KR20020047137A

KR20020047137A - 공조제 방법 및 그것의 산물

Info

Publication number: KR20020047137A
Application number: KR1020027002715A
Authority: KR
Inventors: 요크피터; 윌킨스사이몬앤소니; 스토리리차드앤소니; 워커스티븐어니스트; 할랜드로널드스콧
Original assignee: 브래드포드 파티클 디자인 리미티드; 말라테스티닉 니콜라스 피.; 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2002-06-21
Also published as: GB0021227D0; EP1207856A2; WO2001015664A2; GB2355194A; JP2003508419A; GB9920558D0; CA2382556A1; GB2355194B; WO2001015664A3; AU6855000A; AU783570B2; MXPA02001803A

Abstract

본 발명은 80 내지 100%가 비정질 형태인 활성 물질 10% 이상을 함유하는, 활성(바람직하게는 약학적 활성, 예컨대 COX-2 효소 저해제) 물질과 소중합체 또는 중합체 부형제의 공조제물을 제공한다. 비정질상은 결정상(들)에 관하여, 0 내지 10℃에서 저장하였을 때, 제조 후 3 개월 이상 동안 안정하다. 또한, 본 발명은 그러한 공조제물을 제조하기 위하여 바람직하게는 SEDS^TM입자 형성을 수반하는 방법을 제공한다.

Description

공조제 방법 및 그것의 산물{COFORMULATION METHODS AND THEIR PRODUCTS}

약제와 중합체를 공조제하여 이들의 용해도 프로필을 변경하고, 따라서, 예를 들면 보통은 난용성인 약물의 용해도를 개선하거나, 또는 매우 가용성인 약물의 용해도를 지연시켜서 투여 후 이들의 방출을 제어하거나, 또는 그 독성을 감소시키는 것이 공지되어 있다.

그러한 약물/중합체 공조제물을 제조하는 공지 기술로는 통상의 용매계 중의 약물과 중합체의 혼합물로부터의 용매 증발법 및 공침전법이 있다. 그러나, 그러한 접근 방법은 환경 제약, 다중 용매계에 대한 필요성 및 상 분리의 필연적인 위험과같은 용매 문제점, 수거 난점 및 종종 요구되는 고도의 중합체를 비롯한 제조 난점에 의해 종종 제한된다. 다른 주요 제한점으로는 미립자 산물의 불량한 물성과 가공 특성일 수 있는데, 이들은 응집성이어서 취급이 어려울 수 있으며, 허용될 수 없는 양의 잔류 용매 또는 불균질한 약물 분포물을 함유할 수 있고, 화학적 및 물리적 안정성이 불량할 수 있으며, 종종 대형 입자가 있어서 이들을 시제품으로 가공하기 전에 크기를 더 감소시켜야한다. 또한, 계내 약물의 형태, 즉 그 결정상 및 (보다 가용성이어서 대체로 바람직한) 비정질상의 상대 비율을 제어하는 것도 어려울 수 있다.

심지어, 중합체 부형제의 존재 하에서도 비정질상이 결정상에 대하여 준안정적인 경향도 있다. 장기간의 저장 기간에 걸쳐서, 비정질 약물은 그것의 결정 형태로 복귀하여 결과적으로 용해도 프로필이 변화될 수 있다. 불안정도는 저장 온도(특히, 비정질 고형물의 유리 전이 온도, Tg에 관함) 및 습도, 그리고 상대 약물 농도 및 부형제 농도에 좌우될 수 있다. 또한, 부형제의 선택, 심지어 약물/중합체 혼합물을 제조하는 방식에 의해 다소 영향을 받을 수 있다(참고 문헌 [1]-[5] 참조).

약물과 같은 활성 물질은 통상적으로 실온에서 2 년 이상의 저장 수명 동안 "정상" 저장 조건 하에서 안정한 특성을 가져야 한다. 따라서, 약제에 대하여 25℃에서 합당한 기간 동안 안정도를 요하는 표준이 개발되고 있다. 대체로, 약물과 부형제를 공조제하려는 기존의 시도는 그러한 고도의 용해도를 가진 비정질상 활성을 달성하는 데 실패하였으며, 대부분의 경우에서, 수 시간 아니면 수 일 내에 재결정화가 관찰되었다([1]-[5], 상기 참조).

Matsumoto 및 Zografi[6]는 부형제로서 폴리 비닐 피롤리돈(PVP)을 사용하여 약물 인도메타신의 비정질상을 안정화시켰다고 보다 최근에 주장하였다. 이들은 95% 이하의 인도메타신을 함유하는 공조제물에 대하여 재결정 없이 30℃에서 20 주까지의 저장 기간을 보고하였다. 시스템의 성질은 결정상과 화합된 약물 이량체를 붕괴시키는, 약물과 중합체 간의 수소 결합에 관하여 설명된다.

본 발명은 활성 물질과 소중합체 또는 중합체 부형제를 공조제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그러한 방법의 미립자 산물에도 관한 것이다.

특히, 본 발명은 WO95/01221과, (수정 버전으로) WO96/00610, WO98/36825, WO99/44733 및 WO99/59710에 기재된, SEDS^TM(초임계액에 의한 용액 증강 분산)으로 알려진 입자 조제 기술의 새로운 분야와 산물에 관한 것이다. 이 기술은 유리한 생리화학적 특성을 가진, 특히 약학적 활성 성분과 소중합체 또는 중합체 부형제의 신규한 공조제 산물을 제조하는 데 사용할 수 있다는 것을 발견하였다.

도 1은 본 발명에 따라서 방법을 수행하고, 산물을 얻는 데 사용할 수 있는 장치의 개략 설명도이고;

도 2 내지 도 5는 하기 실시예 I의 출발 물질 및 산물의 일부의 SEM(주사 전자 현미경) 사진이며;

도 6 내지 도 8은 실시예 I에서 연구된 시스템 중 세 개에 대한 용해도 프로필을 도시하고;

도 9 내지 도 19는 실시예 I에서 연구된 시스템에 대한 약물 중량 분획에 대한 결정도의 플롯을 도시하며;

도 20 내지 도 24는 24 개월 저장 후를 비롯하여 실시예 I에서 제조된 결정 인도메타신 및 다수의 공조제물 각각에 대한 DSC(차동 주사 열량계) 트레이스이고;

도 25 및 도 26은 실시예 I에서 연구된 시스템의 일부에 대한 X(하기 표 10참조)에 대한 (δ_s ^d-δ_s ^p)의 플롯이며;

도 27 및 도 28은 실시예 II의 산물의 일부의 SEM 사진이고;

도 29 및 도 30은 실시예 II의 산물에 대한 약물 중량 분획에 대한 결정도의 플롯이며;

도 31은 실시예 III의 산물에 대한 약물 중량 분획에 대한 결정도의 플롯이다.

본 발명의 산물은 활성 물질, 통상적으로 약학적 활성 물질과 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물이다. 이것은 비정질 형태로 활성 물질의 상당량을 함유하며, 이것의 안정도는 유사한 종래 기술의 공조제물에서보다 훨씬 더 크다. 이들은 특히, 약물 방출을 제어하고 및/또는 생체 이용 가능성을 향상시키기 위하여 약물 전달 시스템의 설계 및 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 제1 양태에 따르면, 활성(바람직하게는 약학적 활성) 물질과 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물이 제공되고, 여기서 활성 물질의 80 내지 100%가 비정질 형태로 존재하며, 그 역은 결정 형태로 존재하고, 비정질상 활성 물질은 결정 형태(들)에 관하여 0 내지 10℃, 통상적으로 6℃에서 저장하였을 때, 그 제조 후에 3 개월 이상 동안 안정하다. 또한, 동일 기간 동안 25℃에서 저장하였을 때에도 안정한 것이 바람직하다.

"안정한"이란, 특정 기간에 걸쳐서 공조제물의 X선 회절(XRD) 패턴의 유의적인 변화가 없으며, 그것의 차동 주사 열량계(DSC) 프로필에서 적절하다는 것(즉,측정 가능하다는 것)을 의미한다. 공조제된 활성 물질의 용해도 프로필의 유의적인 변화가 없는 것이 바람직하다. 바꾸어 말하면, 특정 기간 후에 존재하는 임의의 결정 형태(들)의 양의 변화가 거의 또는 전혀 검출될 수 없으며, 초기량에 대하여 변화율이 10% 미만인 것이 바람직하고, 1% 미만인 것이 보다 바람직하며, 0.1% 미만인 것이 가장 바람직하다. 공조제물은 저장 전후에 검출 가능한 결정 활성 물질을 함유하지 않는 것이 보다 더 바람직하다.

안정성 평가의 목적을 위하여, 공조제물은 이것이 습도에 특히 민감한 경우에 보호성 대기에 저장하는 것이 필요할 수 있다. 저습도, 바람직하게는 수분이 없는 환경 또는 적어도 0 내지 5%의 상대 습도(RH)가 통상의 방법, 예를 들면 내습성 포장 또는 데시케이터에 저장함으로서 달성될 수 있다.

비정질상 활성 물질은 제조 후 6 개월 이상 동안 안정한 것이 바람직하며, 9 개월 또는 12 개월 동안 안정한 것이 보다 바람직하고, 제조 후 18 개월 이상, 24 개월 또는 36 개월 이상 동안 안정한 것이 가장 바람직하다.

25℃ 및 60% RH 이하에서 저장한 경우, 전술한 기간 동안 안정한 것도 바람직하다. 40℃, 가장 바람직하게는 75% RH 이하에서 저장할 경우 안정한 것이 보다 더 바람직하다.

보통, 본 발명에 따른 공조제물은 소중합체 또는 중합체 부형제의 "매트릭스"에 분산된 활성 물질의 치밀한 혼합물이며, 활성 물질의 용해도 특성은 부형제의 존재에 기인하여 변형된다. 통상적으로, 활성 물질의 용해 속도는 그것을 공조제함으로써 향상되지만, 일부의 경우에서는("제어 방출" 약물 조제물에서의 사용을예로 들면) 억제될 수 있다.

SEDS^TM공정에 의해 제조된 경우의 본 발명의 산물은 보다 더 통상적인 방법(특히, 매우 불량한 취급 성질을 가진, 비정형 또는 반결정을 함유하는 졸애 기술의 공조제물)보다 안정할 뿐만 아니라 또한 일반적으로 덜 응집성이며, 보다 자유 유동적이고(개별 입자를 가짐), 취급과 공정이 더 용이한 경향이 있다. 본 발명의 산물도 비교적 좁은 입도 분포인 0.1 내지 1 ㎛로 낮춘 입도로 제조할 수 있다.

본 발명의 산물의 다른 이점은 대체로 이들을, 대부분의 종래 기술 공조제물에 안정화제로서 요구되는 추가의 계면 활성제 없이 제조할 수 있다는 것이다. 더욱이, 이들은 균질한 활성/부형제 용액으로부터 신속하게 침전되기 때문에, 이들이 보다 균질한 활성 분배물을 함유하는 경향이 있으며, 그 특징은 저투여량 약제를 조제하는 경우에 특히 중요하다.

본 발명의 공조제물은 활성 성분 및/또는 소중합체 또는 중합체 물질을 함유하는 1 종 이상의 "표적 용액"으로부터 SEDS^TM공정에 의해 제조하는 것이 바람직하다. SEDS^TM공조제 산물이 종래 기술의 제조 방법을 사용하여 종종 가능한 것보다 더 고도의 활성인 비정질상을 함유할 수 있으며, 보다 중요하게는, 비정질상이 결정상으로의 복귀에 관하여 통상적으로 생성된 공조제물보다 더 안정하다는 것을 발견하였다. 이것은 활성 성분/부형제 혼합물의 증가된 치밀성, 및/또는 감소된 레벨의 잔류 용매에 기인할 수 있지만, 이러한 이론으로 얽매이고 싶지는 않다. 또한,SEDS^TM법이 약물과 부형제 분자가 이들이 침전되는 임의의 정도로 이들 자체가 조화될 수 없을 정도로 신속한 입자 형성을 수반하는 경우일 수도 있다. 용매 증발 및 분무 건조와 같은 더 저속의 종래 기술의 공조제 방법은 후속 재결정화를 위한 핵 형성 부위로서 작용할 수 있는 소형 시드 결정인 "미소 영역(microdomain)"을 초래할 수 있다. 공조제물이 다수의 그러한 핵 형성 "시드"를 함유한다면, 종종 단기간 내에 저장시에 결정 형태로 거의 불가피하게 복귀될 것이다.

SEDS^TM을 사용하여 그러한 공조제물을 제조할 수 있다는 것은 공정에 대한 초기 문헌의 관점에서 놀라운 일이다. 예를 들면, WO95/01221에는 약물/중합체 공조제물(살메테롤 크시나포에이트 및 히드록시프로필 셀룰로스)의 실시예가 있지만, 이들이 분명히 결정도의 "교란"을 설명한다고 해도, 상당량의 결정 약물이 여전히 존재한다는 것이 첨부된 DSC/XRD 데이터로부터 명백하다. WO95/01221 및 WO96/00610 어디에나, 결정 물질을 얻을 수 있는 SEDS^TM의 능력이 강조되어 있으며, 이들 문헌과 WO98/36825, WO99/44733 및 WO99/59710의 실시예 대부분은 SEDS^TM을 사용하여 유기 물질을 가공하는 경우, 고도의 결정형 산물을 나타내었다.

그러므로, SEDS^TM이 비정질 고형물을 생성하는 것으로 예상되는 급속 침전 공정이지만, 사실상, 대다수의 유기 화합물을 결정 상태로 강제하는 것으로 나타났다. WO95/01221의 실시예 10 및 16에서와 같이, 중합체의 첨가가 결정도를 감소시키는 것으로 예상되지만, 특히 가능한 것으로 이제 발견된 비교적 높은 약물 하중에서 100% 비정질 약물 시스템을 달성하는 것으로 예측되지는 않는다(과거에는, 고도의 중합체(80% 이상)가 결정도의 상당한 감소를 제공하는 데 필요하다는 경향이 있다[2]). 더욱이, 본 발명의 산물은 종래 기술에서는 예상될 수 없는 상당히 개선된 장기간 안정성(활성 재결정화에 관하여)을 갖는다.

"SEDS^TM공정"이란, WO95/01221, WO96/00610, WO98/36825, WO99/44733 및/또는 WO99/59710에 기재된 바와 같은 입자 형성 기술을 의미하며, 여기서, 초임계 또는 거의 임계(바람직하게는 초임계) 유체 반용매(anti-solvent)를 사용하여 동시에, 표적 물질의 용액 또는 현탁액에 분산시키고, 이로부터 유체 비히클을 추출한다. 그러한 기술은 종래의 공조제물에 가능한 것으로 증명된 것보다 더 낫고, 더 일관적인, 산물의 물리화학적 성질(입도, 입도 분포, 입자 형태 등)에 대한 제어를 제공할 수 있다.

또한, SEDS^TM은 1단계 공정인데, 즉 이는 동일하거나 또는 별도의 "표적" 용액 또는 현탁액으로부터 활성 물질과 부형제를 동시에 침전시키는 데 사용할 수 있으며, 표적 용액(들)/현탁액(들)은 바람직하게는 적절한 수의 동심 통로를 갖춘 공축 노즐을 통하여 반용매를 가진 입자 형성 용기에 공유입된다.

SEDS^TM공정의 다른 이점으로는 무광 및/또는 무산소 환경에서 민감성 활성 물질을 처리하는 능력과 같이, 종래 기술, 예컨대 WO95/01221에 기재되어 있다.

SEDS^TM공정에 사용된 반용매는 초임계 이산화탄소가 바람직하지만, 다른것(예컨대, 초기 SEDS^TM문헌에 언급된 것)도 대신에 또는 추가로 사용할 수 있다.

소중합체(이량체 포함) 또는 중합체 물질은 그 분자량이 무엇이든, 그리고 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 폴리비닐 피롤리돈(PVP)과 같은 친수성이거나, 또는 에틸 셀룰로스(EC)와 같은 소수성이든 간에, 활성 물질에 대한 임의의 적절한 부형제일 수 있다. 이는 생분해성 소중합체 또는 중합체, 예컨대 폴리악티드 또는 글리콜리드 또는 폴리악티드/글리콜리드일 수 있다. 이는 결정, 반결정 또는 비정질일 수 있다. 단독- 또는 공-소중합체/중합체, 합성 또는 천연 물질일 수 있다.

약학적 활성 물질과의 공조제물에 특히 적절한 소중합체 또는 중합체 물질의 예는 다음과 같지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:

a) 통상의 "천연" 공급원 물질, 이들의 유도체 및 이들의 합성 유사체, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 알긴산염(예컨대, 알긴산칼슘), 알긴산, 전분, 한천, 카라기난, 크산탄검, 키토산, 젤라틴, 구아검, 펙틴, 아밀로스 또는 레시틴.

b) 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸) 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스 또는 초미세 셀룰로스.

c) 히드록시 산, 예컨대 락트산 및 글리콜산의 단독- 및 공-중합체.

d) 아크릴레이트 및 이들의 유도체, 예컨대 "Eudragit"^TM중합체, 메타크릴산, 또는 메타크릴레이트, 예컨대 메틸 메타크릴레이트.

e) 수화 실리카, 예컨대 벤토나이트 또는 마그네슘 알루미늄 실리케이트.

f) 비닐 중합체, 예컨대 폴리염화비닐, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 가교 폴리비닐 피롤리돈 또는 카르복시 비닐 공중합체.

g) 중합체 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 또는 폴리옥시프로필렌, 또는 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드.

h) 인지질, 예컨대 DMPC(디미리스토일 포스파티딜 콜린), DMPG(디미리스토일 포스파티딜 글리세롤) 또는 DSPC(디스테아릴 포스파티딜 콜린).

i) 탄수화물, 예컨대 락토스, 덱스트란, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체.

j) 수지상 중합체, 예컨대 3,5-히드록시 벤질 알콜을 기재로 한 것.

k) 폴리(ε-카프로락톤), DL-락티드-코-카프로락톤 및 이들의 유도체.

l) 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(오르토에스테르)/폴리(에틸렌 글리콜) 공중합체, 예컨대 미국 특허 제5,968,543호 및 미국 특허 제5,939,453호에 기재된 것과 같은 블록 공중합체, 또한 그러한 중합체의 유도체, 또한 단쇄 α-히드록시 산의 혼입된 에스테르를 가진 그러한 중합체 또는 글리콜-코-락트산 공중합체.

기타 적절한 소중합체/중합체는 약제 전달 시스템에 관한 문헌, 예를 들면 문헌(Brocchini, World Markets Series "Business Briefing", Drug Delivery Supplement[7])에 열거되어 있다.

소중합체 또는 중합체 물질은 셀룰로식 물질, 예컨대 EC, HPC 또는 HPMC(셀룰로스 유도체를 포함함), 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 폴리옥시알킬렌(예컨대, 폴리옥시에틸렌 또는 폴리옥시프로필렌) 중합체 또는 공중합체 또는 폴리락티드 또는 글리콜리드(락티드/글리콜리드 공중합체를 포함함)인 것이 바람직하다.

활성 물질은 단일 활성 물질 또는 2 종 이상의 활성 물질의 혼합물일 수 있다. 이는 단량체 또는 중합체, 유기(유기 금속을 포함함) 또는 무기, 친수성 또는 소수성일 수 있다. 이는 소형 분자, 예컨대 파라세타몰과 같은 합성 약물, 또는 더 큰 분자, 예컨대 (폴리)펩티드, 효소, 항원 또는 기타 생물학적 물질일 수 있다. 이는 약학적 활성 물질을 포함하는 것이 바람직하지만, 그 소정 기능(예컨대, 제초제, 살충제, 식품, 영양제 등)이 무엇이든 간에 많은 다른 활성 물질을 본 발명에 따라서 소중합체 또는 중합체와 공조제할 수도 있다. 특히, 활성 물질은 저 수용성을 가진 물질일 수 있으며, 소중합체 또는 중합체 부형제와의 공조제물은 수용해 속도를 증가시켜서 전달을 촉진할 수 있다.

특히, 놀랍게도, SEDS^TM을 사용하여 그 각각의 친수도가 상당히 다른 경우에도 활성 물질을 소중합체 또는 중합체와 공조제할 수 있다는 것을 발견하였다. 종래에는 그러한 짝짓기가 공조제에 비적합한 것으로 생각되어왔다. 그 예로는 비교적 극성인 활성 물질, 예컨대 파라세타몰, 테오필린 또는 아스코르브산과 소수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스의 공조제물이 있다.

임의의 활성 물질에 대해서, SEDS^TM는 기존에 가능했던 것보다 더 큰 비정질상 활성 하중을 함유하는 공조제물의 제조를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 제2 양태는 (i) 파라세타몰, 케토프로펜, 인도메타신, 카르바마제핀, 테오필린 및 아스코르브산으로 구성된 군 중에서 선택된 활성 물질 및 (ii) 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물을 제공하며, 여기서 활성 물질의 80 내지 100%가 비정질 형태로 존재하며, 그 역은 결정 형태로 존재하고, 활성 물질은 공조제물의 10% 이상을 나타내며, 단, 활성 물질이 인도메타신 또는 테오필린인 경우, 소중합체 또는 중합체 물질은 폴리비닐 피롤리돈이 아니다.

본 발명에 따른 공조제물에서, 바람직하게는 80 내지 100%, 보다 바람직하게는 90 내지 100% 또는 95 내지 100%, 가장 바람직하게는 100%의 활성 물질은 비정질 형태로 존재하며, 그 역은 결정 형태이다. 활성 물질은 시스템의 1% 이상을 나타내는 것이 바람직하고, 2% 또는 5% 또는 10% 또는 20% 또는 25% 또는 30% 또는 35% 또는 40% 또는 50% 또는 60% 또는 70% 또는 80% 또는 90% 이상이 보다 바람직하다. 바꾸어 말하면, 본 발명에 따른 산물은 활성 물질의 고하중을 함유할 수 있으며, 모두 또는 거의 모두는 단일 비정질상으로 존재한다.

달리 설명하지 않는 한, 퍼센트 농도는 중량%이다.

활성 물질이 인도메타신이고, 부형제가 에틸 셀룰로스(EC)인 경우, 바람직하게는 95 내지 100%의 인도메타신이 비정질 형태로 존재하고, 인도메타신은 공조제물의 10% 이상을 나타내며, 20% 또는 25% 또는 30% 또는 35% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

활성 물질이 인도메타신이고, 부형제가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)인 경우, 바람직하게는 95 내지 100%의 인도메타신이 비정질 형태로 존재하고, 인도메타신은 공조제물의 10% 이상을 나타내며, 20% 또는 25% 또는 30% 또는 35% 또는 40% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

활성 물질이 인도메타신이고, 부형제가 폴리비닐 피롤리돈(PVP)인 경우, 바람직하게는 95 내지 100%의 인도메타신이 비정질 형태로 존재하고, 인도메타신은 공조제물의 20% 이상을 나타내며, 25% 또는 30% 또는 40% 또는 50% 또는 60% 또는 65% 또는 70% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

활성 물질이 카르바마제핀이고, 부형제가 EC인 경우, 바람직하게는 95 내지 100%의 카르바마제핀이 비정질 형태로 존재하고, 카르바마제핀은 공조제물의 10% 이상을 나타내며, 20% 또는 25% 또는 30% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

활성 물질이 카르바마제핀이고, 부형제가 HPMC인 경우, 바람직하게는 95 내지 100%의 카르바마제핀이 비정질 형태로 존재하고, 카르바마제핀은 공조제물의 10% 이상을 나타내며, 20% 또는 25% 또는 30% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

활성 물질이 테오필린이고, 부형제가 EC인 경우, 바람직하게는 95 내지 100%의 테오필린이 비정질 형태로 존재하고, 테오필린은 공조제물의 10% 이상을 나타내며, 20% 또는 25% 또는 28% 또는 30% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

활성 물질이 테오필린이고, 부형제가 HPMC인 경우, 바람직하게는 95 내지 100%의 테오필린이 비정질 형태로 존재하고, 테오필린은 공조제물의 1% 이상을 나타내며, 2% 또는 5% 또는 8% 또는 10% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

활성 물질이 아스코르브산이고, 부형제가 EC인 경우, 바람직하게는 95 내지 100%의 아스코르브산이 비정질 형태로 존재하고, 아스코르브산은 공조제물의 1% 이상을 나타내며, 2% 또는 5% 또는 8% 또는 10% 또는 15% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

활성 물질이 아스코르브산이고, 부형제가 HPMC인 경우, 바람직하게는 95 내지 100%의 아스코르브산이 비정질 형태로 존재하고, 아스코르브산은 공조제물의 10% 이상을 나타내며, 20% 또는 25% 또는 30% 또는 35% 또는 40% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

활성 물질이 하기 화학식 I의 화합물, ((Z)-3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐)메틸렌]디히드로푸란-2-온)이고, 부형제가 히드록시프로필 셀룰로스(HPC)인 경우, 바람직하게는 95 내지 100%의 화합물 I이 비정질 형태로 존재하고, 화합물 I은 공조제물의 5% 이상을 나타내며, 10% 또는 15% 또는 20% 또는 21% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

활성 화합물이 화학식 I의 화합물이고, 부형제가 폴리옥시알킬렌 중합체 또는 공중합체, 예컨대 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 공중합체인 경우, 바람직하게는 95 내지 100%의 화합물 I이 비정질 형태로 존재하고, 화합물 I은 공조제물의 5% 이상을 나타내며, 10% 또는 15% 또는 20% 또는 24% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

활성 물질이 하기 화학식 II의 화합물, ((Z)-3-[1-(4-브로모페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)메틸렌]디히드로푸란-2-온)이고, 부형제가 HPC인 경우, 바람직하게는 95 내지 100%의 화합물 I이 비정질 형태로 존재하고, 화합물 I은 공조제물의 5% 이상을 나타내며, 10% 또는 15% 또는 20% 또는 21% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다.

특정한 경우에서, SEDS^TM은 기존에는 단지 결정상(들)으로만 제조하였던(기존의 지식으로) 활성 물질의 비정질상을 형성할 수 있게 한다. 이것의 일례가 파라세타몰/부형제 공조제물의 제법이다. 그러므로, 본 발명의 제3 양태는 파라세타몰과 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물을 제공하는 것이며, 파라세타몰의 80 내지 100%는 비정질 형태로 존재하고, 그 역은 결정 형태로 존재하며, 파라세타몰은 공조제물의 1% 이상을 나타낸다.

그러한 파라세타몰 공조제물에서, 바람직하게는 90 내지 100%, 보다 바람직하게는 95 내지 100%, 가장 바람직하게는 100%의 파라세타몰이 비정질 형태로 존재한다. 파라세타몰은 공조제물의 2% 이상을 나타내는 것이 바람직하며, 8% 또는 10% 또는 20% 또는 25% 또는 28% 또는 30% 또는 35% 또는 40% 또는 50% 또는 60% 이상을 나타내는 것이 보다 바람직하다. 소중합체 또는 중합체는 소수성인 것이 바람직하고, 에틸 셀룰로스가 가장 바람직하다. 비정질상 파라세타몰이 그 결정 형태에 관하여, 제조 후 0 내지 10℃에서 저장하였을 경우, 3 개월 이상, 바람직하게는 6 개월 이상, 보다 바람직하게는 9 개월 또는 12 개월 또는 18 개월 또는 24 개월 또는 36 개월 이상 동안 안정한 것이 바람직하다. 또한, 동일 기간 동안, 25℃에서 저장하였을 때 안정한 것이 바람직하고, 또한, 40℃가 보다 바람직하다.

또한 본 발명의 양태는 SEDS^TM공정을 사용하여 전술한 공조제물을 제조하는 방법 뿐만 아니라, 공조제물의 제조에서의 SEDS^TM공정의 용도를 제공할 수 있다. 특히, 본 발명은 활성 물질과 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물의 제조에서의 SEDS^TM공정의 용도를 제공하며, 활성 물질의 80 내지 100%는 비정질 형태로 존재하고, 그 역은 결정 형태로 존재하며, 비정질상 활성 물질은 결정 형태(들)에 관하여, 제조 후 0 내지 10℃에서 저장하였을 경우, 3 개월 이상 동안 안정하다. 또한, 본 발명은 활성 물질과 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물의 제조에서의 SEDS^TM공정의 용도도 제공하며, 활성 물질의 80 내지 100%가 비정질 형태로 존재하고, 그역은 결정 형태로 존재하며, 활성 물질은 공조제물의 10% 이상을 나타낸다.

또한, 본 발명의 제1, 제2 또는 제3 양태에 따라서 공조제물을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다.

또한, 본 발명은 SEDS^TM공정을 사용하여 활성(바람직하게는 약학적 활성) 물질과 소수성 소중합체 또는 중합체 부형제의 공조제물을 제조하는 방법을 제공하며, 활성 물질과 부형제는 그 각각의 비용해도 매개변수, δ_s간의 차가 -5 내지 +5, 바람직하게는 -2 내지 +2, 보다 바람직하게는 0 또는 0에 근접하도록 선택한다. 부형제는 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대 에틸 셀룰로스인 것이 바람직하다. 본 발명은 그러한 방법의 산물, 그리고 거기서의 SEDS^TM공정의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 반용매 유도 입자 형성 공정(바람직하게는 SEDS^TM공정)을 사용하여 활성(바람직하게는 약학적 활성) 물질과 소중합체 또는 중합체 부형제의 공조제물을 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 여기서, 사용된 작동 조건 하에서 활성 물질은 선택된 "반용매"에 가용성이지만, 부형제는 가용성이 아니다. 이 방법에 바람직한 "반용매"는 초임계 이산화탄소이다. 활성 물질은 비극성인 것이 바람직하며, 그 예로는 약물 케토프로펜이 있으며, 부형제는 친수성, 예컨대 HPMC가 바람직하다. 또한, 본 발명은 그러한 방법의 산물, 그리고 거기서의 SEDS^TM공정의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 반용매 유도 입자 형성 공정, 바람직하게는 SEDS^TM공정을 사용하여 인도메타신과 폴리비닐 피롤리돈의 공조제물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 그러한 방법의 산물, 그리고 거기서의 SEDS^TM공정의 용도를 제공한다.

임의의 경우에서, SEDS^TM은 통상의 시스템의 용해도 프로필에서 일어나는 경향이 있는 약물 방출의 초기 "파열(burst)"이 억제되거나 방지되는 충분한 치밀도의 활성 물질/부형제 혼합물을 얻을 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 특정 공조제물은 저방출 약물 조제물로서 사용하여 보호 코팅 또는 추가의 시약에 대한 필요성 없이 약물 방출의 보다 균일한 속도를 제공할 수 있다. 그 예로는, 특히 테오필린과 같은 수용성 물질과 에틸 셀룰로스와 같은 비교적 소수성인 부형제의 공조제물이 있다.

보통, 비정질상의 활성 물질의 공조제물은 그 용해 속도를증가시키는것으로 예상할 수 있기 때문에 이러한 발견은 특히 중요하다. 대신에, 용해를 억제하려는 기존의 시도는 통상적으로, 예컨대 입자를 2상 중합체 매트릭스에 포획함으로써 활성 물질에물리적구속력을 가하는 것을 수반하였다.

따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 활성 물질과 부형제의 치밀한 단일 상 혼합물을 포함하는, 활성(바람직하게는 약학적 활성) 물질 및 소중합체 또는 중합체 부형제의 공조제물을 제공하며, 활성 물질의 80 내지 100%가 비정질 형태로 존재하고, 그 역은 결정 형태로 존재하며, 수성 매질 내 활성 물질의 용해 속도는 처음30 분 동안, 바람직하게는 처음 60 분 또는 90 분 또는 120 분 동안이 그 후보다도 더 높지 않다. 그러한 공조제물은 SEDS^TM공정에 의해 다시 제조하는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 양태는 활성 물질이 COX-2 선택성 저해제인 전술한 바와 같은 공조제물을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 "COX-2 선택성 저해제"는 COX-1 효소보다는 COX-2 효소를 선택적으로 저해할 수 있는 유기 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 의미한다.

COX-2 선택성 저해제는 디아릴복소환일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "디아릴복소환'은 두 개의 치환 또는 비치환 페닐 고리가 각기 5원 또는 6원 복소환 중의 인접 원자에 직접 결합되거나, 또는 상기 페닐 고리 두 개가 C_1-3알킬리덴 링커의 동일 탄소 원자에 직접 결합된 디아릴복소환계(또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물)의 유기 화합물을 의미하며, 상기 C_1-3알킬리덴 링커는 상기 5원 또는 6원 복소환 중의 한 원자에 더 결합된다.

COX-2 선택성 저해제는 디아릴푸란온일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "디아릴푸란온'은 두 개의 치환 또는 비치환 페닐 고리가 각기 푸란온 부분 중의 인접 원자에 직접 결합되거나, 또는 상기 페닐 고리 두 개가 C_1-3알킬리덴 링커의 동일 탄소 원자에 직접 결합된 디아릴푸란온계(또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물)의 유기 화합물을 의미하며, 상기 C_1-3알킬리덴 링커는 상기 푸란온 부분 중의 한 탄소 원자에 더 결합된다.

대안으로, COX-2 선택성 저해제는 디아릴피라졸일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "디아릴피라졸'은 두 개의 치환 또는 비치환 페닐 고리가 각기 피라졸 부분 중의 인접 원자에 직접 결합되거나, 또는 상기 페닐 고리 두 개가 C_1-3알킬리덴 링커의 동일 탄소 원자에 직접 결합된 디아릴피라졸계(또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물)의 유기 화합물을 의미하며, 상기 C_1-3알킬리덴 링커는 상기 피라졸 부분 중의 한 원자에 더 결합된다.

대안으로, COX-2 선택성 저해제는 아릴피리딜피리딘일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "아릴피리딜피리딘'은 한 개의 치환 또는 비치환 페닐 고리와 한 개의 치환 또는 비치환 피리딜 부분이 각기 피리딘 고리 중의 인접 원자에 직접 결합되거나, 또는 상기 페닐 고리와 피리딜 부분이 C_1-3알킬리덴 링커의 동일 탄소 원자에 직접 결합된 디아릴피라졸계(또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물)의 유기 화합물을 의미하며, 상기 C_1-3알킬리덴 링커는 상기 피리딘 고리 중의 한 원자에 더 결합된다.

COX-2 선택성 저해제는 (Z)-3-[1-(4-브로모페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)메틸렌]디히드로푸란-2-온, (Z)-3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)메틸렌]디히드로푸란-2-온, 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드, 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸란온 및 하기 화학식 III의 화합물로 구성된 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.

(Z)-3-[1-(4-브로모페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)메틸렌]디히드로푸란-2-온 및 (Z)-3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)메틸렌]디히드로푸란-2-온은 급성 및 만성 통증의 치료에 유용한 COX-2 선택성 저해제이다. 본 명세서에서 참고 인용하는 미국 특허 제5,507,873호 및 관련 문헌을 참조하라.

4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드는 골관절염 및 류마티스양 관절염의 치료에 승인을 받은 COX-2 선택성 저해제이며, 상표명 CELEBREX(등록 상표)(셀레콕시브)로 미국에서 시판되고 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 참고 인용하는 미국 특허 제5,466,823호 및 미국 특허 제5,563,165호를 참조하라.

4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸란온은 골관절염의 치료, 1차 월경 불순의 치료 및 급성 통증의 치료에 승인을 받은 COX-2 선택성 저해제이며, 상표명 VIOXX(등록 상표)(로페콕시브)로 미국에서 시판되고 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 참고 인용하는 미국 특허 제5,474,995호를 참조하라.

화학식 II의 화합물은 급성 및 만성 통증의 치료를 위해 개발되고 있는 COX-2 선택성 저해제이다. 예를 들면, 본 명세서에서 참고 인용하는 WO99/15503 및 관련 출원을 참조하라.

비아릴복소환계 또는 보다 특별하게는 비아릴푸라난온 및 비아릴피라졸계 내에 있는 이들 및 기타 COX-2 선택성 저해제는 저수용성을 갖는 것으로 보이며, 준최적 생체 이용 가능성을 시사한다. 본 발명에 따른 소중합체 또는 중합체 부형제와의 공조제물은 그 생체 이용 가능성을 향상시키는 것으로 예상할 수 있다.

이제, 본 발명을 하기 실험예와 첨부 도면을 참고로 설명하고자 하며, 이는 단지 예시일 뿐이다.

하기 실험은 본 발명에 따라서 여러 가지 약물과 중합체를 공조제하는 SEDS^TM공정의 용도를 설명한다. 산물의 물리화학적 특성, 특히 약물 결정도(경우에 따라서), 비정질상의 안정도 및 약물과 중합체의 상대 농도(즉, 약물 "하중")를 테스트하였으며, 작동 조건과 존재 약물을 변경함으로써 가능한 조작을 연구하였다.

약물은 고도의 비극성 케토프로펜, 극성의 상승 순서에 따라서 인도메타신, 카르바마제핀, 파라세타몰, 테오필린 및 아스코르브산을 비롯한, 넓은 범위의 극성도를 포괄하도록 선택하였다. 이들 약물은 소수성(EC) 및 친수성(HPMC) 중합체와 공조제하였다.

케토프로펜은 중간 정도의 가공 조건 하에서도 의미있는 결과를 산출하기에는 초임계 이산화탄소(선택된 반용매) 내에서 대체로 지나치게 가용성이다. 그러나, 놀랍게도 HPMC와 공조제하는 경우에 다소 유지될 수 있다.

추가의 연구에서, PVP는 수난용성 약물 인도메타신과 공조제하였다.

추가의 실험(실시예 II 및 III)에서 두 개의 시클로-옥시게나제-2(COX-2)와 HPC를 공조제하였으며, 실시예 II의 경우에서는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체, Pluronic^TMF87과 공조제하였다.

실시예 IV에서, 약물 글리벤클라미드를 75/25 DL-락티드-코-카프로락톤과 공조제하였다.

실험 상세

사용된 방법은 본질적으로 WO95/01221에 기재된 SEDS^TM공정이었다. 문헌 WO96/00610, WO98/36825, WO99/44733 및/또는 WO99/59710에 기재된 바와 같이, SEDS^TM의 변형을 유사한 효과에 사용하는 것을 구상하였다.

장치는 도 1에 개략 도시하였으며, 도면 부호 1은 입자 형성 용기이고; 도면 부호 2는 형성된 입자를 유지시키기 위한 장치(예를 들면, 필터)이며; 도면 부호 3은 오븐이고; 도면 부호 4는 후압 조절기이며; 도면 부호 5는 공급원(6)으로부터의 초임계 반용매와 공급원(7)로부터의 표적 용액을 용기(1)로 공유입시키기 위한 노즐이다. 도면 부호 8로 표지된 부재는 냉각기이고, 도면 부호 10은 열교환기이며, 도면 부호 11은 펄스 댐프너이다. 재순환 시스템(12)은 도면 부호 13에서(침상 밸브(14)를 경유하여) 용매를 회수할 수 있게하는 한편, 재사용을 위해 이산화탄소를 냉각기(9)로 복귀시킨다.

도면 부호 5에서 사용된 노즐은 WO95/01221의 도 3에 도시된 일반형의 2통로 공축 노즐이었으며, 통상의 치수는 상기 문헌에 기재되어 있는 바와 같다. 초임계이산화탄소는 선택된 반용매였으며, 내부 노즐 통로를 경유하여 50 ㎖ 입자 형성 용기에 유입시켰다. "표적 용매", 즉 약물 또는 중합체의 용액, 보다 통상적으로는 두 개 모두의 용액을 외부 노즐 통로를 통하여 유입시켰다.

별도의 약물과 중합체의 계내 혼합은 두 용액을 노즐 출구에서 만날 수 있게 하는 3 이상의 공축 통로를 갖춘 노즐을 사용하여 달성할 수 있었다.

적절한 용매의 선택은 약물과 중합체의 성질에 의존하였지만, 중합체 용액과 분산액을 가공하는 잠재적인 난점으로 인하여 후자의 것에 특히 의존한다. 중합체 분산액은 희석하였을 때도 매우 높은 점도를 나타낼 수 있는 반면에, "양호한" 용매 내에서는 중합체 매트릭스가 이완되고 느슨해져서 더 큰 정도의 상호 작용과 더 낮은 점도를 갖게 되는데, 이는 각기 치밀한 약물/중합체 혼합물 및 SEDS^TM의 가공 요건에 중요하다[8].

실험에 사용된 분석 기술은 다음과 같다:

주사 전자 현미경(SEM)

입도와 형태는 Hitachi^TMS-520 주사 전자 현미경(히타치, 일본 소재)을 사용하여 연구하였다. 소량의 샘플 미립자를 함유하는 알루미늄 스터브를 금층으로 ~300 Å 두께로 스퍼터 코팅하였으며, 다양한 배율로 관찰하고 사진 촬영하였다.

차동 주사 열량계(DSC)

이 기술을 사용하여 샘플 결정도를 측정하였으며, 결정 격자의 정도가 낮을 수록, 샘플을 용융시키는 데 요하는 에너지는 더 적은 것으로 나타났다. DSC를 사용하여 열 프로필을 측정하고, 융합 잠열(ΔH_f)을 모니터하였으며, 임의의 상 또는 다형태 전이 및 탈용매화 현상을 확인하고, 융점과 유리 전이 온도를 측정하였다.

Perkin-Elmer^TMDSC 7(퍼킨-엘머 리미티드, 영국 소재)을 사용하였다. 1 내지 5 mg 샘플을 질소 대기 하에 천공되고 클램핑된 알루미늄 팬에서 실험하였다. 분석 온도 범위는 연구된 약물에 의존하였다. 테오필린은 융점 바로 위에서 승화되므로, 발열 피크 크기를 측정하는 데 난점을 유발한다. 이 문제점은 밀봉 팬 방법을 채택함으로서 극복하였다.

또한, 산물 결정도와 산물 내 약물의 중량 분획 간의 관계를 연구하였다. 결정도는 하기 수학식 1을 사용하여 융합 잠열(ΔH_f)로부터 유도하였다:

X선 회절(XRD)

또한, 이것을 결정도의 정성적 평가를 제공하는 데 사용하였다. 샘플을 5 내지 30°2θ의 D5000 XRD(지멘스, 독일 소재) 상에서 분석하였다.

UV 분광 광도계(실시예 I)

샘플 내 약물의 중량 분율은 샘플의 재구성 용액으로부터 Ultrospec^TM4000 분광 광도계(파마시아 바이오텍, 영국 캠브리지 소재)로 측정하였다. 중합체의 흡광도는 사용된 파장에서 무시할 수 있다.

용해도 테스트(실시예 I)

교반 용기 기술 및 UV 분석을 사용하여 용해도 테스트를 수행하였다. 장치는 수욕 내에 약 37℃로 유지시키고, 60 rpm의 패들로 교반한 1 리터 둥근 바닥 용기로 구성되었다. 연동 펌프를 사용하여 10 mm 유동 셀을 통하여 매질을 순환시켰다. UV 판독은 Ultrospec^TM4000 분광 광도계(상기 참조)를 사용하여 30 초마다 취하였으며, 30 분 내지 60 분까지 분석하였다.

세 개의 시스템을 분석하였다: 파라세타몰/HPMC, 테오필린/EC 및 인도메타신/HPMC. 각각의 시스템에 대한 조건은 다음과 같다:

파라세타몰/HPMC: 247 nm, 37 ±0.5℃, 500 ㎖ 증류수.

테오필린/EC: 243 nm, 37 ±1.0℃, 350 ㎖ 증류수.

인도메타신/HPMC: 235 nm, 37 ±0.5℃, 400 ㎖ pH 7.00 ±0.02 0.05 M NaH₂PO₄수성 완충제.

인도메타신 시스템에는 상이한 매질이 필요하였는데, 그 이유는 이 약물의 난수용성때문이었다. 선택된 매질은 실제 측정 기간 내의 약물 방출과 진정한 분산을 확인할 수 있는 충분한 식별 간의 절충점을 제공하였다.

방출 프로필 특성은 중합체/약물 상호 작용의 징후와 가능한 착체 형성을 제공하기 위하여 물리적 혼합물과 비교하였다. 물리적 혼합물은 지정된 중합체와 함께 분쇄된(막자 및 막자 사발로 1 분 동안) 예비 미크론화 약물로부터 제조하였다. 분석을 위해 샘플을 경질 젤라틴 캡슐(크기 4 클리어/클리어, 60:40 주석/납 와이어 코일로 평량함)에 넣었다. 캡슐은 분석 영역에서 유의적인 흡광도를 제공하지 않았다.

Aerosizer-Aerodisperser ^TM 입도 분석기(실시예 II)

비행 시간형 분석기(Aerosizer^TM및 Aerodisperser^TM, TSI 인코포레이티드, 미국 소재)를 사용하여 입도 분석을 수행하였다. 이 기구는 0.2 내지 700 ㎛ 범위에 걸쳐서 건조 분말 샘플의 크기를 측정할 수 있다. 분말을 공기 중에 분산시키고, 공기/입자 현탁물을 노즐을 통해 부분 진공기로 퍼지게 하였다. 공기/입자 스트림은 계량 영역을 통해 가속되었으며, 여기서 입자는 두 개의 연속 레이저 빔을 통과하였다. 더 작은 입자는 더 큰 것보다 더 가속되고, 따라서 두 개의 빔 사이에서 보다 신속하게 이동한다. 빔 간을 이동하는 데 걸린 시간의 측정과 물질의 공지 밀도로부터, Aerosizer^TM소프트웨어는 샘플에 존재하는 입자의 평균 입도 분포를 산출한다. 얻은 데이타는 SEM 관측치를 보완한다. 샘플 제조는 필요하지 않다.

HELOS Syspatec ^TM 입도 분석기(실시예 II 및 III)

이 기구는 레이저 회절을 사용하여 고체 미립자 물질의 입도 분포를 측정한다. 이것은 0.1 내지 8750 ㎛의 입도 범위에 걸쳐 측정할 수 있다. 건조 분말 샘플을 진동 컨베이어 공급기를 경유하여 건조 분산 유니트에 유입시킨다. 여기서, 분말과 존재하는 임의의 응집물은 공기 중에 완전히 분산된다. 그 후, 단일 입자의 분산은 가압 공기에 의해 추진되고, 계량 구역을 통해 공급되며, 여기서 입자 스트림은 He-Ne 레이저로부터의 단색 고에너지 빔과 상호 작용한다. 레이저 광은 회절되고, 다성분 사진 검출기에 의해 검출된다. 그 후, 회절광의 강도는 전기 신호로 전환되어 입도 분포를 측정하는 데 사용된다. 마찬가지로, 이 데이타는 SEM 관측치를 보완한다. 샘플 제조가 필요하지 않다.

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(실시예 II 및 III)

화합물 I 및 화합물 II 하중은 UV 검출을 사용한 HPLC에 의해 측정하였다. 단일 이동상(0.1% 인산:아세토니트릴(62:38 v/v), 사용하기 20 분 전에 탈기함)을 사용하여 동등한(isocratic) 방법을 행하였다.

정량은 외부 표준화에 의해 행하였다. 농도가 500 ㎍㎖^-1인 화학식 I의 두 개의 스톡 용액을 이동상 내에 제조하였다. 적절한 부피를 교대로 취하고, 이동상으로 희석하여 2 내지 10 ㎍㎖^-1의 공칭 범위의 한 세트의 표준 보정물(calibrant)을 생성하였다. 그 다음, 필요에 따라서 희석시킨 제조된 샘플 용액의 분액을 HPLC 분석하고, 보정물 용액으로 산재시켰다. 다음 공칭 조건을 사용하여 크로마토그램을 산출하였다.

펌프:1.1 ㎖분^-1을 전달할 수 있음

샘플 크기20 ㎕(ATI Unicam^TMautosampler)

칼럼: 150 x 4.6 mm, ZORBAX^TM, RX-C8, 5 ㎛

유속:1.1 ㎖분^-1

검출기/파장:Jasco^TMUV-975/220 nm

피크 반응:면적

사이클 시간:통상 17 분

모든 피크 면적 측정과 계산은 Borwin^TM크로마토그래피 소프트웨어 버전 1.22.01을 사용하여 수행하였다.

실시예 I

이 일련의 실험에서 사용된 물질은 다음과 같았다; 이들의 극성도와 용해도 매개변수는 하기 표 1에 나타낸다.

물질 공급업체 등급

L-아스코르브산시그마 케미컬 컴패니, 미국일반 실험실

미주리주 세인트루이스 소재시약

카르바마제핀시그마상동

인도메타신시그마상동

케토프로펜시그마상동

파라세타몰시그마99.0%+

테오필린시그마무수 99%+

EC콜로콘, 영국 다트포드 소재7 cps

HPMC시네츠 케미컬 컴패니3 cps(603)

일본 도쿄 소재

PVP시그마Av. mol. wt. 10,000

디클로로메탄BDH(머크), 잉글랜드 풀 소재AnalaR 99.5%+

클로로포름BDHAnalaR 99.0-99.4%

에탄올BDHAnalaR 99.7-100%

에탄올라스번 케미컬스 리미티드HPLC

스코틀랜드 피블셔 워커번 소재

메탄올BDHAnalaR 99.8%+

오르토인산시그마99.0%+

이수소나트륨

(탈이온수는 Jencons Waterstill^TM4000X로부터 얻었다)

물질 화학 구조

L-아스코르브산

카르바마제핀

인도메타신

케토프로펜

파라세타몰(US 아세타미노펜)

테오필린

에틸 셀룰로스(EC)

히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)

폴리비닐 피롤리돈(PVP)

[표 1]

연구된 약물 및 중합체의 극성도 및 용해도 매개변수^*

물질	극성도	δ_d(MPa^1/2)	δ_p(MPa^1/2)	δ_h(MPa^1/2)	δ_s ⁺(MPa^1/2)	δ_t(MPa^1/2)
에틸 셀룰로스	0.34	16.7	2.9	11.7	12.4	20.6
히드록시프로필메틸 셀룰로스	0.69	13.7	6.5	14.9	16.3	21.3
아스코르브산	0.71	21.0	14.0	30.0	33.1	39.2
카르바마제핀	0.23	22.0	7.6	9.6	12.2	25.2
파라세타몰	0.40	21.1	8.5	15.0	17.2	27.3
인도메타신	0.19	21.9	5.6	9.1	10.7	24.4
테오필린	0.53	17.4	13.1	12.8	18.3	25.2

^*상기 값들은 공지 문헌에서 구함

⁺δ_s= (δ_p ²+ δ_h ²)^1/2

표 1에서, δ_d, δ_p및 δ_h는 각기 분산성, 극성 및 수소 결합 효과를 나타내는 부분 용해도 매개변수이며, δ_t는 전체 용해도 매개변수이고, 여기서 δ_t ²= δ_d ²+ δ_p ²+ δ_h ²[9]; δ_s는 전체 비(比)(즉, 극성 및 수소 결합)용해도 매개변수이다.

주요 작동 조건(온도, 압력, 유속 및 노즐 오리피스 직경)을 조작하여 각각의 약물/중합체 시스템에 대해 최적화하였다. 여러 가지 약물:중합체 농도비도 테스트하였다.

34 내지 50℃ 범위의 온도와 80 내지 100 바 범위의 압력이 이러한 중합체를 처리하는 데 바람직하다는 것을 발견하였다. 반용매:표적 용액 유속비(입자 형성 용기로의)는 66:1 내지 200:1이었는데, 즉 20 ㎖/분의 반용매 유속을 0.1 내지 0.3 ㎖/분의 표적 용액 유속과 함께 사용하였다.

노즐 출구 내경은 100 내지 500 ㎛이었으며, 100 ㎛가 200 ㎛ 이상의 것에 비해 바람직하였다.

에탄올과 디클로로메탄의 1:1 혼합물(또는 PVP의 경우, 1:1 에탄올/클로로포름)을 약물/중합체 용매로 사용하였다. 이것으로 유의적인 노즐 봉쇄 없이 처리할 수 있는 적절한 저점도의 분산액을 얻었다. 유사하게, 에탄올이 EC 시스템에 대한 저점도 분산액을 생성하는 것을 발견하였다. 0.5% w/v의 중합체 농도는 배후 중압에서 용액을 펌핑할 수 있는 능력과 허용 가능한 높은 물질 처리량 간의 균형을 제공하였다.

공정을 촉진하기 위하여, 사용된 중합체는 저분자량 분획- 3 cps HPMC, 7 cps EC 및 평균 분자량 10,000의 PVP 중에서 선택하였다.

결과 및 토론

다양한 실험 실행의 결과(특히, 수율, 형태 및 약물 하중)는 첨부된 표 2(아스코르브산), 표 3(카르바마제핀), 표 4 및 표 5(인도메타신), 표 6 및 표 7(케토프로펜), 표 8(파라세타몰) 및 표 9(테오필린)에 요약한다. 또한, 표들은 각 실행에 대한 작동 조건(입자 형성 용기 내의 온도 및 압력, 유속, 표적 용액 농도 및 노즐 팁(출구) 직경)을 표시한다.

산물들은 미분산 미립자 형태였으며; 모두 비점착성이고, 용이하게 유출되는 분말로서, 양호한 취급 성질을 가졌다. 이들의 형태는 SEM을 사용하여 평가하였으며, 비결정 산물이 통상적으로 0.05 내지 1 ㎛ 정도의 미세, 응집, 거친 구형 입자인 것이 밝혀졌다. 입자 외관의 균일성은 이들이 분자 수준의 분산체를 포함한다는 것을 시사한다. 비정질 한계 이상이 검출되었는데, 추가의 더 큰 약물 결정을 가진 그러한 웹 구조물의 혼합물이 많은 경우에서 관찰되었다.

도 2 내지 도 5는 실험의 출발 물질과 산물의 일부의 SEM 사진이다. 구체적으로, 도 2는 인도메타신 원료를 도시하고(2000x 배율); 도 3은 실험 실행 RASE 21의 비정질 인도메타신/HPMC 산물을 도시하며(2000x 배율); 도 4는 파라세타몰 원료를 도시하고(200x 배율); 도 5는 실험 실행 RASF 34의 비정질 파라세타몰/HPMC 산물을 도시한다(1000x 배율).

용해도 테스트

도 6 내지 도 8은 연구된 시스템 중 세 가지, 즉 파라세타몰:HPMC(도 6), 테오필린:EC(도 7) 및 인도메타신:HPMC(도 8)에 대한 용해도 프로필을 도시한다. 표식은 여러 실험 실행에 대한 표 2 내지 표 9에서 사용된 것에 해당되며; X(%)는 결정도의 검출 전의 약물의 비정질상의 최대 농도이다. 모든 세 가지 시스템에서, 관련 약물과 중합체의 SEDS^TM공조제 산물과 순수 물리적 혼합물 간에는 유의적인 약물 방출 속도차가 있었으며, 이는 본 발명의 산물이 중합체 매트릭스 내 약물의 치밀한 분자 수준 분산체로서 형성되었다는 것을 시사한다. 예를 들면, 테오필린의 방출은 본 발명에 따라서 이것과 EC를 공조제함으로써 유의적으로 억제될 수 있으며, 또한 파라세타몰의 방출도 HPMC와 공조제함으로써 약간 억제되는 반면에, 인도메타신의 용해 속도는 HPMC와의 공조제시에 증가되었다(비정질 검출 한계 이상의 한 샘플을 포함함).

결정도

약물 중량 분율에 대한 약물 결정도의 플롯은 도 9 내지 도 19에 도시하였다. 예시된 시스템은 각기 아스코르브산/EC, 아스코르브산/HPMC, 카르바마제핀/EC, 카르바마제핀/HPMC, 인도메타신/EC, 인도메타신/HPMC, 인도메타신/PVP, 파라세타몰/EC, 파라세타몰/HPMC, 테오필린/EC 및 테오필린/HPMC였다.

수반된 약물과 중합체에 매우 크게 의존할지라도, 일반적으로, SEDS^TM산물에 존재하는 결정 약물에 대한 비정질의 비율은 용매 시스템으로부터의 증발과 공침전과 같은 통상의 처리 기술을 사용하여 달성된 것보다 더 높다[1]. 예를 들면, 인도메타신에 대한 최대 비정질상 농도는 EC로 25 ±5%, HPMC로 35 ±5%, PVP로 60 ±5%였다. 10 내지 15%까지의 비정질 아스코르브산이 EC와의 공조제에서 달성되었으며, HPMC로 35 내지 40%까지 달성되었다(도 9 및 도 10). (약물 농도범위는 DSC에 의해 결정도를 정량화하는 방법의 한계와 상 변화 농도 주위의 한정된 수의 데이타 포인트에 기인하여 비정질/결정 상태 경계의 한계에서 발췌하였음을 알아야 한다)

이들 결과는 수난용성 약제에 대해 특히 중요한데, 비정질 형태가 우수한 용해 속도때문에 대체로 바람직하다.

물리적 및 화학적 안정성

몇 가지 실시예 I 산물의 장기간 저장 안정성에 대한 매질을 연구하였다. 모든 경우에서, 샘플의 물성은 24 개월까지의 저장 후에도 변하지 않았으며, 샘플은 자유 유동 상태로 남아서 취급이 용이하였다.

화학적 안정성(비정질상 함량에 관하여)은 DSC를 사용하여 평가하였다. 먼저, 인도메타신/PVP 시스템을 보면, 결정 형태의 약물은 20℃/분의 주사 속도에서 분석하였을 때, 150 내지 165℃에서 DSC 프로필의 피크를 나타낸다. 이 피크는 공조제된 인도메타신/PVP 시스템에서 저온으로 이동한다. 도 20 및 도 21은 각기 결정 원료와 실험 실행 RASE 64에서 제조된 인도메타신/PVP 시스템에 대한 DSC 프로필을 나타낸다. 도 20에서 139℃에서의 피크는 샘플 내 결정 인도메타신의 존재를 나타낸다(78% w/w 인도메타신을 함유함, 30% 결정도).

실험 실행 RASE 70, RASE 69, RASE 62, RASE 66 및 RASE 63에서 제조한 인도메타신/PVP 샘플(각기, 16, 20, 48, 51 및 62% 인도메타신을 함유함)을 초기에, 그리고 2 내지 8℃의 데시케이터 내에서 12 개월 및 24 개월 저장한 후에 평가하였다. DSC 결과는 24 개월 후에도 샘플의 어느 것도 결정화를 나타내지 않았다. 24개월째의 RASE 63 샘플에 대한 DSC 프로필의 예는 도 22에 나타내며; 139℃ 피크의 부재는 결정 인도메타신의 부재를 가리킨다.

세 가지 테오필린/EC 시스템도 상온에서 건조 처리 없이 저장한 후에 테스트하였다. 실행 RASH 6, LSDA 52 및 RASH 14의 산물(각각의 경우에서 100% 비정질인, 각기 9, 17 및 27% 테오필린을 함유함)에 대해 24 개월 후에 얻은 DSC 프로필도 일정한 피크가 없었으며, 이는 검출 가능한 약물 결정화가 없었다는 것을 가리킨다. RASH 14 샘플에 대한 DSC 프로필의 예는 도 23에 나타낸다.

유사한 실험에서, 파라세타몰/HPMC 산물 중 네 개의 안정성을 24 개월 저장 기간에 걸쳐서 테스트하였다. 저장 조건은 테오필린/EC 시스템에 대한 것과 같다. 실험 실행 RSSF 31, RASF 27, RASF 97 및 RASF 40의 산물(각각의 경우에서 100% 비정질인, 각기 19, 20, 21 및 29% 파라세타몰을 함유함)에 대한 24 개월 DSC 프로필은 결정화의 부재를 나타내었다. 도 24는 RASF 40 샘플에 대한 예시적인 DSC 프로필이다.

그러므로, SEDS^TM공정에 의해 제조된, 본 발명에 따른 공조제물은 이들의 물성과 활성 성분의 재결정화에 관하여 우수한 장기간 저장 안정성을 가진 것으로 보인다.

상기 안정성 데이타에 관하여, 대부분의 테스트된 시스템은 결정도 대 약물 하중의 그래프에 대한 변곡점에 근접하였음을 알아야 한다. 바꾸어 말하면, 이들은 결정화의 개시 전에 최대 가능한 약물 하중을 함유하는 시스템이었다. 더 낮은 약물 하중을 함유하는 본 발명의 다른 산물들도 동일한 저장 조건 하에서 보다 안정할 것이다.

용해도 효과

소수성 중합체 에틸 셀룰로스를 함유하는 시스템에서, 시약의 비정질상 약물 농도와 전체 비용해도 매개변수 δ_s(δ_s= (δ_p ²+ δ_h ²)^1/2- 표 1 참조) 간의 관계를 관찰하였다. 연구된 시스템으로부터 추론할 수 있는 한도에서, 약물과 중합체의 δ_s가 등가이거나 실질적으로 그러한 경우, 비정질상의 최대 농도(및 따라서 최대 약물:중합체 상호 작용)가 달성되는 추세이다.

약물/중합체 분산체, 및 분자간/중합체간 사슬 혼합 및 상호 작용은 (δ_s ^d- δ_s ^p)가 0이거나 0에 근접하도록 시약을 선택함으로써 최대화될 수 있는 것으로 보인다(여기서, δ_s ^d및 δ_s ^p는 각기 약물과 중합체에 대한 전체 비(즉, 극성 및 수소 결합)용해도 매개변수이다). 이들 시스템은 최대량의 비정질상을 하유하는 것으로 예상할 수 있으며, 더 낮은 비정질상 레벨은 (δ_s ^d- δ_s ^p)이 양의 값 또는 음의 값을 나타냄에 따라서 얻어진다.

표 10은 X%의 값(중간점 및 범위)과 함께 (δ_s ^d- δ_s ^p)의 계산치를 나타낸다.

[표 10]

약물/중합체	(δ_s ^d- δ_s ^p)	X(%)
약물/중합체	(δ_s ^d- δ_s ^p)	중간점	범위
아스코르브산/EC	20.7	12.5	10-15
아스코르브산/HPMC	16.8	37.5	35-40
카르바마제핀/EC	-0.2	25.0	20-30
카르바마제핀/HPMC	-4.1	32.5	25-40
파라세타몰/EC	4.8	6.0	1-12
파라세타몰/HPMC	0.9	30.0	25-35
인도메타신/EC	-1.7	23.0	18-28
인도메타신/HPMC	-5.6	40.0	35-45
테오필린/EC	5.9	25.0	20-30
테오필린/HPMC	2.0	12.5	5-20

표 10의 데이타는 도 25 및 도 26에 도시되어 있다. 파라세타몰/EC를 제외하고는 약물/EC 시스템에 대해 밝혀진 최대 비정질상 함량은 가설(도 25)에 따르는 것으로 보이며, δ_s ^d- δ_s ^p= 0에서 대략 27% 비정질 함량의 최대치를 나타낸다.

파라세타몰을 함유하는 시스템은 다른 약물에 의해 나타내는 경향에서 벗어난다. 극성 시스템은 불규칙한 용액 성질을 나타내는 경향이 더 크다. 더욱이, 분자가 상이한 수소 결합 능력을 가진 두 개의 활성기를 함유하는 경우, 이는 변칙적인 용해도 성질을 초래할 수 있다. 통상적으로 "카멜레온 효과"라고 불리우는데, 이는 용해도 매개변수와 용질-용매 및 용매-용매 수소 결합의 조합 효과이다. 파라세타몰은 극성 용매 내에서 불규칙한 용액을 형성하는 것으로 알려져 있으며[10-12], 용매 환경에 따라서 가변적인 성질을 초래하는 작용기 -OH 및 -NH-를 함유한다. 종래의 입자 혀성 기술을 사용하여 비정질 파라메타몰을 형성하려는 시도는 성공적이지 못한 것으로 판명되었으며, 이는 약물의 높은 결정도 및 결정 에너지에기인한 것임을 알아야 한다. 그러나, 파라세타몰과, 예를 들면 HPMC르 공조제하는 데 SEDS^TM을 사용하면, 비정질 약물의 25 내지 35%를 함유하는 미립자 산물을 제조할 수 있다.

실시예 II

이 일련의 실험은 SEDS^TM을 사용하여 하기 화학식 I의 시클로-옥시게나제-2-(COX-2) 저해제((Z-)-3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐)메틸렌]디히드로푸란-2-온)과 a) 하기 화학식 a의 히드록시프로필 셀룰로스(HPC) 및 b) 화학식 HO(C₂H₄O)₆₄(C₃H₆O)₃₇(C₂H₄O)₆₄H의 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체인, Pluronic^TMF87로도 알려진 "폴록사머 237"(P-237)의 공조제물을 설명한다.

화학식 I

화학식 a

상기 식에서, R은 H 또는 [-CH₂-CH(CH₃)-]_mH이다.

실험에 사용된 시약은 분석용 또는 HPLC 등급이었다.

(a)의 경우, 사용된 용매는 DCM과 에탄올의 혼합물(1:1)이었으며, 약물과 중합체를 함께 용해시킬 수 있었다. (HPC + 약물) 농도는 0.5 내지 4.5%였으며, DCM:에탄올 비는 용액 포화도를 증가시키기 위해 적절히 변경시켰다. 에탄올은 HPC 반산체의 점도를 낮추는 것을 촉진하였다.

(a)에 대한 작동 조건은 90 바 및 50 내지 70℃였다. 더 높은 온도는 용매 추출을 촉진하였다. 20 ㎖/분 이하의 CO₂유속을 사용하였으며, 표적 용액 유속은 0.1 ㎖/분 정도로 낮았다. 각 실험 실행에 대한 조건은 첨부된 표 11 및 표 12에 요약한다.

(b)의 경우, 작동 온도는 35℃였으며(중합체의 비교적 낮은 융점에 기인함), 압력은 75 내지 100 바였다. DCM을 화합물 I과 중합체에 대한 용매로서 사용하였으며, 용액 농도는 1 내지 3% w/v였다. CO₂반용매는 18 ㎖/분으로 유동시켰으며, 표적 용액은 0.1 내지 0.2 ㎖/분으로 유동시켰다. 표 13(첨부)은 각 실행에 대한 작동 조건을 요약한다.

두 세트의 실험에서, 100, 200, 400 및 750 ㎛의 노즐 출구 직경을 사용하였으며, 50 ㎖ 또는 일부의 경우에서 500 ㎖ 입자 형성 용기를 사용하였다.

결과 및 토론 - 화합물 I 및 HPC

결과는 첨부된 표 11 및 표 12에 제공한다. 최상의 수율과 입도는 85% w/w의화합물 I을 사용한 실행 14에서 얻었으며, 이 실행에서 평균 직경이 3.8 ㎛인 자유 유동 원형/판상 입자(도 27, 4000x 배율로 촬영한 SEM)를 95% 수율로 얻었다. 30% w/w HPC(실행 17)에서, 96% 수율을 얻었지만, 입자는 보다 플레이크상이고 응집되었으며, 평균 입도는 13.1 ㎛였다. 50 및 80% w/w의 HPC 농도로 대형(20.7 ㎛) 산호형 응집물을 얻었다(실행 21(표 28, 2000x 배율로 촬영한 SEM) 및 실행 22). 모든 실행에서, 화합물 I의 회수율은 90% 이상이었다.

일반적으로, 노즐 봉쇄는 화합물 I의 저농도(예를 들면, 약 80% w/w 이하)에서 감소하였다. 침전된 고형물로 바로 막힌 50 ㎖ 용기를 사용한 일부 실행에 대해서, 500 ㎖ 용기로 대체하여 이 문제점을 근절하였다.

입자 응집(따라서, 대형 입도)은 공정 처리량을 감소시킴으로써, 예를 들면 약물/중합체 용액의 농도 및/또는 육속을 감소시킴으로써(한편, 거의 포화 상태 용액을 유지시킴) 대체로 감소시킬 수 있었다.

결과 및 토론 - 화합물 I 및 P-237

결과는 첨부된 표 13에 제공한다. 순수 화합물 I의 최소 입자는 0.15 ㎖/분의 유속으로 2% w/v 표적 용액을 사용하여 실행 38에서 생성하였다. 이들 조건을 사용하여 용해도 테스트를 위한 공조제물, 뿐만 아니라 순수 화합물 I의 콘트롤 뱃치를 생성하였다.

화합물 I의 회수율은 모든 샘플에서 100%였다.

결정도

산물을 DSC 분석하여 존재하는 화합물 I 내 결정도를 측정하였다. 결과는 약물 농도의 함수로서 HPC 및 P-237 시스템에 대해 각기 하기 표 14 및 표 15에 나타내며, 도 29 및 도 30에 각기 그래프로 예시한다.

[표 14]

HPC 시스템의 결정도

화합물 I의 농도(% w/w)(HPLC에 의함)	ΔH_f공조제물J/g	결정도(%)
미가공 화합물 I	96.1	100
100	94.2	98.1
100	94.0	97.8
100	94.2	98.0
88	78.0	92.2
86.7	75.1	90.2
79	73.9	97.3
78.6	77.7	102.9
64.5	54.9	88.6
50	26.9	56.1
43.6	31.7	75.7
26.7	5.1	20.0
20	0	0

[표 15]

P-237 시스템의 결정도

화합물 I의 농도(% w/w)(HPLC에 의함)	ΔH_f공조제물J/g	결정도(%)
미가공 화합물 I	96.0	100
100	93.6	97.4
86.2	64.9	78.4
85	66.4	81.4
71.3	48.1	70.3
70.7	46.6	68.7
53.7	20.8	40.3
20	0	0.0

두 시스템에 대한 결과는 중합체 함량이 증가함에 따라서 결정도가 상당히 감소된다는 것을 보여준다. 감소는 P-237 시스템에 대해 거의 선형이었지만, HPC에 대해서는 결정도 레벨이 감소를 시작하기 전에 20% w/w 이상의 중합체 함량이 필요하였다. 두 시스템에 대해서, 100% 비정질 산물이 20% w/w 이하의 약물 하중에서 달성되었다.

물리적 및 화학적 안정성

전술한 바와 같이 SEDS^TM공정을 사용하여 생성된, 20% w/w 화합물 I 및 80 % w/w P-237을 함유하는 대표적인 샘플을, 주위 조건(10 내지 27℃) 하에 암실에서 스크루-탑 유리병 내에서 13 개월 동안 저장하였다. 이 저장 기간의 말기에 샘플은 초기 물성을 유지하는 것으로 밝혀졌는데, 즉 이것은 여전히 별개의 입자를 함유하는, 자유 유동적이고 취급이 용이한 분말이었다. 또한, 100% 비정질 성질을 유지하였다(DSC를 사용하여 평가함).

실시예 III

이 일련의 실험은 SEDS^TM을 사용하여 하기 화학식 II의 COX-2 저해제((Z)-3-[1-(4-브로모페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)메틸렌]디히드로푸란-2-온)와 HPC의 공조제물을 설명한다.

화학식 II

규모를 10 배 늘린 것을 제외하고는 실시예 I 및 II에서 사용된 것과 유사한 장치를 사용하여 SEDS^TM입자 형성을 수행하였다. 화합물 II와 HPC(실시예 II에서 사용된 것과 같음) 둘 다 2.0% w/w의 최적 농도로 아세톤에 용해시켰다. 바람직한 작동 온도는 60℃였으며, 압력은 120 바였다. 최적 표적 용액 유속은 1.0 ㎖/분이었으며, 초임계 이산화탄소 반용매에 대해서는 200 ㎖/분이었다. 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 및 70% w/w 화합물 II를 함유하는 산물을 이들 조건을 사용하여 제조하였으나, 다만 각 실행에 대한 정확한 조건은 첨부된 표 16에 요약되어 있다.

표에 나타낸 바와 같이, 일부 실행에 대해서는 저분자량(80,000) 등급의 HPC를 사용하였다.

또한, 용매로서 DCM:에탄올(35:65 v/v), 1.0% w/w의 용액 농도, 각기 50℃및 90 바의 온도와 압력, 1.0 ㎖/분의 표적 용액 유속 및 200 ㎖/분의 초임계 이산화탄소 유속을 사용하여 실험을 수행하였다. 각 실행에 대한 작동 조건은 첨부된 표 17에 요약하였으며, 90% w/w 화합물 II를 함유하는 산물을 성공적으로 제조하였다.

결과 및 토론

결과는 첨부된 표 16 및 표 17에 제공한다. 샘플 결정도는 DSC에 의해 각각의 경우에서 평가하였으며, 결과는 하기 표 18에 나타내고, 도 31에 그래프로 도시하였다(약물 하중에 대한 결정도의 플롯).

[표 18]

화합물 II농도(% w/w)	공조제물의융합 잠열(J/g)	결정도(%)	실행 번호
출발 물질	74.84	100	N/A
25	5.6	29.6	17
25	6.2	33.3	17
30	10	44.4	18
90	64.7	96.1	19
50	31.6	84.5	20
70	48.9	93.3	23
85	58.6	92.2	9
90	63.3	94	24
10	0	0	25
15	0	0	10
20	0	0	13

그러므로, 20% w/w 이하의 화합물 II를 함유하는 산물(실행 번호 10, 13 및 25)은 결정도가 0%였다. 스크루 탑 유리병 내에서 상온(10 내지 27℃)에서, 그리고암실에서 대략 3 개월 동안 저장한 후, 이들 샘플은 100% 비정질 성질을 유지하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이들은 초기와 같이 여전히 자유 유동하고 취급이 용이한 분말이었다.

실시예 IV

이 일련의 실험은 SEDS^TM을 사용하여 글리벤클라미드(1-{4-[2-(5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)에틸]벤젠술포닐}-3-시클로헥실우레아, 항당뇨병약)와 75/25 DL-락티드-코-카프로락톤(버밍엄 폴리머스, 잉글랜드 소재)의 공조제물을 설명한다.

초임계 질소를 반용매로서 사용하였는데, 그 이유는 초임계 이산화탄소가 비정질 중합체 부형제를 가소화하기 때문이다. 글리벤클라미드를 염화메틸렌에 용해시켰다. 반용매 유속은 15 내지 25 ㎖/분이었으며, 약물 용액에 대한 유속은 0.05 내지 0.1 ㎖/분이었다. 35 내지 60℃의 작동 온도 및 100 바의 압력에서 500 ㎖ 입자 형성 용기를 사용하였다.

결과 및 토의

1:1 내지 9:1의 약물:중합체 비율을 가진 공조제물을 상기 조건 하에서 송공적으로 제조하였다. 글리벤클라미드 원료가 결정이더라도, SEDS^TM산물이 100% 비정질상 약물을 함유하였다는 것을 XRD 분석으로 확인하였다.

모든 공조제물의 경우에서, 잔류 용매 레벨(헤드스페이스 가스 크로마토그래피(Varian^TM)를 사용하여 측정함)은 300 ppm이었으며, 이는 초임계 이산화탄소에 비하여 초임계 질소의 불량한 질량 전달 성질의 관점에서 놀라울 정도로 낮은 것이다.

첨부

다음은 전술한 표 2-9(실시예 I), 11-13(실시예 II) 및, 16 및 17(실시예 III)이다.

[표 2] 아스코르브산 결과

[표 3] 카르바마제핀 결과

[표 4] 인도메타신 결과

[표 5] 인도메타신 결과

[표 6] 케토프로펜 결과

[표 7] 케토프로펜 결과

[표 8] 파라세타몰 결과

[표 9] 테오필린 결과

[표 11] 화합물 I 및 HPC

[표 12] 화합물 I 및 HPC

[표 13] 화합물 I 및 P-237

[표 16] 화합물 II 및 HPC

[표 17] 화합물 II 및 HPC(계속)

참고 문헌

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Claims

활성 물질의 80 내지 100%가 비정질 형태로 존재하고, 그 역은 결정 형태로 존재하며, 비정질상 활성 물질이 그 결정 형태(들)에 관하여 0 내지 10℃에서 저장하였을 때, 제조 후 3 개월 이상 동안 안정하고, 단, 활성 물질이 인도메타신인 경우, 중합체는 폴리비닐 피롤리돈이 아닌 것인, 활성 물질과 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물.
활성 물질의 80 내지 100%가 비정질 형태로 존재하고, 그 역은 결정 형태로 존재하며, 비정질상 활성 물질이 그 결정 형태(들)에 관하여 0 내지 10℃에서 저장하였을 때, 제조 후 6 개월 이상 동안 안정한 것인, 활성 물질과 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 비정질상 활성 물질은 0 내지 10℃에서 저장하였을 때, 제조 후 24 개월 이상 동안 안정한 것인 공조제물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질상 활성 물질은 25℃에서 저장하였을 때, 상기 소정 저장 기간 동안 안정한 것인 공조제물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질은 약학적 활성 물질을포함하는 것인 공조제물.
제5항에 있어서, 활성 물질은 파라세타몰, 케토프로펜, 인도메타신, 카르바마제핀, 테오필린 및 아스코르브산으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 공조제물.
제5항에 있어서, 활성 물질은 COX-2 선택성 저해제인 것인 공조제물.
제7항에 있어서, COX-2 선택성 저해제는 디아릴복소환인 것인 공조제물.
제7항에 있어서, COX-2 선택성 저해제는 (Z)-3-[1-(4-브로모페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)메틸렌]디히드로푸란-2-온, (Z)-3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)메틸렌]디히드로푸란-2-온, 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드, 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸란온 및 하기 화학식 III의 화합물로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 공조제물:

화학식 III
활성 물질의 80 내지 100%가 비정질 형태로 존재하고, 그 역은 결정 형태로 존재하며, 활성 물질은 공조제물의 10% 이상을 나타내고, 단, 활성 물질이 인도메타신 또는 테오필린인 경우, 소중합체 또는 중합체 물질은 폴리비닐 피롤리돈이 아닌 것인, (i) 파라세타몰, 케토프로펜, 인도메타신, 카르바마제핀, 테오필린 및 아스코르브산으로 구성된 군 중에서 선택되는 활성 물질 및 (ii) 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 소중합체 또는 중합체 물질은 셀룰로식 물질(셀룰로스 유도체를 포함함), 비닐 중합체, 폴리락트산 또는 글리콜산(락티드/글리콜리드 공중합체를 포함함) 및 이들의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 공조제물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질은 극성 물질이고, 소중합체 또는 중합체 물질은 소수성인 것인 공조제물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질의 100%가 비정질 형태이고, 그 역은 결정 형태인 것인 공조제물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질은 공조제물의 20% 이상을 나타내는 것인 공조제물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질과 소중합체 또는 중합체 물질의 치밀한 단일상 혼합물을 포함하고, 수성 매질 중의 활성 물질의 용해 속도는 처음 30 분 동안이 그 후보다 더 높지 않은 것인 공중합체.
제15항에 있어서, 수성 매질 중의 활성 물질의 용해 속도는 처음 60 분 동안이 그 후보다 더 높지 않은 것인 공조제물.
파라세타몰의 80 내지 100%가 비정질 형태로 존재하고, 그 역은 결정 형태로 존재하며, 파라세타몰은 공조제물의 1% 이상을 나타내는 것인, 파라세타몰과 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물.
제17항에 있어서, 파라세타몰의 100%가 비정질 형태로 존재하는 것인 공조제물.
제17항 또는 제18항에 있어서, 파라세타몰은 공조제물의 25% 이상을 나타내는 것인 공조제물.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질상 파라세타몰은 그 결정 형태(들)에 관하여 0 내지 10℃에서 저장하였을 때, 제조 후 3 개월 이상 동안안정한 것인 공조제물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, SEDS^TM공정에 의해 제조되는 것인 공조제물.
제1항, 제2항, 제10항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 첨부 도면으로 설명된 바와 같은 것인, 활성 물질과 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 공조제물을 함유하는 약학적 조성물.
SEDS^TM공정의 사용을 수반하는 것인, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 공조제물의 제조 방법.
활성 물질의 80 내지 100%가 비정질 형태로 존재하고, 그 역은 결정 형태로 존재하며, 활성 물질이 공조제물의 10% 이상을 나타내는, 활성 물질과 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물을 제조함에 있어서의 SEDS^TM공정의 용도
사용된 작동 조건 하에서, 활성 물질이 선택된 "반용매(anti-solvent)"에 가용성이지만, 소중합체 또는 중합체 물질은 가용성이 아닌 것인, 반용매 유도 입자 형성 공정을 사용하여 활성 물질과 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물을 제조하는 방법.
제26항에 있어서, 입자 형성 공정은 SEDS^TM공정인 것인 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, 반용매는 초임계 이산화탄소인 것인 방법.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질은 케토프로펜인 것인 방법.
제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 소중합체 또는 중합체 물질은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스인 것인 방법.
실질적으로 첨부 도면을 참고로 기재된 바와 같은, 활성 물질과 소중합체 또는 중합체 물질의 공조제물을 제조하는 방법.