) 단계 (a)의 상기 고체 분산체를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계
를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 언급한다.
그 다음에, 예를 들어 단계 (b)의 혼합물을 정제 코어로 압축하고 임의로 상기 정제 코어를 코팅함으로써, 제약 조성물을 사용하여 투여 형태를 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 방법에 의해 수득가능한 고체 분산체, 과립 또는 제약 조성물을 언급한다. 바람직하게는, 제II형 당뇨병을 치료하는데 사용되는 것으로 공지된 어떤 추가의 API도 존재하지 않는다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 분산체, 과립, 또는 제약 조성물에서, 다파글리플로진은 존재하는 유일한 API이다. 따라서, 상기-기재된 방법의 단계 b)는 바람직하게는 제II형 당뇨병의 치료에 사용되는 것으로 공지된 추가의 제약 활성 성분, 예컨대 메트포르민의 부재 하에 수행되며, 보다 바람직하게는, 단계 b)는 임의의 추가의 API의 부재 하에 수행된다. 환언하면, 바람직한 실시양태에서, 다파글리플로진은 본 발명에 따른 고체 분산체, 과립, 흡착물, 및/또는 제약 조성물에 존재하는 유일한 API이다.
본 발명의 방법에 따라 수득되거나 수득가능한 과립, 제약 조성물 및 고체 분산체는 통상적인 방법에 따라 제조된 과립, 제약 조성물 및 고체 분산체의 각각의 특성 (예를 들어 함량 균일성)과 비교된 경우 개선된 특성, 예컨대 개선된 함량 균일성을 나타낸다. 함량 균일성은, 예를 들어 유럽 약전 (Ph. Eur.) 2.9.40에 따라, 통상의 기술자에게 공지되어 있는 임의의 적합한 방법에 따라 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 기재의 표면 상에 흡착된 하기 화학식 1의 다파글리플로진 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤조일)페닐]-6-(히드록시메틸)-테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올)을 포함하는 흡착물이며,
<화학식 1>
Figure pct00009
여기서 다파글리플로진은 실질적으로 무정형이고, 기재는
(a) 무기 산화물;
(b) 수불용성 무기 염;
(c) 수불용성 중합체; 및
(d) 활성탄
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 (a), (b) 및 (c)가 바람직한 것인 흡착물을 언급한다.
놀랍게도 본 발명에 따른 흡착물은 양호한 물 용해도 (약 1 mg/ml)를 갖는 API 다파글리플로진이 흡착물 형태인 경우 양호한 가공성을 나타내는 것을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 흡착물에서, 다파글리플로진은 입자 형태로 존재하지 않는다.
무기 산화물은 SiO2, TiO2, ZnO2, ZnO, Al2O3 및 제올라이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고/있거나, 여기서 수불용성 중합체는 가교된 폴리비닐 피롤리디논, 가교된 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 가교된 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌/폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리에틸렌/폴리비닐 피롤리디논 공중합체, 가교된 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 가교된 스티렌 디비닐 벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택되고/거나, 여기서 활성탄은 폴리이미드, 폴리아릴로니트릴, 페놀계 수지, 셀룰로스 아세테이트, 재생 셀룰로스, 및 레이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 기재는 이산화규소, 예를 들어 콜로이드상 또는 발연 이산화규소 또는 다공질 실리카; 공중합체, 예컨대 폴리에틸렌/폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리에틸렌/폴리비닐 피롤리디논 공중합체; 및 셀룰로스, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 다파글리플로진은 저장 시에, 임의로 응력 조건 하에 저장 시에, 무정형 상태로 안정하다. 안정성을 측정하는데 적합한 시험은 본 발명의 고체 분산체에 관하여 본원에 다른 곳에서 기재되어 있다.
흡착물에서, 상기 다파글리플로진은 기재와 회합될 수 있고, 본질적으로 전체의 API, 바람직하게는 모든 API가, 무정형 형태로 존재한다.
또한, 기재는 높은 BET-표면적을 갖는 것이 바람직하다. 통상의 기술자는 각각의 기재가 가질 수 있는 BET-표면적을 각각 기준으로 하여 BET-표면적이 "높은"이 무엇인지를 안다. 예를 들면, BET-표면적은 1 ㎡/g 이상, 바람직하게는 1 내지 1000 ㎡/g의 범위이다. 기재의 BET-표면적의 측정은 논문 [J. Am. Chem. Soc. 60, 309 (1938)]에 기재된 바와 같은 방법에 따라 수행될 수 있다. 게다가, 정의된 BET-표면을 갖는 기재는 이하에 정의된 바와 같은 다공성을 가질 수 있다. 예를 들면, 기재의 다공도는 20%, 30%, 40%, 50% 또는 60% 이상일 수 있다. 또한, 다공도는 10-70%, 또는 20-70%, 또는 30-70% 또는 40-70%의 범위일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "다공도"는 개방 세공 다공도를 지칭하며, 이는 상기 언급된 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 기재의 개방 세공은 전형적으로 흡착물의 제조 공정 동안에 API를 함유하는 용매에 접근이 쉬울 것이다.
본 발명에 따라 수득된 흡착물은 예를 들면 SEM (예를 들어 100배 내지 10000배 확대율) 또는 라만 영상화에 의해 분석될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본질적으로 모든 다파글리플로진은 무정형 형태로 흡착물에 존재한다.
본 발명에 따른 기재는 미립자 및/또는 다공질 기재일 수 있고, 이는 기재가 API가 흡착될 수 있는 외부 및/또는 내부 표면을 가짐을 의미한다. 더욱이, 본 발명에 따른 기재는 API의 흡착 동안에 그의 형태학을 본질적으로 변화시키지 않는다.
다공도는 DIN EN 623-2에 따라 측정될 수 있고, 여기서 다공도는 바람직하게는 20%, 30%, 40%, 50% 또는 60% 이상이다. 또한, 다공도는 10-70%, 또는 20-70%, 또는 30-70%, 또는 40-70%의 범위이다.
고체 분산체와 마찬가지로, 흡착물 중의 상기 다파글리플로진은 바람직하게는 그의 유리 형태로 존재하고, 특히, 다파글리플로진은 용매화물, 수화물 또는 염 형태로 존재하지 않는다.
바람직하게는, 흡착물은 결정질 부분을 함유하지 않으며, 특히 어떤 결정질 부분도 X선 분말 회절 측정에 의해 검출될 수 없다.
흡착물 중 다파글리플로진의 양은 0.01 내지 40 중량%의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 30 중량%의 범위, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 20 중량%의 범위 (각각 전체 흡착물에 대한 중량%로)이다.
본 발명은 또한
a) 용매 또는 용매 혼합물 중 하기 화학식 1의 다파글리플로진의 용액을 기재와 합하는 단계이며, 여기서 용매 또는 용매 혼합물은 임의로 할로겐화 탄화수소, C5-C9 탄화수소, C1-C4 알콜, C3-C6 케톤, 유기 에테르, 유기 에스테르 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단계;
<화학식 1>
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b) 용매 또는 용매 혼합물을 감압 하에 제거하여 (또는 증발시켜) 흡착물을 형성시키는 단계
를 포함하는, 본원에 기재된 흡착물을 제조하는 방법을 언급한다.
용매는 임의의 공지된 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 바람직하게는 용매를 여과 또는 증발에 의해 또는 증발과 여과의 조합에 의해 제거하고, 보다 바람직하게는 용매를 증발에 의해 제거한다. 또한, 바람직하게는 증발 또는 증발과 여과는, 적합하게는 30분 이상, 더욱 바람직하게는 50분 또는 60분 이상의 기간 (증발 기간) 동안에, 용매가 증발되거나 또는 서서히 증발 및 여과되는 방식으로 수행된다. 최대 용매 제거 시간은 2시간이다. 본 발명의 맥락 내에서, "증발 기간"은 용매의 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상을 증발시키는데 필요한 시간에 상응한다. 환언하면, 증발의 기간은 예를 들어 용매의 80% 이상이 증발되는 동안에 시간을 측정함으로써 측정된다. 용매를 서서히 제거하는 것은 비경제적이고, 복잡하고 힘든 공정 단계 (이는 달리 신속한 제거를 달성하기 위해 필요할 것이다)가 필수적이지 않다는 이점을 갖는다. 게다가, 용매의 느린 제거는 예를 들어 API의 안정성 및 용해도에 관해서 개선된 특성을 갖는 안정한 흡착물의 형성을 야기한다. 즉 개시된 방법은 API 물질과 기재 물질의 표면 사이의 회합력의 평형화된 형성이, 증진된 API 안정성을 제공하게 하며, 한편, 추후에, 수용액에 넣는 경우, 이는 상기 언급된 회합력의 증진되고 비교적 신속한 용해를 달성하게 한다. 용매의 증발/제거가 너무 신속히 수행되는 경우, 예를 들어 기재 상에 흡착되지 않을 API의 공침전의 형성이 일어난다.
본 발명은 또한
a) 본원에 다른 곳에서 기재된 바와 같이 제조된 흡착물과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제의 혼합물을 제공하는 단계;
b) 임의로, 단계 a)에서 수득된 혼합물을 미세-밀링하고/거나 체질하는 단계;
c) 단계 a) 또는 b)의 혼합물을 건조 제제화에 의해 제약 조성물로 제제화하는 단계
를 포함하는, 본원에 기재된 흡착물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법을 언급한다.
미세-밀링 및 체질은 통상의 기술자에게 주지되어 있다. 임의의 적합한 미세-밀링 또는 체질 방법을 사용할 수 있다.
혼합물의 제약 조성물로의 건조 제제화의 경우도 마찬가지이다.
본 발명은 또한 본원에 기재되거나 본원에 기재된 방법에 의해 수득가능한 흡착물, 및 예를 들어 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물을 언급한다.
제약 조성물 중 흡착물의 양은 1 내지 95 중량%의 범위, 바람직하게는 5 내지 90 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 10 내지 70 중량%의 범위, 훨씬 더 바람직하게는 20 내지 50 중량%의 범위 (각각 전체 제약 조성물에 대한 중량%로)일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물, 바람직하게는 본 발명의 즉시 방출 정제는, 1종 이상의 부형제를 포함한다. 일반적으로, 경구 고체 투여 형태에 포함된 부형제 또는 부형제의 혼합물이 제약상 허용되는 한 이들 부형제의 화학적 성질에 관한 어떤 특별한 제한도 없다. 제약상 허용되는 부형제는 무정형 다파글리플로진의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에 비교적 비-독성이고 무해한 부형제이어서, 부형제에 기인한 어떤 부작용도 무정형 다파글리플로진의 유익한 효과를 손상시키지 않도록 한다. 따라서, 본 발명에 따르면, 부형제는, 예를 들어, 붕해제, 결합제, 윤활제, 충전제, 가소제, 계면활성제 및 습윤제, 필름-형성제 및 코팅 물질, 감미제, 향미제, 및 착색제, 예컨대 전례 안료이다. 제약 조성물의 분야에 공지된 다른 부형제를 또한 사용할 수 있다.
충전제는 상이한 등급의 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 전젤라틴화 전분, 완전 전젤라틴화 전분; 셀룰로스 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 또는 규화 미세결정질 셀룰로스; 당 알콜, 예컨대 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨, 크실리톨; 단당류, 예컨대 글루코스; 올리고당, 예컨대 수크로스 및 락토스, 예컨대 락토스 1수화물, 락토스 무수물, 분무 건조 락토스 또는 무수 락토스; 칼슘 염, 예컨대 인산수소칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 특히 바람직하게는 충전제는, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 분무 건조 락토스, 및 무수 락토스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
붕해제는 카르멜로스 칼슘, 카르복시메틸전분 소듐, 크로스카르멜로스 소듐 (셀룰로스 카르복시메틸에테르 소듐 염, 가교됨), 전분, 변성 전분, 예컨대 전젤라틴화 전분, 전분 유도체, 예컨대 소듐 전분 글리콜레이트, 가교된 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈), 및 저-치환 히드록시프로필셀룰로스, 및 붕해 조제, 예컨대 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 이온 교환 수지, 예컨대 폴라크릴린 포타슘으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 특히 바람직하게는 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
윤활제는 스테아르산, 활석, 글리세틸 베헤네이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 특히 바람직하게는 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
결합제는 폴리비닐 피롤리돈 (포비돈), 폴리비닐 알콜, 비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체의 공중합체 (코포비돈), 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 분말화 아카시아, 젤라틴, 구아 검, 카르보머, 예컨대 카르보폴, 폴리메타크릴레이트 및 전젤라틴화 전분으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
희석제는 상기 열거된 충전제와 상응할 수 있다.
활택제는 콜로이드상 실리카, 소수성 콜로이드상 실리카 및 마그네슘 트리실리케이트, 예컨대 활석으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 특히 바람직하게는 활택제는 콜로이드상 실리카 및 소수성 콜로이드상 실리카로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합한 감미제는 아스파르탐, 사카린 소듐, 디포타슘 글리시리지네이트, 아스파르탐, 스테비아, 타우마틴 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 무수 락토스, 락토스 1수화물, 분무 건조 락토스, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 저 치환 히드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈, 스테아르산마그네슘, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
본 발명에 따른 적합한 필름-형성제 및 코팅 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (히프로멜로스, HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐알콜, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셸락, 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 예컨대 콜리돈(Kollidon)® VA64 바스프(BASF), 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르와 트리메틸암모늄메틸아크릴레이트의 공중합체, 디메틸아미노메타크릴산과 중성 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메타크릴산 또는 메타크릴산 에스테르의 중합체, 아크릴산 에틸에스테르와 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체, 및 아크릴산과 아크릴산 메틸에스테르의 공중합체를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 적합한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하다.
본 발명에 따른 적합한 착색제는 안료, 무기 안료, 에프디엔드씨(FD&C) 적색 3번, 에프디엔드씨 적색 20번, 에프디엔드씨 황색 6번, 에프디엔드씨 청색 2번, 디앤드씨(D&C) 녹색 5번, 디앤드씨 오렌지색 5번, 디앤드씨 적색 8번, 카라멜, 산화제2철 적색, 산화제2철 황색 및 이산화티탄을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 적합한 추가의 통상적으로 사용되는 부형제는 산성화제, 예컨대 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산 및 질산; 알칼리화제, 예컨대 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민 및 트롤아민; 흡착제, 예컨대 분말화 셀룰로스 및 활성화 목탄; 안정화제 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트 및 메타아황산나트륨; 결합 물질, 예컨대 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체; 완충제, 예컨대 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 수화물; 캡슐화제, 예컨대 젤라틴, 전분 및 셀룰로스 유도체; 향미제, 냄새 차폐제, 예컨대 아니스 오일, 신나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린; 습윤제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨; 감미제, 예컨대 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스; 항부착제(anti-adherent), 예컨대 스테아르산마그네슘 및 활석; 직접 압축 부형제, 예컨대 이염기성 인산칼슘, 락토스 및 미세결정질 셀룰로스; 정제 광택제(tablet polishing agent), 예컨대 카나우바 왁스 및 백랍을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
통상의 기술자는 제제 상황(formulation context) 및 농도에 따라 특정의 부형제가 다양하고 때때로 심지어 상이한 기능을 수행할 것임을 알 것이다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 제제 상황 및 농도에 따라, 정제 제조에서 충전제, 결합제 및/또는 붕해 물질로서 사용될 수 있는 특정의 가수분해 셀룰로스이다. 제약 부형제 및 제약 제제에 관한 문헌, 예컨대 [Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharamaceuticals, Cosmetic and Related Areas. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2013], [Bauer, Froemming and Fuehrer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 9. Auflage (2012)] 또는, 정제 제조에 대해 특히 초점을 둔, [Augsburger and Stephen, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Third Edition, Volume 2, Informa Healthcare (2008)]을 참조한다. 따라서 통상의 기술자는 "붕해제", "결합제", "윤활제", "충전제", "가소제", "계면활성제", "습윤제", "필름-형성제", "코팅 물질", "감미제", "향미제" 및 "착색제"와 같은 용어는 주로 기능적 정의이고 상기 제공된 구조적 특성화가 제공되어 적합한 부형제의 식별을 더 용이하게 할 수 있도록 한다는 점을 알 것이다.
본 발명의 경구 고체 투여 형태는 바람직하게는 압축되거나 비-압축된 투여 형태이다. 바람직하게는, 본 발명의 경구 고체 투여 형태는 과립, 캡슐, 예를 들어 과립으로 채워진 캡슐, 향낭, 펠렛, 당의정, 로젠지, 트로키, 향정, 또는 정제, 예컨대 비코팅 정제, 코팅 정제, 발포정, 용성 정제, 분산정, 구강붕해정, 구강에 사용하기 위한 정제, 츄어블 정제 또는 압출품이다. 바람직하게는, 타원형 또는 원형 정제 또는 캡슐의 최장 차원은 약 35 mm 이하이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 제약 조성물은 압축된 투여 형태이다. 보다 바람직하게는, 제약 조성물은 정제이다. 정제는, 바람직하게는 과립화 방법에 의해 생성되는, 입자 또는 입자 응집체의 균일한 부피를 압축함으로써 제조할 수 있다. 이러한 정제의 제조에서, 정제가 취급 또는 후속적 가공에서 붕해(crumbling) 또는 파괴를 피하는 적합한 기계적 강도를 보유하는 것을 보장하는 수단이 취해진다. 정제를 제공하는 방법은 통상의 기술자에게 주지되어 있다. 가장 바람직하게는, 제약 조성물은 즉시 방출 정제이다. 또한, 가장 바람직하게는, 다파글리플로진은 순수한 무정형 형태로 제약 조성물에 존재한다.
이 실시양태에 따르면, 본 발명의 투여 형태, 바람직하게는 정제는 바람직하게는 충전제, 붕해제, 윤활제 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 투여 형태는 1종 이상의 충전제 및 1종 이상의 붕해제 및 1종 이상의 윤활제 및 1종 이상의 계면활성제를 포함한다. 훨씬 더 바람직하게는, 정제는 1종 이상의 충전제, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스를 40 중량% 내지 95 중량%의 양으로, 1종 이상의 부형제, 바람직하게는 크로스카르멜로스 소듐을 2 중량% 내지 10 중량%의 양으로, 1종 이상의 결합제, 바람직하게는 포비돈, 1종 이상의 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘을 0.5 중량% 내지 5 중량%의 양으로, 및 1종 이상의 계면활성제, 예컨대 NaLS (각각의 경우 정제의 총 중량에 대해)를 포함한다.
본 발명의 정제는 대개 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 10 중량%의 다파글리플로진을 함유한다. 보다 바람직하게는, 각각의 함량은 4 내지 약 8%이다.
본 발명의 이 실시양태에 따른 정제의 바람직한 용해율은 15분 내에 50% 이상이다. 바람직하게는, 용해율은 50분 내에 90% 이상, 보다 바람직하게는 15분 내에 50% 이상 및 50분 내에 90% 이상, 특히 15분 내에 80% 이상 및 40분 내에 90% 이상이다.
특히 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 실시예 1, 2, 3 또는 4에서 특정된 바와 같은 정제에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 특히 바람직한 실시양태에 대하여, 상기 정제는 예를 들면, 선행 기술의 정제와 비교하여 개선된 함량 균일성 및/또는 개선된 용해 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
제약 조성물을 쾨펜-가이거 기후 분류에 따른 Af 또는 Am 기후, 바람직하게는 Af 기후를 갖는 지역에 있는 국가의 환자에게 투여할 수 있다.
쾨펜-가이거 분류는 가장 널리 사용되는 기후 분류 시스템 중 하나이다. 이는 특정 지역에서 평균 연간 및 월간 기온 및 강수량, 및 강수량의 계절적 변동을 조합한다. Af 기후를 갖는 지역에 있는 국가의 예는 몇가지 예를 들면 브라질, 인도네시아, 멕시코, 푸에르토리코, 자이르이다. Am 기후를 갖는 지역에 있는 국가의 예는 몇가지 예를 들면 브라질, 인도네시아, 멕시코, 쿠바, 미국, 자이르, 인도, 중국, 버마이다.
따라서, 본 발명은 또한 제II형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물, 예를 들어 경구 고체 투여 형태, 예를 들어 정제에 관한 것이며, 여기서 상기 제약 조성물, 예를 들어 경구 투여 형태, 예를 들어 정제는, 쾨펜-가이거 기후 분류에 따른 Af 또는 Am 기후, 바람직하게는 Af 기후를 갖는 지역에 있는 국가의 환자에게 투여된다. 게다가 본 발명은 제II형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물, 예를 들어 경구 고체 투여 형태, 예를 들어 정제에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물, 예를 들어 경구 투여 형태, 예를 들어 정제는, 쾨펜-가이거 기후 분류에 따른 Af 또는 Am 기후, 바람직하게는 Af 기후를 갖는 지역에 있는 국가의 환자에게 투여되며, 여기서 제약 조성물, 예를 들어 경구 투여 형태는 표준 DIN 53122-1에 따라 측정 시에, 0.4 g m-2 d-1 이상, 바람직하게는 1 g m-2 d-1 이상, 보다 바람직하게는 2 g m-2 d-1 이상의 수증기 투과율을 갖는 포장 재료에 포장된다.
본 발명은 또한 저혈당증, 예컨대 제II형 당뇨병과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 무정형 다파글리플로진에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물, 예를 들어 경구 투여 형태, 예를 들어 정제는, 임의로 쾨펜-가이거 기후 분류에 따른 Af 또는 Am 기후, 바람직하게는 Af 기후를 갖는 지역에 있는 국가의 환자에게 투여된다. 본 발명은 또한 제약 조성물, 예를 들어 투여 형태가 표준 DIN 53122-1에 따라 측정 시에, 0.4 g m-2 d-1 이상, 바람직하게는 1 g m-2 d-1 이상, 보다 바람직하게는 2 g m-2 d-1 이상의 수증기 투과율을 갖는 포장 재료에 포장되는, 제약 조성물, 예를 들어 투여 형태의 제조를 위한 무정형 다파글리플로진에 관한 것이다. 이러한 실시양태에서 바람직한 투여 형태는 경구 고체 투여 형태, 예를 들어 정제이다.
추가로, 본 발명은, 다파글리플로진 S-프로필렌 글리콜 수화물 대신에 무정형 다파글리플로진을 포함하는 동일하게 포장되고 저장된 제약 조성물, 예를 들어 경구 고체 투여 형태와 비교하여, 폴리프로필렌 필름에서 포장 및 14일 이상의 기간 동안 75%의 상대 습도에서 40℃에서 어두운 곳에서 저장 후에 증가된 화학 안정성을 갖는, 제약 조성물, 예를 들어 경구 고체 투여 형태, 예를 들어 정제의 제조를 위한 무정형 다파글리플로진의 용도에 관한 것이다.
상기로부터 이어서, 제약 조성물은 표준 DIN 53122-1에 따라 측정 시에 0.4 g m-2 d-1 이상의 수증기 투과율을 갖는 포장 재료에 포장될 수 있고, 상기 포장 재료는 바람직하게는 폴리프로필렌, 폴리비닐리덴클로라이드 및/또는 폴리비닐클로라이드로부터 제조된다.
추가로, 본 발명은 또한, 임의로 쾨펜-가이거 기후 분류에 따른 Af 또는 Am 기후를 갖는 지역에 있는 국가의 환자에서, 제II형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된, 고체 분산체, 흡착물, 과립, 또는 제약 조성물을 언급한다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 5 mg 정제로부터 다파글리플로진의 용해를 나타낸다.
도 2는 5 mg 정제로부터 다파글리플로진의 용해 - 결과 세트 사이의 가변성을 나타낸다.
도 3은 미세결정질 셀룰로스 아비셀 PH101의 SEM-영상 (2000 x 확대율)을 나타낸다.
도 4는 미세결정질 셀룰로스 아비셀 PH101 상에 흡착물의 SEM-영상 (2000 x 확대율)을 나타내며, 여기서 다파글리플로진의 어떤 입자도 관찰될 수 없다. BET 측정은 1.1 ㎡/g (순수한 MCC)과 비교하여 0.12 ㎡/g (흡착물)로 비표면적의 상당한 감소를 나타낸다. 이는 MCC의 표면 층이 다파글리플로진으로 로딩될 수 있을 것이며 결과적으로 그의 다공도 및 비표면적이 감소될 수 있을 것임을 나타내는 것이다.
도 5는 이산화규소 실로이드(Syloid) Al-1의 SEM-영상 (2000 x 확대율)을 나타낸다.
도 6은 이산화규소 실로이드 Al-1 상에 흡착물의 SEM-영상 (2000 x 확대율)을 나타내며, 여기서 다파글리플로진의 어떤 입자도 관찰될 수 없다. BET 측정은 750 ㎡/g (순수한 실로이드)과 비교하여 24 ㎡/g로 비표면적의 상당한 감소를 나타낸다. 이는 실로이드의 세공이 다파글리플로진으로 로딩되고 채워질 수 있을 것이며 결과적으로 그의 비표면적이 감소될 수 있을 것임을 나타내는 것이다.
추가로, 본 발명에 따른 정제의 XRP 회절도(diffractogram)는 단지 위약 피크를 나타내며, 따라서 단지 무정형 다파글리플로진이 정제 샘플에 존재함을 확인해 준다.
실시예
무정형 다파글리플로진은 WO 2004/063209에 기재된 방법에 따라 제공되었다.
<표 1>
다파글리플로진 및 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 용매화물 수화물의 평형 용해도 (37℃에서 24시간)
Figure pct00011
상기 표는 다파글리플로진과 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 용매화물 수화물의 특성의 비교를 제공한다. 상기 표로부터 유래될 수 있는 바와 같이, 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 용매화물 수화물은 탁월한 용해 특성을 갖고 따라서 투여 형태를 제제화하기 위해 다파글리플로진의 더 적합한 형태를 나타내는 것으로 보인다. 환언하면, 무정형 다파글리플로진을 함유하고 매우 양호한 용해 프로파일을 갖는 투여 형태를 갖는 것이 더 요구된다.
더욱이, 순수한 무정형 다파글리플로진은 낮은 유리 전이 온도 (약 40℃)를 갖는다. 추가로, 상기 다파글리플로진은 흡습성이며, 이는 상기 다파글리플로진이 80% 상대 공기 습도 (RH)에서 약 6%의 물을 흡수함을 의미한다. 1차 주기 동안에 수착 및 탈착은 이력 현상을 나타낸다. 탈착은 불완전하며, 약 3%의 물이 1차 주기 동안에 비가역적으로 흡수되며, 이는 분말에서 반고체로의 견지성의 변화를 초래한다. 이들 특성, 즉 낮은 유리 전이 온도 및 흡습성은, 다파글리플로진의 가공성에 부정적인 영향을 미치며, 목적하는 치료 효과에 기여하는 다파글리플로진을 포함하는 제약 조성물의 중요한 특성, 예컨대 함량 균일성, 저장 안정성 또는 용해 프로파일에 부정적인 영향에 동조한다. 다파글리플로진, 예를 들어 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물의 다른 형태는 단지 약간 흡습성인데, 그것이 80% RH에서 단지 약 0.8%의 물을 흡수하기 때문이다.
실시예 1:
정제 조성물:
Figure pct00012
제조 절차:
다파글리플로진을 적합한 양의 에탄올에 용해시켰다. 미세결정질 셀룰로스, 히프로멜로스 및 크로스카르멜로스 소듐을 고전단 과립화기에서 미리 혼합하였다. 다파글리플로진 용액을 혼합 동안에 상기 분말 혼합물 상에 분무하여 습윤 과립을 수득하였다. 과립을 유동층 프로세서에서 건조시키고, 체질하고, 스테아르산마그네슘과 블렌딩하고 정제로 압축하였다.
실시예 2:
정제 조성물:
Figure pct00013
제조 절차:
폴리비닐 알콜을 적합한 양의 에탄올/아세톤/물에 용해시켰다. 다파글리플로진을 폴리비닐 알콜 에탄올 용액에 용해시켰다. 제조된 용액을 유동층 장치에서 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐 상에 분무하였다. 분무를 완료시킨 후에, 분말을 건조시키고 체질하였다. 고체 분산체를 함유하는 수득된 분말을 스테아르산마그네슘과 블렌딩하고 정제로 압축하였다.
실시예 3:
정제 조성물:
Figure pct00014
제조 절차:
포비돈을 적합한 양의 에탄올/아세톤/물에 용해시켰다. 다파글리플로진을 상기 포비돈 용액에 용해시켰다. 제조된 용액을 유동층 장치에서 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐 상에 분무하였다. 분무를 완료시킨 후에, 분말을 건조시키고 체질하였다. 고체 분산체를 함유하는 수득된 분말을 스테아르산마그네슘과 블렌딩하고 정제로 압축하였다.
실시예 4:
흡착물 조성물:
Figure pct00015
제조 절차:
5 g의 다파글리플로진을 200 ml tert-부틸 메틸 에테르, 400 ml 클로로포름 및 400 ml의 헥산의 혼합물에 용해시켰다. 532 g의 아비셀 PH 101을 용액에 첨가하고 교반하였다. 용매를 1시간의 기간에 걸쳐 감압 하에 서서히 제거하였다. 용매를 8시간 동안 50℃ 및 10 mbar에서 추가로 제거하였다.
정제 조성물:
Figure pct00016
제조 절차:
다파글리플로진 흡착물, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐을 블렌딩하고 체질하였다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고 혼합물을 블렌딩하였다.
제조된 최종 블렌드를 정제로 압축하였다.
비교 실시예 1:
정제 조성물:
Figure pct00017
제조 절차:
다파글리플로진, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐을 블렌딩하고 체질하였다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고 혼합물을 블렌딩하였다.
제조된 최종 블렌드를 정제로 압축하였다.
비교 실시예 2:
정제 조성물:
Figure pct00018
제조 절차:
다파글리플로진, 미세결정질 셀룰로스, 히프로멜로스 및 크로스카르멜로스 소듐을 고전단 과립화기에서 미리 혼합하였다. 에탄올을 혼합 동안에 분말 혼합물 상에 분무하여 습윤 과립을 수득하였다.
과립을 유동층 프로세서에서 건조시키고, 체질하고, 스테아르산마그네슘과 블렌딩하고 정제로 압축하였다.
비교 실시예 3:
정제 조성물:
Figure pct00019
제조 절차:
다파글리플로진, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 크로스포비돈, 및 콜로이드상 무수 실리카를 블렌딩하고 체질하였다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고 혼합물을 블렌딩하였다. 제조된 최종 블렌드를 정제로 압축하였다.
<표 2>
개별 정제 중의 다파글리플로진 검정 측정 (함량 균일성)
Figure pct00020
1 허용치 (AV)는 함량 균일성의 평가를 위해 일반적으로 적용되는 계산된 척도이다. AV의 일반적 계산은 (표준 편차로서 제시된) 개별 함량의 검정에 대한 가변성 및 목표치 (대부분 통상적으로 100%)로부터의 평균 함량 차이의 복합 기준을 기준으로 하고, 하기 수학식을 사용하여 계산된다.
Figure pct00021
상기 식에서,
M = 목표치 및 개별 함량의 평균에 따라 달라지는 기준치
X = 개별 함량의 평균
k = 허용성 상수, (n = 10이라면 k = 2.4이고, n = 30이라면, k = 2.0임)
S = 샘플 표준 편차.
10 초과 (바람직하게는 15 초과)의 허용치 (AV)는 허용되지 않는 함량 균일성의 지표인 것으로 간주된다. 표 2에 제시된 바와 같이, 실시예 1 내지 4는 비교 실시예 1 및 2와 비교하여 우세한 함량 균일성 (상기에 나타낸 바와 같이 계산됨)을 나타냈다.
<표 3>
다파글리플로진 안정성
Figure pct00022
안정성 시험으로부터의 결과는 표 3에 제시하였다. 샘플을 저장 응력 및 가속화 조건에 노출시킨 후에, HPLC 방법으로 분석하였다. 표 3으로부터 유래될 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 4에 기재된 샘플은 저장 응력 및 가속화 조건 하에 안정한 상태로 남고, 특히 비교 실시예 1 및 2와 비교하여, 어떤 관찰된 증가된 분해 경향도 없거나 적었다.
다파글리플로진 정제에 대한 용해 시험을 하기 파라미터를 이용하여 수행하였다.
500 ml의 용해 매질 0.1 M HCl, 50 rpm에서 장치 2, 피크 용기, 37℃에서. 일부 시험은 또한 pH 6.8에서 인산염 완충제에서 이루어졌다.
실시예 1, 2, 및 3의 용해 프로파일뿐만 아니라 비교 실시예 1, 2, 3 및 4도 도 1에 제시하였다. 다파글리플로진의 신속하고 완전한 용해를 실시예 1, 2, 3 및 4의 경우에 수득하였고 여기서 물질 대부분이 최초 5분 내에 용해되었다. 비교 실시예 1 및 3의 다파글리플로진의 용해가 더 느렸고 다파글리플로진의 완전한 방출은 30 내지 45분 내에 이르렀다. 비교 실시예 2는 50 rpm에서 교반할 경우 정제로부터의 다파글리플로진의 완전한 방출에 이르지 않았다. 비교 실시예 2로부터의 방출을 완료하기 위해 시험의 말미에 5분 동안 150 rpm으로의 회전의 증가가 필요하였다.
도 1에 제시된 용해 프로파일로부터 실시예 1, 2, 3 및 4는 비교 실시예 1, 2 및 3과 비교하여 우세한 용해를 갖는 것으로 결론지을 수 있다. 비교 실시예 2의 용해는 부적절한 것으로 밝혀졌다.
도 2에 비교 실시예 2로부터 수득된 세 세트의 용해 프로파일을 제시하였다. 예상외로 비교 실시예 2의 낮은 프로파일이 반복되었고 두 결과 세트를 더 수득하였다. 결과 세트들 사이의 거대한 가변성이 검출되었다. 용해 프로파일에서의 변화는 허용되지 않았는데, 그 이유는 정제로부터의 물질의 방출은 생체내 성능에 영향을 주기 때문이다. 용해 결과에서의 이러한 가변성은 다른 샘플의 경우에서는 검출되지 않았다 (실시예 1, 2, 3, 4 및 비교 실시예 1 및 3).

Claims (20)

1종 이상의 적합한 중합체 및 하기 화학식 1의 다파글리플로진 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤조일)페닐]-6-(히드록시메틸)-테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올)의 무정형 고체 분산체이며,
<화학식 1>
Figure pct00023

여기서 1종 이상의 중합체는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리아크릴산 (PAA), 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 코포비돈, 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (AQOAT), 폴리아크릴레이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 무정형 고체 분산체.
제1항에 있어서, 다파글리플로진 및 1종 이상의 중합체의 중량비가 1:10 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 1:10인 고체 분산체.
제1항 또는 제2항에 있어서, 다파글리플로진이 저장 시에, 임의로 응력 조건 하에 저장 시에, 무정형 상태로 안정한 것인 고체 분산체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체, 및 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물이며, 다파글리플로진을 유일한 제약 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물.
a) 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중 다파글리플로진 및 1종 이상의 적합한 중합체의 용액을 제공하는 단계;
b) 임의로, 단계 (a)의 용액을 담체 상에 분무 또는 분산시켜 과립을 형성시키는 단계;
c) 용매를 증발시키는 단계이며, 여기서 증발 단계를 바람직하게는 유동층 건조, 분무 건조, 동결 건조 (동결건조), 진공 건조, 트레이 건조, 마이크로파 건조 또는 용매를 증발시키는 다른 방법에 의해 수행하여, 고체 분산체를 생성시키는 단계; 및
d) 임의로, 단계 b) 또는 c)의 수득된 고체 분산체를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체 또는 제4항에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법.
a) 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중 하기 화학식 1의 다파글리플로진 및 임의로 1종 이상의 적합한 중합체의 용액을 제공하는 단계;
<화학식 1>
Figure pct00024

b) 임의로, 단계 (a)의 용액을 담체 입자 상에 분무 또는 분산시켜 과립을 형성시키는 단계;
c) 용매를 증발시키는 단계; 및
d) 단계 b) 또는 c)의 수득된 조성물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계
를 포함하는, 다파글리플로진이 단지 무정형 다파글리플로진으로서 제약 조성물에 존재하는 것인 제약 조성물을 제조하는 방법.
제5항 또는 제6항에 있어서, 다파글리플로진 이외의 제약 활성 성분의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 고체 분산체 또는 제약 조성물.
기재의 표면 상에 흡착된 하기 화학식 1의 다파글리플로진 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤조일)페닐]-6-(히드록시메틸)-테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올)을 포함하는 흡착물이며,
<화학식 1>
Figure pct00025

여기서 다파글리플로진은 실질적으로 무정형이고, 기재는
(a) 무기 산화물;
(b) 수불용성 무기 염;
(c) 수불용성 중합체; 및
(d) 활성탄
으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 흡착물.
제9항에 있어서, 기재가 이산화규소 및 미세결정질 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 흡착물.
제9항 또는 제10항에 있어서, 다파글리플로진이 저장 시에, 임의로 응력 조건 하에 저장 시에, 무정형 상태로 안정한 것인 흡착물.
a) 용매 또는 용매 혼합물 중 하기 화학식 1의 다파글리플로진의 용액을 기재와 합하는 단계;
<화학식 1>
Figure pct00026

b) 용매 또는 용매 혼합물을 감압 하에 제거하여 흡착물을 형성시키는 단계
를 포함하는, 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 흡착물을 제조하는 방법.
a) 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 흡착물과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제의 혼합물을 제공하는 단계;
b) 임의로, 단계 a)에서 수득된 혼합물을 미세-밀링하고/거나 체질하는 단계;
c) 단계 a) 또는 b)의 혼합물을 건조 제제화에 의해 제약 조성물로 제제화하는 단계
를 포함하는, 상기 흡착물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같거나 또는 제13항에 따른 방법에 의해 수득가능한 흡착물, 및 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제4항, 제8항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 압축된 투여 형태, 바람직하게는 정제, 보다 바람직하게는 즉시 방출 정제이고/거나, 다파글리플로진이 단지 무정형 다파글리플로진으로서 제약 조성물에 존재하는 것인 제약 조성물.
제4항, 제8항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 쾨펜-가이거(Koeppen-Geiger) 기후 분류에 따른 Af 또는 Am 기후를 갖는 지역에 있는 국가의 환자에게 투여되는 제약 조성물.
제4항, 제8항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 표준 DIN 53122-1에 따라 측정 시에 0.4 g m-2 d-1 이상의 수증기 투과율을 갖는 포장 재료에 포장된 제약 조성물.
제4항, 제8항 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, N개의 정제를 함유하는 블리스터와 같은 포장 재료에 포장된 상기 제약 조성물의, 표 2의 범례에 의해 정의된 바와 같은 허용치 (AV)의 면에서 명시된 함량 균일성이 15 미만, 바람직하게는 10 미만인 제약 조성물.
제4항, 제8항 및 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 용해 시험을 수행하는 경우에, 5분의 시점에서 다파글리플로진의 80% 초과, 바람직하게는 85% 초과가 용해되며, 여기서 용해 시험은 하기 파라미터: 500 ml의 용해 매질 0.1 M HCl, 50 rpm에서 장치 2, 피크 용기, 37℃를 적용함으로써 수행되는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제4항, 제8항 내지 제11항 및 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 저혈당증과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한, 고체 분산체, 흡착물 또는 제약 조성물.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018097570A3 (ko) * 2016-11-24 2018-08-09 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제
KR20190070053A (ko) 2017-12-12 2019-06-20 영남대학교 산학협력단 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20200144432A (ko) * 2019-06-18 2020-12-29 삼천당제약주식회사 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법 및 그에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015128853A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dapagliflozin compositions
WO2016161995A1 (en) * 2015-04-08 2016-10-13 Zentiva, K.S. Solid forms of amorphous dapagliflozin
US10556877B2 (en) * 2015-05-05 2020-02-11 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of dapagliflozin
CZ2015435A3 (cs) * 2015-06-25 2017-01-04 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního canagliflozinu
WO2017042683A1 (en) * 2015-09-07 2017-03-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Isolated intermediate of dapagliflozin, process for the preparation of isolated intermediate of dapagliflozin, process for the preparation of dapagliflozin
US9845303B2 (en) 2015-10-19 2017-12-19 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dapagliflozin
CN106727368A (zh) * 2015-11-24 2017-05-31 上海星泰医药科技有限公司 一种达格列净药物组合物及其制备方法
EP3380079A4 (en) * 2015-11-25 2019-08-21 Patheon Development Services Inc. AMORPHOUS DISPERSION GRANULES AND PHARMACEUTICAL FORMS FOR ORAL USE
ITUB20156299A1 (it) * 2015-12-03 2017-06-03 S B M S R L Prodotto comprendente collagene e almeno un farmaco amorfo micronizzato, procedimento per la sua preparazione e relativi usi in campo medico.
WO2017118945A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Lupin Limited Premix of dapagliflozin and process for the preparation thereof
WO2017194578A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Merck Patent Gmbh Particle size and distribution of polymer for melt extrusion application
WO2017203229A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
US11020412B2 (en) 2017-03-16 2021-06-01 Inventia Healthcare Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
JP7370126B2 (ja) * 2018-11-27 2023-10-27 日本化薬株式会社 エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
CN110279666B (zh) * 2019-05-20 2022-05-13 湖北万润医药有限公司 一种盐酸曲美他嗪片及其制备方法
AU2020336471A1 (en) * 2019-08-28 2022-03-24 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Drug-polymer amorphous solid dispersions using linear poly (acrylic acid) polymers
EP4106732A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
WO2021176096A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
CN115867538A (zh) 2020-06-05 2023-03-28 新梅斯托克公司 高纯的无定形达格列净的制备
TR202019592A2 (tr) * 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları
WO2024116195A1 (en) * 2022-11-28 2024-06-06 Syri Research Private Limited Oral liquid formulation comprising dapagliflozin or its pharmaceutically acceptable salt thereof
CN115869265A (zh) * 2023-01-04 2023-03-31 聊城高新生物技术有限公司 一种达格列净固体分散体和一种药物制剂及其制备方法
CN116421595B (zh) * 2023-02-21 2024-03-29 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种达格列净药物组合物及制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001034119A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
MXPA03003685A (es) * 2000-10-24 2004-01-26 Ajinomoto Kk Preparaciones que contienen nateglinida.
EP1581543A4 (en) * 2003-01-03 2008-03-19 Bristol Myers Squibb Co METHODS FOR PRODUCING SGLT2 GLYCOSIS C-ARYL INHIBITORS
WO2008064259A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Biokey, Inc. Solid dispersion composition comprising fluvastatin
AR065809A1 (es) * 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2254751A4 (en) * 2008-02-28 2013-01-02 Winpak Heat Seal Packaging Inc EXTRUSION-COATED SHEET OPEN SHEET FOR STIFF-HULL PACKING
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
PL2498759T3 (pl) * 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
EP2389927A1 (en) * 2010-05-30 2011-11-30 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of rasagiline
JPWO2011152297A1 (ja) * 2010-05-31 2013-08-01 アステラス製薬株式会社 トリアゾール化合物の固体分散体
WO2012031124A2 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
US9480755B2 (en) * 2011-06-03 2016-11-01 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018097570A3 (ko) * 2016-11-24 2018-08-09 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제
KR20190070053A (ko) 2017-12-12 2019-06-20 영남대학교 산학협력단 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20200144432A (ko) * 2019-06-18 2020-12-29 삼천당제약주식회사 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법 및 그에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제

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