CZ2015435A3 - Pevné formy amorfního canagliflozinu - Google Patents

Pevné formy amorfního canagliflozinu Download PDF

Info

Publication number
CZ2015435A3
CZ2015435A3 CZ2015-435A CZ2015435A CZ2015435A3 CZ 2015435 A3 CZ2015435 A3 CZ 2015435A3 CZ 2015435 A CZ2015435 A CZ 2015435A CZ 2015435 A3 CZ2015435 A3 CZ 2015435A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solid solution
canagliflozin
pharmaceutically acceptable
acceptable excipient
amorphous
Prior art date
Application number
CZ2015-435A
Other languages
English (en)
Inventor
Iva Obadalová
Ondřej Dammer
Lukáš Krejčík
Hana Tožičková
Jakub Heřt
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2015-435A priority Critical patent/CZ2015435A3/cs
Priority to PCT/CZ2016/000070 priority patent/WO2016206660A1/en
Publication of CZ2015435A3 publication Critical patent/CZ2015435A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká nových pevných forem amorfního canagliflozinu, chemickým názvem (1S)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4-fluorofenyl)-2-thienyl]-methyl]-4-methylfenyl]-D-flucitolu, jejich způsobů přípravy a použití do lékové formy. Tyto pevné formy amorfního canagliflozinu můžou být s výhodou použity pro zvýšení chemické i polymorfní stability amorfního canagliflozinu.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových pevných forem amorfního canagliflozinu vzorce I, chemickým názvem (1S)-1,5-anhydro-l -[3-[[5-(4-fluorofenyl)-2-thienyl]-methyl]-4-methylfenyl]-Dglucitolu, jejich způsobů přípravy a použití do lékové formy. Tyto pevné formy amorfního canagliflozinu můžou být s výhodou použity pro zvýšení chemické i polymorfní stability amorfního canagliflozinu.
Canagliflozin je vysoce selektivní inhibitor společného transportéru pro sodík a glukózu typu 2 (SGLT2), zodpovědného za renální reabsorpci glukózy. Inhibice SGLT-2 pomocí canagliflozinu zvyšuje exkreci glukózy ledvinami, což vede k poklesu glykemie a zlepšení kompenzace diabetů prakticky bez zvýšení rizika hypoglykemie. Jedná se o unikátní mechanismus účinku, který je zcela nezávislý na působení inzulínu. Canagliflozin je v současné době v USA i v Evropě schválen pro léčbu diabetes mellitus 2. typu v monoterapn (při nesnášenlivosti metforminu), popřípadě v kombinaci s jinými antidiabetiky včetně inzulínu. Podávání canagliflozinu kromě zlepšení kompenzace diabetů mírně snižuje hmotnost a krevní tlak. Díky rozdílnému mechanismu působení oproti ostatním perorálním antidiabetikům i inzulínu může být canagliflozin výhodnou volbou v kombinační léčbě diabetů.
Dosavadní stav techniky 2-9
Canagliflozin a jeho příprava je popsána v patentové přihlášce WCp5012326. Postupem uvedeným v této přihlášce se získá amorfní canagliflozin. Amorfní forma canagliflozinu se vyznačuje chemickou a polymorfní nestabilitou. Dále jsou známé dvě formy canagliflozin hemihydrátu, ty jsou popsány v patentových přihláškách W02008069327 a WQ2009035969. Canagliflozin hemihydrát popsaný v přihlášce W02009035969 odpovídá formě, která se vyskytuje v lékové formě Invokana®. Jsou známé také kokrystaly canagliflozinu, konkrétně s D- a L-prolinem, fenylalaninem a kyselinou citrónovou, tyto jsou popsány v patentových přihláškách WO2012154812 a WO 2013064909.
Podstata vynálezu
Amorfní forma canagliflozinu je lehce získatelná různými způsoby přípravy. Při vyšších teplotách a zvýšené relativní vlhkosti však rekrystalizuje na krystalickou formu hemihydrátu, popsanou v patentové přihlášce W02009035969. Pro stabilizaci amorfní formy canagliflozinu lze použít tuhé kompozice (tuhé disperze, amorfní tuhé disperze nebo tuhé roztoky) s polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky a močovinou, s výhodou pak zejména s polymery.
Předmětem vynálezu jsou pevné formy amorfního canagliflozinu s alespoň jedním farmaceuticky akceptovatelným excipientem, který může být zvolen ze skupiny polymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky nebo močovina. Zejména pak hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hypromelóza acetát sukcinát (HPMC AS), polyvinylpyrrolidon (PVP), deriváty polymetakrylátu (Eudragit LI00, Eudragit S100), kopolymer polyvinylkaprolaktám-polyvinylacetát-polyethylenglykol (PVAcPVCap- PEG; Soluplus™), kopovidon, D sacharóza.
Tyto farmaceuticky akceptovatelné excipienty tvoří s canagliflozinem tuhé roztoky, které mají teplotu skelného přechodu vyšší než samotný amorfní canagliflozin a významně tak přispívají k jeho stabilitě. Připravené tuhé roztoky jsou pak polymorfně i chemicky stabilnější při zvýšených teplotách i zvýšené relativní vlhkosti.
Podrobný popis vynálezu
Krystalická pevná látka se vyznačuje pravidelným uspořádáním struktury na dlouhou vzdálenost. Naproti tomu amorfní pevné látky toto uspořádání nevykazují. Molekulární uspořádání amorfní pevné látky může být reprezentováno „zmraženou kapalinou“ s Teologickými vlastnostmi pevné látky.
Amorfní pevné látky mají tedy oproti krystalickým pevným látkám jiné vnitřní uspořádání a větší povrch, a proto vykazují vyšší rozpustnost. V případě, že je potřeba zvýšit rozpustnost a biodostupnosti farmaceuticky aktivních látek, je výhodné připravit je v amorfní formě.
Vzhledem ktomu, že molekuly v amorfní formě mají určitou pohyblivost, je výhodné, aby teplota skelného přechodu byla alespoň 20 °C, s výhodou 30 °C a nejlepe alespoň 40 °C nad teplotou skutečných podmínek skladování. V případě nízké teploty skelného přechodu amorfní formy je zvýšené riziko přechodu na jinou formu (např. krystalickou) nebo nárůstu nečistot, degradantů. Teplotu skelného přechodu amorfní formy lze zvýšit tvorbou tuhé kompozice s jinou, stabilnější látkou. Připravená tuhá kompozice je pak zpravidla polymorfně i chemicky stabilnější.
Tuhá kompozice, skládající se minimálně ze dvou komponent, farmaceuticky aktivní látky (API) a další minimálně jedné chemické látky (matrice), může mít několik podob. Pro zjednodušení vysvětlení používaných pojmů je uvažováno, že je matrice pro stabilizaci API složena pouze z jedné komponenty. Ve skutečnosti se tato matrice může skládat z jedné, dvou či více komponent (chemických látek). Jako komponenty matrice pro tuhé kompozice lze s výhodou použít farmaceuticky akceptovatelné excipienty, tedy například látky typu polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky nebo močovinu.
Pojem „tuhá disperze“ představuje tuhou kompozici farmaceuticky aktivní látky (API), která je dispergovaná v matrici, přičemž tato matrice vykazuje krystalický charakter. V tuhé disperzi se tudíž vyskytuje API v amorfní podobě a matrice (např. polymer) v krystalické podobě. Při analýze DSC je tuhá disperze charakterizována teplotou skelného přechodu amorfní API a teplotou tání krystalické matrice.
Klasická amorfní tuhá disperze představuje pak tuhou kompozici, kdy farmaceuticky aktivní látka (API) i matrice vykazují na XRPD amorfní charakter. Na diferenční skenovací kalorimetrii vykazuje tato amorfní tuhá disperze minimálně dva skelné přechody (Tg), jeden pro dispergovanou složku (farmaceuticky aktivní látku) a další pro matrici, přičemž počet skelných přechodů matrice závisí na počtu komponent matrice.
V případě, že jsou obě amorfní složky (API i matrice) smíchány na molekulární úrovni a výsledná tuhá kompozice vykazuje na diferenční skenovací kalorimetrii pouze jednu teplotu skelného přechodu (Tg), jedná se o speciální tuhou kompozici označovanou jako tuhý roztok. V případě tuhého roztoku jsou komponenty, jak již bylo zmíněno, promiseny na molekulární úrovni, dochází tudíž k nej lepší stabilizaci amorfní API.
Měření diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) umožňuje rozlišit tuhou disperzi, amorfní tuhou disperzi a tuhý roztok. Z hlediska stability je ideální promísení na molekulární úrovni, které umožňuje dokonalejší stabilizaci API. Pro stabilizaci je tedy výhodnější tvorba tuhého roztoku a dáváme mu v použití přednost před disperzí. V případě tuhého roztoku amorfní pevná látka vykazuje v záznamu pouze jednu hodnotu skelného přechodu (Tg), zatímco v případě amorfní tuhé disperze vykazuje záznam DSC dva skelné přechody, pro API a excipient zvlášť.
Dosáhne-li teplota krystalického materiálu bodu tání, dojde ke změně skupenství zpěvného na kapalné. Opětovným ochlazením této taveniny dochází znovu k uspořádání krystalové struktury. Pokud je však tavenina ochlazena dostatečně rychle, může být krystalizací zabráněno vznikem podchlazeného roztoku. Podchlazený roztok je schlazen pro dosažení skelného přechodu (Tg), molekuly jsou kineticky zmrazený a podchlazená kapalina tuhne ve sklo. Molekuly v podchlazené kapalině mají mnohem vyšší mobilitu než ve skelném stavu, jak popsal Remington v publikaci: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press, 21nd edition.
Jak již bylo zmíněno, vzhledem ktomu, že molekuly ve skelném stavu mají určitou pohyblivost, je výhodné, aby teplota skelného přechodu byla alespoň 20 °C, s výhodou 30 °C a nejlépe alespoň 40 °C nad teplotou skutečných podmínek skladování. Amorfní canaghflozin má teplotu skelného přechodu 41°C a ve své nestabilizované podobě dochází k jeho krystalizací během skladování. Z tohoto důvodu je výhodné amorfní formu canagliflozinu stabilizovat zvýšením teploty skelného přechodu (Tg) pro zabránění této krystalizace. Připravená tuhá kompozice canagliflozinu je pak stabilnější při zvýšených teplotách i zvýšené relativní vlhkosti.
Možností jak stabilizovat amorfní canagliflozin je vytvoření tuhých kompozic s polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky a močovinou, s výhodou pak zejména s polymery. Tyto polymery mohou být ze skupiny ve vodě rozpustných nebo nerozpustných polymerů. Typické ve vodě rozpustné polymery pro stabilizaci canagliflozinu jsou polyvinylpyrrolidon (PVP K30 povidone), kopovidon, polyvtnylalkohol, hydroxypropylmethylcelulóza (hypromelóza), hydroxypropylcelulóza, polyethylenglykol, kopolymer polyvinylkaprolaktám-polyvinylacetát-polyethylenglykol (PVAc-PVCap-PEG; Soluplus™) a podobně. Typické ve vodě nerozpustné polymery pro stabilizaci canagliflozinu jsou methylcelulóza, ethyleelulóza, polymetakryláty, hypromelóza ftalát, hypromelóza sukcinát, hypromelóza acetát sukcinát (HPMC AS), celulóza acetát ftalát, karboxymethylethylcelulóza, a podobně. Výhodou těchto polymerů je skutečnost, že jejich rozpustnost je závislá na pH roztoku a jejich použiti umožňuje ovlivnit uvolňování farmaceuticky aktivní látky v závislosti na pH zažívacího traktu.
Pro přípravu stabilizovaných amorfních forem canagliflozinu existuje řada postupu.
Jedním z postupů přípravy stabilizovaných amorfních forem canagliflozinu je proces rozpouštění. V běžném procesu rozpouštění je účinná látka rozpuštěna v rozpouštědle nebo v libovolné směsi rozpouštědel. Rozpouštědlem může být voda nebo libovolné organické rozpouštědlo. Jako přiklad vhodných organických rozpouštědel lze uvést methanol, ethanol, ethylacetát, izopropylalkohol, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran, atd. V dalším kroku je do tohoto roztoku nebo suspenze přidána látka stabilizující aktivní farmaceutickou látku. Rozpouštědlo je rychle odstraněno a dochází ke vzniku amorfní pevné hmoty. Rozpouštědlo může být odstraněno pomocí rotační vakuové odparky, fluidní granulace, sprej ového sušení, elektrospiningu, vymražováním rozpouštědla, atd.
Dalšími možnostmi přípravy stabilizovaných amorfních látek jsou postupy bez použití rozpouštědla. V těchto procesech je aktivní farmaceutická látka (canagliflozin) smíchána se stabilizující látkou (např. polymerem). Tato směs je zahřáta a roztavena za vzniku taveniny. Běžné teploty pro vznik taveniny se pohybují v rozmezí 20 °C až 40 °C nad teplotou Tg, kdy je směs roztavena a má vhodnou viskozitu pro její zpracování. Tavenina je následně ochlazena, čímž dochází ke vzniku amorfní pevné látky. Jako některé příklady těchto postupů lze uvést hot melt extruzi, hot melt granulaci, high shear mixer, fluid bed granulaci bez použití rozpouštědla, atd.
Tento vynález je zaměřen na přípravu farmaceutické kompozice obsahující amorfní canagliflozin s polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky a močovinou, s výhodou pak zejména s polymery. Pro přípravu polymerem stabilizovaných amorfních pevných forem canagliflozinu lze s výhodou použít následující polymery: polyvinylpyrrolidon (PVP), kopovidon (Kollidon VA64), hydroxypropylcelulózy (Klucel), hydroxypropylmethylcelulózy (Methocel), derivatizované hydroxypropylmethylcelulózy (např. HPMC AS), deriváty polymetakrylátu (Eudragit LI00, Eudragit S100) a kopolymer polyvinylkaprolaktám-polyvinylacetát-polyethylenglykol (PVAc-PVCap- PEG; Soluplus™). Nejpoužívanější polymery v tomto vynálezu jsou polyvinylpyrrolidon (PVP K30) s molekulární hmotností přibližně 50 000 Da (g/mol), Methocel E5 (HPMC) s molekulární hmotností přibližně 22 000 Da (g/mol), Eudragit S100 s molekulární hmotností přibližně 125 000 Da (g/mol), kopovidon (Kollidon VA64), hydroxypropylcelulóza (HPC, Klucel), Soluplus™ a hypromelóza acetát sukcinát (HPMC AS-LF).
Ze skupiny sacharidů a ostatních látek lze s výhodou použít glukózu, sacharózu, galaktózu nebo močovinu.
Pro přípravu amorfních pevných forem canagliflozinu (API) bylo použito postupu odstranění rozpouštědla pomocí rotační vakuové odparky nebo lyofilizace (vymražení rozpouštědel). Vzhledem k relativně vysokému dávkování canagliflozinu byly zvolen preferencne hmotnostní poměr canagliflozinu k excipientu 1:1. Takto připravené produkty jsou uvedeny v tabulce 1 spolu s výsledky DSC a RTG práškových analýz.
Tabulka 1:
Polymer Hmotn. poměr Metoda přípravy DSC RTG
HPC 1 : 1 lyofilizace Tg 40,5 °C amorfní API
HPMC 1 : 1 odpaření Tg 54,6 °C_________________ amorfní API
HPMCAS 1 :1 odpaření Tg 66,8 °C amorfní API
PVP K30 1 :1 Ί odpaření Tg 101,4 °C amorfní API
Eudragit S100 1 : 1 odpaření Tg 56,4 °C amorfní API
Soluplus™ 1 : 1 odpaření Tg 51,1 °C amorfní API
PEG 6000 1 : 1 lyofilizace Tm 28,5 °C amorfní API
Kopovidon VA64 1 : 1 lyofilizace Tg 79,3 °C amorfní API
Výsledky RTG práškové analýzy ukázaly, že canagliflozin tvoří stabilní amorfní pevne formy s polymery HPC, HPMC, HPMCAS, PVP K30, Eudragit S100, Soluplus™, PEG 6000 a kopovidonem VA64.
V případě stabilizace pomocí excipientu PEG 6000 se jednalo o tuhou disperzi, kdy se API vyskytuje v kompozici ve formě amorfu a excipient v krystalické formě. DSC záznam vykazuje v tomto případě teplotu tání krystalického excipientu (PEG 6000) a RTG práškový záznam potvrdil nepřítomnost krystalické API. V případech ostatních excipientů se tvořily klasické tuhé roztoky, jejichž stabilita roste se zvyšující se hodnotou Tg (Hancock and Zografi, 1997).
Porovnáním hodnot Tg z měření DSC bylo zjištěno, že nestabilnější tuhé roztoky tvoří canagliflozin s polymery HPMC AS (Tg - 66,8 °C), kopovidon VA64 (79,3 °C) a jako úplně nejstabilnější se jeví tuhý roztok canagliflozin - PVP K30 s teplotou skelného přechodu Tg =101,4 °C.
Zátěžovými testy byla sledována a porovnána stabilita amorfního canagliflozinu a připravených tuhých roztoků. Amorfní canagliflozin má teplotu skelného přechodu 41 °C. Pro názornost srovnání byly vybrány tuhé roztoky s rozdilými teplotami skelných přechodů,
66,8 °C (HPMC AS), 79,3 °C (Kopovidon VA64) a 101,4 °C (PVP K30).
Při skladováni nestabilizovaného amorfního canagliflozinu je vzhledem k jeho nestabilitě nutné vyvarovat se vyšších teplot a přítomnosti vlhkosti, jinak dochází k prokrystalovam amorfní formy na směs amorftí a krystalické formy nebo plně krystalickou formu. Zároveň dochází k degradaci molekuly amorfního canagliflozinu a nárůstu nečistot (viz. tabulka 2).
» ·«··· * *
Tabulka 2:
Amorfní canagliflozin, Tg - 41,0 °C, HPLC 99,99 %
RTG HPLC
25 °C, 0%RV, 10 dní amorfní API 99,99 %
25 °C, 100 %RV, lOdní krystalická API 95,83 %
50 °C, 0%oRV, 3 dny amorfní API 99,99 %
50 °C, 75 %RV, 3 dny krystalická API 96,66 %
80 °C, 0%RV, 3 dny krystalická API 94,98 %
80 °C, 75 %RV, 3 dny .-- krystalická API 88,76 %
Amorfní canagliflozin stabilizovaný v podobě tuhého roztoku Kopovidonem VA64 vykazuje při téměř všech podmínkách zatížení polymorfní stabilitu. Pouze při 10ti denním zatizem vzorku 100 % vlhkostí dochází ke změně formy z amorfu na krystal. U vzorků, které si zachovaly svůj amorfní charakter, byla zkontrolována také chemická čistota a z výsledků, které jsou shrnuty v tabulce 3, je patrný významný vliv vlhkosti. Chemicky je tuhý roztok canagliflozin - Kopovidon VA64 stabilní za bezvodých podmínek.
Tabulka 3:
Tuhý roztok canagliflozin - Kopovidon VA64, Tg - 79,3 °C, HPLC 99,87 %
---.-----------------—--------- RTG HPLC
25 °C, 0 7oRV, 10 dni amorfní API 99,86 %
25 °C, 100 %RV, lOdní krystalická API -
50 °C, 0%RV,3 dny amorfní API 99,86 %
50 °C, 75 %RV, 3 dny amorfní API 95,81 %
80 °C, 0%RV, 3 dny amorfní API 99,80 %
80 °C, 75 %oRV, 3 dny amorfní API 80,77 %
Amorfní canagliflozin stabilizovaný v podobě tuhého roztoku Povidonem PVP K30 je ze všech testovaných chemicky i polymorfně nej stabilnější. Dochází pouze k castecnemu prokrystalování amorfní API při 10-ti denním zatížení 100% vlhkostí. Tuhý roztok canagliflozin - Povidon PVP K30 za při většině podmínek chemicky stabilní. U všech vzorků, které si zachovaly amorfní povahu byla zkontrolována chemická čistota a pouze při extrémním zatížení teplotou 80 °C a vlhkostí 75 % RV došlo k významnějšímu nárůstu nečistot (viz. tabulka 4).
Tabulka 4:
Tuhý roztok canagliflozin - PVP K30, Tg -101,4 °C, HPLC - 99,74 %
RTG HPLC
25 °C, 0%RV, lOdní amorfní API 99,74 %
25 °C, 100 % RV, 10 dní směs amorfní a krystalické API -
50 °C, 0%RV,3 dny amorfní API 99,71 %
50 °C, 75 %RV, 3 dny amorfní API 98,95 %
80 °C, 0%RV, 3 dny amorfní API 99,72 %
80 °C, 75 %RV, 3 dny amorfní API 90,46 %
Amorfní canagliflozin lze s výhodou stabilizovat také pomocí sacharidů, oligosacharidů, polysacharidů, tuků, vosků nebo močoviny. Konkrétně byly zkoušeny D-glukóza, D-sacharóza nebo močovina. D-glukóza a močovina se vyskytují převážně ve své krystalické podobě, ve spojení s canagliflozinem se pak v případě D-glukózy a močoviny tudíž nejedná o klasické tuhé roztoky, nýbrž o tuhé disperze, kdy je amorfní API (canagliflozin) dispergována v krystalické matrici (D-glukóze nebo močovině). Tyto tuhé disperze pak na DSC analýze vykazují skelný přechod amorfní API (canagliflozinu) a teplotu tání D-glukózy nebo močoviny. V případě D-sacharózy se jedná o klasický tuhý roztok projevující se na DSC analýze jednou teplotou skelného přechodu. DSC a RTG práškové analýzy směsí canagliflozinu se sacharidy a močovinou jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5:
Excipient Hmotn. poměr Metoda přípravy DSC RTG
D-Glukóza 1 : 1 odpaření Tg 44,3 °C; Tm 136,9 °C amorfní API, krystalická D-glukóza
D-Sacharóza 1 : 1 odpaření Tg 53,0 °C; Trekrys 100,2 °C; Tm 181,9 °C amorfní API, amorfní D-sacharóza
Močovina 1 : 1 odpaření Tg 30,3 °C; Tm 122,8 °C amorfní API, krystalická močovina
Amorfní canagliflozin stabilizovaný v podobě tuhé disperze D-glukózou vykazuje na DSC analýze skelný přechod canagliflozinu (Tg = 44,3 °C) a teplotu tání D-glukózy (Tm = 136,9 °C) (obr. 9). Na záznamu RTG práškové difrakce je pak kromě amorfního haló API (canagliflozin) viditelná krystalická forma D-glukózy (obr. 23). Tato kompozice canagliflozinu s D-glukózou se podařila připravit i ve formě tuhého roztoku, jeho RTG záznam práškové difrakce je na obrázku 20.
Amorfní canagliflozin stabilizovaný v podobě tuhého roztoku D-sacharózou vykazuje na DSC analýze jeden skelný přechod Tg = 53,0 °C, při teplotě TrekryS ~ 100,2 °C dochází k rekrystalizaci amorfní D-sacharózy na krystalickou formu s teplotou tání Tm = 181,9 °C (obr. 10). Na záznamu RTG práškové difrakce je viditelné pouze amorfního haló (obr. 21).
Amorfní canagliflozin stabilizovaný v podobě tuhé disperze močovinou vykazuje na DSC analýze skelný přechod canagliflozinu (Tg - 30,3 °C) a teplotu tání močoviny (Tm = 122,8 °C) (obr. 11). Na záznamu RTG práškové difrakce je viditelná pouze krystalická forma močoviny (obr. 22).
Také tuhý roztok canagliflozin - D-sacharóza byl sledován zátěžovými testy. Při zatížení zvýšenou vlhkostí byla pozorována částečná konverze amorfní formy canagliflozinu na krystalickou. V případě bezvodých podmínek (např. použití desikantu nebo balení pod dusíkem) je tento připravený tuhý roztok canagliflozin - D-sacharóza polymorfně stabilní i při zvýšených teplotách. Na chemickou čistotu byly testovány pouze vzorky, které si zachovaly svoji amorfní podobu, přičemž ke zhoršení chemické čistoty došlo pouze u vzorku zatíženém na 80 °C. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce 6.
Tabulka 6:
Tuhý roztok canagliflozin - D-sacharóza, Tg = 53,0 °C, HPLC - 99,66 %
RTG HPLC
25 °C, 0 % RV, 10 dní amorfní API 99,64 %
25 °C, 100 % RV, 10 dní směs amorfní a krystalické API -
50 °C, 0%RV, 3 dny amorfní API 99,65 %
50 °C, 75 % RV, 3 dny směs amorfní a krystalické API -
80 °C, 0%RV, 3 dny amorfní API 97,79 %
80 °C, 75 %RV, 3 dny směs amorfní a krystalické API -
Zejména vhodné se ukázaly farmaceuticky akceptovatelné excipienty ze skupiny hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hypromelóza acetat sukcinát (HPMC AS), polyvinylpyrrolidon (PVP), deriváty polymetakrylátu (Eudragit LI00, Eudragit S100), kopolymer polyvinylkaprolaktám-polyvinylacetát-polyethylenglykol (PVAcPVCap- PEG; Soluplus™), kopovidon, D sacharóza, se kterými se podařilo připravit tuhý roztok, kde jsou složky promíseny na molekulární úrovni, a tudíž dochází k nejlepší stabilizaci amorfní API.
Tuhé roztoky podle vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (napr. laktóza), pojiv (napr. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubnkantu (napr. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol.
Přehled obrázků
Obr. 1: DSC záznam tuhého roztoku canagliflozin - HPC
Obr. 2: DSC záznam tuhého roztoku canagliflozin - HPMC
Obr. 3: DSC záznam tuhého roztoku canagliflozin - HPMC AS
Obr. 4: DSC záznam tuhého roztoku canagliflozin - PVP K30
Obr. 5: DSC záznam tuhého roztoku canagliflozin - Eudragit S100
Obr. 6: DSC záznam tuhého roztoku canagliflozin - Soluplus™
Obr. 7: DSC záznam tuhé disperze canagliflozin - PEG6000
Obr. 8: DSC záznam tuhého roztoku canagliflozin - Kopovidon VA64
Obr. 9: DSC záznam tuhé disperze canagliflozin - D-glukóza
Obr. 10: DSC záznam tuhého roztoku canagliflozin - D-sacharóza
Obr. 11: DSC záznam tuhé disperze canagliflozin - močovina
Obr. 12: XRPD záznam tuhého roztoku canagliflozin - HPC
Obr. 13: XRPD záznam tuhého roztoku canagliflozin - HPMC
Obr. 14: XRPD záznam tuhého roztoku canagliflozin - HPMC AS
Obr. 15: XRPD záznam tuhého roztoku canagliflozin - PVP K30
Obr. 16: XRPD záznam tuhého roztoku canagliflozin - Eudragit S100
Obr. 17: XRPD záznam tuhého roztoku canagliflozin - Soluplus™
Obr. 18: XRPD záznam tuhé disperze canagliflozin - PEG6000
Obr. 19: XRPD záznam tuhého roztoku canagliflozin - Kopovidon VA64
Obr. 20: XRPD záznam tuhého roztoku canagliflozin - D-glukóza
Obr. 21: XRPD záznam tuhého roztoku canagliflozin - D-sacharóza
Obr. 22: XRPD záznam tuhé disperze canagliflozin - močovina
Obr. 23: XRPD záznam tuhé disperze canagliflozin - D-glukóza
Příklady provedení
Krystalický canagliflozin byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce W005012326. Chemická čistota takto připraveného canagliflozinu byla 99,9 % (HPLC).
Příklad 1
Příprava amorfní pevné formy canagliflozinu s hydroxypropylcelulózou
Do 50 ml baňky bylo naváženo 500 mg canagliflozinu spolu s 500 mg hydroxypropylcelulózy. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel terc.butanol - voda, vymražen v kapalném dusíku a lyofihzován po dobu 20 hodin. Teplota skelného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 40,5 °C (obr. 1) a jeho RTG práškový záznam na obrázku 12.
Příklad 2
Příprava amorfní pevné formy canagliflozinu s hydroxypropylmethylcelulózou
Do 50 ml baňky bylo naváženo 500 mg canagliflozinu spolu s 500 mg hydroxypropylmethylcelulózy. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl sušen ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 12 hodin. Teplota skleného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 54,6 °C (obr. 2). RTG práškový záznam tuhého roztoku canagliflozin - hydroxypropylmethylcelulóza je na obrázku 13.
Příklad 3
Příprava amorfní pevné formy canagliflozinu s hypromelózou acetát sukcinát
Do 250 ml baňky bylo naváženo 2,5 g canaghflozinu spolu s 2,5 g hydroxypropyhnethylcelulózy acetát sukcinátu. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela ěirý roztok byl míchán jeste 45 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl sušen ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 12 hodin. Teplota skelného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 66,8 °C (obr. 3). RTG práškový záznam tuhého roztoku canagliflozin - hydroxypropylmethylcelulóza acetát sukcmát je na obrázku 14.
Příklad 4
Příprava amorfní pevné formy canagliflozinu s povidonem PVP K30
Do 500 ml baňky bylo naváženo 5 g canagliflozinu spolu s 5 g povidonu PVP K30. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 50 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl sušen ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 12 hodin. Teplota skelného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 101,4 °C (obr.4). RTG práškový záznam tuhého roztoku canagliflozin - povidon PVP K30 je na obrázku 15.
Příklad 5
Příprava amorfní pevné formy canagliflozinu s eudragitem S100
Do 50 ml baňky bylo naváženo 500 mg canagliflozinu spolu s 500 mg eudragitu S100. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl sušen ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 12 hodin. Teplota skelného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 56,4 °C (obr.5). RTG práškový záznam tuhého roztoku canagliflozin - eudragit S100 je na obrázku 16.
Příklad 6
Příprava amorfní pevné formy canagliflozinu se Soluplus™
Do 50 ml baňky bylo naváženo 500 mg canagliflozinu spolu s 500 mg Soluplus™. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl sušen ve vakuové sušárně při 40^°C po dobu 12 hodin. Teplota skelného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 51,1 °C (obr. 6). RTG práškový záznam tuhého roztoku canagliflozin - Soluplus™ je na obrázku 17.
Příklad 7
Příprava amorfní pevné formy canagliflozinu s PEG6000
Do 50 ml baňky bylo naváženo 500 mg canagliflozinu spolu s 500 mg PEG6000. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel terc.butanol - voda, vymražen v kapalném dusíku a lyofilizován po dobu 20 hodin. Vzniklá tuhá disperze vykazuje na DSC teplotu tání PEG6000 28,5 °C (obr. 7) a její RTG práškový záznam je na obrázku 18.
Příklad 8
Příprava amorfní pevné formy canagliflozinu s kopovidonem VA64
Do 50 ml baňky bylo naváženo 500 mg canagliflozinu spolu s 500 mg kopovidonu VA64. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel terc.butanol - voda, vymražen v kapalném dusíku a lyofilizován po dobu 20 hodin. Vzniklý tuhý roztok vykazuje na DSC teplotu skelného přechodu 79,3 °C (obr. 8) a její RTG práškový záznam je na obrázku 19.
Příklad 9
Příprava amorfní pevné formy canagliflozinu s D-sacharózou
Do 250 ml baňky bylo naváženo 2,5 g canagliflozinu spolu s 2,5 g D-sacharózy. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 45 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl sušen ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 12 hodin. Teplota skelného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 53,0 °C, při teplotě
100,2 °C začíná amorfní sacharóza rekrystalovat na svoji krystalickou formu s teplotou tání 181,9 °C (obr. 10). RTG práškový záznam tuhého roztoku canagliflozin - D-sacharóza je na obrázku 21.
Příklad 10
Farmaceutická kompozice produktu - jádra
Substance Množství - jádro /mg/
Tuhý roztok canagliflozin - povidon PVP K30 200,0
Laktóza monohydrát 20,0
Mikrokrystalická celulóza 20,0
Hydroxypropylcelulóza 3,0
Kroskarmelóza sodná 10,0
Stearan hořečnatý 2,0
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: tuhý roztok canagliflozinu - povidon PVP K30, laktóza monohydrát, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, kroskarmelóza sodná a voda. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearan hořečnatý a SiO2 a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 255 mg. Vzniklá jádra mohou být případně potažena (směs hypromelóza, oxid titaničitý, oxid železa).
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 A), excitacm napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,02°/300 s. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka lA°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 4 až 5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 220 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografií (HPLC):
Přístroj. Waters Acquity UPLC, PDA detekce
Příprava vzorku: Kolona: 10,0 mg zkoušeného vzorku rozpusťte ve 20,0 ml 80% methanolu - rozměr; 1 = 0,10 m, 0 = 2,1 mm - stacionární fáze: Pinnacle Biphenyl (Restek), 1,9 pm částice - teplota kolony: 60 °C.
Mobilní fáze: A: 10 mM NH4H2PO4 pH 2,50 B: metanol
Gradiente vá eluce:
Čas (min) Průtok (ml / min) % A %B
0,0 0,40 85 15
5,0 0,40 50 50
10,0 0,40 45 55
17,0 ” 0,40 10 90
22,0 0,40 10 90
23,0 0,40 85 15
25,0 0,40 85 15
Detekce: spektrofotometr 220 nm
Nástřik: l»0 μΐ
Teplota vzorku: 20 °C
Koncentrace vzorku: 0,5 mg / ml

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tuhý roztok amorfního canagliflozinu vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
  2. 2. Tuhý roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelný excipient je zvolen ze skupiny zahrnující polymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky nebo močovinu.
  3. 3. Tuhý roztok podle nároku 2, vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu vyšší než 40 °C (Tg > 40 °C).
  4. 4. Tuhý roztok podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelný excipient je zvolen z řady zahrnující hydroxypropylcelulózu-HPC, hydroxypropylmethylcelulózu-HPMC, hypromelózu acetát sukcinátu-HPMC AS, polyvinylpyrrolidon-PVP K30, deriváty polymetakrylátu-Eudragit L100, Eudragit S100, kopolymer polyvinylkaprolaktám-polyvinylacetát-polyethylenglykol-PVAcPVCap- PEG; Soluplus™, kopovidon, D-sacharózu.
  5. 5. Tuhý roztok podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelným excipientem je polymer HPMC AS.
  6. 6. Tuhý roztok podle nároku 5, vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu
    66,8 (± 3) °C (Tg = 66,8 ± 3 °C).
  7. 7. Tuhý roztok podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelným excipientem je polymer kopovidon.
  8. 8. Tuhý roztok podle nároku 7, vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu
    79,3 (± 3) °C (Tg = 79,3 ± 3 °C).
  9. 9. Tuhý roztok podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelným excipientem je polymer PVP K30.
  10. 10. Tuhý roztok podle nároku 9, vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu
    101,4 (±3) °C (Tg =101,4 ±3 °C).
  11. 11. Tuhý roztok podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelným excipientem je polymer hydroxypropylcelulóza HPC.
  12. 12. Tuhý roztok podle nároku 11, vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu 40,5 (± 3) °C (Tg = 40,5 ± 3 °C).
  13. 13. Tuhý roztok podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelným excipientem je polymer hydroxypropylcelulóza HPMC.
  14. 14. Tuhý roztok podle nároku 13, vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu 54,6 (± 3) °C (Tg = 54,6 ± 3 °C).
  15. 15. Tuhý roztok podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelným excipientem je polymer Eudragit S100.
  16. 16. Tuhý roztok podle nároku 15, vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu 56,4 (± 3) °C (Tg = 56,4 ± 3 °C).
  17. 17. Tuhý roztok podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelným excipientem je polymer PVAc-PVCap- PEG - Soluplus™.
  18. 18. Tuhý roztok podle nároku 17, vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu 51,1 (± 3) °C (Tg = 51,1 ± 3 °C).
  19. 19. Tuhý roztok podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelným excipientem je oligosacharid D-sacharóza.
  20. 20. Tuhý roztok podle nároku 19, vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu 53,0 (± 3) °C (Tg = 53,0 ± 3 °C).
  21. 21. Tuhý roztok podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní farmaceutickou složku-API a farmaceuticky akceptovatelný excipient v hmotnostním poměru 1 : 0,5 až 1 : 5, s výhodou 1 :1 až 1 : 2 (API: farmaceuticky akceptovatelný excipient).
  22. 22. Způsob přípravy tuhého roztoku charakterizovaného v nárocích 1-21, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění canagliflozinu a farmaceuticky akceptovatelného excipientu v rozpouštědle vybraném z řady methanol, ethanol, izopropylalkohol, ethylacetát, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran, voda, nebo jejich směsi, a následné odstranění rozpouštědla za vzniku tuhého roztoku.
  23. 23. Způsob přípravy podle nároku 22, vyznačující se tím, že s výhodou je rozpouštědlem methanol, dichlormethan nebo jejich směs.
  24. 24. Způsob přípravy tuhého roztoku charakterizovaného v nárocích 1-21, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání canagliflozinu s farmaceuticky akceptovatelným excipientem, následné zahřátí této směsi za vniku taveniny a ochlazení taveniny za vzniku tuhého roztoku.
  25. 25. Použití tuhého roztoku podle kteréhokoliv z předcházejících nároků k přípravě farmaceuticky akceptovatelné kompozice.
CZ2015-435A 2015-06-25 2015-06-25 Pevné formy amorfního canagliflozinu CZ2015435A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-435A CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2015-06-25 Pevné formy amorfního canagliflozinu
PCT/CZ2016/000070 WO2016206660A1 (en) 2015-06-25 2016-06-24 Solid forms of amorphous canagliflozin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-435A CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2015-06-25 Pevné formy amorfního canagliflozinu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2015435A3 true CZ2015435A3 (cs) 2017-01-04

Family

ID=56413445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-435A CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2015-06-25 Pevné formy amorfního canagliflozinu

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ2015435A3 (cs)
WO (1) WO2016206660A1 (cs)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS53365B (sr) 2003-08-01 2014-10-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
MX2010002695A (es) 2007-09-10 2010-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
AU2012330818B2 (en) 2011-10-31 2015-09-17 Julian Paul Henschke Crystalline and non-crystalline forms of SGLT2 inhibitors
WO2014170026A1 (en) * 2013-04-18 2014-10-23 Zentiva, K.S. Stabilized amorphous ticagrelor
US20160083374A1 (en) * 2013-05-30 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of canagliflozin and process for preparing thereof
CA2918570A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Sandoz Ag Formulations containing amorphous dapagliflozin

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016206660A1 (en) 2016-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gumaste et al. Investigation of polymer-surfactant and polymer-drug-surfactant miscibility for solid dispersion
CN110072518B (zh) 无定形固体分散体
Liu et al. Soluplus-mediated diosgenin amorphous solid dispersion with high solubility and high stability: development, characterization and oral bioavailability
WO2016161995A1 (en) Solid forms of amorphous dapagliflozin
US20090324718A1 (en) Imatinib compositions
CZ20023625A3 (cs) Hydrofilní molekulární disperzní roztoky carvedilolu
BRPI0715538A2 (pt) dispersço sàlida, composiÇço farmacÊutica oral e respectivo mÉtodo de preparaÇço
KR20020047137A (ko) 공조제 방법 및 그것의 산물
WO2017108605A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous dasatinib
CZ2016391A3 (cs) Farmaceutická formulace olaparibu
CZ201531A3 (cs) Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
US10660963B2 (en) Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof
EP2165702B1 (en) Stable and readily dissolved compositions of candesartan cilexetil prepared with wet granulation
CZ2015279A3 (cs) Pevné formy amorfního empagliflozinu
WO2018215002A1 (en) Amorphous forms of obeticholic acid
EP3811932A1 (en) Dosage form of apalutamide
CZ2015435A3 (cs) Pevné formy amorfního canagliflozinu
US10471156B2 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CZ2015537A3 (cs) Pevné formy amorfního dolutegraviru
CZ2015250A3 (cs) Amorfní formy vemurafenibu
EP4153145A1 (en) Granules for 3d printing technology
KR100539706B1 (ko) 타크로리무스 및 장용성 고분자를 함유하는 고체분산체
CZ2018234A3 (cs) Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu
EP2832723A1 (en) Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
EP3079702B1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine