RS53365B - Nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma - Google Patents

Nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma

Info

Publication number
RS53365B
RS53365B RS20060079A RSP20060079A RS53365B RS 53365 B RS53365 B RS 53365B RS 20060079 A RS20060079 A RS 20060079A RS P20060079 A RSP20060079 A RS P20060079A RS 53365 B RS53365 B RS 53365B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
compound
bromo
ring
reference example
Prior art date
Application number
RS20060079A
Other languages
English (en)
Inventor
Sumihiro Nomura
Eiji Kawanishi
Kiichiro Ueta
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34115515&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS53365(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
Priority to MEP-2008-612A priority Critical patent/ME00411B/me
Publication of RS20060079A publication Critical patent/RS20060079A/sr
Publication of RS53365B publication Critical patent/RS53365B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I):gdeprsten A jeiligde su R1a, R2a, R3a, R1b, R2b i R3b svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, fenil grupa, fenilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa ili fenilsulfonil grupa;prsten B jegde je R4a fenil grupa supstituisana atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom. alkilendioksi grupom, alkilenoksi grupom, ili mono- ili di-alkilamino grupom; ili heterociklil grupa supstituisana atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom ili haloalkoksi grupom, i R5a je atom vodonikaX je atom ugljenika; aY je -(CH2)n- (gde je n 1 ili 2);ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.Prijava sadrži još 18 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na nova jeđinjenja koja imaju inhibitomo dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma (SGLT), koji je prisutan u crevima ili bubregu.
STANJE U STRUCI
Iako su terapija dijetom i terapija vežbanjem presudne u lečenju diabetesa mellitusa, kad ove terapije nisu dovoljne da kontrolišu stanje pacijenata, dodatno se koriste insulin ili oralno sredstvo protiv diabetesa. Sada se koriste kao antidiabetički agensi biguanidna jeđinjenja, jeđinjenja sulfoniluree, sredstva za insulinsku rezistenciju i inhibitori a-glukozidaze. Međutim, ovi antidiabetički agensi imaju razne neželjene efekte. Na primer, biguanidna jeđinjenja izazivaju laktičku acidozu, jeđinjenja sulfoniluree izazivaju znatnu hipoglikemiju, sredstva za insulinsku rezistenciju izazivaju edeme i insuficijenciju srca, a inhibitori a-glukozidaze izazivaju nadimanje abdomena i dijareju. U takvim okolnostima, bilo je poželjno razviti nove lekove za lečenje diabetesa mellitusa koji nemaju takve neželjene efekte.
Nedavno je objavljeno da hiperglikemija učestvuje u nastajanju i progresivnom pogoršanju diabetesa mellitusa - teorija glukozne toksičnosti. Naime, hronična hiperglikemija dovodi do smanjenja sekrecije insulina i dalje do smanjenja insulinske senzitivnosti, i kao rezultat, koncentracija glukoze u krvi se povećava tako da se diabetes mellitus samo-pojačava [cf., Diabetologia, vol. 28, str. 119 (1985); Diabetes Care, vol. 13, str. 610 (1990), itd.]. Prema tome, tretiranjem hiperglikemije, gorepomenuti ciklus samo-pojačavanja se prekida i time se omogućava sprečavanje ili lečenje diabetesa mellitusa.
Kao jedan od postupaka za tretman hiperglikemije, razmatra se izlučivanje suvišne količine glukoze direktno u urin, čime bi se normalizovala koncentracija glukoze u krvi. Na primer, inhibiranjem transportera glukoze zavisnog od natrijuma prisutnog u proksimalnoj konvoluiranoj tubuli bubrega, reapsorpcija glukoze u bubregu je inhibirana, čime se izaziva ekskrecija glukoze u urin, tako da se nivo glukoze u krvi smanjuje. U stvari, potvrđeno je da se subkutanim davanjem florizina koji ima inhibitomo dejstvo na SGLT u animalnim modelima dijabetesa, hiperglikemija se normalizuje i nivo glukoze u krvi se može držati na normali dugo vreme, tako da se sekrecija insulina i rezistentnost insulina poboljšavaju [cf., Journal of Clinical Investigation, vol. 79, str. 1510 (1987); ibid., vol. 80, str. 1037 (1987); ibid., vol. 87, str. 561 (1991), itd.].
Pored toga, tretiranjem dijabetičnih animalnih modela agensima koji inhibiraju SGLT u dužem periodu, odgovor sekrecije insulina i insulinska senzitivnost životinja se poboljšavaju bez ikakvih neželjenih efekata na bubreg ili neravnoteže nivoa elektrolita u krvi i, kao rezultat, sprečeni su nastanak i progres diabetičke nefropatije i diabetičke neuropatije [cf., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, str. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, str. 578 (2001), itd.].
Iz gornjeg se može očekivati da inhibitori SGLT poboljšaju sekreciju insulina i rezistentnost insulina smanjenjem nivoa glukoze u krvi u diabetičnim pacijentima i da dalje spreče nastanak i napredovanje diabetesa mellitusa i dijabetičnih komplikacija.
WO 01/27128 opisuje aril C-glikozidno jedinjenje koje ima sledeću strukturu:
Otkriva se daje ovo jedinjenje korisno u profilaksi ili lečenju diabetesa mellitusa, itd., kao inhibitor SGLT.
OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje sledeće formule I ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov prolek.
gde su prsten A i prsten B jedni od sledećih: (1) prsten A je po izboru supstituisan nezasićen monocikličan heterocikličan prsten, a prsten B je po izboru supstituisan nezasićen monocikličan heterocikličan prsten, po izboru supstituisan nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten, ili po izboru supstituisan benzenov prsten, (2) prsten A je po izboru supstituisan benzenov prsten, a prsten B je po izboru supstituisan nezasićen monocikličan heterocikličan prsten, ili po izboru supstituisan nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten, gde je Y vezan za heterocikličan prsten iz fuzionisanog heterobicikličnog prstena, ili je (3) prsten A po izboru supstituisan nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten, gde su grupa šećera X-(šećer) i grupa -Y-(prsten B) obe na istom heterocikličnom prstenu fuzionisanog heterobicikličnog prstena, a prsten B je po izboru supstituisan nezasićen monocikličan heterocikličan prsten, po izboru supstituisan nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten, ili po izboru supstituisan benzenov prsten;
X je atom ugljenika ili atom azota; a
Yje-(CH2)n- (gde je n 1 ili 2).
Jedinjenje formule I ispoljava inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma koji je prisutan u tankom crevu ili bubregu sisarske vrste, i koristan je u lečenju diabetesa mellitusa ili diabetičnih komplikacija kao što su dijabetična retinopatija, dijabetična neuropatija, dijabetična nefropatija i produženo zarastanje rana.
NAJBOLJI NAČIN ZA IZVOĐENJE PRONALASKA
Odavde nadalje, jedinjenje (I) je prikazano detaljnije.
Definicije svakog termina korišćenog u opisu ovog pronalaska su nabrojane dole.
"Halogeni atom" ili "halogen" označava hlor, brom, fluor i jod, a poželjni su hlor i fluor.
"Alkil grupa" označava linearan ili razgranat zasićen monovalentan ugljovodoničan lanac koji ima 1 do 12 atoma ugljenika. Poželjna je alkil grupa linearnog lanca ili razgranatog lanca sa 1 do 6 atoma ugljenika, a još poželjnija alkil grupa linearnog lanca ili razgranatog
lanca sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri takvih su metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, t-butil grupa, izobutil grupa, pentil grupa, heksil grupa, izoheksil grupa, heptil grupa, 4,4-dimetilpentil grupa, oktil grupa, 2,2,4-trimetilpentil grupa, nonil grupa, decil grupa i razni njihovi izomeri razgranatog lanca. Dalje, alkil grupa može biti po izboru i nezavisno supstituisana pomoću 1 do 4 supstituenta kao što je nabrojano dole, ako je potrebno.
"Alkilen grupa" ili "alkilen" označava linearan ili razgranat dvovalentan zasićen ugljovodoničan lanac koji ima 1 do 12 atom ugljenika. Poželjna je alkilen grupa linearnog lanca ili razgranatog lanca sa 1 do 6 atoma ugljenika, a još poželjnija alkilen grupa linearnog lanca ili razgranatog lanca sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri takvih su metilen grupa, etilen grupa, propilen grupa, trimetilen grupa, itd. Ako je potrebno, alkilen grupa može po izboru biti supstituisana na isti način kao gorepomenuta "alkil grupa".
Kad su alkilen grupe, kao što su gore definisane, vezane za dva različita atoma ugljenika benzenovog prstena, one formiraju anilovan peto-, šesto- ili sedmočlani karboprsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su zakačene i mogu po izboru da budu supstituisane jednim ili sa više supstituenata definisanih niže.
"Alkenil grupa" označava linearan ili razgranat jednovalentan ugljovodoničan lanac koji ima 2 do 12 atoma ugljenika i bar jednu dvogubu vezu. Poželjna alkenil grupa je alkenil grupa linearnog ili razgranatog lanca sa 2 do 6 atoma ugljenika, a još je poželjnija alkenil grupa linearnog ili razgranatog lanca sa 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri ovakvih su vinil grupa, 2-propenil grupa, 3-butenil grupa, 2-butenil grupa, 4-pentenil grupa, 3-pentenil grupa, 2-heksenil grupa, 3-heksenil grupa, 2-heptenil grupa, 3-heptenil grupa, 4-heptenil grupa, 3-oktenil grupa, 3-nonenil grupa, 4-dekenil grupa, 3-undekenil grupa, 4-dodekenil grupa, 4,8,12-tetradekatrienil grupa, itd. Alkenil grupa može po izboru i nezavisno da bude supstituisana jednim do 4 supstituenta kao što je pomenuto niže, ako je potrebno.
"Alkenilen grupa" označava linearan ili razgranat dvovalentan ugljovodoničan lanac koji ima 2 do 12 atoma ugljenika i bar jednu dvogubu vezu. Poželjna je alkenilen grupa linearnog ili razgranatog lanca sa 2 do 6 atom ugljenika, a još je poželjnija alkenil grupa linearnog ili razgranatog lanca sa 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri ovakvih su vinilen grupa, propenilen grupa, butadienilen grupa, itd. Ako je potrebno, alkilen grupa može po izboru da bude supstituisana pomoću 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto niže.
Kad su alkenilen grupe, kao što su gore definisane, zakačene za dva različita atoma ugljenika benzenovog prstena, one formiraju anilovan peto-, šesto- ili sedmočlani karboprsten
(npr., fuzionisan benzenov prsten) zajedno sa atomom ugljenika za koji su zakačene i mogu po izboru da budu supstituisane jednim ili sa više supstituenata definisanih niže.
"Alkinil grupa" označava linearan ili razgranat jednovalentan ugljovodoničan lanac koji ima bar jednu trogubu vezu. Poželjna alkinil grupa je alkinil grupa linearnog ili razgranatog lanca sa 2 do 6 atoma ugljenika, a još je poželjnija alkinil grupa linearnog ili razgranatog lanca sa 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri ovakvih su 2-propinil grupa, 3-butinil grupa, 2-butinil grupa, 4-pentinil grupa, 3-pentinil grupa, 2-heksinil grupa, 3-heksinil grupa, 2-heptinil grupa, 3-heptinil grupa, 4-heptinil grupa, 3-oktinil grupa, 3-noninil grupa, 4-decinil grupa, 3-undecinil grupa, 4-dodecinil grupa, itd. Alkinil grupa može po izboru i nezavisno da bude supstituisana jednim do 4 supstituenta kao što je pomenuto niže, ako je potrebno.
"Cikloalkil grupa" označava monocikličan ili bicikličan jednovalentan zasićen ugljovodoničan prsten koji ima 3 do 12 atoma ugljenika, a poželjnija je monociklična zasićena ugljovodonična grupa sa 3 do 7 atoma ugljenika. Primeri ovakvih su monociklična alkil grupa i biciklična alkil grupa kakve su ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, ciklooktil grupa, ciklodecil grupa, itd. Ove grupe mogu po izboru i nezavisno da budu supstituisane pomoću 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto niže, ako je potrebno. Cikloalkil grupa mode po izboru da bude kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (navedeni zasićen ugljovodoničan prsten i nezasićen ugljovodoničan prsten mogu po izboru da sadrže atom kiseonika, atom azota, sumporni atom, SO ili SO2unutar prstena, ako je potrebno), a kondenzovan zasićen ugljovodoničan prsten i nezasićen ugljovodoničan prsten mogu po izboru i nezavisno da budu supstituisani pomoću 1 do 4 supstituenta kao što je pomenuto niže.
"Cikloalkiliden grupa" označava monocikličan ili bicikličan dvovalentan zasićen ugljovodoničan prsten koji ima 3 do 12 atoma ugljenika, a poželjna je monociklična zasićena ugljovodonična grupa koja ima 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri ovakvih su monociklična alkiliden grupa i biciklična alkiliden grupa kao što je ciklopropiliden grupa, ciklobutiliden grupa, ciklopentilidine grupa, cikloheksiliden grupa, itd. Ove grupe mogu po izboru i nezavisno da budu supstituisane jednim do 4 supstituenta kao što je pomenuto niže, ako je potrebno. Pored toga, cikloalkiliden grupa može po izboru da bude kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (naveden zasićen ugljovodoničan prsten1nezasićen ugljovodoničan prsten mogu po izboru da sadrže atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2unutar prstena, ako je potrebno), a kondenzovan zasićen ugljovodoničan prsten i nezasićen ugljovodoničan prsten mogu po
izboru i nezavisno da budu supstituisani jednim do 4 supstituenta kao što je pomenuto niže.
"Cikloalkenil grupa" označava monocikličan ili bicikličan jednovalentan nezasićen ugljovodoničan prsten koji ima 4 do 12 atoma ugljenika i bar jednu dvogubu vezu. Poželjna cikloalkenil grupa je monociklična nezasićena ugljovodonična grupa koja ima 4 do 7 atoma ugljenika. Primeri ovakvih su monociklične alkenil grupe kakve su ciklopentenil grupa, ciklopentadienil grupa, cikloheksenil grupa, itd. Ove grupe mogu po izboru i nezavisno da budu supstituisane jednim do 4 supstituenta kao stoje pomenuto niže, ako je potrebno. Pored toga, cikloalkenil grupa može po izboru da bude kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (navedeni zasićen i nezasićen ugljovodoničan prsten mogu po izboru da sadrže atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2unutar prstena, ako je potrebno), a kondenzovan zasićen ugljovodoničan prsten i nezasićen ugljovodoničan prsten mogu po izboru i nezavisno da budu supstituisani jednim do 4 supstituenta kao što je pomenuto niže.
"Cikloalkinil grupa" označava monocikličan ili bicikličan nezasićen ugljovodoničan prsten koji ima 6 do 12 atoma ugljenika i koji ima bar jednu trogubu vezu. Poželjna cikloalkinil grupa je monociklična nezasićena ugljovodonična grupa koja ima 6 do 8 atoma ugljenika. Primeri ovakvih su monociklične alkinil grupe kao što su ciklooktinil grupa, ciklodecinil grupa. Ove grupe mogu po izboru da budu supstituisane jednim do 4 supstituenata kao što je pomenuto niže, ako je potrebno. Pored toga, cikloalkinil grupa može po izboru i nezavisno da bude kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (navedeni zasićen i nezasićen ugljovodoničan prsten mogu po izboru da sadrže atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2unutar prstena, ako je potrebno), a kondenzovan zasićen ugljovodoničan prsten i nezasićen ugljovodoničan prsten mogu po izboru i nezavisno da budu supstituisani jednim do 4 supstituenta kao što je pomenuto niže.
"Aril grupa" označava monocikličnu ili bicikličnu jednovalentnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6 do 10 atoma ugljenika. Primeri ovakvih su fenil grupa, naftil grupa (uključujući 1-naftil grupu i 2-naftil grupu). Ove grupe mogu po izboru i nezavisno da budu supstituisane jednim do 4 supstituenta kao što je pomenuto niže, ako je potrebno. Pored toga, aril grupa može po izboru da bude kondenzovana sa zasićenim ugljovodoničnim prstenom ili nezasićenim ugljovodoničnim prstenom (navedeni zasićen i nezasićen ugljovodoničan prsten mogu po izboru da sadrže atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili S02unutar prstena, ako je potrebno), a kondenzovan zasićen ugljovodoničan
prsten i nezasićen ugljovodoničan prsten mogu po izboru i nezavisno da budu supstituisani jednim do 4 supstituenta kao što je pomenuto niže.
"Nezasićen monocikličan heterocikličan prsten" označava nezasićen ugljovodoničan prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma, nezavisno odabranih od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, a poželjan je 4- do 7-člani zasićen ili nezasićen ugljovodoničan prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma, nezavisno odabranih od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Primeri ovakvih su piridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, 4,5-dihidrooksazol, tiazol, izotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, itd. Među njima, poželjno je koristiti piridin, pirimidin, pirazin, furan, tiofen, pirol, imidazol, oksazol i tiazol. "Nezasićen monocikličan heterocikličan prsten" može po izboru i nezavisno da bude supstituisan pomoću 1-4 supstituenta kao što je pomenuto niže, ako je potrebno.
"Nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten" označava ugljovodoničan prsten koji se sastoji od zasićenog ili nezasićenog ugljovodoničnog prstena kondenzovanog sa gorepomenutim nezasićenim monocikličnim heterocikličnim prstenom, gde navedeni zasićen i nezasićen ugljovodoničan prsten mogu po izboru da sadrže atom kiseonika, atom azota, atom sumpora, SO ili SO2unutar prstena, ako je potrebno. "Nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten" uključuje, na primer, benzotiofen, indol, tetrahidrobenzotiofen, benzofuran, izokinolin, tienotiofen, tienopiridin, kinolin, indolin, izoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indazol, dihidroizokinolin, itd. Dalje, "heterocikličan prsten" takođe uključuje njihove moguće N- ili S-okside.
"Heterociklil" označava jednovalentnu grupu iz gorepomenutih nezasićenih monocikličnih heterocikličnih prstenova ili nezasićenih fuzionisanih heterobicikličnih prstenova i jednovalentnu grupu iz zasićenih verzija gorepomenutih nezasićenih monocikličnih heterocikličnih prstenova ili nezasićenih fuzionisanih heterobicikličnih prstenova. Ako je potrebno, heterociklil može po izboru i nezavisno da bude supstituisan jednim do 4 supstituenta kao što je pomenuto niže.
"Alkanoil grupa" označava formil grupu i one formirane vezivanjem "alkil grupe" za karbonil grupu.
"Alkoksi grupa" označava one formirane vezivanjem "alkil grupe" za atom kiseonika.
Supstituent za svaku gornju grupu uključuje, na primer, atom halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), nitro grupu, cijano grupu, okso grupu, hidroksi grupu, merkapto grupu, karboksilnu grupu, sulfo grupu, alkil grupu, alkenil grupu, alkinil grupu, cikloalkil grupu, cikloalkilidenmetil grupu, cikloalkenil grupu, cikloalkinil grupu, aril grupu, heterociklil grupu, alkoksi grupu, alkeniloksi grupu, alkiniloksi grupu, cikloalkiloksi grupu, cikloalkeniloksi grupu, cikloalkiniloksi grupu, ariloksi grupu, heterocikliloksi grupu, alkanoil grupu, alkenilkarbonil grupu, alkinilkarbonil grupu, cikloalkilkarbonil grupu, cikloalkenilkarbonil grupu, cikloalkinilkarbonil grupu, arilkarbonil grupu, heterociklilkarbonil grupu, alkoksikarbonil grupu, alkeniloksikarbonil grupu, alkiniloksikarbonil grupu, cikloalkiloksikarbonil grupu, cikloalkeniloksikarbonil grupu, cikloalkiniloksikarbonil grupu, ariloksikarbonil grupu, heterocikliloksikarbonil grupu, alkanoiloksi grupu, alkenilkarboniloksi grupu, alkinilkarboniloksi grupu, cikloalkilkarboniloksi grupu, cikloalkenilkarboniloksi grupu, cikloalkinilkarboniloksi grupu, arilkarboniloksi grupu, heterociklilkarboniloksi grupu, alkiltio grupu, alkeniltio grupu, alkiniltio grupu, cikloalkiltio grupu, cikloalkeniltio grupu, cikloalkiniltio grupu, ariltio grupu, heterocikliltio grupu, amino grupu, mono- ili di-alkilamino grupu, mono- ili di-alkanoilamino grupu, mono- ili di-alkoksikarbonilamino grupu, mono- ili di-arilkarbonilamino grupu, alkilsulfinilamino grupu, alkilsulfonilamino grupu, arilsulfinilamino grupu, arilsulfonilamino grupu, karbamoil grupu, mono- ili di-alkilkarbamoil grupu, mono- ili di-arilkarbamoil grupu, alkilsulfinil grupu, alkenilsulfmil grupu, alkinilsulfinil grupu, cikloalkilsulfinil grupu, cikloalkenilsulfinil grupu, cikloalkinilsulfinil grupu, arilsulfmil grupu, heterociklilsulfinil grupu, alkilsulfonil grupu, alkenilsulfonil grupu, alkinilsulfonil grupu, cikloalkilsulfonil grupu, cikloalkenilsulfonil grupu, cikloalkinilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu i heterociklilsulfonil grupu. Svaka grupa, ako što je gore pomenuto, može po izboru da bude supstituisana ovim supstituentima.
s Dalje, termini kao što su haloalkil grupa, halo-niži alkil grupa, haloalkoksi grupa, halo-niži alkoksi grupa, halofenil grupa, ili haloheterociklil grupa označavaju alkil grupu, niži alkil grupu, alkoksi grupu, niži alkoksi grupu, fenil grupu ili heterociklil grupu (u daljem tekstu alkil grupa, itd.), supstituisanu jednim ili sa više atoma halogena, respektivno. Poželjne su alkil grupa, itd. supstituisane jednim do 7 atoma halogena, a još poželjnije su alkil grupa, itd. supstituisane jednim do 5 atoma halogena. Slično, termini kao što su hidroksialkil grupa, hidroksi-niži alkil grupa, hidroksialkoksi grupa, hidroksi-niži alkoksi grupa i hidroksifenil grupa označavaju alkil grupu, itd., supstituisanu jednom ili sa više hidroksi grupa. Poželjne su alkil grupa, itd., supstituisane jednom do 4 hidroksi grupe i još poželjnije su alkil grupa, itd., supstituisane jednom do dvema hidroksi grupama. Dalje, termini kakav je alkoksialkil grupa, niži alkoksialkil grupa, alkoksi-niži alkil grupa, niži alkoksi-niži alkil grupa, alkoksialkoksi grupa, niži alkoksialkoksi grupa, alkoksi-niži alkoksi grupa, niži alkoksi-niži alkoksi grupa, alkoksifenil grupa i niži alkoksifenil grupa označavaju alkil grupu, itd., supstituisanu jednom
ili sa više alkoksi grupa. Poželjne su alkil grupa, itd., supstituisane jednom do 4 alkoksi grupe i još poželjnije alkil grupa, itd., supstituisane jednom do dvema alkoksi grupama.
Termini "arilakil" i "arilalkoksi", kao što se ovde koriste, sami ili kao deo neke druge, odnose se na alkil i alkoksi grupe kao što su opisane gore i koje imaju aril kao supstituent.
Termin "niži", koji se koristi u definicijama formula u ovoj specifikaciji, označava linearan ili razgranat ugljenikov lanac koji ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, osim ako je definisano drukčije. Poželjnije, označava linearan ili razgranat ugljenikov lanac koji ima 1 do 4 ugljenikovih atoma.
"Prolek" označava estar ili karbonat, koji se formira reagovanjem jedne ili više hidroksi grupa jeđinjenja formule I sa agensom za acilovanje supstituisanim alkilom, alkoksi grupom ili arilom konvencionalnim postupkom, da bi se dobio acetat, pivalat, metilkarbonat, benzoat, itd. Dalje, prolek uključuje i estar ili amid, koji se slično gradi reagovanjem jedne ili više hidroksi grupa jeđinjenja formule I sa ct-amino kiselinom ili (3-amino kiselinom, itd., uz upotrebu sredstva za kondenzovanje, konvencionalnim postupkom.
Farmaceutski prihvatljiva so jeđinjenja formule I uključuje, na primer, so sa alkalnim metalom kakav je litijum, natrijum, kalijum, itd.; so sa zemnoalkalnim metalom kakav je kalcijum, magnezijum, itd.; so sa cinkom ili aluminijumom; so sa organskom bazom kao što je amonijum, holin, dietanolamin, lizin, etilendiamin, t-butilamin, t-oktilamin, tris(hidroksimetil)aminometan, N-metil glukozamin, trietanolamin i dehidroabietilamin; so sa neorganskom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, itd.; ili so sa organskom kiselinom kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumama kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, hidroksićilibama kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, itd.; ili so sa kiselom amino kiselinom kakva je asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, itd.
Jedinjenje iz ovog pronalaska uključuje i smese stereoizomera, ili svaki čist ili suštinski čist izomer. Na primer, ovo jedinjenje može po izboru da ima jedan ili više centara asimetrije na atomu ugljenika koji sadrži bilo koji od supstituenata. Prema tome, jedinjenje formule I može da postoji u vidu enantiomera ili diastereomera ili njihove smese. Kad jedinjenje (I) sadrži dvogubu vezu, to jedinjenje može da postoji u vidu geometrijskog izomerizma (cis-jedinjenje, trans-jedinjenje) i kad jedinjenje (I) sadrži nezasićenu vezu, kao što je karbonil, onda to jedinjenje može da postoji u vidu tautomera i uključuje ove izomere ili njihovu smesu. Početno jedinjenje u obliku racemične smese, enantiomer ili diastereomer može da se koristi u procesima za dobijanje ovog jeđinjenja. Kad se ovo jedinjenje dobije u formi diastereomera ili enantiomera, oni se mogu razdvojiti uobičajenim postupkom kao što je hromatografija ili frakciona kristalizacija.
Pored toga, jedinjenje (I) uključuje intramolekulsku so, hidrat, solvat ili njihov polimorfizam.
Po izboru supstituisan nezasićen monocikličan heterocikličan prsten iz ovog pronalaska je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-5 supstituenata odabranih iz grupe koju čine atom halogena, nitro grupa, cijano grupa, okso grupa, hidroksil grupa, merkapto grupa, karboksilna grupa, sulfo grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkinil grupa, aril grupa, heterociklil grupa, alkoksi grupa, alkeniloksi grupa, alkiniloksi grupa, cikloalkiloksi grupa, cikloalkeniloksi grupa, cikloalkiniloksi grupa, ariloksi grupa, heterocikliloksi grupa, alkanoil grupa, alkenilkarbonil grupa, alkinilkarbonil grupa, cikloalkilkarbonil grupa, cikloalkenilkarbonil grupa, cikloalkinilkarbonil grupa, arilkarbonil grupa, heterociklilkarbonil grupa, alkoksikarbonil grupa, alkeniloksikarbonil grupa, alkiniloksikarbonil grupa, cikloalkiloksikarbonil grupa, cikloalkeniloksikarbonil grupa, cikloalkiniloksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, heterocikliloksikarbonil grupa, alkanoiloksi grupa, alkenilkarboniloksi grupa, alkinilkarboniloksi grupa, cikloalkilkarboniloksi grupa, cikloalkenilkarboniloksi grupa, cikloalkinilkarboniloksi grupa, arilkarboniloksi grupa, heterociklilkarboniloksi grupa, alkiltio grupa, alkeniltio grupa, alkiniltio grupa, cikloalkiltio grupa, cikloalkeniltio grupa, cikloalkiniltio grupa, ariltio grupa, heterocikliltio grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, mono- ili di-alkanoilamino grupa, mono- ili di-alkoksikarbonilamino grupa, mono- ili di-arilkarbonilamino grupa, alkilsulfinilamino grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfmilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, mono- ili di-arilkarbamoil grupa, alkilsulfinil grupa, alkenilsulfinil grupa, alkinilsulfinil grupa, cikloalkilsulfinil grupa, cikloalkenilsulfinil grupa, cikloalkinilsulfinil grupa, arilsulfinil grupa, heterociklilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, alkenilsulfonil grupa, alkinilsulfonil grupa, cikloalkilsulfonil grupa, cikloalkenilsulfonil grupa, cikloalkinilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa i heterociklilsulfonil grupa, gde svaki supstituent može po izboru biti dalje supstituisan ovim supstituentima.
Po izboru supstituisan nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten iz ovog pronalaska je nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-5 supstituenata odabranih iz grupe koju čine atom halogena, nitro grupa, cijano grupa, okso grupa, hidroksi grupa, merkapto grupa, karboksilna grupa, sulfo grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkiliden-metil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkinil grupa, aril grupa, heterociklil grupa, alkoksi grupa, alkeniloksi grupa, alkiniloksi grupa, cikloalkiloksi grupa, cikloalkeniloksi grupa, cikloalkiniloksi grupa, ariloksi grupa, heterocikliloksi grupa, alkanoil grupa, alkenilkarbonil grupa, alkinilkarbonil grupa, cikloalkilkarbonil grupa, cikloalkenil-karbonil grupa, cikloalkinil-karbonil grupa, arilkarbonil grupa, heterociklilkarbonil grupa, alkoksikarbonil grupa, alkeniloksikarbonil grupa, alkiniloksi-karbonil grupa, cikloalkiloksikarbonil grupa, cikloalkeniloksi-karbonil grupa, cikloalkiniloksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, heterocikliloksikarbonil grupa, alkanoiloksi grupa, alkenilkarboniloksi grupa, alkinilkarboniloksi grupa, cikloalkilkarboniloksi grupa, cikloalkenilkarboniloksi grupa, ciklo-alkinilkarboniloksi grupa, arilkarboniloksi grupa, heterociklil-karboniloksi grupa, alkiltio grupa, alkeniltio grupa, alkiniltio grupa, cikloalkiltio grupa, cikloalkeniltio grupa, cikloalkiniltio grupa, ariltio grupa, heterocikliltio grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, mono- ili di-alkanoilamino grupa, mono- ili di-alkoksikarbonilamino grupa, mono- ili di-arilkarbonilamino grupa, alkilsulfmilamino grupa, alkil-sulfonilamino grupa, arilsulfinilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, mono- ili di-arilkarbamoil grupa, alkilsulfinil grupa, alkenilsulfinil grupa, alkinilsulfinil grupa, cikloalkilsulfinil grupa, cikloalkenilsulfinil grupa, cikloalkinilsulfinil grupa, arilsulfmil grupa, heterociklilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, alkenilsulfonil grupa, alkinilsulfonil grupa, cikloalkilsulfonil grupa, cikloalkenilsulfonil grupa, cikloalkinilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa i heterociklilsulfonil grupa, gde svaki supstituent može po izboru biti dalje supstituisan ovim supstituentima.
Po izboru supstituisan benzenov prsten iz ovog pronalaska je benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-5 supstituenata odabranih iz grupe koju čine atom halogena, nitro grupa, cijano grupa, hidroksi grupa, merkapto grupa, karboksilna grupa, sulfo grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkinil grupa, aril grupa, heterociklil grupa, alkoksi grupa, alkeniloksi grupa, alkiniloksi grupa, cikloalkiloksi grupa, cikloalkeniloksi grupa, cikloalkiniloksi grupa, ariloksi grupa, heterocikliloksi grupa, alkanoil grupa, alkenilkarbonil grupa, alkinilkarbonil grupa, cikloalkilkarbonil grupa, cikloalkenilkarbonil grupa, cikloalkinilkarbonil grupa, arilkarbonil grupa, heterociklilkarbonil grupa, alkoksikarbonil grupa, alkeniloksikarbonil grupa, alkiniloksikarbonil grupa, cikloalkiloksikarbonil grupa, cikloalkeniloksikarbonil grupa, cikloalkiniloksikarbonil grupa, ariloksikarbonil grupa, heterocikliloksikarbonil grupa, alkanoiloksi grupa, alkenilkarboniloksi grupa, alkinilkarboniloksi grupa, cikloalkilkarboniloksi grupa, cikloalkenilkarboniloksi grupa, cikloalkinilkarboniloksi grupa, arilkarboniloksi grupa, heterociklilkarboniloksi grupa, alkiltio grupa, alkeniltio grupa, alkiniltio grupa, cikloalkiltio grupa, cikloalkeniltio grupa, cikloalkiniltio grupa, ariltio grupa, heterocikliltio grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, mono- ili di-alkanoilamino grupa, mono- ili di-alkoksikarbonilamino grupa, mono- ili di-arilkarbonilamino grupa, alkilsulfmilamino grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfinilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, mono- ili di-arilkarbamoil grupa, alkilsulfinil grupa, alkenilsulfinil grupa, alkinilsulfinil grupa, cikloalkilsulfinil grupa, cikloalkenilsulfinil grupa, cikloalkinilsulfinil grupa, arilsulfinil grupa, heterociklilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, alkenilsulfonil grupa, alkinilsulfonil grupa, cikloalkilsulfonil grupa, cikloalkenilsulfonil grupa, cikloalkinilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, i heterociklilsulfonil grupa, alkilen grupa, alkilenoksi grupa, alkilendioksi grupa i alkenilen grupa, gde svaki supstituent može po izboru biti dalje supstituisan ovim supstituentima. Štaviše, po izboru supstituisan benzenov prsten uključuje benzenov prsten supstituisan alkilen grupom da bi se formirao anilovan karboprsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, a takođe uključuje benzenov prsten supstituisan alkenilen grupom da bi se formirao anilovan karboprsten, kao što je fuzionisan benzenov prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani.
Poželjno je da po izboru supstituisan nezasićen monocikličan heterocikličan prsten bude nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, aril grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, heterociklil grupa i okso grupa.
Poželjno je da po izbom supstituisan nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten bude nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, aril grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, heterociklil grupa i okso grupa.
Poželjno je da po izboru supstituisan benzenov prsten bude benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, aril grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa, alkilenoksi grupa, alkilendioksi grupa i alkenilen grupa.
U jednom poželjnom izvođenju, po izboru supstituisan nezasićen monocikličan heterocikličan prstenje nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa i okso grupa;
po izboru supstituisan nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten je nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa,
alkoksi grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkil- sulfamoil grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa i
po izboru supstituisan benzenov prsten je benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan by 1-3 supstituenata, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa i alkenilen grupa;
gde svaki od gore pomenutih supstituenata na nezasićenom monocikličnom heterocikličnom prstenu, nezasićenom fuzionisanom heterobicikličnom prstenu i benzenovom prstenu mogu dalje da budu supstituisani sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa, haloalkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, fenil grupa, alkilenoksi grupa, alkilendioksi grupa i okso grupa.
Kao jedno poželjno izvođenje, pomenuto je jedinjenje u kome je po izboru supstituisan nezasićen monocikličan heterocikličan prsten je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, fenil grupa, heterociklil grupa i okso grupa;
po izboru supstituisan nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten je nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa,
alkoksikarbonilamino grupa, carboksi grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono-ili di-alkilkarbamoil grupa, fenil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa i
po izboru supstituisan benzenov prsten je benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, alkoksikarbonilamino grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, fenil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa i alkenilen grupa;
gde svaki od gore pomenutih supstituenata na nezasićenom monocikličnom heterocikličnom prstenu, nezasićenom fuzionisanom heterobicikličnom prstenu i benzenovom prstenu može dalje biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa, haloalkoksi grupa, alkanoil grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, karboksilna grupa, hidroksi grupa, fenil grupa, alkilendioksi grupa, alkilenoksi grupa i alkoksikarbonil grupa.
Kao još neki poželjni oblici, pomenuti su
(1) jedinjenje u kojem je prsten A nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa i okso grupa i
prsten B je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten, nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten, ili benzenov prsten, od kojih svaki može po izboru biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa i alkenilen grupa;
(2) jedinjenje u kojem je prsten A benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom haiogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa, i alkenilen grupa i
prsten B je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten ili nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten, od kojih svaki može po izboru biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa i okso grupa i
(3) jedinjenje u kojem je prsten A nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, i okso grupa i
prsten B je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten, nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten, ili benzenov prsten, od kojih svaki može po izboru biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, alkoksi grupa, alkanoil grupa, alkiltio grupa, alkilsulfonil grupa, alkilsulfinil grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, sulfamoil grupa, mono- ili di-alkilsulfamoil grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkilsufonilamino grupa, fenil grupa, fenoksi grupa, fenilsulfonilamino
grupa, fenilsulfonil grupa, heterociklil grupa, alkilen grupa i okso grupa;
gde svaki od gore pomenutih supstituenata na prstenu A i prstenu B može po izboru biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, cijano grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, alkoksi grupa, haloalkoksi grupa, alkanoil grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, karboksilna grupa, hidroksi grupa, fenil grupa, alkilendioksi grupa, alkilenoksi grupa i alkoksikarbonil grupa.
Kao poželjniji oblici, pominje se jedinjenje u kojem su prsten A i prsten B
(1) prsten A je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan atomom halogena, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, ili okso grupom, a prsten B je (a) benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, halo-niži alkoksi grupom, mono- ili di-niži alkilamino grupom, fenil grupom po izboru supstituisanom atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; ili heterociklil grupom po izboru supstituisanom atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; (b) nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan grupom odabranom iz skupa koji čine atom halogena, cijano grupa, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, halo-niži alkoksi grupa, mono- ili di-niži alkilamino grupa, fenil grupa koja može biti supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja po izboru može biti supstituisana grupom odabranom iz skupa koji čine atom halogena, cijano grupa, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, ili mono- ili di-niži alkilamino grupa; ili (c) nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan grupom odabranom iz skupa koji čine atom halogena, cijano grupa, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, halo-niži alkoksi grupa, mono- ili di-niži alkilamino grupa, fenil grupa koja može biti supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja po izboru može biti supstituisana grupom odabranom iz skupa koji čine atom halogena, cijano grupa, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, ili mono- ili di-niži alkilamino grupa; (2) prsten A je benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan atomom halogena, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, fenil grupom, ili niži alkenilen grupom, a prsten B je (a) nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, fenil-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, halo-niži alkoksi grupom, mono- ili di-niži alkilamino grupom, fenil grupom po izbom supstituisanom atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; ili heterociklil grupom po izbom supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; (b) nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten koji po izbom može biti supstituisan grupom odabranom iz skupa koji čine atom halogena, cijano grupa, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, fenil-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, halo-niži alkoksi grupa, mono- ili di-niži alkilamino grupa, fenil grupa koja po izbom može biti supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja po izbom može biti supstituisana grupom odabranom iz skupa koji čine atom halogena, cijano grupa, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, ili mono- ili di-niži alkilamino grupa; ili (3) prsten A je nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten koji po izbora može biti supstituisan atomom halogena, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, ili okso grupom, a prsten B je (a) benzenov prsten koji po izbom može biti supstituisan grupom odabranom iz skupa koji čine atom halogena, cijano gmpa, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi gmpa, halo-niži alkoksi gmpa, mono- ili di-niži alkilamino grupa, fenil gmpa koja po izbom može biti supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil gmpom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja po izbom može biti supstituisana gmpom odabranom iz skupa koji čine atom halogena, cijano gmpa, niži alkil gmpa, halo-niži alkil gmpa, niži alkoksi gmpa, ili mono- ili di-niži alkilamino gmpa; (b) nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izbom može biti supstituisan atomom halogena, cijano gmpom, niži alkil gmpom, halo-niži alkil gmpom, niži alkoksi gmpom, halo-niži alkoksi gmpom, mono- ili di-niži alkilamino gmpom, fenil grupom po izbom supstituisanom atomom halogena, cijano gmpom, niži alkil gmpom, halo-niži alkil gmpom, niži alkoksi grupom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; ili heterociklil gmpom po izbom supstituisanom atomom halogena, cijano gmpom, niži alkil grupom, halo-niži alkil gmpom, niži alkoksi gmpom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; ili (c) nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten koji po izbom može biti supstituisan gmpom odabranom iz skupa koji čine atom halogena, cijano gmpa, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, halo-niži alkoksi grupa, mono- ili di-niži alkilamino grupa, fenil grupa koja može biti supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; i heterociklil grupom koja po izboru može biti supstituisana grupom odabranom iz skupa koji čine atom halogena, cijano grupa, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, ili mono- ili di-niži alkilamino grupa. U jednom drugom poželjnom izvođenju, pominje se jedinjenje formule I, gde je Y -CH.2- i vezan je na 3. poziciji prstena A, u odnosu na X koje je na 1. poziciji, prsten A je benzenov prsten, supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, atom halogena, niži alkoksi grupa, fenil grupa i niži alkenilen grupa, a prsten B je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten ili nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten, od kojih svaki može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, fenil-niži alkil grupa, halogeni atom, niži alkoksi grupa, halo-niži alkoksi grupa, fenil grupa, halofenil grupa, cijanofenil grupa, niži alkilfenil grupa, halo-niži alkilfenil grupa, niži alkoksifenil grupa, halo-niži alkoksi fenil grupa, niži alkilendioksifenil grupa, niži alkilenoksi fenil grupa, mono- ili di-niži alkilamino fenil grupa, heterociklil grupa, haloheterociklil grupa, cijanoheterociklil grupa, niži alkilheterociklil grupa, niži alkoksiheterociklil grupa, i mono- ili di-niži alkilaminoheterociklil grupa.
U još jednom poželjnom izvođenju, pominje se jedinjenje formule I, gde je Y -CH2- i vezan je na 3. poziciji prstena A, u odnosu na X koje je na 1. poziciji, prsten A je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten, koji može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine niži alkil grupa, atom halogena, niži alkoksi grupa, i okso grupa, a prsten Bje benzenov prsten koji može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, atom halogena, niži alkoksi grupa, halo-niži alkoksi grupa, fenil grupa, halofenil grupa, cijanofenil grupa, niži alkilfenil grupa, halo-niži alkilfenil grupa, niži alkoksifenil grupa, heterociklil grupa, haloheterociklil grupa, i niži alkilheterociklil grupa.
Dalje, kao još jedno poželjno izvođenje, pominje se jedinjenje formule I gde je Y
-CH2- i vezan je na 3. poziciji prstena A, u odnosu na X koje je na 1. poziciji, prsten A je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine niži alkil grupa, atom halogena, niži alkoksi grupa, i okso grupa, a prsten B je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten ili nezasićen fuzionisan
heterobicikličan prsten, od kojih svaki može biti supstituisan sa 1-3 supstituenata odabrana iz grupe koju čine niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, atom halogena, niži alkoksi grupa, halo-niži alkoksi grupa, fenil grupa, halofenil grupa, cijanofenil grupa, niži alkilfenil grupa, halo-niži alkilfenil grupa, niži alkoksifenil grupa, halo-niži alkoksifenil grupa, heterociklil grupa, haloheterociklil grupa, cijanoheterociklil grupa, niži alkilheterociklil grupa, i niži alkoksiheterociklil grupa.
Kao još poželjnije jedinjenje, pominje se jedinjenje u kojem je X atom ugljenika, a Y je -CH2-.
Dalje, kao jedno drugo poželjno jedinjenje, pominje se jedinjenje u kojem su prsten A i prsten B
(1) prsten A je benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, niži alkil grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili niži alkoksi grupom, niži alkoksi grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili niži alkoksi grupom, cikloalkil grupom, cikloalkoksi grupom, fenil grupom i niži alkenilen grupom i
prsten B je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten ili nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten, od kojih svaki po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, niži alkil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, niži alkoksi grupom ili fenil grupom; niži alkoksi grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili niži alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom ili halo-niži alkoksi grupom; heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom ili halo-niži alkoksi grupom i okso grupa,
(2) prsten A je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, niži alkil grupa po izboru supstituisana niži alkoksi grupom, niži alkoksi grupa po izboru supstituisan atomom halogena ili niži alkoksi grupa, cikloalkil grupa, cikloalkoksi grupa, i okso grupa, and prsten B je benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenata, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, niži alkil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, niži alkoksi grupom ili fenil grupom; niži alkoksi grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili niži alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom ili halo-niži alkoksi grupom; heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom ili halo-niži alkoksi grupom; niži alkilen grupa, (3) prsten A je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, niži alkil grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili niži alkoksi grupom, niži alkoksi grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili niži alkoksi grupom, cikloalkil grupom, cikloalkoksi grupom i okso grupa, prsten B je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten ili nezasićen fuzionisan heterobicikličan prstenod kojih svaki po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena; niži alkil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, niži alkoksi grupom ili fenil grupom; niži alkoksi grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili niži alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom ili halo-niži alkoksi grupom; heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom ili halo-niži alkoksi grupom i okso grupa; (4) prsten A je nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, niži alkil grupa po izboru supstituisana niži alkoksi grupom, niži alkoksi grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili niži alkoksi grupom, cikloalkil grupa, cikloalkoksi grupa i okso grupa, prsten B je benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, niži alkil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, niži alkoksi grupom ili fenil grupom; niži alkoksi grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili niži alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom ili halo-niži alkoksi grupom; heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom ili halo-niži alkoksi grupom i niži alkilen grupa, ili (5) prsten A je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, niži alkil grupa po izboru supstituisana niži alkoksi grupom, niži alkoksi grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili niži alkoksi grupom, cikloalkil grupa, cikloalkoksi grupa i okso grupa,
prsten B je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten ili nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten, od kojih svaki po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena, niži alkil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, niži alkoksi grupom ili fenil grupom; niži alkoksi grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili niži alkoksi grupom; cikloalkil grupa; cikloalkoksi grupa; fenil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom ili halo-niži alkoksi grupom; heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom ili halo-niži alkoksi grupom i okso grupa.
Poželjno je jedinjenje gde je Y vezan na 3. poziciji prstena A, u odnosu na X koje je na 1. poziciji, prsten A je benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan atomom halogena, niži alkil grupom po izboru supstituisanom atomom halogena, niži alkoksi grupom, ili fenil grupom, a prsten B je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten ili nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan sa 1-3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom halogena; niži alkil grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili fenil grupom; niži alkoksi grupa; fenil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, ili niži alkoksi grupom; heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom ili niži alkoksi grupom i okso grupa.
Poželjno je jedinjenje gde je Y vezan na 3. poziciji prstena A, u odnosu na X koje je na 1. poziciji, prsten A je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten koji po izboru može biti supstituisan supstituentom odabranim iz skupa koji čine atom halogena, niži alkil grupa i okso grupa, a prsten Bje benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan supstituentom odabranim iz skupa koji čine atom halogena, niži alkil grupa po izboru supstituisana atomom halogena ili fenil grupom; niži alkoksi grupa; fenil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom ili niži alkoksi grupom; heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, ili niži alkoksi grupom i niži alkilen grupa.
Poželjan nezasićen monocikličan heterocikličan prsten uključuje 5- ili 6-član nezasićen heterocikličan prsten koji sadrži 1 ili 2 hetero atoma, nezavisno odabrana iz skupa koji čine atom azota, atom kiseonika i atom sumpora. Specifičnije, poželjni su furan, tiofen, oksazol, izoksazol, triazol, pirazol, piridin, pirimidin, pirazin, dihidroizoksazol, dihidropiridin i tetrazol. Poželjan nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten uključuje 9- ili 10-član nezasićen fuzionisan heterocikličan prsten koji sadrži 1 do 4 hetero atoma nezavisno odabrana iz skupa koji čine atom azota, atom kiseonika i atom sumpora. Specifičnije, poželjni su indolin, izoindolin, benzotiazol, benzoksazol, indol, indazol, kinolin, izokinolin, benzotiofen, benzofuran, tienotiofen i dihidroizokinolin.
Poželjnija jeđinjenja uključuju jedinjenje gde je prsten A benzenov prsten koji po izboru može biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine atom halogena, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa i fenil grupa, a prsten B je heterocikličan prsten odabran iz grupe koju čine tiofen, furan, benzofuran, benzotiofen i benzotiazol, gde heterocikličan prsten može po izboru da bude supstituisan supstituentom odabranim iz sledeće grupe: atom halogena, cijano grupa, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, fenil-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, halo-niži alkoksi grupa, fenil grupa, halofenil grupa, niži alkilfenil grupa, niži alkoksifenil grupa, tienil grupa, halotienil grupa, piridil grupa, halopiridil grupa i tiazolil grupa.
Druga poželjna jeđinjenja uključuju jedinjenje gde je Y - CH2-, prsten A je nezasićen monocikličan heterocikličan prsten ili nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten odabran iz grupe koju čine tiofen, dihidroizokinolin, dihidroizoksazol, triazol, pirazol, dihidropiridin, dihidroindol, indole, indazol, piridin, pirimidin, pirazin, kinolin, i izoindolin, gde heterocikličan prsten može po izboru da bude supstituisan supstituentom odabranim iz sledeće grupe: atom halogena, niži alkil grupa i okso grupa, a prsten Bje benzenov prsten koji može po izboru da bude supstituisan supstituentom odabranim iz sledeće grupe: atom halogena, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, i halo-niži alkoksi grupa.
Dalje, poželjno jedinjenje formule I uključuje jedinjenje gde je prsten A
gde suRla,R2a,R3a,Rlb,R2b i R<3b>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, fenil grupa, fenilalkoksi
grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, fenilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa ili fenilsulfonil grupa, a
prsten Bje
gde su R<4a>i R<5a>s<v>aki nezavisno atom vodonika; atom halogena; hidroksi grupa; alkoksi grupa; alkil grupa; haloalkil grupa; haloalkoksi grupa; hidroksialkil grupa; alkoksialkil grupa; fenilalkil grupa; alkoksialkoksi grupa; hidroksialkoksi grupa; alkenil grupa; alkinil grupa; cikloalkil grupa; cikloalkilidenmetil grupa; cikloalkenil grupa; cikloalkiloksi grupa; feniloksi grupa; fenilalkoksi grupa; cijano grupa; nitro grupa; amino grupa; mono- ili di-alkilamino grupa; alkanoilamino grupa; karboksilna grupa; alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono- ili di-alkilkarbamoil grupa; alkanoil grupa; alkilsulfonilamino grupa; fenilsulfonilamino grupa; alkilsulfinil grupa; alkilsulfonil grupa; fenilsulfonil grupa; fenil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, alkilendioksi grupom, alkilenoksi grupom, ili mono- ili di-alkilamino grupom; ili heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom ili haloalkoksi grupom, ili su R<4a>i R<5a>vezani jedan za drugi na svojim krajevima da obrazuju alkilen grupu i
R4b,R5b, R4c iR5<c>su svaki nezavisno atom vodonika; atom halogena; hidroksi grupa; alkoksi grupa; alkil grupa; haloalkil grupa; haloalkoksi grupa; hidroksialkil grupa; alkoksialkil grupa; fenilalkil grupa; alkoksialkoksi grupa; hidroksialkoksi grupa; alkenil grupa; alkinil grupa; cikloalkil grupa; cikloalkilidenmetil grupa; cikloalkenil grupa; cikloalkiloksi grupa; feniloksi grupa; fenilalkoksi grupa; cijano grupa; nitro grupa; amino grupa; mono- ili di-alkilamino grupa; alkanoilamino grupa; karboksilna grupa; alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono- ili di-alkilkarbamoil grupa; alkanoil grupa; alkilsulfonilamino grupa; fenilsulfonilamino grupa; alkilsulfinil grupa; alkilsulfonil grupa; fenilsulfonil grupa; fenil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom, haloalkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, ili mono- ili di-alkilamino grupom; ili heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom ili haloalkoksi grupom.
Poželjnije je jedinjenje gde su R<Ia>, R<2a>,R3a,Rlb,R<2b>, i R<3b>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa ili fenil grupa;
R<4a>i R<5a>s<u>svaki nezavisno atom vodonika; atom halogena; niži alkil grupa; halo-niži alkil grupa; fenil-niži alkil grupa; fenil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, halo-niži alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; ili heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom ili niži alkoksi grupom, ili su R<4a>i R<5a>vezani j<e>dan za drugi na svojim krajevima da obrazuju niži alkilen grupu i
R<4>b,R5b,R4<c>i R<5c>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, ili halo-niži alkoksi grupa.
Dalje, poželjno je jedinjenje u kojem je prsten B
gde je R<4a>fenil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi grupom, halo-niži alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, ili mono- ili di-niži alkilamino grupom; ili heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom, ili niži alkoksi grupom, a
R5a je atom vodonika, ili su
R4a i R<5a>vezani jedan za drugi na svojim krajevima da obrazuju niži alkilen grupu.
Dalje, još poželjnije je jedinjenje u kojem je prsten
gde je R<la>atom halogena, niži alkil grupa, ili niži alkoksi grupa, a R<2a>i R<3a>su atomi vodonika; a prsten Bje
gde je R<a>fenil grupa po izboru supstituisana supstituentom odabran iz grupe koju čine atom
halogena, cijano grupa, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, halo-niži alkoksi grupa, i mono- ili di-niži alkilamino grupa; ili heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano gmpom, niži alkil gmpom, ili niži alkoksi gmpom, a R5a je atom vodonika, i Y je—CH2 —.
U jednom drugom poželjnom izvođenju ovog pronalaska, poželjno jedinjenje se može predstaviti sledećom formulom IA:
gde je R<A>atom halogena, niži alkil gmpa ili niži alkoksi gmpa; R<B>je fenil gmpa po izbom supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil gmpom, halo-niži alkil gmpom, niži alkoksi grupom, halo-niži alkoksi gmpom, ili mono- ili di-niži alkilamino gmpom; ili heterociklil gmpa po izbom supstituisana atomom halogena, cijano gmpom, niži alkil gmpom, halo-niži alkil grupom, niži alkoksi gmpom, halo-niži alkoksi gmpom, ili mono- ili di-niži alkilamino gmpom; a R<c>je atom vodonika; ili R<B>i R<c>ulaze zajedno u fuzionisan benzenov prsten koji može biti supstituisan atomom halogena, niži alkil grupom, halo-niži alkil gmpom, niži alkoksi grupom ili halo-niži alkoksi gmpom.
Među njimaje poželjno jedinjenje u kojem je R<B>fenil gm<p>a po izbom supstituisana atomom halogena, cijano gmpom, niži alkil grupom, halo-niži alkil gmpom, niži alkoksi gmpom ili halo-niži alkoksi gmpom; ili heterociklil gmpa po izbom supstituisana atomom halogena, cijano gmpom, niži alkil gmpom, ili niži alkoksi grupom.
Poželjna heterociklil gmpa uključuje 5- ili 6-članu heterociklil gmpu koja sadrži 1 ili 2 hetero atoma nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom azota, atom kiseonika i atom sumpora, ili 9- ili 10-člana heterociklil gmpa koja sadrži 1 do 4 hetero atoma nezavisno odabrana iz grupe koju čine atom azota, atom kiseonika i atom sumpora. Konkretno, tienil gmpa, piridil gmpa, pirimidil gmpa, pirazinil grupa, pirazolil gmpa, tiazolil gmpa, kinolil gmpa, i tetrazolil gmpa su poželjne.
U jednom drugom poželjnom izvođenju ovog pronalaska, poželjno je jedinjenje u kojem je prsten A gde je R<la>atom halogena, niži alkil grupa, ili niži alkoksi grupa, a R<2a>i R<3a>su ato<m>i vodonika; a prsten Bje
gde su R<4b>i R<5b>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, ili halo-niži alkoksi grupa.
Još jedno poželjno izvođenje ovog pronalaska uključuje jedinjenje predstavljeno sledećom formulom IB:
gde su R<8>, R<9>i R<10>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkilkarbonilamino grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili arilsulfonil grupa, a
grupa predstavljena sledećim:
gde suR6ai R<7a>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, ariloksi grupa, arilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkilkarbonilamino grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil grupa, alkanoil grupa, alkilsulfonilamino grupa, arilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa, ili arilsulfonil grupa i R<6b>i R<7b>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, alkil grupa, haloalkil grupa ili alkoksi grupa.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom IB, poželjnije je jedinjenje u kojem su R<8>, R<9>i R<10>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niži alkil grupa, cikloalkil grupa, hidroksi-niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, cikloalkoksi grupa, halo-niži alkoksi grupa, ili niži alkoksi-niži alkoksi grupa, a
grupa predstavljena sledećim:
gde su R<6a>i R<7a>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niži alkil grupa, cikloalkil grupa, hidroksi-niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, niži alkoksi-niži alkil grupa, niži alkoksi grupa, cikloalkoksi grupa, halo-niži alkoksi grupa, ili niži alkoksi-niži alkoksi grupa,
ili grupa predstavljena sledećim:
gde su R<6b>i R<7b>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, niži alkil grupa, halo-niži alkil grupa, ili niži alkoksi grupa.
Drugo poželjno izvođenje uključuje jedinjenje predstavljeno sledećom formulom IC:
gde je prsten B' po izboru supstituisan benzenov prsten, po izboru supstituisan nezasićen monocikličan heterocikličan prsten, ili po izboru supstituisan nezasićen fuzionisan heterobicikličan prsten.
Poželjni primeri prstena B' uključuju benzenov prsten i heterocikličan prsten, gde oba mogu da imaju supstituent(e) odabran(e) iz grupe koju čine atom halogena; cijano grupa; niži alkil grupa po izboru supstituisan atomom halogena; niži alkoksi grupom po izboru supstituisan atomom halogena; niži alkanoil grupa; mono- ili di-niži alkilamino grupa; niži alkoksikarbonil grupa; karbamoil grupa; mono- ili di-niži alkilkarbamoil grupa; fenil grupa po izboru supstituisana substituent(om)ima odabranim iz skupa koji čine atom halogena, cijano grupa, niži alkil grupa po izboru supstituisana atomom halogena; niži alkoksi grupa po izboru supstituisana atomom halogena, niži alkanoil grupom, mono- ili di-niži alkilamino grupom, niži alkoksikarbonil grupom, karbamoil grupom, ili mono- ili di-niži alkilkarbamoil grupom; heterociklil grupa po izboru supstituisana substituent(om)ima odabranim iz skupa koji čine atom halogena, cijano grupa, niži alkil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, niži alkoksi grupa po izboru supstituisana atomom halogena, niži alkanoil grupa, mono- ili di-niži alkilamino grupa, niži alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, ili mono- ili di-niži alkilkarbamoil grupa; alkilen grupa; i okso grupa.
Poželjniji primeri prstena B' uključuju benzenov prsten koji može biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine atom halogena; cijano grupa; niži alkil grupa po izboru supstituisana atomom halogena; niži alkoksi grupa po izboru supstituisana atomom halogena; mono- ili di-niži alkilamino grupa; fenil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom po izboru supstituisanom atomom halogena, niži alkoksi grupom po izboru supstituisanom atomom halogena; heterociklil grupa po izboru supstituisana atomom halogena, cijano grupom, niži alkil grupom po izboru supstituisanom atomom halogena, niži alkoksi grupom po izboru supstituisanom atomom halogena.
Poželjno jedinjenje iz ovog pronalaska može biti odabrano iz sledeće grupe: l-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen;
l-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(5-tiazolil)-2- tienilmetiljbenzen; l-((3-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-fenil-2-tienil- metil)benzen; l-(P-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2- tienilmetiljbenzen; l-(P-D-glukopiranozil)-4-chloro-3-[5-(2-pirimidinil)-2- tienilmetiljbenzen; l-(P-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(2-pirimidinil)-2- tienilmetiljbenzen; l-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(3-cijanofenil)-2- tienilmetiljbenzen; l-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(4-cijanofenil)-2- tienilmetiljbenzen; l-(p-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)- 2-tienilmetil]benzen; l-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)- 2-tienilmetil]benzen; l-(p-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-difluorometil-fenil)-2-tienilmetil]benzen;
njegova farmaceutski prihvatljiva so i njegov prolek.
Jedinjenje (I) iz ovog pronalaska ispoljava odlično inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma i odličan efekat snižavanja glukoze u krvi. Prema tome, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno u lečenju ili sprečavanju diabetesa mellitus (diabetes mellitus tip 1 i tip 2, itd.) ili diabetičnih komplikacija (kao što su diabetična retinopatija, diabetička neuropatija, diabetična nefropatija), ili je korisno u lečenju postprandijalne hiperglikemije.
Jedinjenje (I) iz ovog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti administrirana ili oralno ili parenteralno i može se koristiti u vidu pogodnog farmaceutskog preparata. Pogodan farmaceutski preparat za oralno davanje uključuje, na primer, čvrst preparat kao što su tablete, granule, kapsule, prahovi, itd., ili preparate u rastvoru, u suspenziji, ili emulziji, itd. Pogodan farmaceutski preparat za parenteralno davanje uključuje, na primer, supozitorije; injekcione preparate i preparate za intravenozno ukapavanje, uz upotrebu destilovane vode za injektiranje, fiziološki rastvor ili vodeni rastvor glukoze; ili preparate za inhaliranje.
Doziranje ovog jeđinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može varirati u skladu sa načinom davanja, uzrastom, telesnom težinom, stanjem pacijenta, ili s vrstom i intenzitetom bolesti koja se leci i obično je u opsegu od oko 0,1 do 50 mg/kg/dan, poželjno u opsegu od oko 0,1 to 30 mg/kg/dan.
Jedinjenje formule I se može koristiti, ako je potrebno, u kombinaciji sa jednim ili više sredstava protiv diabetesa i/ili jednim ili više agenasa za lečenje drugih oboljenja. Ovo jedinjenje i ovi drugi agensi mogu se davati u zajedničkoj dozi ili u odvojenim dozama za oralno davanje ili injekcijom.
Ostala antidiabetična sredstva uključuju, na primer, antidiabetična ili anti-hiperglikemična sredstva uključujući insulin, sekretagoge insulina, ili senzitajzere insulina ili druge antidiabetične agense koji imaju mehanizam delovanja različit od inhibicije SGLT i poželjno se mogu koristiti 1, 2, 3 ili 4 od ovih drugih antidiabetičnih agenasa. Konkretni primeri ovih su biguanidna jeđinjenja, jeđinjenja sulfoniluree, inhibitori a-glukozidaze, agonisti PPARy (npr., tiazolidindionska jeđinjenja), dvostruki agonisti PPARa/y, inhibitori dipeptidil peptidaze IV (DPP4), mitiglinidna jeđinjenja i/ili nateglinidna jeđinjenja i insulin, glukagonoidni peptid-1 (GLP-1), inhibitori PTP1B, inhibitori fosforilaze glikogena, modulatori RXR i/ili inhibitori glukozo-6-fosfataze.
Sredstva za lečenje drugih oboljenja uključuju, na primer, sredstva protiv gojaznosti, antihipertenzivna sredstva, antikoagulanse (antiplatelet agent), sredstva protiv arterioskleroze i/ili hipolipidemično sredstvo.
Inhibitori SGLT formule I se mogu koristiti u kombinaciji sa sredstvima za lečenje diabetičnih komplikacija, ako je potrebno. Ova sredstva uključuju, na primer, inhibitore PKC i/ili inhibitore ACE.
Doziranje ovih sredstava može varirati u skladu sa uzrastom (starošću), telesnom težinom i stanjem pacienta, kao i sa načinom davanja, oblikom doze, itd.
Ove farmaceutske kompozicije se mogu davati oralno sisarskim vrstama uključujući ljudska bića, majmune, pse, itd., na primer, u obliku tableta, kapsula, granula ili praha, ili se mogu davati parenteralno u obliku injektivnih preparata, ili intranazalno, ili u obliku transdermalnih flastera.
Ovo jedinjenje formule I se može dobijati sledećim postupcima.
Postupak 1
Jedinjenje formule I se može dobiti postupkom kakav je prikazan na sledećoj šemi:
gde je R<lla>atom vodonika ili zaštitna grupa za hidroksi grupu, a Rnb,Rl<lc>iRlldsu svaki nezavisno zaštitne grupe za hidroksi grupu, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
Jedinjenje formule I se može dobiti skidanjem zaštite sa jeđinjenja formule II.
U jedinjenju formule II, zaštitna grupa za hidroksi grupu može biti bilo koja od uobičajenih zaštitnih grupa i benzil grupa, acetil grupa a može se koristiti i alkilsilil grupa kakva je trimetilsilil grupa. Dalje, zaštitna grupa za hidroksi grupu može formirati acetal ili sililacetal zajedno sa susednim hidroksi grupama. Primeri takvih zaštitnih grupa uključuju alkiliden grupu kao što su izopropiliden grupa, sec-butiliden grupa, itd., benziliden grupu, ili dialkilsililen grupu kao što je di-terc-butilsililen grupa, itd., koja se može formirati, na primer, kombin ovanjem R1 lc i R<lld>na njihovim krajevima.
Skidanje zaštite se može raditi u skladu sa vrstom zaštitne grupe koju treba ukloniti, na primer, uobičajenim postupcima kao što su redukcija, hidroliza, obrada kiselinom, obrada fluoridom, itd.
Na primer, kad se skida benzil grupa, skidanje zaštite se može raditi (1) katalitičkom redukcijom koristeći paladijumski katalizator (npr., paladijum-ugljen, paladijum hidroksid) u atmosferi vodonika u pogodnom rastvaraču (npr., metanol, etanol, etil acetat); (2) tretmanom sredstvom za dealkilaciju kao što je bor tribromid, bor trihlorid, kompleks bor trihlorid-dimetilsulfid, ili jodotrimetilsilan u pogodnom rastvaraču (npr., dihlormetan); ili (3) tretmanom nižim alkiltiolom kakav je etantiol u prisustvu Lewis-ove kiseline (npr., kompleks bor trifluorid- dietil etar) u pogodnom rastvaraču (npr., dihlormetan).
Kad se zaštitna grupa skida hidrolizom, hidroliza se može sprovoditi tretiranjem jeđinjenja formule II bazom (npr., natrijum hidroksidom, kalijum hidroksidom, litijum hidroksidom, natrijum metoksidom, natrijum etoksidom, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., tetrahidrofuran, dioksan, metanol, etanol, voda, itd.).
Obrada kiselinom se može sprovoditi tretiranjem jeđinjenja formule II kiselinom (npr., hlorovodonična kiselina, p-toluensulfonska kiselina, methansulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., metanol, etanol, itd.).
U slučaju obrade fluoridom, ona se može sprovoditi tretiranjem jeđinjenja formule II fluoridom (npr., fluorovodonik, fluorovodonik-piridin, tetrabutilamonijum fluorid, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., sirćetna kiselina, niži alkohol (metanol, etanol, itd.), acetonitril, tetrahidrofuran, itd.).
Reakcija skidanja zaštite se poželjno sprovoditi uz hlađenje ili zagrevanje, na primer, na temperaturi od 0°C do 50°C, a još poželjnije na temperaturi od 0°C do sobne temperature.
Postupak 2
Jedinjenje formule I gde je X atom ugljenika može se dobiti postupkom kakav je prikazan na sledećoj šemi:
gde je R niži alkil grupa, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
Jedinjenje formule I-a može se dobiti redukovanjem jeđinjenja formule III.
Redukcija se može sprovoditi tretiranjem silanskim reagensom, u prisustvu kiseline, u pogodnom rastvaraču ili u odsustvu rastvarača.
Kao kiselina, poželjno se može koristiti, na primer, Lewis-ova kiselina kao što je kompleks bor trifluorid- dietil etar, titanijum tetrahlorid, itd., i mogu se poželjno koristiti jake organske kiseline kao što su trifluorosirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, itd.
Kao silanski reagens, poželjno se može koristiti, na primer, trialkilsilan kao što je trietilsilan, triizopropilsilan, itd.
Kao rastvarač, bilo koja vrsta rastvarača može da se koristi, samo ako on ne utiče na reakciju, i na primer, poželjno se može koristiti acetonitril, dihlorometan, ili smesa acetonitri 1/dihlorometan.
Postupak 3
Jedinjenje formule I gde je X atom ugljenika može se dobiti postupkom kakav je prikazan na sledećoj šemi:
gde su simboli kao što su definisani gore.
Naime, jedinjenje formule I-b može se dobiti redukovanjem jeđinjenja formule IV.
Redukcija se može sprovoditi na način sličan Postupku 2. Drugim recima, može se sprovoditi tretiranjem silanskim reagensom (npr., trietilsilan, itd.), u prisustvu Lewis-ove kiseline (npr., kompleks bor trifluorid - dietil etar, itd.), u pogodnom rastvaraču (npr., acetonitril, dihlorometan, itd.).
Jedinjenje iz ovog pronalaska, dobijeno na ovaj način, može se izolovati i prečistiti konvencionalnim postupkom dobro poznatim u organskoj sintetičkoj herniji, kao što je rekristalizacija, hromatografija na koloni, itd.
Početno jedinjenje prikazano formulom (II), (III) ili (IV) može se dobiti bilo kojim od sledećih stupnjeva (a) - (j).
Stupnjevi (a) i (b):
U gornjoj šemi, R<13>je (1) atom broma ili atom joda kad je X atom ugljenika; ili (2) atom vodonika kad je X atom azota, Rlle je zaštitna grupa za hidroksi grupu, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
Stupanj (a):
Među jedinjenjima formule II, jedinjenje gde je X atom ugljenika može se dobiti kuplovanjem jeđinjenja formule VII sa jedinjenjem formule VI da bi se dobilo jedinjenje formule V, praćeno redukcijom jeđinjenja formule V
Reakcija kuplovanja se može sprovoditi dodavanjem litijuma jedinjenju formule VII, praćeno reagovanjem rezultantnog jeđinjenja sa jedinjenjem formule VI.
Konkretno, jedinjenje formule VII se može tretirati alkillitijumom, praćeno reagovanjem rezultantnog jeđinjenja sa jedinjenjem formule VI. Kao alkillitijum, poželjno je koristiti metil litijum, n-butil litijum, t-butil litijum, itd. Rastvarač može biti bilo koji rastvarač koji ne remeti reakciju i etri kao što je tetrahidrofuran, dietil etar, itd., su poželjin za upotrebu. Ova reakcija se može sprovoditi pri uslovima od hlađenja (npr., na -78°C) do sobne
temperature.
Redukcija se može sprovoditi na način sličan Postupku 2. Naime, može se sprovoditi tretiranjem jeđinjenja formule V silanskim reagensom (npr., trietilsilan, itd.), u prisustvu Lewis-ove kiseline (npr., kompleks bor trifluorid- dietil etar, itd.), u pogodnom rastvaraču (npr., acetonitril, dihlorometan, itd.).
Stupanj(b)
Među jedinjenjima formule II, jedinjenje gde je X atom azota može se dobiti sililacijom jeđinjenja formule VII u rastvaraču, iza čega sledi reagovanje rezultantnog jeđinjenja sa jedinjenjem formule VIII (npr., pentaacetat a- ili (3-D-glukoze, itd.) u prisustvu Lewis-ove kiseline.
Reakcija sililacije se može sprovoditi tretiranjem jeđinjenja formule VII sililacionim agensom u rastvaraču. Sililacioni agensi uključuju, na primer, N,0-bis(trimetilsilil)acetamid, 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazan, itd.
Kao rastvarač se mogu koristiti, na primer, halogenovani ugljovodonici kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform, itd., etri kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, itd., acetonitril, itd.
Poželjno je da se ova reakcija odvija u uslovima hlađenja ili uz zagrevanje, na primer, na temperaturi od 0°C do 60°C, poželjno na temperaturi od sobne temperature do 60°C.
Reakcija sa jedinjenjem formule VIII se može odvijati u rastvaraču u prisustvu Levvis-ove kiseline.
Lewis-ova kiselina uključuje, na primer, trimetilsilil trifluorometansulfonat, titanijum tetrahlorid, kalaj tetrahlorid, kompleks bor trifluorid- dietil etar.
Kao rastvarač se mogu koristiti, na primer, halogenovani ugljovodonici kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform, itd., acetonitril, itd.
Ova reakcija se može odvijati u uslovima hlađenja ili uz zagrevanje, na primer, na temperaturi od 0°C do 100°C, poželjno na temperaturi od sobne temperature do 60°C. Stupanj (c):
Među jedinjenjima formule II, jedinjenje gde je X atom ugljenika, a R<lla>jeatom vodonika, može se dobiti postupkom kakav je prikazan na sledećoj šemi:
gde je R<13a>atom broma ili atom joda, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
Naime, jeđinjenja formule Il-a mogu se dobiti kuplovanjem jeđinjenja formule VH-a sa jedinjenjem formule X ili njegovim estrom, da bi se dobilo jedinjenje formule IX, iza čega sledi hidratacij a jeđinjenja formule IX.
Estar jeđinjenja formule X uključuje, na primer, njegov niži alkil ester i jedinjenje prikazano formulom XI:
gde je R14 niži alkil grupa, m je 0 ili 1, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
Reakcija kuplovanja jeđinjenja formule VH-a sa jedinjenjem formule X ili njegovim estrom može se odvijati u prisustvu baze i paladijumskog katalizatora u pogodnom rastvaraču.
Baze uključuju neorgansku bazu kao što je karbonat alkalnog metala (npr., natrijum karbonat, kalijum karbonat, itd.), bikarbonat alkalnog metala (npr., natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, itd.), hidroksid alkalnog metala (npr., natrijum hidroksid, kalijum Vi i H rr\ V Ci rll i AL"*a1l mm fli innH Valinim f<X>c fat i tri AraoncVi i Kotu Voa čt*-\ i<p>tri _ni 71
Paladijumski katalizator može biti uobičajen katalizator kao što je tetrakis(trifenil)fosfinpaladijum(0), paladijum(II) acetat, paladijum(II) hlorid, bis(trifenil)-fosfm paladijum(II) hlorid, kompleks paladijum(II) hlorid- 1,1 -bis(difenilfosfmo)ferocen, itd.
Rastvarač može biti bilo koji inertan rastvarač koji ne remeti reakciju, na primer, etri kao što su tetrahidrofuran, dioksan, itd., amidni rastvarači kao što su N,N-dimetilformamid, l,3-dimetil-2-imidazolidinon, itd., aromatični ugljovodonici kao što su toluen, ksilen, itd., dimetilsulfoksid, voda, i po želji, smesa dva ili više ovih rastvarača.
Poželjno je da se ova reakcija odvija uz zagrevanje, na primer, na temperaturi od 50°C do tačke ključanja reakcione smese, poželjno na temperaturi od 50°C do 100°C.
Reakcija hidratacije jeđinjenja formule IX se može odvijati, na primer, hidroboracijom, konkretnije, reakcijom sa diboranom, kompleksom boran- tetrahidrofuran, ili 9-borabiciklononanom, itd. u pogodnom rastvaraču, a zatim tretiranjem rastvorom vodonik peroksida u prisustvu baze (npr., hidroksid alkalnog metala kao što je natrijum hidroksid, itd.), ili tretiranjem oksidacionim sredstvom kao što je natrijum perborat, i oksodiperoksimolibden (piridin) (heksametilfosforni triamid) u pogodnom rastvaraču.
Rastvarač može biti bilo koji inertan rastvarač koji ne remeti reakciju, na primer, etri kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksietan, itd., aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen, ksilen, itd., voda, i po želji, smesa dva ili više ovih rastvarača. Ova reakcija se može odvijati u širokom opsegu temperature, i u uslovima hlađenja ili uz zagrevanje, a poželjno se odvija na temperaturi od -10°C do tačke ključanja reakcione smese.
Stupanj (d):
Među jedinjenjima formule II, jedinjenje gde je prsten A benzenov prsten može se dobiti postupkom kakav je prikazan na sledećoj šemi:
gde su simboli su kao sto su dehmsam gore.
Naime Jeđinjenja formule Il-b mogu se dobiti kup lovanjem jeđinjenja formule XIV sa jedinjenjem formule XIII, da bi se dobilo jedinjenje formule XII, iza čega sledi redukcija jeđinjenja formule XII.
Reakcija kuplovanja može se odvijati na način sličan Stupnju (a). Naime, može se odvijati dodavanjem litijuma jedinjenju formule XIV pomoću alkil litijuma (npr., n-butil litijum, terc-butil litijum, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr, dietil etar, tetrahidrofuran, itd.). iza čega sledi reakcija rezultantnog jeđinjenja sa jedinjenjem (XIII).
Redukciona reakcija se može odvijati (1) tretiranjem silanskim reagensom (npr.. trialkil silan kao što je trietil silan, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., acetonitril. dihlorometan, itd.), na -30°C do 60°C, u prisustvu Lewis-ove kiseline kao što je kompleks bor trifluorid- dietil etar ili trifluorosirćetna kiselina, (2) tretiranjem jodotrimetilsilanom, ili (3) tretiranjem redukcionim sredstvom (npr, borohidridi kakav je natrijum bor hidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, itd., aluminijum hidridi kakav je litiijum aluminijum hidrid, itd.) u prisustvu kiseline (npr., jaka kiselina kao što je tri fluor sirćetna kiselina, itd., i Lewis-ova kiselina kao stoje aluminijum hlorid, itd.).
Stupanj (e):
Jedinjenje formule III se može dobiti postupkom kao što je pokazano na sledećoj šemi:
gde su simboli kao što su definisani gore.
Naime, jedinjenje formule III se može dobiti skidanjem zaštite sa jeđinjenja formule V, koje je sintetički intermedijer iz Stupnja (a), a zatim tretiranjem rezultantnog jeđinjenja kiselinom u alkoholnom rastvaraču.
Reakcija skidanja zaštite se može odvijati na način sličan Postupku 1. Naime, može se odvijati podvrgavanjem jeđinjenja V obradi kiselinom, redukciji, ili obradi fluoridom, itd.
Posle reakcije skidanja zaštite, rezultantno jedinjenje se tretira kiselinom u pogodnom alkoholu. Kiselina može biti, na primer, neorganska kiselina kao što je hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, itd., organska kiselina kao što je p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, itđ. Alkohol mode biti uobičajen alkil alkohol koji ne remeti reakciju, na primer, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, itd.
Dodatno, reakcija skidanja zaštite i obrada kiselinom mogu se odvijati u istom stupnju, u zavisnosti od vrste zaštitne grupe.
Stupanj (f):
Jedinjenje formule IV se može dobiti postupkom kao što je pokazano na sledećoj šemi:
gde su simboli kao što su definisani gore.
Prvo, jedinjenje formule XVI se kupluje sa jedinjenjem formule VI da bi dalo jedinjenje formule XV Zatim, pošto su zaštitne grupe uklonjene sa jeđinjenja formule XV, rezultantno jedinjenje se tretira kiselinom u alkoholu da bi se dobilo jedinjenje formule IV.
Reakcija kuplovanja može se odvijati na način sličan Stupnju (a). Naime, jedinjenje XVI se tretira alkil litijumom (npr., n-butil litijum, terc-butil litijum, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., dietil etar, tetrahidrofuran, itd.), iza čega sledi reakcija rezultantnog jeđinjenja sa jedinjenjem VI.
Uklanjanje zaštitnih grupa i obrada kiselinom mogu se odvijati na način sličan Stupnju (e). Naime, može se odvijati podvrgavanjem jeđinjenja XV redukciji, obradi kiselinom ili obradi fluoridom, u zavisnosti od vrste zaštitne grupe koja se uklanja, iza čega sledi obrada kiselinom (npr., hlorovodoničnom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom, metan-sulfonskom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., metanol, etanol, itd.).
Stupanj (<g>)<:>
Jedinjenje formule II se može dobiti postupkom kao što je pokazano na sledećoj šemi:
gde je R<20>trialkilstanil grupa, ili dihidroksiboril grupa ili njihov estar, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
Naime, jedinjenje formule II se može dobiti kuplovanjem jeđinjenja XVII sa jedinjenjem XVIII u pogodnom rastvaraču, u prisustvu paladijumskog katalizatora, i u prisustvu ili u odsustvu baze.
Reakcija kuplovanja može se odvijati na način sličan Stupnju (c).
Stupanj (h):
Među jedinjenjima formule IV, jedinjenje gde je n 1 može se dobiti postupkom kao što je pokazano na sledećoj šemi:
gde su simboli kao što su definisani gore.
Naime, jedinjenje formule IV može se dobiti sledećim stupnjevima: (1) tretiranjem jeđinjenja formule XXII sredstvom za halogeniranje u pogodnom rastvaraču ili u odsustvu rastvarača, posle čega sledi kondenzacija rezultantno jeđinjenja formule XXI u prisustvu Lewis-ove kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule XX, (2) redukcijom jeđinjenja formule XX i (3) uklanjanjem zaštitnih grupa sa jeđinjenja formule XIX.
Sredstva za halogeniranje uključuju konvencionalna sredstva za halogeniranje kakva su tionil hlorid, fosfor oksihlorid, oksalil hlorid, itd.
Rastvarač može biti bilo koji rastvarač koji ne remeti reakciju, na primer, mogu se pomenuti dihlorometan, ugljen tetrahlorid, tetrahidrofuran, toluen, itd.
Dalje, u ovoj reakciji, reakcija se povoljno odvija dodavanjem katalizatora kao što je dimetilformamid, itd.
Reakcija kondenzacije jeđinjenja (XXII) i jeđinjenja (XXI) može se odvijati u skladu sa konvencionalnim postupkom poznatim kao Friedel-Crafts-ova reakcija, u prisustvu Lewis-ove kiseline i u pogodnom rastvaraču.
Lewis-ova kiselina može biti aluminijum hlorid, kompleks bor trifluorid- dietil etar, kalaj(IV) hlorid, titanijum tetrahlorid, itd., koje se standardno koriste u Friedel-Crafts-ovoj reakciji.
Rastvarač može biti halogenizovan ugljovodonik kao što je dihlorometan, ugljen tetrahlorid, dihloroetan, itd.
Redukciona reakcija se može odvijati tretiranjem jeđinjenja formule XX silanskim reagensom (npr., trialkil silanom, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., acetonitril, dihlorometan, itd.), u prisustvu kiseline (npr., Lewis-ove kiseline kao što je kompleks bor trifluorid- dietil etar, itd., i jaka organska kiselina kao što su trifluorosirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, itd.), ili tretiranjem hidrazinom u pogodnom rastvaraču (npr., etilen glikol, itd.) u prisustvu baze (npr., kalijum hidroksida, itd.).
Ova reakcija se može odvijati uz hlađenje ili uz zagrevanje, na primer, na temperaturi od -30°C do 60°C.
Uklanjanje zaštitnih grupa može se odvijati na način sličan Postupku 1.
Stupanj (i):
Među jedinjenjima formule II, jedinjenje gde je X atom azota može se dobiti postupkom kao što je pokazano na sledećoj šemi:
gde je R 21 odlazeća grupa, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
Primeri odlazećih grupa uključuju atom halogena kao što su atom hlora i atom broma.
Naime, jedinjenje formule Il-d može se dobiti kondenzacijom jeđinjenja formule XXIII sa jedinjenjem formule XXIV.
Reakcija kondenzacije može se odvijati u pogodnom rastvaraču kao što je acetonitril, itd., u prisustvu baze (npr., hidroksida alkalnog metala, kao što je kalijum hidroksid, itd.). Stupanj (j)<:>
Među jedinjenjima formule II, jedinjenje gde je prsten A pirazol supstituisan niži alkil grupom, a X atom azota i Y -CH2- može se dobiti postupkom kao što je pokazano na sledećoj šemi:
gdesu R<22>i R<23>svaki nezavisno niži alkil grupa, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
Naime, jedinjenje Il-e može se dobiti kondenzacijom jeđinjenja formule XXV sa jedinjenjem formule XXVI u pogodnom rastvaraču (npr., etri kao što je tetrahidrofuran, itd., aromatični ugljovodonici kao što je toluen, itd.).
Dalje, jeđinjenja iz ovog pronalaska mogu se konvertovati jedno u drugo u okviru ciljnih jeđinjenja iz ovog pronalaska. Takva reakcija konverzije može se odvijati prema standardnom postupku, u zavisnosti od vrste ciljnih supstituenata.
Na primer, jedinjenje koje, kao supstituent prstena B, ima aril grupu kao što je fenil grupa ili heterociklil grupa, može se dobiti kuplovanjem jeđinjenja, u kome je supstituent prstena B atom halogena kao što je atom broma, sa pogodnom fenilboronskom kiselinom, fenilkalajem, heterciklilboronskom kiselinom, ili heterociklilkalajem.
Reakcija kuplovanja može se odvijati na način sličan Stupnju (c) ili Stupnju (g), ili postupkom kao što je opisano u sledećim Primerima.
U ovom jedinjenju, jedinjenje gde je heteroatom oksidovan (npr., S-oksid, S,S-oksid, ili N-oksidna jeđinjenja) može se dobiti oksidovanjem odgovarajućeg S-oblika ili N-oblika.
Reakcija oksidacije se može odvijati standardnim postupkom, na primer, tretiranjem oksidacionim sredstvom (npr., perkiselinom kao što je vodonik peroksid, m-hloroperbenzoeva kiselina, persirćetna kiselina, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., halogenizovani ugljovodonici kao što je dihlorometan, itd.).
Početna jeđinjenja u odgovarajućim stupnjevima opisanim gore mogu se dobiti postupcima koji su opisani u Referentnim Primerima ili postupkom kao što je pomenuto niže.
(1) Među jedinjenjima formule VII, jedinjenje gde je Y -CH2- može se dobiti postupkom kao što je pokazano na sledećoj šemi:
gde je R<15>atom vodonika ili atom halogena, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
Naime, jedinjenje formule VH-b se može dobiti kuplovanjem jeđinjenja formule XXVIII sa jedinjenjem formule XXIX da bi se dobilo jedinjenje formule XXVII, iza čega sledi redukcija dobijenog jeđinjenja formule XXVII.
Reakcija kuplovanja iz ovog stupnja može se odvijati na način sličan Stupnju (a). Naime, jedinjenje formule XXVIII se tretira alkil litijumom (npr., n-butil litijumom, terc-butil litijumom, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., dietil etar, tetrahidrofuran, itd.), iza čega sledi reakcija rezultantnog jeđinjenja sa jedinjenjem formule XXIX.
Redukciona reakcija se može odvijati na način sličan Stupnju (d), konkretni]e, (1) tretiranjem silanskim reagensom kao što je trietilsilan, itd., u pogodnom rastvaraču (npr., acetonitrilu, dihlorometanu, itd.), na -30°C do 60°C, u prisustvu Lewis-ove kiseline kao što je kompleks bor trifluorid • dietil etar ili trifluorosirćetna kiselina, (2) tretiranjem jodotrimetilsilanom, ili (3) tretiranjem redukcionim sredstvom (npr., borhidridima kao što je natrijum bor hidrid, natrijum triacetoksiborhidrid, itd., aluminijumovim hidridima kao što je litijum aluminijum hidrid, itd.) u prisustvu kiseline (npr., jake kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina, itd., Lewis-ove kiseline kao što je aluminijum hlorid, itd.).
(2) Među jedinjenjima formule VII, jedinjenje gde je X atom ugljenika, a Y je -CH2- može se dobiti postupkom kao što je pokazano na sledećoj šemi:
gde je R<16>atom halogena, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
Ovaj proces može se odvijati na način sličan Stupnju (h), kao što je pomenuto gore.
Naime, jedinjenje formule VII-c se može dobiti tretiranjem jeđinjenja formule XXXIII sredstvom za halogeniranje (npr., tionil hlorid, fosfor oksihlorid, oksalil hlorid, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., dihlorometan, ugljen tetrahlorid, tetrahidrofuran, toluen, itd.) ili u odsustvu rastvarača, da bi se dobilo jedinjenje formule XXXII, koje se zatim kondenzuje sa jedinjenjem formule XXXI u pogodnom rastvaraču (npr., dihlorometan, ugljen tetrahlorid, dihloroetan, itd.) u prisustvu Lewis-ove kiseline (npr., aluminijum hlorid, cink hlorid, titanijum tetrahlorid, itd.), da bi se dobilo jedinjenje formule XXX, i dalje redukovanjem dobij enog j edinj enj a.
Reakcija redukcije se može odvijati tretiranjem silanskim reagensom (npr., trietilsilanom, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., acetonitril, dihlorometan, itd.), u prisustvu kiseline (npr., Lewis-ove kiseline kao što je kompleks bor trifluorid- dietil etar, itd. i jake organske kiseline kao što su trifluorosirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, itd.), ili tretiranjem hidrazinom u pogodnom rastvaraču (npr., etilen glikol, itd.) u prisustvu baze (npr., kalijum hidroksida, itd.).
(3) Među jedinjenjima formule VII, jedinjenje gde je X atom ugljenika, a Y je -CH2- može se dobiti postupkom kao što je pokazano na sledećoj šemi:
gde je R<17>niži alkil grupa, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
Jedinjenje formule VII-c se može dobiti kuplovanjem jeđinjenja formule XXXV sa jedinjenjem formule XXXIV da bi se dobilo jedinjenje formule XXX, iza čega sledi redukcija dobijenog j edinj enj a.
Reakcija kuplovanja može se odvijati na način sličan Stupnju (a). Naime, jedinjenje formule (XXV) se tretira alkil litijumom (npr, terc-butil litijumom, n-butil litijumom, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., dietil etar, tetrahidrofuran, itd.), iza čega sledi reakcija rezultantnog jeđinjenja sa jedinjenjem (XXIV).
Redukciona reakcija se može odvijati na način sličan Stupnju (a). Naime, može se odvijati tretiranjem jeđinjenja formule XXX silanskim reagensom (npr., trietilsilanom, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., acetonitrilu, dihlorometanu, itd.), u prisustvu kiseline (npr., kompleks bor trifluorid- dietil etar, itd).
(4) Među jedinjenjima formule VII, jedinjenje gde je X atom ugljenika, a Y je -CH2- može se dobiti postupkom kao što je pokazano na sledećoj šemi:
gde je R<18>niži alkil grupa, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
Naime, jedinjenje formule VII-c se može dobiti kuplovanjem jeđinjenja formule XXVIII sa jedinjenjem formule XXXVI da bi se dobilo jedinjenje formule XXX, iza čega sledi redukcija dobijenog jeđinjenja.
Ovaj postupak se može odvijati na način sličan Stupnju (3). Naime, jedinjenje formule (XXVIII) se tretira alkil litijumom (npr., terc-butil litijumom, n-butil litijumom, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., dietil etar, tetrahidrofuran, itd.), iza čega sledi reakcija rezultantnog jeđinjenja sa jedinjenjem (XXXVI) da bi se dobilo jedinjenje formule (XXX). Zatim se jedinjenje formule XXX tretira silanskim reagensom (npr., trietilsilanom, itd.) u pogodnom rastvaraču (npr., acetonitrilu, dihlorometanu, itd.), u prisustvu kiseline (npr., kompleks bor trifluorid- dietil etar, itd), da bi se dobilo jedinjenje formule (VII-c).
Jedinjenje formule XIV gde je prsten A benzenov prsten je opisano u brošuri WO 01/27128.
Jedinjenje formule Vije opisano u WO 01/27128 ili u Benhaddu, S. Czernecki et al., Carbohidr. Res., vol. 260, str. 243-250, 1994.
Jedinjenje formule VIII se može dobiti iz D-(+)-glukono-l,5-laktona po postupku opisanom u USP 6515117.
Jedinjenje formule X i jedinjenje formule XI se mogu dobiti po sledećoj Reakcionoj šemi:
gde su simboli kao što su definisani gore.
Prvo, jedinjenje formule XXXVII se tretira t-butil litijumom u pogodnom rastvaraču (npr., u tetrahidrofuranu, itd.) uz hlađenje (npr., -78°C), iza čega sledi reakcija sa trimetil boratom da bi se dobilo jedinjenje formule X.
Zatim, jedinjenje formule X reaguje sa 1,2-diolom (npr., pinakolom, itd.) ili 1,3-diolom (npr., 2,4-dimetil-2,4-pentandiolom, itd.) da bi se dobilo jedinjenje formule XI.
Ostala početna jeđinjenja su komercijalno dostupna ili se lako mogu dobiti standardnim postupcima, dobro poznatim stručnjaku u ovoj oblasti uobičajenog nivoa.
Nadalje, ovaj pronalazak će biti ilustrovan Primerima i Referentnim primerima, koje ne treba shvatiti kao ograničenje ovog pronalaska.
Primer 1 l-([ 3- D- glukopiranozil)- 3-( 5- etil- 2- tienilmetil) benzen
U gornjoj šemi, Me je metil grupa, Et je etil grupa, TMSO i OTMS su trimetilsililoksi grupa.
(1) 3-bromo-(5-etil-2-tienilmetil)benzen 1 (211 mg) je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 ml)
- toluenu (4 ml) i smesa je ohlađena do -78°C u atmosferi argona. Smesi je kap po kap dodat n-butil litijum (2,44 M rastvor heksana, 0,29 ml) i smesa je mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Zatim, rastvor 2,3,4,6-tetrakis-O-trimetilsilil- D-glukono-l,5-laktona 2 (videti USP 6,515,117) (233 mg) u toluenu (5 ml) je dodat kap po kap i smesa je dalje mešanaa na istoj temperaturi jedan sat da bi se dobilo jedinjenje laktola 3. Ne izolujući ovo jedinjenje, rastvor metansulfonske kiseline (0,1 ml) u metanolu (5 ml) je dodat reakcionom rastvoru i smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Uz hlađenje na ledu, smesi je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroform:metanol = 19:1) da bi se dobilo metil etarsko jedinjenje 4 (136 mg) laktola. APCI-Mass m/Z 412 (M+NH4). (2) Rastvor gornjeg metil etarskog jeđinjenja 4 (100 mg) u dihlorometanu (5 ml) je ohlađeno do -78°C u atmosferi argona i u njega su kap po kap sukcesivno dodati triizopropilsilan (0,16 ml) i kompleks bor trifluorid- dietil etar (0,10 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi 10 minuta i ugrejana. Smesa je mešana na 0°C 1 sat i 20 minuta, a zatim dalje mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Uz hlađenje na ledu, dodat je zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroform : metanol = 19:1) da bi se dobio željeni l-([3-D-glukopiranozil)-3-(5-etil-2-tienilmetil)benzen 5 (59 mg). APCI-Mass m/Z 382 (M+NH4). Primer 2 5- fB- D- gIukopiranozil)- l- f4- etilfenilmetil)- lH- piridin- 2- on
U gornjoj šemi, tBu je terc-butil grupa, OTIPS je triizopropilsililoksi grupa, a ostali simboli su kao što su definisani gore. (1) 5-bromo-l-(4-etilfenilmetil)-lH-piridin-2-on 6 (293 mg) i glukalni estar boronske kiseline 7 (1,0 g) su rastvoreni u dimetoksietanu (5 ml). Smesi su dodati bis(trifenil)fosfm paladijum(II) dihlorid (35 mg) i 2M natrijum karbonat (2.5 ml) i smesa je grejana uz mešanje pod refluksom u atmosferi argona 5 sati. Smesa je ohlađena do sobne temperature i reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom i opran vodom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksametil acetat = 95:5 - 70:30) da bi se dobio glukalni derivat 8 (276 mg) u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 654 (M+H). (2) Rastvor glukalnog derivata 8 (260 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) je ohlađen do 0°C u atmosferi argona i u njega je kap po kap dodat rastvor kompleksa boran- tetrahidrofuran (1,13 M rastvor tetrahidrofurana, 1,06 ml) i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi preko noći. Smesa vodenog rastvora vodonik peroksida (31 %, 5,0 ml) i 3N vodeni rastvor natrijum hidroksida (5,0 ml) je dodat reakcionom rastvoru, smesa je ugrejana do sobne temperature i mešana 30 minuta. Smesi je dodat 20 % vodeni rastvor natrijum tiosulfata (30 ml), a zatim je ekstrahovana etrom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksametil acetat = 96:4 - 66,34) da bi se dobilo jedinjenje C-glukozida 9 (59 mg) u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 672 (M+H). (3) Gornje jedinjenje C-glukozida 9 (55 mg) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (2 ml) i u to je dodat tetrabutil amonijum fluorid (1,0 M rastvor tetrahidrofurana, 0,41 ml). Smesa je grejana uz mešanje pod refluksom 3 sata u atmosferi argona i reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroform:metanol = 100:0 - 88:12) da bi se dobio željeni 5-(P-D-glukopiranozil)-l-(4-etilfenilmetil)-lH-piridin-2-on 10 (10 mg) u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 376 (M+H).
Primer 3 l-(B-D-<g>lukopiranozil)-3-(benzorb1tiofen-2-ilmetil)benzen
U gornjoj šemi, Bn je benzil grupa.
(1) B-m-bromofenil-tetra-O-benzil-C-glukozid 11 (videti WO 01/27128) (1.00 g) je rastvoren u dietil etru (60 ml) i smesa je ohlađena do -78°C u atmosferi argona. Smesi je kap po kap dodat t-butil litijum (1,49 M rastvor pentana, 0,99 ml) i smesa je mešana na istoj temperaturi 10 minuta. Zatim je kap po kap dodat rastvor 2-formilbenzo[b]tiofena (286 mg) u dietil etru (2 ml) i smesa je dalje mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Reakcionoj smesi je dodat zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i smesa je zagrejana do sobne temperature. Smesa je ekstrahovana dietil etrom, ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 90:10-50:50) da bi se dobilo alkoholno jedinjenje 12 (835 mg). APCI-Mass m/Z 780 (M+NH4). (2) Rastvor gornjeg alkoholnog jeđinjenja 12 (820 mg) u dihlorometanu (15 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i u njega su kap po kap sukcesivno dodati trietilsilan (0,52 ml) i kompleks bor trifluorid- dietil etar (0,20 ml). Reakciona smesa je ugrejana do sobne temperature i mešana na istoj temperaturi 30 minuta. U nju je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smesa je ekstrahovana dihlorometanom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 94:6-75:25) da bi se dobilo jedinjenje 13 (703 mg). APCI-Mass m/Z 764 (M+NH4). (3) Rastvor gornjeg jeđinjenja 13 (690 mg) u dihlorometanu (20 ml) je ohlađen do 0°C, u njega je dodat jodotrimetilsilan (0,66 ml) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Dodavanje jodotrimetilsilana i mešanje na sobnoj temperaturi su ponavljani na isti način 3 puta. Ukupna količina jodotrimetilsilana je sabrana do 2,64 ml. Uz hlađenje na ledu, reakcionoj smesi je dodata voda i smesa je ekstrahovana dietil etrom dvaput i oprana vodenim rastvorom natrijum tiosulfata. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroform:metanol = 100:0 - 89:11) da bi se dobio željeni l-(B-D-glukopiranozil)-3-(benzo[b]tiofen2-ilmetil)benzen 14 (180 mg). APCI-Mass m/Z 404 (M+NH4).
Primer 4 l-( P- D- glukopiranozin- 3-( 5- hloro- 2- tienilmetil)- 4- metilbenzen
U gornjoj šemi, simboli su kao što su definisani gore.
(1) Rastvor 2-hlorotiofena (447 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i u njega je kap po kap dodat n-butil litijum (1,59 M rastvor heksana, 2,61 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi jedan sat i u nju je kap po kap dodat rastvor 5-bromo-2-metilbenzaldehida 15 (750 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi 30 minuta da bi se dobilo jedinjenje 16. Toluen (30 ml) je dodat i dalje je kap po kap dodavan n-butil litijum (1,59 M rastvor heksana, 2.37 ml). Smesa je dalje mešana na istoj temperaturi 30 minuta, u nju je kap po kap dodat rastvor 2,3,4,6-tetrakis-O-trimetilsilil-D-glukono-l,5-laktona 2 (videti USP 6,515,117) (1,76 g) u toluenu (5 ml) i smesa je dalje mešana na istoj temperaturi 1,5 sat da bi se dobilo laktoIno jedinjenje 17. Posle toga, rastvor metansulfonske kiseline (1,22 ml) u metanolu (25 ml) je dodat u reakcioni rastvor i smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smesi je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata, a zatim je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo metil etarsko jedinjenje 18, koje je korišćeno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. (2) Rastvor gornjeg sirovog metil etarskog jeđinjenja 18 u dihlorometanu (25 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i kap po kap su mu sukcesivno dodati trietilsilan (3,01 ml) i kompleks bor trifluorid- dietil etar (2,39 ml). Reakciona smesa je ugrejana do 0°C i mešana na istoj temperaturi 3 sata. U nju je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroform: metanol = 100:0-92:8) da bi se dobio željeni l-((3-D-glukopiranozil)-3-(5-hloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzen 19 (183 mg). APCI-Mass m/Z 402/404 (M+NH4).
Na način sličan postupku opisanom u bilo kom od gornjih Primera 1 do 4, jeđinjenja pokazana u Tabeli 1 niže su dobijena iz odgovarajućih početnih materijala. Brojevi u stupcu "postupak dobijanja" u Tabeli označavaju redni broj Primera po kome se izvodilo dobijanje.
Primer 103 1 -( P- D- Rlukopiranozil)- 3-( benzotiazol- 2- ilmetil)- 4- metilbenzen
U gornjoj šemi, simboli su kao što su definisani gore. (1) l-(benzotiazol-2-ilmetil)-5-bromo-2-metilbenzen 20 (495 mg) je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 ml) - toluenu (10 ml) i smesa je ohlađena do -78°C u atmosferi argona. Smesi je kap po kap dodat n-butil litijum (2,44 M rastvor heksana, 0,67 ml) i sukcesivno je kap po kap dodat t-butil litijum (2,44 M rastvor pentana, 1,57 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi 10 minuta, a zatim joj je kap po kap dodat rastvor 2,3,4,6-tetrakis-O-trimetilsilil-D-glukonol,5-laktona 2 (videti USP 6,515,117) (2.17 g) u toluenu (5 ml). Smesa je dalje mešana na istoj temperaturi 15 minuta da bi se dobilo jedinjenje laktola 21. Ne izolujući ovo jedinjenje, u reakcioni rastvor je dodat rastvor metansulfonske kiseline (1,5 ml) u metanolu (25 ml) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Uz hlađenje na ledu, smesi je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo metil etarsko jedinjenje 22, koje je korišćeno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. (2) Rastvor gornjeg metil etarskog jeđinjenja 22 u dihlorometanu (20 ml)- acetonitrilu (10 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i kap po kap su mu sukcesivno dodati trietilsilan (1,24 ml) i kompleks bor trifluorid • dietil etar (0,99 ml). Smesa je ugrejana do sobne temperature i mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Uz hlađenje na ledu, zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroforrmmetanol = 100:0-85:15) da bi se dobio l-(p-D-glukopiranozil)-3-(benzotiazol-2-ilmetil)-4-metilbenzen 23 (200 mg) u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 402 (M+H).
Na način sličan Primerima 103, jeđinjenja pokazana u Tabeli 2 niže su dobijena iz odgovarajućih početnih materijala. Primer 106 1 -( P- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( l - oksibenzorbltiofen- 2- ilmetil) benzen
U gornjoj šemi, AcO i OAc su acetiloksi grupe.
(1) Jedinjenje 24 (9,61 g) dobijeno u Primeru 31 je rastvoreno u hloroformu (100 ml), smesi su dodati anhidrid sirćetne kiseline (21,6 ml), piridin (18,5 ml) i 4-dimetilaminopiridin (128 mg) i mešana je na sobnoj temperaturi 3,5 dana. Zatim je hloroform uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu (200 ml). Rastvor je opran sukcesivno 10%-nim
vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i tretiran aktivnim ugljem. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je kristalisan iz etanola da bi se dobilo tetraacetatno jedinjenje 25 (6,14 g). APCI-Mass m/Z 606/608 (M+NH4). (2) Gornje tetraacetatno jedinjenje 25 (1,00 g) je rastvoreno u dihlorometanu (20 ml), dodata mu je m-hloroperbenzoeva kiselina (439 mg) uz hlađenje na ledu i smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U to je dalje dodata m-hloroperbenzoeva kiselina i smesa je mešana ponovo na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smesa je oprana sukcesivno 10%-nim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Smesa je osušena preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksanretil acetat = 2:1-1:2) da bi se dobilo sulfoksidno jedinjenje 26 (295 mg). APCI-Mass m/Z 622/624 (M+NH4). (3) Gornje sulfoksidno jedinjenje 26 (293 mg) je rastvoreno u smesi metanola (10 ml) - tetrahidrofurana (5ml), dodat mu je natrijum metoksid (28%-ni rastvor metanola, 2 kapi) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroform.metanol = 9:1) da bi se dobio l-((3-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(l-oksibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen u vidu bledožutog praha. APCI-Mass m/Z 454/456 (M+NH4).
Primer 107 l-( P- D- glukopiranozil)- 4- hIoro- 3-( l, l- dioksibenzo[ bltiofen- 2- ilmetil) benzen
Ciljano jedinjenje je dobijeno na način sličan Primeru 106. APCI-Mass m/Z 470/472 (M+NH4).
Primer 108 3, 5- dimetil- 4-( 4- etilfenilmetil)- l-(( 3- D- glukopiranozil) pirazol
U gornjoj šemi, simboli su kao što su definisani gore.
(1) 3-(4-etilfenilmetil)-2,4-pentandion 28 (700 mg) i 2,3,4,6-tetra-0-benzil-a,B-D-glukozehidrazon 29 (1,70 g) (Videti Schmidt, R. R. et al.,Liebigs Ann. Chem.1981, 2309) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (20 ml) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati u atmosferi argona. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u toluenu (20 ml) i smesa je zagrevana uz mešanje pod refluksom 2 sata. Smesa je ostavljena dok se nije ohladila i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 90:10 - 65:35) da bi se dobio 3,5-dimetil-4-(4-etilfenilmetil)-l-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glukopiranozil)pirazol 30 (299 mg) u vidu bledožutog polučvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 737 (M+H). (2) Gornje tetrabenzilsko jedinjenje 30 (294 mg) je rastvoreno u smesi etanola (5 ml) i tetrahidrofurana (4 ml), dodat mu je paladijum hidroksid (100 mg) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati u atmosferi vodonika pod normalnim pritiskom. Nerastvorljivi materijali su odfiltrirani i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je kristalisan iz dietil etra da bi se dobio željeni 3,5-dimetil-4-(4-etilfenilmetil)-l-(B-D-glukopiranozil)pirazol 31 (118 mg) u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 377 (M+H).
Primer 109 4-( 4- etilfenilmetil)- l-( P- D- glukopiranozil)- l, 2, 3- triazol
U gornjoj šemi, n-Bu je n-butil grupa, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
(1) Rastvor 4-(bromometil)-l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glukopiranozil)-l,2,3-triazol 32 (500 mg) (videti Federico G. H. et al.,J. Med. Chem.(1979) 29, 496), tri-n-butil(4-etilfenil)kalaj 33 (604 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (59 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) je mešan uz grejanje na 70°C 12 sati u atmosferi argona. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom, a zatim joj je dodat vodeni rastvor kalijum fluorida i smesa je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Nerastvorljivi materijali su odfdtrirani i filtrat je opran vodom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 90:10 - 50:50) da bi se dobio 4-(4-etilfenilmetil)-l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-l,2,3-triazol 34 (90 mg) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 518 (M+H). (2) Iz gornjeg tetraacetatnog jeđinjenja 34, željeni 4-(4-etilfenilmetil)-l-(B-D-glukopiranozil)-l,2,3-triazol 35 je dobijen na način sličan Primeru 106-(3) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda.
APCI-Mass m/Z 350 (M+H).
Primer 110 4-( 4- etilfenilmetil)- l-( p- D- glukopiranozil) pirazoI
U gornjoj šemi, TMS je trimetilsilil grupa, a ostali simboli su kao što su definisani gore.
(1) Rastvoru 4-(4-etilfenilmetil)pirazola 36 (495 mg) u acetonitrilu (2,0 ml) je dodat N,0-bis(trimetilsilil)acetamid (1.05 ml) i smesa je mešana uz zagrevanje na 60°C 2,5 sata u atmosferi argona. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov 4-(4-etilfenilmetil)-l-trimetilsililpirazol 37, koji je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. (2) Gornje N-silil jedinjenje 37 je rastvoreno u dihloroetanu (7,0 ml) i u njega su dodati molekulsko sito u prahu 4A (500 mg), 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-B-D-glukopiranoza 38 (1,04 g) i trimetilsilil trifluorometansulfonat (0,51 ml). Smesa je mešana uz zagrevanje na 80°C 3 sata u atmosferi argona. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature i nerastvorljivi materijali su odfiltrirani. Dalje je filtrat sipan u zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Smesa je ekstrahovana dvaput dihlorometanom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač jc uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 80:20 - 50:50) da bi se dobio 4-(4-etilfenilmetil)-l-(2,3,4,6-tetra-0--acetil-P-D-glukopiranozil)pirazol 39 (610 mg) u vidu bezbojnog polučvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 517 (M+H). (3) Iz gornjeg tetraacetatnog jeđinjenja 39, željeni 4-(4-etilfenilmetil)-l-(P-D-glukopiranozil)pirazol 40 je dobijen na način sličan Primera 106-(3) u vidu bezbojnog ulja. APCI-Mass m/Z 349 (M+H).
Na način sličan Primera 110, jeđinjenja pokazana u Tabeli 3 niže su dobijena iz odgovarajućih početnih materijala. Primer 118 S-^- r^ etilfenilmetin- l- fp- D- glukopiranozin^ J- dihidroindoi
U gornjoj šemi, simboli su kao što su definisani gore.
(1) Suspenziji kalijum hidroksida u prahu (953 mg) i natrijum sulfata (6,0 g) u acetonitrilu (50 ml) je dodat 3-(4-etilfenilmetil)-lH-indol 41 (500 mg) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat u atmosferi argona. Reakcionoj smesi je dodat rastvor benzilhloro-a-D-glukoze 42 (3,0 g) (videti Cicchillo R. M. et al.,Carbohidrate Research(2000) 328, 431) u acetonitrilu (20 ml) i mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smesa je sipana u 2N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i ekstrahovana je dietil etrom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 100:0 - 85:15) da bi se dobio 3-(4-etilfenilmetil)-l-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-ap-D-glukopiranozil)-lH-indol 43 (1,04 g) u vidu bledožutog sirupa. APCI-Mass m/Z 758 (M+H). (3) Iz gornjeg tetrabenzilskog jeđinjenja 43, željeni 3-KS-(4-etilfenilmetil)-l-(P-D-glukopiranozil)-2,3-dihidroindol 44 je dobijen na način sličan Primeru 108-(2) u vidu bledoružičastog praha. APCI-Mass m/Z 400 (M+H).
Primer 119 l-( P- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 5-( 2- pirimidinil)- 2- tienilmetil) benzen
U gornjoj šemi, simboli su kao što su definisani gore.
(1) Rastvoru 5-bromo~2-hlorobenzoeve kiseline 45 (1,22 g) u smesi tetrahidrofurana (20 ml) - toluena (20 ml) dodat je kap po kap n-butil litijum (2,44 M rastvor heksana, 4,26 ml) na -78°C u atmosferi argona. Smesa je mešana na -78°C 30 minuta, kap po kap joj je dodat rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-B-D-glukolaktona 46 (2,16 g) u toluenu (10 ml) i mešana je i dalje na istoj temperaturi 2 sata. Smesi je dodat zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i ugrejana je do sobne temperature. Reakciona smesa je zakišeljena dodatkom 10%-nog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 47 u vidu ulja, koje je korišćeno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
(2) Gornje sirovo jedinjenje 47 je rastvoreno u dihlorometanu (30 ml) i dodati su mu kap po kap triizopropilsilan (2,46 ml) i kompleks bor trifluorid- dietil etar (1,52 ml) na -78°C. Posle toga, smesa je mešana na 0°C jedan sat, dodat joj je zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smesa je dalje mešana 20 minuta. Reakciona smesa je zakišeljena dodatkom 10%-nog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (hloroform:metanol = 100:1 -
50:1) da bi se dobilo jedinjenje 48 (1.41 g) u vidu ulja.
(3) Jedinjenje 48 (1,41 g) je rastvoreno u dihlorometanu (10 ml) i dodat mu je oksalil hlorid (2ml). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio odgovarajući kiseli hlorid. Jedinjenje je rastvoreno u hloroformu (10 ml) i dodato kap po kap rastvoru N,0-dimetilhidroksiamin hidrohlorida (390 mg) i trietil amina (1,12 ml) u hloroformu (10 ml) na 0°C. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i reakciona smesa je oprana sukcesivno 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Smesa je osušena preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 4:1-2:1) da bi se dobilo jedinjenje 49 (784 mg) u vidu bledožutog ulja. APCI-Mass m/Z 739/741 (M+NH4). (4) Jedinjenje 49 (1,22 g) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (20 ml) i smesa je ohlađena do -78°C u atmosferi argona. Smesi je kap po kap dodat diizobutilaluminijum hidrid (1,0 M rastvor toluena, 4,2 ml) i mešana je na istoj temperaturi 3 sata. Dodat joj je 10%-ni vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran sukcesivno zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 9:1) da bi se dobilo jedinjenje 50 (771 mg) u vidu bledožutog ulja. APCI-Mass m/Z 680/682 (M+NH4). (5) 2,5-dibromotiofen 51 (1,31 g) je rastvoren u tetrahidrofuranu (30 ml) i smesa je ohlađena do -78°C u atmosferi argona. Smesi je kap po kap dodat n-butil litijum (2,59 M rastvor heksana, 2,01 ml) i mešana je na istoj temperaturi 30 minuta. U nju je kap po kap dodat rastvor gornjeg jeđinjenja 50 (2,40 g) u tetrahidrofuranu (15 ml) i mešana je na -78°C 2 sata. U nju je dodat zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i smesa je ekstrahovana etil acetatom i oprana slanim rastvorom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 9:1 - 4:1) da bi se dobilo jedinjenje 52 (2,62 mg) u vidu bledosmeđeg ulja. APCI-Mass m/Z 842/844 (M+NH4). (6) Jedinjenje 52 je tretirano na način sličan Primeru 3- (2) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-hlorobenzen 53 u vidu bledožutog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 826/828 (M+NH4). (7) Mešani rastvor gornjih l-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-hlorobenzena 53 (200 mg), tri-n-butil(2-piirmidinil)kalaja 54 (137 mg) i bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorida (9 mg) u N-metil-2-pirrolidinonu (5 ml) je mešan 7 sati na 100°C u atmosferi argona. Smesa je ohlađena do sobne temperature, u nju je dodata voda i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran vodom, a zatim i slanim rastvorom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 4:1 - 2:1) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil)benzen 55 (93 mg) u vidu bledosmeđeg ulja. APCI-Mass m/Z 826/828 (M+NH4). (8) Rastvoru gornjeg l-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil)benzena 55 (90 mg) u etantiolu (1,5 ml) je dodat kompleks bor trifluorid- etar (0,42 ml) na 0°C i smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smesa je ponovo ohlađena do 0°C i u nju su dodati zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i vodeni rastvor natrijum tiosulfata. Smesa je ekstrahovana etil acetatom i tetrahidrofuranom i ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroform:metanol = 19:1 - 9:1) da bi se dobio željeni l-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil)-benzen 56 (27 mg) u vidu bledožutog praha. APCI-Mass m/Z 449/451 (M+H). Primer 120 l-( p- D- glukopiranozil)- 3-( 5-( 6- fluoro- 3- piridil)- 2- tienilmetil)- 4- metilbenzen
U gornjoj šemi, simboli su kao što su definisani gore.
(1) Jedinjenje 19, dobij eno u Primeru 4, tretirano je na način sličan Primeru 106-(1) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-hloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzen
57 u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 570/572 (M+NH4).
(2) Rastvor gornjeg l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glukopiranozil)-3-(5-hloro-2-tienilmetil)-4-metil benzena 57 (200 mg), 6-fluoropiridin-3-boronske kiseline 58 (117 mg), adukta tri-terc-butilfosfin tetrafluoroboronske kiseline (24 mg), kalijum fluorida (80 mg) i tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (0) (27 mg) u tetrahidrofuranu (8 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 2 dana u atmosferi argona. Dodat mu je zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 90:10 - 70:30) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen 59 (44 mg) u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 631 (M+NH4). (3) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-B-D-glukopiranozil)-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen 59 (39 mg) je rastvoren u 1,4-dioksanu (4 ml) - tetrahidrofuranu (4 ml) i dodat mu je 2N natrijum hidroksid (2 ml). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Smesa je zakišeljena dodatkom vodenog rastvora limunske kiseline i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran sukcesivno zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, a zatim osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni l-(P-D-glukopiranozil)-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen 60 (34 mg) u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 463 (M+NH4).
Primer 121 l-( p- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 2-( 5- fenil- 2- tienil) etil) benzen
Ciljano jedinjenje je dobijeno na način sličan Primeru 1, iz 5-bromo-2-hloro-l-(2-(5-fenil-2-tienil)etil)-benzena. APCI-Mass m/Z 478/480 (M+NH4).
Primer 122 l-( P- D- glukopiranozil)- 3-( 5-( 3- dimetilaminofenil)- 2- tienilmetil)- 4-
metilbenzen
(1) l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-hloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzen 57, dobijen u Primeru 120 (1) i 3-dimetilaminofenilboronska kiselina su korišćeni i tretirani na način sličan Primeru 120-(2) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-(3-dimetilaminofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen. APCI-Mass m/Z 638 (M+H). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-(3-dimetilaminofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen je tretiran na način sličan Primeru 106-(3) da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 470 (M+H).
Primer 123 1 -( B- D- Rlukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 5-( 3- ciianofenil)- 2- tienilmetinbenzen
(1) Mešani rastvor l-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-hlorobenzena 53 (1,24 g) dobijen u Primeru 119 -(6), 3-cijanofenilboronske kiseline (270 ml), bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorida (54 mg) i 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (2,3 ml) u 1,2-dimetoksietanu (12 ml) je grejan pod refluksom 4 sata. Smesa je razblažena etil acetatom i oprana sukcesivno zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Smesa je osušena preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan.etil acetat = 7:1 -5:1) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-3-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil)benzen (1,12 g) kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 849/851 (M+NH4). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-benzil-B-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil) benzen je korišćen i tretiran na način sličan Primeru 3-(3) da bi se dobilo ciljano jedinjenje u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 489/491 (M+NH4).
Primer 124 l-( 3- D- glukopiranozil)- 4- metil- 3-( 5-( 5- pirimidinil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) Mešani rastvor l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-hloro-2-tienilmetil)-4-metil benzena 57 (600 mg), dobijen u Primeru 120-(1), tri-n-butil(5-piirmidinil)kalaja (600 mg), adukta tri-terc-butilfosfin tetrafluorobome kiseline (116 mg), cezijum fluorida (414 mg) i tris(dibenzilidenaceton) dipaladijuma (0) (91 mg) u 1,4-dioksanu (18 ml) je grejan pod refluksom 3 sata na 100°C u atmosferi argona. Nerastvorljivi materijali su odfiltrirani i filtrat je razblažen etil acetatom i opran slanim rastvorom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 75:25 - 40:60) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-4-metil-3-(5-(5-pirimidinil)-2-tienilmetil)benzen (266 mg) u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 597
(M+H).
(2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-4-metil-3-(5-(5-pirimidinil)-2-tienilmetil)benzen je korišćen i tretiran na način sličan Primeru 106-(3) da bi se dobilo ciljano jedinjenje u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 429 (M+H).
Primer 125 l-( B- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 2- fenil- 5- tiazoliImetilbenzen
Ciljano jedinjenje je dobijeno na način sličan Primeru 1, počev od 5-bromo-2-hloro-l-(2-
fenil-5- tiazolilmetil)benzena. APCI-Mass m/Z 448/450 (M+H).
Primer 126 l-( p- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 5-( 3- piirdil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) l-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-hIoro-2-tienilmetil)benzen, dobijen u Primeru 19, je korišćen i tretiran na način sličan Primeru 106-(1) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)4-hloro-3-(5-hloro-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 590/592 (M+NH4). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-hloro-2-tienilmetil)-benzen i tri-n-butil(3-piridil)kalaj su korišćeni i tretirani na način sličan Primeru 124 da bi se dobilo ciljano jedinjenje u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 448/450 (M+H).
Primer 127 l-( B- D- glukopiranozil)- 3-( 5-( 3- ciianofenil)- 2- tienilmetil)- 4- metilbenzen
(1) l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-hloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzen 57, dobijen u Primeru 120-(1), i 3-cijanofenilboronska kiselina su korišćeni i tretirani na način sličan Primeru 120-(2) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen. APCI-Mass m/Z 637 (M+NH4). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil)-4-metil benzen je korišćen i tretiran na način sličan Primeru 106-(3) da bi se dobilo ciljano jedinjenje u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 469 (M+NH4). Primer 128 1 -( p- D- glukopiranoziI)- 4- hloro- 3-( 5- pirazinil- 2- tienilmetil) benzen
U gornjoj šemi, simboli su kao što su definisani gore.
(1) Rastvor mezitil bromida (4,74 g) u tetrahidrofuranu (100 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i dodat mu je kap po kap t-butil litijum (1,43 M rastvor pentana, 33 ml). Smesa je mešana na -30 do -20°C jedan sat, a zatim mu je kap po kap dodat mešani rastvor t-butil 5-bromo-2-hlorobenzoata 61 (4,94 g) i 2,3,4,6-tetrakis-0-trimetilsilil-D-glukono-l,5-laktona 2 (videti USP 6,515,117) (11,10 g) u tetrahidrofuranu (70 ml) na -78°C. Smesa je mešana na istoj temperaturi jedan sat da bi se dobilo jedinjenje 62. Ne izolujući ovo jedinjenje, rastvor metansulfonske kiseline (3,75 ml) u metanolu (50 ml) je dodat u reakcioni rastvori smesa je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smesi je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata na 0°C i smesa je dvaput ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim
pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroform:metanol = 19:1) da bi se dobilo metil etarsko jedinjenje 63 (4,55 g) laktola u vidu bledožutog praha. APCI-Mass m/Z 422/424 (M+NH4). (2) Jedinjenje 63 je tretirano na način sličan Primeru 106-(1) da bi se dobilo jedinjenje 64. APCI-Mass m/Z 590/592 (M+NH4). (3) Rastvor gornjeg jeđinjenja 64 (7,10 g) u mravljoj kiselini (50 ml) je mešan na 50°C 30 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je dvaput podvrgnut azeotropskoj destilaciji sa toluenom, da bi se dobilo jedinjenje 65 u vidu bezbojnog praha. Bez daljeg prečišćavanja, ovo jedinjenje je rastvoreno u dihlorometanu (50 ml). U njega su dodati oksalil hlorid (1,3 ml) i N,N-dimetilformamid (jedna kap) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio odgovarajući kiseli hlorid, koji je rastvoren u dihloroetanu (50 ml), bez daljeg prečišćavanja. Rastvoru je dodat 2-bromotiofen 66 (2,63 g) i smesa je ohlađena do 0°C. U njega je postepeno dodavan aluminijum hlorid (8,26 g), a onda je smesa mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smesa je sipana u ledeno hladnu vodu i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran sukcesivno vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat =10:1-5:1) da bi se dobilo jedinjenje 67 (7,01 g) u vidu bledožućkastog praha. APCI-Mass m/Z 678/680 (M+NH4). (4) Gornje ketonsko jedinjenje 67 (7,01 g) je rastvoreno u etanolu (50 ml) i u njega je dodat natrijum borohidrid (401mg), pa je smesa mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Rastvor je opran sukcesivno vodom, 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom i osušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 68 u vidu bledožutog praha, koji je rastvoren u metanolu (50 ml) bez daljeg prečišćavanja. Rastvoru je dodat natrijum metoksid (28% metanolni rastvor, 5 kapi), a zatim je smesa mešana na sobnoj temperaturi 2,5 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo deacetilovano jedinjenje 69 u vidu bledožutog praha. Bez daljeg prečišćavanja, rastvoren je u dihlorometanu (170 ml) - acetonitrilu (70 ml) i dodat mu je trietilsilan (10,2 ml), pa je smesa ohlađena do 0°C. U to je kap po kap dodat kompleks bor trifluorid- dietil etar (8,1 ml) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Smesi je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smesa je ekstrahovana etil acetatom i ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov l-(p-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)4-hlorobenzen 70 u vidu bledosmeđeg praha. Bez daljeg prečišćavanja, ovaj je rastvoren u dihlorometanu (30 ml), dodati su mu anhidrid sirćetne kiseline (10,0 ml), piridin (8,57 ml) i 4-dimetilaminopiridin (258 mg) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etil acetatu i rastvor je opran sukcesivno vodom, lN-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Rastvor je osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je iskristalisan iz metanola da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)4-hlorobenzen 71 (3,17 g) u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 634/636 (M+NH4). (5) Gornji 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)4-hlorobenzen 71 (600 mg) je rastvoren u 1,4-dioksanu (11 ml). U to su dodati tri-n-butil-(pirazinil)kalaj 72 (720 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (206 mg) i kupro (I) jodid (51 mg) i smesa je mešana uz zagrevanje na 100°C 1,5 sat, uz zračenje mikrotalasima (500 W). Smesa je razblažena etil acetatom, nerastvorljivi materijali su odfiltrirani i filtrat je opran vodom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat =75:25-30:70) i iskristalisan iz heksan-dietil etra da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-pirazinil-2-tienilmetil)-benzen 73 (263 mg) u vidu bledožutih kristala. APCI-Mass m/Z 617/619 (M+H). (6) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-pirazinil-2-tienilmetil)benzen 73 je korišćen i tretiran na način sličan Primeru 106-(3) da bi se dobio željeni 1-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-pirazinil-2-tienilmetil)benzen 74 u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 449/451 (M+H).
Primer 129 1 -( p- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 6- etoksibenzo[ bltiofen- 2- ilmetil) benzen
5-bromo-2-hloro-l-(6-etoksibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen je korišćen i obrađen na način sličan Primeru 1 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 482/484 (M+NH4).
Primer 130 1 -( P- D- glukopiranozil)- 3-( 5-( 3- dilfuorometilfenil)- 2- tienilmetil)- 4-
metilbenzen
(1) l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-hloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzen 57 dobijen u Primeru 120-(1) i 3-formilfenilboronska kiselina su korišćeni i obrađeni na način sličan Primeru 120-(2) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-(3-formilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen. APCI-Mass m/Z 640 (M+NH4). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glukopiranozil)-3-(5-(3-formilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen (100 mg) je rastvoren u dihlorometanu (2 ml) i u to je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (0,30 ml). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata joj je voda i smesa je ekstrahovana hloroformom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko magnezijum sulfata, a zatim je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat =9:1-1:1) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-(3-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen (82 mg). APCI-Mass m/Z 662 (M+NH4). (3) Gore dobijeni l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-(3-difluorometil-fenil)-2-tienil metil)-4-metilbenzen je korišćen i tretiran na način sličan Primeru 120-(3) da bi se dobio željeni l-(P-D-glukopiranozil)-3-(5-(3-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 494 (M+NH4).
Primer 131 1 -( P- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 6- fenil- 3- piirdilmetil) benzen
5-bromo-2-hloro-l-(6-fenil-3-piridilmetil)benzen je korišćen i tretiran na način sličan Primeru 1 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Massm/Z 442/444(M+H).
Na način sličan metodu opisanom u bilo kom od gornjih Primera, jeđinjenja prikazana u Tabeli 4 niže su dobijena iz odgovarajućih početnih materijala. Brojevi koji stoje u koloni "Postupak dobijanja" u Tabeli označavaju redni broj Primera prema kom je izvedeno dobijanje na sličan način.
Primer 157 1 -( P- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 6- izopropiloksibenzo|~ bltiofen- 2-
ilmetiObenzen
5-bromo-2-hloro-l-(6-izopropiloksibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen je tretiran na način sličan Primeru 1 đa bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 496/498 (M+NH4).
Primer 158 l-( p- D- glukopiranozil)- 4- metil- 3-( 2- tienilmetil) benzen
(1) l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-hloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzen 57 (12,0 g), dobijen u Primeru 120-(1), rastvoren je u tetrahidrofuranu (120 ml) i metanolu (360 ml), u to su dodati trietilamin (24,2 ml) i 10% paladijum-ugljeni katalizator (mokar, 3,6 g) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati u atmosferi vodonika pod normalnim pritiskom. Nerastvorljivi materijali su odfiltrirani, oprana je tetrahidrofuranom i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u hloroformu, opran sukcesivno 5%-nim vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je rekristalisan iz etanola da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glukopiranozil)-4-metil-3(2-tienilmetil)benzen (7,79 g) u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 536 (M+NH4). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glukopiranozil)-4-metil-3-(2-tienilmetil)benzen je tretiran na način sličan Primeru 106-(3) da bi se dobio željeni l-(P-D-glukopiranozil)-4-metil-3-(2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 368 (M+NH4).
Primer 159 1 -( P- D- glukopiranozil)- 3-( 5- bromo- 2- tienilmetil)- 4- metilbenzen
(1) l-(2,3,4,64etra-0-acetil-p-D-gluko<p>iranozil)-4-metil-3-(2-tienilmetil)berrzen (11,08
g), dobijen u Primeru 158-(1), rastvoren je u hloroformu (100 ml) i dodat mu je kap po kap na 0°C rastvor broma (3,71 g) u hloroformu (13 ml). Smesa je mešana na 0°C 1,5 sat, a zatim na
sobnoj temperaturi 1 sat i smesa je sipana u 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Smesa je dvaput ekstrahovana hloroformom, oprana slanim rastvorom i osušena preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat — 80:20 - 67:33) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzen (7,13 g) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 614/616 (M+NH4). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzen je tretiran na način sličan Primeru 106-(3) da bi se dobio željeni 1-(P-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzen u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 446/448 (M+NH4).
Primer 160 l-( P- D- glukopiranozil)- 3-( 5- fenil- 2- tienilmetil) benzen
2-Feniltiofen i 3-bromobenzaldehid su tretirani na način sličan Primeru 4 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 430 (M+NH4).
Primer 161 l-( p- D- glukopiranozil)- 3-( 5- ciiano- 2- tienilmetil)- 4- metilbenzen
(1) l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzen (500 mg), dobijen u Primeru 159-(1), rastvoren je u N,N-dimetilacetamidu (10 ml) i u to su dodati cink cijanid (98 mg), ttis(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (77 mg), 1,1-bis-(difenilfosfino)ferocen (47 mg) i cink u prahu (14 mg). Smesa je zagrevana uz mešanje na 120°C preko noći. Reakcioni rastvor je ohlađen, razblažen etil acetatom i vodom i nerastvorljivi materijali su odfiltrirani. Organski sloj filtrata je dvaput opran vodom, a zatim i slanim rastvorom. Posle sušenja istog preko natrijum sulfata, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 100:0 - 50:50) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-cijano-2-tienilmetil)-4-metilbenzen (207 mg) u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 561 (M+NH4). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-cijano-2-tienilmetil)-4-metilbenzen je tretiran na način sličan Primeru 106-(3) da bi se dobio željeni 1-(|3-D-glukopiranozil)-3-(5-cijano-2-tienilmetil)-4-rnetilbenzen u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 393 (M+NH4). Primer 162 l-( P- D- glukopiranozil)- 4- fluoro- 3-( 5-( 2- piridil)- 2- tienilmetil) naftalen 4- bromo-l-fluoro-2-(5-(2-piridil)-2-tienilmetil)naftalen je tretiran na način sličan Primeru 1 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 482 (M+H). Primer 163 l-([ 3- D- glukopiranozil)- 3-( 5- bromo- 2- tienilmetil)- 4- hlorobenzen l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-hlorobenzen 71, dobijen u Primeru 128-(4), tretiran je na način sličan Primeru 106-(3) da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 466/468 (M+NH4). Primer 164 l-( B- D- glukopiranozil)- 4- metil- 3-( 5-( 2- pirimidinil)- 2- tienilmetil) benzen l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzen, dobijen u Primeru 159-(1), i tri-n-butil(2-pirimidinil)kalaj 54 su tretirani na način sličan Primeru 128-(5) i (6) da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 429 (M+H). Primer 165 l-( 3- D- glukopiranozil)- 4- metil- 3-( 5-( 2- tiazolil)- 2- tienilmetil) benzen l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-(3-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzen, dobijen u Primeru 159-(1), i tri-n-butil(2-tiazolil)kalaj su tretirani na način sličan Primeru 128-(5) i (6) da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 434 (M+H).
Primer 166 l-( p- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3- f6- etil- 3- piirdilmetil) benzen
5- bromo-2-hloro-l-(6-etil-3-piridilmetil)benzen je tretiran na način sličan Primeru 1 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 394/396 (M+H).
Primer 167 1 -( 3- D- glukopiranoziI)- 4- hloro- 3-( 6- etilbenzo[ b] tiofen- 2- ilmetil) benzen
6- etilbenzo[b]tiofen i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), su tretirani na način sličan Primeru 4 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 466/468
(M+H).
Primer 168 l-( 3- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 5-( 6- fluoro- 3- piridil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-hlorobenzen 71 (500 mg), dobijen u Primeru 128-(4), rastvoren je u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) i u to su dodati 6-fluoropiridin-3-boronska kiselina 58 (228 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (94 mg) i cezijum fluorid (738 mg). Smesa je zagrevana pod refluksom 30 minuta. Reakcioni rastvor je sipan u zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 75:25 - 60:40) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)benzen (454 mg) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 634/636 (M+H). (2) Gornji 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)benzen je tretiran na način sličan Primeru 106-(3) da bi se dobio željeni 1-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(6-fluoro-3-piirdil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 483 (M+NH4), 466 (M+H). Primer 169 1 -( P- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 5-( 6- metoksi- 3- piridil)- 2- tienilmetil) benzen 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-hlorobenzen 71, dobijen u Primeru 128-(4), i 6-metoksipiridin-3-boronska kiselina su tretirani na način sličan Primeru 168 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 478/480 (M+H). Primer 170 l-( P- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 5-( 6- metoksi- 2- piridil)- 2- tienilmetil) benzen l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-hlorobenzen 71, dobijen u Primeru 128-(4), i tri-n-butil(6-metoksi-2-piirdil)kalaj (videti Gros, Philippe; Fort, Yves. Svnfhesis (1999), 754-756) su tretirani na način sličan Primeru 128-(5) i (6) da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 478/480 (M+H). Primer 171 1 -( P- D- gl ukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 1 - okso- 2- isoindolinilmetil) benzen 5-bromo-2-hloro-l-(l-okso-2-izoindolinilmetil)benzen je tretiran na način sličan Primeru 2 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 437/439 (M+NH4). Primer 172 1 -( P- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 1 - fenil- 4- pirazolilmetil) benzen 5-bromo-2-hloro-l-(l-fenil-4-pirazolilmetil)benzen je tretiran na način sličan Primeru 1 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 431/433 (M+H). Primer 173 l-( P- D- glukopiranozil)- 4- hIoro- 3-( 5-( 6- etoksi- 2- piridil)- 2- tienilrnetil) benzen (1) l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5--bromo-2-tienilmetil)-4-hlorobenzen 71, dobijen u Primeru 128-(4), i tri-n-butil(6-etoksi-2-piridil)kalaj (videti WO 00/74681) su tretirani na način sličan Primeru 128-(5) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(6-etoksi-2-piridil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 660/662 (M+H). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(6-etoksi-2-piridil)-2-tienilmetil)benzen (245 mg) je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 ml), dodat mu je rastvor natrijum hidrida (ulje, 9 mg) u etanolu (5 ml) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroform:metanol = 100:0 - 90:10) da bi se dobio željeni 1-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(6-etoksi-2-piridil)-2-tienilmetil)benzen (145 mg) u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 429/494 (M+H).
Primer 174 1 -( p- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 6- n- propiloksibenzo[ b] tiofen- 2-
ilmetiDbenzen
5-bromo-2-hloro-l-(6-n-propiloksibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen je tretiran na način sličan Primeru 1 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 496/498 (M+NH4).
Primer 175 1 -( p- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 6-( 2- fluoroeti1oksi) benzolbltiofen- 2-
ilmetiDbenzen
5-bromo-2-hloro-l-(6-(2-fluoroetiloksi)benzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen je tretiran na način sličan Primeru 1 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 500/502 (M+NH4).
Primer 176 l-( p- D- RlukopiranoziI)- 3-( 5-( 4- difluorometilfenil)- 2- tienilmetil)- 4-
metilbenzen
(1) l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzen iz Primera 159-(1) i 4-formilfenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Primeru 168-(1) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-(4-formilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 640 (M+NH4). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-(4-formilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen je tretiran na način sličan Primeru 130-(2) da bi se dobio željeni 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-(4-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 662 (M+NH4). (3) Gornj i 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3 -(5-(4-di fluorometilfenil)-2 - tienil-metil)-4-metilbenzen je tretiran na način sličan Primeru 106-(3) da bi se dobio željeni 1-(P-D-glukopiranozil)-3-(5-(4-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 494 (M+NH4).
Primer 177 1 -( P- D- glukopiranoziI)- 3-( 5-( 3, 4- difluorofenil)- 2- tienilmetil)- 4- metilbenzen
(1) l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzen, dobijen u Primeru 159-(1), i 3,4-difluorofenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Primeru 168-(1) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-(3,4-difluorofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 648 (M+NH4). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-(3,4-difluorofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen je tretiran na način sličan Primeru 106-(3) da bi se dobio željeni 1-(P-D-glukopiranozil)-3-(5-(3,4-difluorofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzen u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 480 (M+NH4). Primer 178 l-( P- D- glukopiranozil)- 4- hloro- 3-( 5-( 3- difluorometilfenil)- 2- tienilmetil)-benzen (1) l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-hlorobenzen 71, dobijen u Primeru 128-(4), i 3-formilfenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Primeru 168-(1) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(3-formilfenil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 660/662 (M+NH4). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(3-formilfenil)-2-tienilmetil)benzen je tretiran na način sličan Primeru 130-(2) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(3-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 682/684 (M+NH4). (3) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(3-difluorometil-fenil)-2-tienilmetil)benzen je tretiran na način sličan Primeru 120-(3) da bi se dobio željeni 1-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(3-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 514/516 (M+NH4).
Primer 179 l-( fl- D- glukopiranozilM- hIoro- 3-( 5-( 4- difluorom
benzen
(1) l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-hlorobenzen 71, dobijen u Primeru 128-(4), i 4-formilfenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Primeru 168-(1) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(4-formilfenil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 660/662 (M+NH4). (2) Gornji l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(4-formilfenil)-2-tienilmetil)benzen je tretiran na način sličan Primeru 130-(2) da bi se dobio l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(4-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 682/684 (M+NH4). (3) Gornji 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(4-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)benzen je tretiran na način sličan Primeru 120-(3) da bi se dobio željeni l-(p-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-(5-(4-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 514/516 (M+NH4).
Jeđinjenja prikazana u Tabeli 5 niže su dobijena na način sličan onima iz gornjih Primera iz odgovarajućih početnih materijala.
Referentni primer 1
3- bromo- l-( 5- etil- 2- tienilmetil) benzen
(1) Rastvor 1,3-dibromobenzena (3,7 g) u tetrahidrofuranu (25 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i dodat mu je kap po kap n-butil litijum (2,44 M rastvor heksana, 5,55 ml). Reakciona smesa je mešana na istoj temperaturi 10 minuta i dodat joj je kap po kap rastvor 5-etil-2-tiofenkarboksaldehid (2,0 g) u tetrahidrofuranu (10 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi 30 minuta, u nju je dodat zasićen rastvor amonijum hlorida i reakciona smesa je ugrejana do sobne temperature. Smesa je ekstrahovana etil acetatom, ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 97:3 - 85:15) da bi se dobio 3-bromofenil-5-etil-2-tienilmetanol (2.97 g) u vidu bledožutog sirupa. APCI-Mass m/Z 279/281 (M+H-H20). (2) Gornji 3-bromofenil-5-etil-2-tienilmetanol (2,90 g) je rastvoren u dihlorometanu (38 ml) i smesa je ohlađena do -78°C u atmosferi argona. Smesi su dodatifrietilsilan (6,18 ml) i kompleks bor trifluorid- dietil etar (2,45 ml), pa je postepeno ugrejana do sobne temperature u periodu od jednog sata. Smesa je zabažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, dihlorometanski sloj je pokupljen, osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan) da bi se dobio željeni 3-bromo-l-(5-etil-2-tienilmetil)benzen (2,57 g) u vidu bezbojnog sirupa. APCI-Mass m/Z 281/283 (M+H).
Referentni primer 2
5- bromo- 1 -( 4- etilfenilmetil)- 1 H- piridin- 2- on
5-bromo-lH-piridin-2-on (1,04 g) i 4-etilbenzil bromid (1,43 g) su rastvoreni u N,N-dimetilformamidu (15 ml) i dodat im je kalijum karbonat (1,66 g). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razblažena etil acetatom i oprana sukcesivno vodom i slanim rastvorom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 10:1 - 3:1) da bi se dobio 5-bromo-1 -(4-etilfenilmetil)-lH-piridin-2-on (1,58 g) u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 292/294 (M+H).
Referentni primer 3
U gornjoj šemi, simboli su kao što su definisani gore.
(1) Rastvor sililovanog glukala 75 (videti Parker et al., Org. Lett. 2000, 2, 497-499) (7,00
g) u tetrahidrofuranu (70 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona. U to je kap po kap dodat t-butil litijum (1,45 M rastvor pentana, 49,0 ml) tokom 10 minuta. Smesa je mešana na
istoj temperaturi 15 minuta, zatim ugrejana do sobne temperature i dalje mešana 30 minuta. Smesa je ponovo ohlađena do -78°C i u nju je dodat trimetil borat (8,90 ml) u jednoj porciji. Posle 15 minuta, reakcioni rastvor je ugrejan do sobne temperature tokom jednog sata i u njega je dodata voda (100 ml) na 0°C. Smesa je mešana 30 minuta i dvaput ekstrahovana dietil etrom. Ekstrakt je opran vodom, a zatim slanim rastvorom. Proizvod je osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 76, koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
(2) Cela količina gornjeg jeđinjenja 76 je rastvorena u toluenu (65 ml) i u nju je dodat pinakol (2,24 g). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi argona 17 sati. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, smesa je ekstrahovana etil acetatom i ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 7 (10,4 g) u vidu žutog polučvrstog proizvoda, koji je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. APCI-Mass m/Z 569 (M+H).
Referentni primer 4
5- bromo- 2- metilbenzaldehid
(1) Metil 5-bromo-2-metilbenzoat (videti Japanese Unexamined Patent Publication No. 9-263549) (16,12 g) je rastvoren u metanolu (100 ml) i u njega je dodat 10%-ni vodeni rastvor natrijum hidroksida (50 ml). Smesa je mešana na 50°C 40 minuta. Uz hlađenje na ledu, smesi je podešen pH na 1 dodatkom 10%-nog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i razblažena je vodom. Precipitran prah je skupljen filtracijom i osušen da bi se dobila 5-bromo-2-metilbenzoeva kiselina (14,1 g). ESI-Mass m/Z 213/215 (M-H). (2) Gornja 5-bromo-2-metilbenzoeva kiselina (10,0 g) je suspendovana u dihlorometanu (100 ml) i u nju su dodati oksalil hlorid (8,1 ml) i N,N-dimetilformamid (2 kapi). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-2-metilbenzoil hlorid. Ovaj benzoil hlorid je rastvoren u dihlorometanu (200 ml) i u njega je dodat N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (12,3 g). Smesi je kap po kap dodat trietilamin (20 ml) na 0°C i smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je ekstrahovan etil acetatom i opran sukcesivno vodom, 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Ekstrakt je osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-metoksi-N-metil-5-bromo-2-metilbenzamid (12,25 g) kao ulje. APCI-Mass m/Z 258/260 (M+H). (3) Rastvor gornjeg N-metoksi-N-metil-5-bromo-2-metilbenzamida (12,2 g) u tetrahidrofuranu (100 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona. Smesi je dodat kap po kap diizobutil aluminijum hidrid (1,0 M rastvor toluena, 75 ml) i mešana je na istoj temperaturi jedan sat. U nju je dodat 10%-ni vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (50 ml) i smesa je ugrejana do sobne temperature. Smesa je dvaput ekstrahovana etil acetatom i oprana sukcesivno zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je očvrsnut da bi se dobio 5-bromo-2-metilbenzaldehid (8,73 g). APCI-Mass m/Z 213/215 (M+H+MeOH-H20).
Referentni primer 5
5- bromo- 2- hloro- l-( 5- etil- 2- tienilmetil) benzen
(1) 5-bromo-2-hlorobenzoeva kiselina (5,00 g) je suspendovana u dihlorometanu (10 ml) i u nju su dodati oksalil hlorid (2,2 ml) i N,N-dimetilformamid (2 kapi). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-2-hlorobenzoil hlorid. Ovo jedinjenje i 2-etiltiofen (2,38 g) su rastvoreni u dihlorometanu (20 ml) i u to je dodat aluminijum hlorid (3,11 g) na 0°C. Smesa je mešana na istoj temperaturi jedan sat. Reakciona smesa je sipana u hladan 10%-ni vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran sukcesivno 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 100:1) da bi se dobio 5-bromo-2-hlorofenil 5-etil-2-tienil keton (5,29 g) kao ulje. APCI-Mass m/Z 329/331 (M+H). (2) Rastvor gornjeg 5-bromo-2-hlorofenil 5-etil-2-tienil ketona (5,29 g) u dihlorometanu (50 ml) - acetonitrilu (50 ml) je ohlađen uz hlađenje na ledu i u njega su dodati kap po kap trietilsilan (7,69 ml) i kompleks bor trifluorid- dietil etar (6,1 ml). Iza toga, smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3,5 sata i ohlađena ponovo uz hlađenje na ledu. Smesi je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smesa je ekstrahovana hloroformom, oprana slanim rastvorom i osušena preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan) da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(5-etil-2-tienilmetil)benzen (4,52 g) u vidu bezbojne tečnosti.
Referentni primer 6
3- bromo- 1 -( 5- n- propil- 2- tienilmetil) benzen
3-bromobenzoeva kiselina i 2-n-propiltiofen su korišćeni i tretirani na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 7
5- bromo-( 5- etil- 2- tienilmetil) 2- metoksibenzen
(1) Rastvor 2-etiltiofen (3,00 g) u tetrahidrofuranu (36 ml) je ohlađen do 0°C u atmosferi argona i dodat mu je kap po kap n-butil litijum (1,56 M rastvor heksana, 17,1 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi 30 minuta, ohlađena do -78°C i dodata joj je kap po kap suspenzija 5-bromo-2-metoksibenzaldehida (5,74 g) u tetrahidrofuranu (60 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi 2 sata, ugrejana do 0°C i dodat joj je zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida. Smesa je ekstrahovana etil acetatom, ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 100:0 - 85:15) da bi se dobio 5-bromo-2-metoksifenil-5-etil-2-tienilmetanol (5,99 g) u vidu bledožutog sirupa. APCI-Mass m/Z 309/311 (M+H-H20). (2) Gornji 5-bromo-2-metoksifenil-5-etil-2-tienilmetanol je tretiran na način sličan Referentnom primeru l-(2) da bi se dobio 5-bromo-(5-etil-2-tienilmetil)-2-metoksibenzen kao ulje. APCI-Mass m/Z 311/313 (M+H).
Referentni primer 8
3 - bromo- 1 -( 5 - etil- 2- tienilmetil)- 4- metoksibenzen
2-etiltiofen i 3-bromo-4-metoksibenzaldehid su korišćeni i tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 9
3 - bromo- 1 -( 4- n- propil- 2- tieni ImetiDbenzen
(1) 3-n-propiltiofene i 3-bromobenzaldehid su korišćeni i tretirani na način sličan Referentnom primeru 7-(l) da bi se dobio 3-bromofenil-4-n-propil-2-tienil metanol. APCI-Mass m/Z 293/295 (M+H-H20). (2) Rastvor gornjeg 3-bromofenil-4-n-propil-2-tienil metanola (2,4 g) u acetonitrilu (10 ml) je dodat kap po kap mešanom rastvoru hlorotrimetilsilana (4,54 ml) i natrijum jodida (5,36 g) u acetonitrilu (10 ml) na 0°C, tokom 2 sata. Smesa je dalje mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta i ponovo ohlađena do 0°C. Vodeni rastvor (10 ml) natrijum hidroksida (1,0 g) je dodat u nju i smesa je mešana na 0 °C 0,5 sata. Smesa je ekstrahovana etil acetatom, oprana sukcesivno vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, vodom i slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan) da bi se dobio 3-bromo-l-(4-n-propil-2-tienil)benzen (1,97 g) kao bezbojno ulje.
Referentni primer 10
5- bromo- 2- hloro- l-( 5- n- propil- 2- tienilmetinbenzen
5-bromo-2-hlorobenzoeva kiselina i 2-n-propiltiofen su korišćeni i tretirani na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 11
5- bromo- 2- metoksi- l-( 5- n- propil- 2- tienilmetil) benzen
2- n-propiltiofen i 5-bromo-2-metoksibenzaldehid su korišćeni i tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 325/327 (M+H).
Referentni primer 12
3- bromo- l-( 4- etil- 2- tienilmetil) benzen
3-etiltiofene i 3-bromobenzaldehid su korišćeni i tretirani na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 281/283 (M+H).
Referentni primer 13
3- bromo- l-( 4- hloro- 5- etil- 2- tienilmetil) benzen
(1) Rastvoru 5-etil-2-tiofenkarboksaldehida (6,0 g) u N,N-dimetilformamidu (60 ml) je dodat N-hlorosukcinimid (8,57 g) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim mešana uz zagrevanje na 60°C 2 sata. N-hlorosukcinimid (4,00 g) je dalje dodat u nju i smesa je dalje mešana uz zagrevanje na 60°C 2 sata. Reakciona smesa je sipana u vodu i smesa je ekstrahovana etil acetatom, oprana slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 33:1) da bi se dobio 4-hloro-5-etil-2-tiofencarboksaldehid (3.1 g) kao bezbojno ulje. (2) Gornji 4-hloro-5-etil-2-tiofenkarboksaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 1 da bi se dobio 3-bromo-l-(4-hloro-5-etil-2-tienilmetil)benzen kao žuto ulje. APCI-Mass m/Z 347/349 (M+H+MeOH).
Referentni primer 14
5- bromo- 2- hloro- l-( 4, 5, 6, 7- tetrahidrobenzo[ bltiofen- 2- ilmetil) benzen
(1) Rastvoru 4-keto-4,5,6,7-tetrahidrotianaftena (9,83 g) u etilen glikolu (100 ml) su dodati hidrazin hidrat (10,4 ml) i kalijum hidroksid (13,0 g) i smesa je mešana u atmosferi argona na 190°C 4 sata. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran vodom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan) da bi se dobio 4,5,6,7-tetrahidrotianaften (2,75g) kao bezbojno ulje. (2) Gornji 4,5,6,7-tetrahidrotianaften je tretiran na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 341/343 (M+H).
Referentni primer 15
5- bromo- 2- hloro- l-( 5- etil- 4- metil- 2- tienilmetil) benzen
2-acetil-3-metiltiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 14 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 329/331 (M+H).
Referentni primer 16
5- bromo- 2- hloro- l-( 2- thienor3, 2- b] tienilmetil) benzen
(1) 5-bromo-2-hlorobenzoeva kiselina je tretirana na način sličan Referentnom primeru 4-(2) i (3) da bi se dobio 5-bromc-2-hlorobenzaldehid. APCI-Mass m/Z 233/235 (M+H+MeOH-H20). (2) Gornji 5-bromo-2-hlorobenzaldehid i tieno[3,2-b]tiofen (videti Fuller, L.; Iddon, B.; Smith, K.A. J. Chem. Soc. Perkin Trans 11997, 3465 - 3470) su tretirani na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(2-thieno[3,2-b]tienilmetil)benzen kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 343/345 (M+H).
Referentni primer 17
5- bromo- 2- hloro- l-( 5- hloro- 2- tienilmetil) benzen
2-hlorotiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 18
5- bromo- 2- hloro- l-( 5- fenilmetil- 2- tienilmetiI) benzen
2-benzoiltiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 14 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 377/379 (M+H).
Referentni primer 19
5- bromo- 2- hloro- l-( 5-( 2- tienil)- 2- tienilmetil) benzen
2,2'-bitiofen i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid dobijen u Referentnom primeru 16-(1) su korišćeni i tretirani na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 369/371 (M+H).
Referentni primer 20
5- bromo- l-( 5-( 5- hloro- 2- tienil)- 2- tienilmetil)- 2- metilbenzen
(1) Rastvor 2-bromo-5-hlorotiofena (4,11 g), tiofen-2-boronske kiseline (4,00 g), tetrakis(trifenilfosfm)paladijuma (0) (1,20 g) i 2M vodenog rastvora natrijum karbonata (31,3 ml) u dimetoksietanu (100 ml) je grejan pod refluksom u atmosferi argona 2,5 sata. Reakciona smesa je ohlađena i ekstrahovana etil acetatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan) da bi se dobio 2-(5-hloro-2-tienil)tiofen (3,37 g) u vidu bledožutog ulja. (2) Gornji 2-(5-hloro-2-tienil)tiofen i 5-bromo-2-metilbenzoeva kiselina, dobijena u Referentnom primeru 4-(l), su korišćeni i tretirani na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobio 5-bromo-l-(5-(5-hloro-2-tienil)-2-tienilmetil)-2-metilbenzen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 383/385 (M+H).
Referentni primer 21
5- bromo- 2- hloro- l-( 4- hloro- 5- etil- 2- tienilmetil) benzen
2-acetil-3-hlorotiofen (videti Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-34230) je tretiran na način sličan Referentnom primeru 14 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 347/349 (M+H).
Referentni primer 22
5 - hloro- 4- meti lti ofene
Ciljano jedinjenje je dobij eno prema metodu opisanom u japanskoj neispitanoj prijavi objavljenoj pod brojem 10-324632 (Japanese Unexamined Patent Publication No. 10-324632).
Referentni primer 23
5- bromo- 2- hloro- l-( 5-( 5- hloro- 2- tienil)- 2- tienilmetil) benzen
2-(5-hloro-2-tienil)tiofen i 5-bromo-2-hlorobenzoeva kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 24
5- bromo- 2- hloro- 1 -( 5- trifluorometil- 2- tienilmetil) benzen
2-trifluorometiltiofen (videti Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-34239) i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 25
5- bromo- 2- hloro- l-( 5-( 2- piirdil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) 2-(2-piridil)tiofen i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1) , su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7-(l) da bi se dobio 5-bromo-2-hlorofenil-5-(2-piridil)-2- tienilmetanol u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 380/382
(M+H).
(2) Rastvor gornjeg 5-bromo-2-hlorofenil-5-(2-piridil)-2-tienilmetanola (3,52 g) u trifluorosirćetnoj kiselini (45 ml) je dodat rastvoru natrijum borohidrida (1,75 g) u trifluorosirćetnoj kiselini (45 ml) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Trifluorosirćetna kiselina je uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je zabažen vodenim rastvorom kalijum hidroksida i ekstrahovan dietil etrom. Ekstrakt je osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 9:1-4:1) da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(5-(2-piridil)-2-tienilmetil)benzen (2.42 g) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 364/366 (M+H).
Referentni primer 26
5- bromo- l-( 5- hloro- 2- tienilmetil)- 2- fenilbenzen
(1) 5-bromo-2-jodobenzoeva kiselina (videti Jorg Frahn, A.-Dieter SchluterSynthesis1997, 1301-1304) i 2-hlorotiofen su tretirani na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobio 5-bromo-l-(5-hloro-2-tienilmetil)-2-jodobenzen kao bezbojno ulje. (2) Rastvoru gornjeg 5-bromo-l-(5-hloro-2-tienilmetil)-2-jodobenzena (1,0 g) u dimetoksietanu (10 ml) su dodati fenilboronska kiselina (310 mg), bis(trifenilfosfm)paladijum (II) dihlorid (85 mg) i 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (3,8 ml) i smesa je mešana na 50°C preko noći. U to je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smesa je ekstrahovana etil acetatom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan) da bi se dobio 5-bromo-l-(5-hloro-2-tienilmetil)-2-fenilbenzen (683 mg) kao ulje.
Referentni primer 27
2- hlorotieno[ 3, 2- bltiofen
Rastvor tieno[3,2-b]tiofen (videti Fuller, L.; Iddon, B.; Smith, K.A. J. Chem. Soc. Perkin Trans 11997, 3465 - 3470) (1,27 g) u tetrahidrofuranu (30 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i kap po kap mu je dodat n-butil litijum (1,59 M rastvor heksana, 5,70 ml). Smesa je mešana na 0°C 30 minuta i opet ohlađena do -78°C. U to je dodat rastvor heksahloroetana (2,14 g) u tetrahidrofuranu (5 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi jedan sat i ugrejana do 0°C. U to je dodat zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan) da bi se dobio 2-hlorotieno[3,2-b]tiofen (1,19 g) kao čvrst proizvod.
Referentni primer 28
l-( benzo[ bltiofen- 2- ilmetil)- 5- bromo- 2- metoksibenzen
Tianaften je tretiran na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. ESI-Mass m/Z 331/333(M-H).
Referentni primer 29
l-( Benzo[ bltiofen- 2- ilmetil)- 5- bromo- 2- hlorobenzen
Tianaften i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 30
3- bromo- l-( 5- metilbenzorbltiofen- 2- ilmetil) benzen
5-metilbenzo[b]tiofen i 3-bromobenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 31
3- bromo- l-( 6- fluorobenzorb1tiofen- 2- ilmetil) benzen
(1) Rastvoru 2,4-difiuorobenzaldehida (5,0 g) u dimetilsulfoksidu (100 ml) su dodati metil tioglikolat (3,45 ml) i trietilamin (10 ml) i smesa je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smesa je sipana u ledenu vodu. Smesa je ekstrahovana etil acetatom, oprana vodom i slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 7:1) da bi se dobio 6-fluoro-2-metoksikarbonilbenzo[b]tiofen (1.32 g) u vidu bezbojnog praha. GC-EI-Massm/Z210(M). (2) Gornji 6-fluoro-2-metoksikarbonilbenzo[b]tiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 4-(l) da bi se dobila 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilkarboksilna kiselina u vidu bezbojnog praha. ESI-Mass m/Z 195 (M-H). (3) Gornja 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilkarboksilna kiselina je tretirana na način sličan Referentnom primeru 4-(2) da bi se dobio 6-fluoro-2-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-benzo[b]tiofen u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 240 (M+H). (4) Rastvor 1,3-dibromobenzena (493 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i dodat mu je kap po kap n-butil litijum (2,44 M rastvor heksana, 0,86 ml). Reakciona smesa je mešana na istoj temperaturi 30 minuta i dodat joj je kap po kap rastvor gornjeg 6-fluoro-2-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)benzo[b]tiofena (500 mg) u tetrahidrofuranu (3 ml). Smesa je ugrejana do sobne temperature i dodat joj je zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida. Smesa je ekstrahovana etil acetatom i osušena preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 95:5-85:15) da bi se dobio 3-bromofenil 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il keton (479 mg) u vidu bledožutog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 335/337 (M+NH4). (5) Gornji 3-bromofenil 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il keton je tretiran na način sličan Referentnom primeru 5-(2) da bi se dobio 3-bromo-l-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)-benzen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda.
Referentni primer 32
l-( benzo[ bltiofen- 2- ilmetil)- 3- bromo- 4- fluorobenzen
Tianaften i 3-bromo-4-fluorobenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7
da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 33
l-( benzo[ bltiofen- 2- ilmetil)- 5- bromo- 2- etoksibenzen
Tianaften i 5-bromo-2-etoksibenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 34
1- ( benzoFb] tiofen- 2- ilmetil)- 5- bromo- 2- fluorobenzen
Tianaften i 5-bromo-2-fluorobenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 35
2- ( benzo[ b1tiofen- 2- ilmetil)- 4- bromo- l- metoksinaftalen
2.4- dibromo-l-metoksinaftalen (videti J. Clavden, et al.Org. Lett.,5, (2003) 831) i benzo[b]tiofen-2-karboksaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 1 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 36
3- bromo- l-( 5- trifluorometilbenzo[ b] tiofen- 2- ilmetil) benzen
5-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-ilkarboksilna kiselina je tretirana na način sličan Referentnom primeru 31- (3), (4) i (5) da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 37
3- bromo- l-( 3- metilbenzo[ bjtiofen- 2- ilmetil) benzen
3-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 1 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 38
3- bromo- l-( 5- fluorobenzorbltiofen- 2- ilmetil) benzen
2.5- difluorobenzaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 31 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 39
l-( benzorbltiofen- 2- ilmetil)- 3- bromo- 4- metilbenzen
(1) 3-bromo-4-metilbenzoeva kiselina je tretirana na način sličan Referentnom primeru 4-(2) i (3) da bi se dobio 3-bromo-4-metilbenzalđehid u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 213/215 (M+H+MeOH). (2) Gornji 3-bromo-4-metilbenzaldehid i tianaften su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobio l-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-3-bromo-4-metilbenzen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda.
Referentni primer 40
l-( benzo[ b] tiofen- 2- ilmetil)- 3- bromo- 5- metilbenzen
3,5-dibromotoluen i benzo[b]tiofen-2-karboksaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 1 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 41
5- bromo- 2- hloro- l-( 5- metilbenzorbltiofen- 2- ilmetil) benzen
5-metilbenzo[b]tiofen i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16- (1), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 42
5- bromo- 2- hloro- l-( 7- metilbenzo[ b] tiofen- 2- iImetil) benzen
7-metilbenzo[b]tiofen (videti Tilak, B. D.Tetrahedron 9(1960) 76-95) i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), tretirani su na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 43
5- bromo- 2- hloro- 1 -( 5- hlorobenzorbltiofen- 2- ilmetil) benzen
5-hlorobenzo[b]tiofen (videti Tilak, B. D.Tetrahedron9 (1960) 76-95) i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), tretirani su na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 44
5- bromo- 2- hloro- l-(' 5J- ciimetilbenzo[ bltiofen- 2- ilmetil') benzen
5,7-dimetilbenzo[b]tiofen (videti Yoshimura, Y. et al.,J. Med. Chem.43 (2000) 2929-2937) i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 45
l-( benzorbltiofen- 2- ilmetil)- 5- bromo- 2- metilbenezene
(1) Rastvor tianaftena (543 mg) u dietil etru (20 ml) je ohlađen do 0°C u atmosferi argona i kap po kap mu je dodat n-butil litijum (2,44 M rastvor heksana, 1,74 ml). Reakciona smesa je mešana na istoj temperaturi 3 sata. Reakciona smesa je dodata kap po kap rastvoru N-metoksi-N-metil-5-bromo-2-metilbenzamida (1,15 g), dobijenog u Referentnom primeru 4-(2) , u dietil etru (10 ml) ohlađenom do -78°C. Smesa je ugrejana do sobne temperature i mešana jedan sat. Dodat joj je zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida. Smesa je ekstrahovana etil acetatom, oprana slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 100:0-95:5) da bi se dobio 5-bromo-2-metilfenil benzo[b]tiofen-2-il keton (995 mg) u vidu bledožutog sirupa. APCI-Mass m/Z 331/333
(M+H).
(2) Gornji 5-bromo-2-metilfenil benzo[b]tiofen-2-il keton je tretiran na način sličan Referentnom primeru 5-(2) da bi se dobio l-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5-bromo-2-metilbenzen kao bezbojno ulje.
Referentni primer 46
5- bromo- 2- hloro- l-( 6- metoksibenzorbltiofen- 2- ilmetil) benzen
6- metoksibenzo[b]tiofen (videti WO 97/25033) i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 47
5- bromo- 2- hloro- l-( 6- hlorobenzo[ b] tiofen- 2- ilmetil) benzen
(1) 4-hloro-2-fluorobenzaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 31-(1) i (2) da bi se dobila 6-hlorobenzo[b]tiofen-2-ilkarboksilna kiselina u vidu bezbojnih kristala.
ESI-Mass m/Z 211/213 (M-H).
(2) Rastvor gornje 6-hlorobenzo[b]tiofen-2-ilkarboksilne kiseline (3,0 g) i bakarnog praha (1,2 g) u kinolinu (20 ml) je mešan na 210°C 40 minuta. Smesa je ohlađena do sobne temperature, razblažena dietil etrom i nerastvorljivi materijali su odfiltrirani. Filtrat je opran sukcesivno 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i slanim rastvorom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan) da bi se dobio 6-hlorobenzo[b]tiofen (1,79
g) u vidu bezbojnih kristala.
(3) Gornji 6-hlorobenzo[b]tiofen i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom
primeru 16-(1), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(6-hlorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen u vidu bezbojnih kristala.
Referentni primer 48
5- bromo- 2- hloro- l-( 6- trifluorometilbenzo[ b1tiofen- 2ilmetil) benzen
2- fluoro-4-trifluorometilbenzaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 47 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 49
1 -( benzo\ b ] tiofen- 2 - ilmetil)- 3 - bromo- 4- hlorobenzen
3- bromo-4-hlorobenzoeva kiselina je tretirana na način sličan Referentnom primeru 39 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 50
5- bromo- 2- hloro- l-( 6- fluorobcnzorb] tiofen- 2- ilmctil) benzen
2,4-difluorobenzaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 47 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 51
5- bromo- 2- fluoro- 1 -( 6- fluorobenzo[ b] tiofen- 2- ilmetil) benzen
6- fluorobenzo[b]tiofen dobijen u preparacionom postupku iz Referentnog primera 50 i 5-bromo-2-fluorobenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 52
l-( benzorbltiofen- 2- ilmetil)- 3- bromo- 5- hlorobenzen
l-hloro-3,5-dibromobenzen i benzo[b]tiofen-2-karboksaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 1 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 53
5- bromo- 2- hloro- l-( 7- metoksibenzo[ b] tiofen- 2- ilmetinbenzen
7-metoksibenzo[b]tiofen (videti WO 02/094262) i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 367/369 (M+H).
Referentni primer 54
5- bromo- 2- hloro- l-(' 5- metoksibenzorbltiofen- 2- ilmetil) benzen
5-metoksibenzo[b]tiofen (videti WO 97/25033) i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 367/369 (M+H).
Referentni primer 55
5- bromo- 2- hloro- l-( 5- fluorobenzo[ bltiofen- 2- ilmetil) benzen
2.5- difluorobenzaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 47 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 56
5- bromo- 2- hloro- l-( 7- fluoro- 6- metilbenzo|" b1tiofen- 2ilmetil) benzen
2,3-difluoro-4-metilbenzaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 47 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 369/371 (M+H).
Referentni primer 57
5- bromo- 2- hloro- l-( 4- fluorobenzo[ bltiofen- 2- ilmetil) benzen
2.6- difluorobenzaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 47 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 58
5- bromo- 2- hloro- l-( 7- fluorobenzorbltiofen- 2- ilmetil) benzen
2,3-difluorobenzaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 47 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 59
5- bromo- 2- hloro- l-( 4- hlorobenzo[ b] tiofen- 2- ilmetil) benzen
2- hloro-6-fluorobenzaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 47 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 60
5- bromo- 2- fluoro- l-( 5- fluorobenzofb1tiofen- 2- ilmetil) benzen
5-fluorobenzo[b]Iiofen proizveden u preparacionom postupku iz Referentnog primera 55 i 5-bromo-2-fluorobenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo cilj ano j edinj enj e.
Referentni primer 61
3- bromo- 2- hloro- l-(" benzo[ b1tiofen- 2- ilmetil) benzen
(1) 3-bromo-2-hlorobenzoeva kiselina (videti Frederic Gohier et al.,J. Org. Chem.(2003) 68 2030-2033) je tretirana na način sličan Referentnom primeru 4-(2) da bi se dobio N-metoksi-N-metil-3-bromo-2-hlorobenzamid kao ulje.
APCI-Mass m/Z 278/280/282 (M+H).
(2) Gornji N-metoksi-N-metil-3-bromo-2-hlorobenzamid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 45 da bi se dobio 3-bromo-2-hloro-l-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda.
Referentni primer 62
l-( benzo[ b1tiofen- 2- ilmetil)- 5- bromo- 2- etilbenzen
(1) Rastvoru 2-etilbenzoeve kiseline (10,0 g) u dihlorometanu (50 ml) su dodati oksalil hlorid (7,0 ml) i N,N-dimetilformamid (3 kapi) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio odgovarajući kiseli hlorid. Kiseli hlorid je rastvoren u metanolu (60 ml) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata, a zatim je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dietil etru i opran
sukcesivno zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-etilbenzoat, koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. (2) Gornji metil 2-etilbenzoat je pomešan sa molekulskim sitom 13X (prah, 70 g) i dodat mu je kap po kap brom (5,2 ml) uz mešanje smese na 80°C. Smesa je dalje mešana na istoj temperaturi 1,5 sat. Smesa je ohlađena do sobne temperature, dodati su joj kalijum karbonat (7,4 g), voda (70 ml) i metanol (350 ml) i mešana je 8 sati. Nerastvorljivi materijali su odfiltrirani, suspendovani u mešanom rastvoru metanol (500 ml) - voda (500 ml) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nerastvorljivi materijali su odfiltrirani i filtrat je kombinovan sa prethodno dobijenim filtratom, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan etil acetatom i ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je destilovan pod sniženim pritiskom, da bi se dobio metil 5-bromo-2-etilbenzoat (2,44 g). APCI-Mass m/Z 260/262 (M+NH4). (3) Gornji metil 5-bromo-2-etilbenzoat je tretiran na način sličan Referentnom primeru 4-(1) i (2) da bi se dobio N-metoksi-N-metil-5-bromo-2-etilbenzamid kao bezbojno ulje. APCI-Massm/Z 272/274(M+H). (4) Gornji N-metoksi-N-metil-5-bromo-2-etilbenzamid i tianaften su tretirani na način sličan Referentnom primeru 45 da bi se dobio l-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5-bromo-2-etilbenzen kao ulje.
Referentni primer 63
l-( benzo[ bltiofen- 2- ilmetil)- 5- bromo- 2- trifluorometilbenzen
(1) 5-bromo-2-jodobenzoeva kiselina (videti Jorg Frahn, A.-Dieter SchluterSynthesis1997, 1301-1304) je tretirana na način sličan Referentnom primeru 4-(2) da bi se dobio N-metoksi-N-metil-5-bromo-2-jodobenzamid u vidu bledožutog švrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 370/372 (M+H). (2) Rastvoru gornjeg N-metoksi-N-metil-5-bromo-2-jodobenzamida (2,67 g) u N-metil-2-pirolidinonu (12 ml) su dodati kupro (I) bromid (124 mg) i metil fluorosulfonil(difluoro)acetat (1,34 ml) i smesa je mešana uz zagrevanje 1,5 sat. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature, a zatim joj je dodat razblažen vodeni amonijak i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran vodom i slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan: etil acetat = 100:0 - 85:15) da bi se dobio N-metoksi-N-metil-5-bromo-2-trifluorometilbenzamid (1,59 g) kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 312/314
(M+H).
(3) Gornji N-metoksi-N-metil-5-bromo-2-trifluorometilbenzamid i tianaften su tretirani na način sličan Referentnom primeru 45 da bi se dobio l-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5-bromo-2-trifluorometilbenzen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. ESI-Mass m/Z 369/371 (M-H).
Referentni primer 64
5- bromo- 2- hloro- l-( 5- fenil- 2- tienilmetil) benzen
2-feniltiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 363/365 (M+H).
Referentni primer 65
5- bromo- 2- hloro- l-( 5-( 4- metilfenil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) 2-jodotiofen i 4-metilfenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 26-(2) da bi se dobio 2-(4-metilfenil)tiofen u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 175 (M+H). (2) Gornji 2-(4-metilfenil)tiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(5-(4-metilfenil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 377/379 (M+H).
Referentni primer 66
5- bromo- 2- hloro- l-( 5-( 2- fluorofenil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) 2-fluorobromobenzen i tiofen-2-boronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 26-(2) da bi se dobio 2-(2-fluorofenil)tiofen kao bezbojna tečnost. (2) Gornji 2-(2-fluorofenil)tiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(5-(2-fluorofenil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 381/383 (M+H).
Referentni primer 67
5- bromo- 2- hloro- l-( 5-( 4- fluorofenil)- 2- tienilmetiljbenzen
(1) 2-jodotiofen i 4-fluorofenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 26-(2) da bi se dobio 2-(4-fluorofenil)tiofen u vidu bezbojnog praha. (2) Gornji 2-(4-fluorofenil)tiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnog praha.
Referentni primer 68
5- bromo- 2- hloro- l-(' 5-( 4- etoksifenilV2- tienilmetil) benzen
(1) 2-bromotiofen i 4-etoksifenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 20-(l) da bi se dobio 2-(4-etoksifenil)tiofen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 205 (M+H). (2) Gornji 2-(4-etoksifenil)tiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(5-(4-etoksifenil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 407/409 (M+H).
Referentni primer 69
5- bromo- 2- hloro- l-( 5-( 3- etoksifenil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) 2-bromotiofen i 3-etoksifenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 20-(l) da bi se dobio 2-(3-etoksifenil)tiofen kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 205
(M+H).
(2) Gornji 2-(3-etoksifenil)tiofen i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(5-(3-etoksifenil)-2-ticnilmetil)benzen kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 407/409
(M+H).
Referentni primer 70
5- bromo- 2- hloro- l-( 5-( 2- etoksifenil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) 2-jodotiofen i 2-etoksifenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 26-(2) da bi se dobio 2-(2-etoksifenil)tiofen u vidu bledožutog čvrstog proizvoda. (2) Gornji 2-(2-etoksifenil)tiofen i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(5-(2-etoksifenil)-2-tienilmetil)benzen kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 407/409
(M+H).
Referentni primer 71
5- bromo- 2- fluoro- l-( 5- fenil- 2- tiemlmetil') benzen
2-feniltiofen i 5-bromo-2-fluorobenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 347/349 (M+H).
Referentni primer 72
5- bromo- 1-( 5-( 4- etoksifenil)- 2- tienilmetil)- 2- fluorobenzen
2-(4-etoksifenil)tiofen, dobijen u Referentnom primeru 68-(l), i 5-bromo-2-fluorobenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 391/393 (M+H).
Referentni primer 73
5- bromo- l-( 5-( 2- etoksifenil)- 2- tienilmetil)- 2- fluorobenzen
2-(2-etoksifenil)tiofen, dobijen u Referentnom primeru 70-(l), i 5-bromo-2-fluorobenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 391/393 (M+H).
Referentni primer 74
5- bromo- 2- fluoro- l-( 5-( 2- fluorofenil)- 2- tienilmetil) benzen
2-(2-fluorofenil)tiofen>dobijen u Referentnom primeru 66-(l), i 5-bromo-2-fluorobenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 365/367 (M+H).
Referentni primer 75
5 - bromo- 2- hIoro- 1 -( 5 -( 3 - fluorofenil)- 2- ti enilmetil) benzen
(1) 2-jodotiofen i 3-fluorofenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 26-(2) da bi se dobio 2-(3-fluorofenil)tiofen kao ulje. (2) Gornji 2-(3-fluorofenil)tiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje kao prah.
Referentni primer 76
5- bromo- l-( 5-( 3- etoksifenil)- 2- tienilmetil)- 2- fluorobenzen
2-(3-etoksifenil)tiofen, dobijen u Referentnom primeru 69-(l), i 5-bromo-2-fluorobenzaldehid
su tretirani na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 391/393 (M+H).
Referentni primer 77
5- bromo- 2- fluoro- l-( 5-( 3- fluorofenil)- 2- tienilmetil) benzen
2-(3-fluorofenil)tiofen, dobijen u Referentnom primeru 75-(l), i 5-bromo-2-fluorobenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 78
5- bromo- 2- fluoro- l-( 5-( 4- fluorofenil)- 2- tienilmetil) benzen
2-(4-fluorofenil)tiofen, dobijen u Referentnom primeru 67-(l), i 5-bromo-2-fluorobenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 79
5- bromo- 2- metil- l-( 5- fenil- 2- tienilmetil) benzen
2-feniltiofen i 5-bromo-2-metilbenzoeva kiselina, dobijen u Referentnom primeru 4-(l), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 343/345 (M+H).
Referentni primer 80
5- bromo- l-( 5-( 3- fluorofenil)- 2- tienilmetil)- 2- metilbenzen
2-(3-fluorofenil)tiofen, dobijen u Referentnom primeru 75-(l), i 5-bromo-2-metilbenzoeva kiselina, dobij ena u Referentnom primeru 4-(l), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 81
5- bromo- l-( 5-( 4- fluorofenil)- 2- tienilmetil)- 2- metilbenzen
2-(4-fluorofenil)tiofen, dobijen u Referentnom primeru 67-(l), i 5-bromo-2-metilbenzoeva kiselina, dobijena u Referentnom primeru 4-(l), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 82
5- bromo- 2- metoksi- l-( 5- fenil- 2- tienilmetilN) benzen
2-feniltiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 359/361 (M+H).
Referentni primer 83
5- bromo- 2- metil- l-( 5-( 3- metilfenil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) 2-bromotiofen i 3-metilfenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 26-(2) da bi se dobio 2-(3-metilfenil)tiofene kao bezbojno ulje. (2) Gornji 2-(3-metilfenil)tiofen i 5-bromo-2-metilbenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 4, su tretirani na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 357/359 (M+H).
Referentni primer 84
5- bromo- 2- hloro- l-( 5-( 3- metilfenil)- 2- tienilmetil) benzen
2-(3-metilfenil)tiofen, dobijen u Referentnom primeru 83-(l), i 5-bromo-2-hlorobenzaIdehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), su tretirani na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 377/379/381 (M+H).
Referentni primer 85
5- bromo- 2- hloro- l-( 5-( 3- hlorofenil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) 2-bromotiofen i 3-hlorofenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 26-(2) da bi se dobio 2-(3-hlorofenil)tiofen kao bezbojno ulje. (2) Gornji 2-(3-hlorofenil)tiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje kao bezbojno ulje.
Referentni primer 86
5- bromo- 1 -( 5-( 3- hlorofenil)- 2- tienilmetil)- 2- metilbenzen
2-(3-hlorofenil)tiofen, dobijen u Referentnom primeru 85-(l), i 5-bromo-2-metilbenzoeva kiselina, dobijena u Referentnom primeru 4-(l), tretirani su na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje kao bezbojno ulje.
Referentni primer 87
5- bromo- l-( 5-( 3- metoksifenil)- 2- tienilmetil)- 2- metilben2en
(1) 3-metoksibromobenzen i tiofen-2-boronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 26-(2) da bi se dobio 2~(3-metoksifenil)tiofen kao žuta tečnost. APCI-Mass m/Z 191 (M+H). (2) Gornji 2-(3-metoksifenil)tiofen i 5-bromo-2-metilbenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 4, tretirani su na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobilo ciljano jedinjenje kao žuto ulje. APCI-Mass m/Z 373/375 (M+H).
Referentni primer 88
4- bromo- 2-( 4- etilfenilmetil)- 2H- isokuinolin- l- on
4-bromo-2H-izokiolin-l-on (videti EP0355750) je tretiran na način sličan Referentnom primeru 2 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 342/344 (M+H).
Referentni primer 89
4- bromo- 2-( 4- etilfenilmetil)- 8- metil- 2H- izokinolin- l- on
(1) Rastvoru 8-metil-2H-izokinolin-l-ona (1,15 g) u dihlorometanu (20 ml) je dodat kap po kap rastvor broma (1,26 g) u dihlorometanu (4 ml) na sobnoj temperaturi. Smesa je mešana na istoj temperaturi jedan sat i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je iskristalisan iz etra da bi se dobio 4-bromo-8-metil-2H-izokinolin-l-on (1,86 g) u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 238/240 (M+H). (2) Gornji 4-bromo-8-metil-2H-izokinolin-l-on je tretiran na način sličan Referentnom primeru 2 da bi se dobilo ciljano jedinjenje u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 356/358M+H).
Referentni primer 90
4- bromo- 2-( 4- etilfenilmetil) tiofen
(1) Rastvor 4-bromo-2-tiofenkarboksaldehida (4,78 g) u tetrahidrofuranu (40 ml) je ohlađen do 0°C u atmosferi argona i dodat mu je kap po kap 4-etilfenilmagnezijum bromid (0,5 M rastvor tetrahidrofurana, 50 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi 30 minuta i dodat joj je zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko magnezijum sulfata, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan:etil acetat = 97:3 - 84:16) da bi se dobio 4-bromo-2-tienil-4-etilfenilmetanol (5,37 g) kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 279/281 (M+H-H20). (2) Gornji 4-bromo-2-tienil-4-etilfenilmetanol je tretiran na način sličan Referentnom primeru l-(2) da bi se dobilo ciljano jedinjenje kao bezbojno ulje.
Referentni primer 91
5- bromo- 2-( 4- etilfenilmetil) tiofen
5-bromo-2-tiofenkarboksaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 90 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. ESI-Mass m/Z 279/281 (M-H).
Referentni primer 92
3- bromo- 2-( 4- etilfenilmetil) tiofen
(1) 2,3-dibromotiofen i 4-etilbenzaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 1-(1) da bi se dobio 3-bromo-2-tienil-4-etilfenilmetanol kao žuto ulje. APCI-Mass m/Z 279/281 (M+H-H20). (2) Rastvor gornjeg 3-bromo-2-tienil-4-etilfenilmetanola (12,4 g) u dietil etru (10 ml) je dodat kap po kap u suspenziju litijum aluminijum hidrida (2,6 g) i aluminijum hlorida (9,0 g) u dietil etru (35 ml) na 0°C. Zatim je smesa mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a onda sipana na led. Smesa je ekstrahovana dietil etrom, oprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i osušena preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan) da bi se dobio 3-bromo-2-(4-etilfenilmetil)tiofen (8,7 g) kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 279/281
(M+H).
Referentni primer 93
5- bromo- 3-( 4- etilfenilmetil) tiofen
5-bromo-3-tiofenkarboksaldehid (videti Amishiro, N. et al,Chem. Pharm. Buli.47 (1999) 1393-1403.) je tretiran na način sličan Referentnom primeru 90 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 94
5- bromo- 2- hloro- 3-( 4- etilfenilmetil) tiofen
(1) 5-bromo-2-hloro-3-tiofenkarboksilna kiselina (videti Japanese Unexamined Patent
Publication No. 10-324632) je tretirana na način sličan Referentnom primeru 4-(2) i (3) da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-3-tiofenkarboksaldehid u vidu bledožutog ulja. APCI-Mass m/Z 239/241/243 (M+H+MeOH-H20). (2) Gornji 5-bromo-2-hloro-3-tiofenkarboksaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 90 da bi se dobilo ciljano jedinjenje kao bezbojno ulje.
Referentni primer 95
5- bromo- 3- hloro- 2-(' 4- etilfenilmetil) tiofen
(1) Rastvor diizopropilamina (6,8 ml) u tetrahidrofuranu (75 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i dodat mu je kap po kap n-butil litijum (1,59 M rastvor heksana, 30,5 ml). Reakciona smesa je mešana na istoj temperaturi 30 minuta i dodat joj je kap po kap rastvor 3-hloro-2-tiofenkarboksilne kiseline (3,92 g) u tetrahidrofuranu (40 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi 30 minuta i dodat joj je kap po kap l,2-dibromo-l,l,2,2-tetrafluoroetan (6,0 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi jedan sat, a zatim je ugrejana do sobne temperature. Smesa je sipana u razblažen vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je iskristalisan iz mešanog rastvarača diizopropil etra i heksana da bi se dobila čvrsta žuta 5-bromo-3-hloro-2-tiofenkarboksilna kiselina (3,79 g). ESI-Mass m/Z 239/241 (M-H). (2) Gornja 5-bromo-3-hloro-2-tiofenkarboksilna kiselina je tretirana na način sličan Referentnom primeru 94 da bi se dobio 5-bromo-3-hloro-2-(4-etilfenilmetil)tiofen kao bezbojno ulje.
Referentni primer 96
3- bromo- l-( benzo[ bltiofen- 3- ilmetil) benzen
Tianaften-3-karboksaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 1 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 97
3- bromo- l-( 5- etil- 2- furilmetil) benzen
(1) 5-etil-2-furaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 1-(1) da bi se dobio 3-bromofenil-5-etil-2-furilmetanol kao ulje. APCI-Mass m/Z 263/265 (M+H-H20). (2) Gornji 3-bromofenil-5-etil-2-furilmetanol je tretiran na način sličan Referentnom
primeru 9-(2) da bi se dobilo ciljano jedinjenje kao ulje.
Referentni primer 98
3- bromo- l-( benzo[ b1furan- 2- ilmetil) benzen
2-benzo[b]furankarboksaldehid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 97 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 99
l-( benzorb1furan- 2- ilmetil)- 5- bromo- 2- hlorobenzen
Benzo[b]furan i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid dobijen u Referentnom primeru 16-(1) su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 100
l-( benzotiazol- 2- ilmetil)- 5- bromo- 2- metilbenzen
(1) Benzotiazol i 5-bromo-2-metilbenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 4, su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7-(l) da bi se dobio 5-bromo-2-metilfenil-(benzotiazol-2-il)metanol u vidu bledožutih kristala. APCI-Mass m/Z 334/336 (M+H). (2) Rastvoru gornjeg 5-bromo-2-metilfenil-(benzotiazol-2-il)metanola (2,60 g) u dihlorometanu (30 ml) -toluenu (10 ml) je dodat mangan(IV) oksid (3,42 g) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Nerastvorljivi materijali su odfiltrirani i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-2-metilfenil benzotiazol-2-il keton (2,45 g) u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 332/334 (M+H). (3) Gornji 5-bromo-2-metilfenil benzotiazol-2-il keton je tretiran na način sličan Referentnom primeru 14-(1) da bi se dobio l-(benzotiazol-2-ilmetil)-5-bromo-2-metilbenzen kao ulje. APCI-Mass m/Z 318/320 (M+H).
Referentni primer 101
l-( benzotiazol- 2- ilmetil)- 5- bromo- 2- hlorobenzen
Benzotiazol i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 16-(1), tretirani su na način sličan Referentnom primeru 100 da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 338/340 (M+H).
Referentni primer 102
5- bromo- 2- hloro- l-( 5- fenil- 2- tiazolilmetil) benzen
(1) Rastvor tiazola (10,0 g), jodobenzena (2,63 ml), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0)
(1,36 g) i kalijum acetata (3,46 g) u N,N-dimetilacetamidu (100 ml) je mešan uz zagrevanje na 100°C preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatku je dodat etil acetat. Smesa je oprana sukcesivno vodom i slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 100:0 - 90:10) da bi se dobio 5-feniltiazol (1,50 g) u vidu bledožutog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 162 (M+H). (2) Gornji 5-feniltiazol i 5-bromo-2-hlorobenzaldehid dobijen u Referentnom primeru 16-(1) su tretirani na način sličan Referentnom primeru 100 da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(5-fenil-2-tiazolilmetil)benzen u vidu žutog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 364/366 (M+H).
Referentni primer 103
3- ( 4- Etilfenilmetil)- 2, 4- pentandione
Suspenzija natrijum jodida (15,0 g) u acetonitrilu (lOOml) je ohlađena do 0°C u atmosferi argona i dodati su joj kap po kap hlorotrimetilsilan (12,7ml), 2,4-pentandion (2,05 ml) i 4-etilbenzaldehid (2,68g), sukcesivno. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi 17 sati i mešana još 10 sati na 60°C. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodeni rastvor natrijum tiosulfata. Smesa je ekstrahovana dietil etrom i ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 9:1) da bi se dobio 3-(4-etilfenilmehil)-2,4-pentandion (2,72g) u vidu bledožutog ulja. APCI-Mass m/Z 219 (M+H).
Referentni primer 104
Tri- n- butil( 4- etilfenil) kalaj
Rastvoru magnezijuma (896 mg) u tetrahidrofuranu (20 ml) je dodat dibromoetan (0,1 ml) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. U nju je dodat kap po kap rastvor 1-bromo-4- etilbenzena (5,7 g) u tetrahidrofuranu (20 ml), a zatim je smesa mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Reakciona smesa je ohlađena do -78°C i dodat joj je kap po kap tributilkalaj hlorid (9,49 g). Smesa je mešana na istoj temperaturi 30 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Reakcionoj smesi su dodati 10%-ni vodeni rastvor kalijum fluorida i etil acetat i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nerastvorljivi materijali su odfiltrirani. Organski sloj filtrata je sukcesivno opran vodom i slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od alumine (heksan) da bi se dobio željeni tri-n-butil(4-etilfenil)kalaj (10,7 g) kao bezbojno ulje. EI-Mass m/Z 337 (M-Bu).
Referentni primer 105
4-( 4- Etilfenilmetil) pirazol
(1) Mešani rastvor 4-etilbenzil bromida (10,0 g), malononitrila (6,64 g), kalijum karbonata (6,94 g) i tetra-n-butilamonijum bromida (648 mg) u toluenu (100 ml) je mućkan na sobnoj temperaturi 17 sati. Reakciona smesa je sipana u vodu i dvaput ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je sukcesivno opran vodom i slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 6:1) da bi se dobio 2-(4-etilfenilmetil)malononitril (3,28 g) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. (2) Rastvor gornjeg 2-(4-etilfenilmetil)malononitrila (1,30 g) i hidrazin hidrata (0,86 ml) u etanolu (35 ml) je grejan pod refluksom 4 sata. Dodato je još hidrazin hidrata (0,43 ml) i smesa je dalje grejana pod refluksom 4 sata. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je iskristalisan iz etil acetat-dietil etra da bi se dobio 3,5-diamino-4-(4-etilfenilmetil)pirazol (2,63 g) kao bledoružičast prah. APCI-Mass m/Z 217 (M+H). (3) Gornji 3,5-diamino-4-(4-etilfenilmetil)pirazol (1,30 g) je dodat u 50% vodeni rastvor fosforne kiseline (19 ml), a zatim je dodata voda (10 ml). Smesa je ohlađena do 0 C i u nju je dodat kap po kap vodeni rastvor (4 ml) natrijum nitrita (912 mg). Smesa je mešana na istoj temperaturi 30 minuta, a dalje je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakciona smesa je opet ohlađena do 0 C, dodat joj je 10%-ni vodeni rastvor natrijum hidroksida da bi se podesio pH reakcione smese na 7. Smesa je ekstrahovana etil acetatom, oprana sukcesivno vodom i slanim rastvorom i osušena preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroform:metanol - = 100:0 - 90:10) da bi se dobio željeni 4-(4-etilfenilmetil)pirazol (414 mg) u vidu bledosmeđeg polučvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 187 (M+H).
Referentni primer 106
3-( 4- etilfenilmetil)- 5 - metil- 1 H- pirazol
(1) 4-etilfenilsirćetna kiselina (3,0 g) (videti Japanese Unexamined Patent Publication 63-233975) je rastvorena u dihlorometanu (15 ml) i dodati su joj oksalil hlorid (6,0 ml) i N,N-dimetilformamid (jedna kap). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 sat. Reakciona smesa je uparena pod sniženim pritiskom i ostatak je podvrgnut azeotropskoj destilaciji sa toluenom da bi se dobio sirov 4-etilfenilacetil hlorid, koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. (2) Suspenzija magnezijum hlorida (1,74 g) u dihlorometanu (30 ml) je ohlađena do 0 C i dodati su joj t-butil acetoacetat (3,03 ml) i piridin (2,96 ml), a onda i rastvor gornjeg 4-etilfenilacetil hlorida u dihlorometanu (30 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi 2,5 sata i dodat joj je vodeni rastvor limunske kiseline. Smesaje ekstrahovana hloroformom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat =15:1) da bi se dobio t-butil 2-acetil-4-(4-etilfenil)-3-oksobutirat (4,75 g) u vidu bledožutog ulja. APCI-Mass m/Z 322 (M+NH4). (3) Rastvor gornjeg t-butil 2-acetil-4-(4-etilfenil)-3-oksobutirata u trifluorosirćetnoj kiselini (60 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etil acetatu i smesaje oprana sukcesivno zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Smesaje osušena preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio l-(4-etilfenil)-4-hidroksi-3-penten-2- on (4,00 g) kao žuto ulje. APCI-Mass m/Z 205 (M+H). (4) Rastvor gornjeg l-(4-etilfenil)-4-hidroksi-3-penten-2-ona (3,98 g) i hidrazin hidrata (4,0 ml) u toluenu (20 ml) je mešan uz zagrevanje na 100 C 1,5 sat. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature, oprana sukcesivno vodom i slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroform:etil acetat =2:1) da bi se dobio 3-(4-etilfenilmetil)-5-metil-lH-pirazol (3,12 g) kao žuto ulje. APCI-Mass m/Z 201 (M+H).
Referentni primer 107
3- ( 4- etilfenilmetil)- 6- hidroksipiridin
(1) Rastvoru 6-hloronikotinoil hlorida (10,0 g) i N,0-dimetilhiđroksiamin hidrohlorida (6,65 g) u dihlorometanu (200 ml) je dodat kap po kap trietilamin (17,2 g) na 0 C. Zatim je smesa mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smesa je oprana sukcesivno vodom, 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i slanim rastvorom, a onda osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-metoksi-N-metil-6-hloronikotinamid (11,73 g) u vidu bledožutog ulja. APCI-Mass m/Z 201/203 (M+H).
(2) Rastvor N-metoksi-N-metil-6-hloronikotinamida (4,2 g) u tetrahidrofuranu (40 ml) je ohlađen do 0 C i dodat mu je kap po kap 4-etilfenilmagnezijum bromid (0,5 M rastvor tetrahidrofurana, 55 ml). Smesa je mešana na 0 C 4 sata, a zatim na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakciona smesa je opet ohlađena do 0 C i dodat joj je 10%-ni vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Smesa je ekstrahovana etil acetatom, oprana slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 20:1) da bi se dobio 6-hloro-3-piridil 4-etilfenil keton (3.68 g) u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 246/248
(M+H).
(3) Gornji 6-hloro-3-piridil 4-etilfenil keton (1,68 g) je rastvoren u N-metil-2-pirolidinonu (20 ml) i dodati su mu benzilalkohol (815 ml) i 60% natrijum hidrid (275 mg). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati, a zatim na 90 Cjedan sat. Reakciona smesaje ohlađena do sobne temperature, dodata joj je voda i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran vodom, pa slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 100:0 - 95:5) da bi se dobio 6-benziloksi-3-piridil 4-etilfenil keton (1.68
g) kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 318 (M+H).
(4) Gornji 6-benziloksi-3-piridil 4-etilfenil keton (865 mg) je rastvoren u etilen glikolu
(8,5 ml) i dodati su mu hidrazin hidrat (0,44 ml) i kalijum hidroksid (550 mg). Smesa je mešana uz zagrevanje na 190 C 8 sati. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature, dodata joj je voda, a onda je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran vodom tri puta, a zatim i slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 100:0 - 0:100) da bi se dobio željeni 3-(4-etilfenilmetil)-6-hidoroksipiridin (256 mg) u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 214 (M+H).
Referentni primer 108
3-( 4- etilfenilmetil)- 2- hidroksipiridin
(1) 2-hloronikotinoil hlorid je tretiran na način sličan Referentnom primeru 107-(1), (2) i (3) da bi se dobio 2-benziloksi-3-piridil 4-etilfenil ketone kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 318 (M+H). (2) Gornji 2-benziloksi-3-piridil 4-etilfenil keton (1,69 g) je rastvoren u etanolu (15 ml), dodat mu je natrijum borohidrid (403 mg) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Smesa je oprana vodom, pa slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov 2-benziloksi-3-piridil-4-etilfenilmetanol kao bezbojno ulje, koje je korišćeno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. (3) Gornji 2-benziloksi-3-piridil-4-etilfenilmetanol je rastvoren u metanolu (10 ml) i dodati su mu koncentrovana hlorovodonična kiselina (1,0 ml) i 10% paladijum-ugljenik (500 mg). Smesaje mešana na sobnoj temperaturi 15 sati u atmosferi vodonika na normalnom pritisku. Nerastvorljivi materijali su odfiltrirani i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, rastvor je opran vodom, pa slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroforrmmetanol = 100:0 - 97:3) da bi se dobio željeni 3-(4-etilfenilmetil)-2-hidroksipiridin (307 mg) u vidu bledosmeđeg čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 214 (M+H).
Referentni primer 109
3-( 4- etilfenilmetil)- lH- indol
(1) Rastvoru indola (6,00 g) u metanolu (60 ml) su dodati natrijum hidroksid (2,25 g) i 4-etilbenzaldehid (7,56 g) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana u atmosferi argona. Dodata joj je voda i metanol je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan dietil etrom, ekstrakt je opran vodom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 98:2 - 70:30) da bi se dobio 4-etilfenil-(lH-indol-3-il)metanol (2,10 g) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 234 (M+H-H2O). (2) Gornji 4-etilfenil-(lH-indol-3-il)metanol je tretiran na način sličan Referentnom primeru l-(2) da bi se dobio željeni 3-(4-etilfenilmetil)-lH-indol u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 236 (M+H).
Referentni primer 110
3-( 4- Etilfenilmetil)- 1 H- indazol
(1) Smesa cinkovog praha (712 mg) i dibromoetana (0,04 ml) u N,N-dimetilformamidu (2,5 ml) je mešana 10 minuta uz zagrevanje na 70°C u atmosferi argona. Reakciona smesaje ohlađena do sobne temperature, hlorotrimetilsilan (0,04 ml) je dodat u nju i smesaje mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvoru aktivnog cinka je kap po kap dodavan rastvor 4-etilbenzil bromida (1,74 g) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) na 0°C tokom 2 sata. Posle toga, smesa je mešana 2 sata na 0°C da bi se dobio rastvor 4-etilbenzilcink bromida u N,N-dimetilformamida, koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. (2) Rastvor tris(dibenzilidenacetone)dipaladijuma (0) (167 mg) i tri(2-furil)fosfina (135 mg) u tetrahidrofuranu (20 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 5 minuta u atmosferi argona. Dodati su mu l-t-butoksikarbonil-3-jodo-lH-indazol (2,0 g) i gornji 4-etilbenzilcink bromid (N,N-dimetilformamidni rastvor) na 0°C i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Reakciona smesa je sipana u vodu i smesa je ekstrahovana dietil etrom. Ekstrakt je opran vodom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 100:0 - 92:8) da bi se dobio l-t-butoksikarbonil-3-(4-etilfenilmetil)-lH-indazol (1,37 g) kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 337 (M+H). (3) Gornji l-t-butoksikarbonil-3-(4-etilfenilmetil)-lH-indazol (1,35 g) je rastvoren u metanolu (15 ml), dodat mu je 28%-ni rastvor natrijum metoksida (metanolni rastvor, 1,0 ml) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Dodat joj je vodeni rastvor limunske kiseline i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran sukcesivno vodom i slanim rastvorom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je iskristalisan iz heksana da bi se dobio željeni 3-(4-etilfenilmetil)-lH-indazol (800 mg) u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 237 (M+H).
Referentni primer 111
5- bromo— 2- metil- l-( 5-( 4- trifluorometilfenil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) 4-bromobenzotrifluorid i tiofen-2-boronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 20-(l) da bi se dobio 2-(4-trifluorometilfenil)tiofen u vidu bezbojnih kristala. (2) Gornji 2-(4-trifluorometilfenil)tiofen i 5-bromo-2-metilbenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 4, tretirani su na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobio željeni 5-bromo-2-metil-l-(5-(4-trifluorometilfenil)-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 425/427 (M+H+MeOH).
Referentni primer 112
5- bromo- 2- metil- l- r5-( 3- trifluorometilfenil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) 3-bromobenzotrifluorid i tiofen-2-boronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 20-(l) da bi se dobio 2-(3-trifluorometilfenil)tiofen kao bezbojno ulje. (2) Gornji 2-(3-trifluorometilfenil)tiofen i 5-bromo-2-metilbenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 4, tretirani su na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobio željeni 5-bromo-2-metil-l-(5-(3-trifluorometilfenil)-2-tienilmetil)benzen kao bezbojno ulje.
Referentni primer 113
2-( 4- Etilfenil) tiofen
2-bromotiofen i 4-etilfenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 20-(l) da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 114
2-( 4- Metilfenintiofen
2-bromotiofen i 4-metilfenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 20-(l) da bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Referentni primer 115
2-( 2, 3- Dihidro- 5- benzo[ b] mranil) tiofen
(1) 5,7-dibromo-2,3-dihidrobenzo[b]furan (videti WO 02/070020) (3,0 g) u dietil etru je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i dodat mu je, kap po kap, n-butil litijum (2,44 M rastvor heksana, 5,09 ml). Smesaje mešana na istoj temperaturi 30 minuta i sipana u zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida. Smesaje ekstrahovana dietil etrom i osušena preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furan (2,0 g) u vidu bledožutih kristala, koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. (2) Gornji 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furan i tiofen-2-boronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 20-(l) da bi se dobio željeni 2-(2,3-dihidro-5-benzo[b]furanil)tiofen u vidu bledožutih kristala. APCI-Mass m/Z 203 (M+H).
Referentni primer 116
4- bromo- 2-( 5- hloro- 2- tienilmetil)- l- lfuoronaftalen
(1) Rastvor 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,04 g) u tetrahidrofuranu (15 ml) je ohlađen do
-78°C u atmosferi argona i dodat mu je, kap po kap, n-butil litijum (1,58 M rastvor heksana, 4,43 ml). Reakciona smesaje mešana na istoj temperaturi 30 minuta i dodat joj je, kap po kap, rastvor l-bromo-4-fluoronaftalena (1,50 g) u tetrahidrofuranu (12 ml) at -78°C. Smesa je mešana na istoj temperaturi jedan sat i dodat joj je, kap po kap, rastvor 5-hloro-2-tiofenkarboksaldehida (1,07 g) u tetrahidrofuranu (11 ml) at -78°C. Smesaje mešana na istoj temperaturi 30 minuta, dodat joj je zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i reakciona smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela tretiranog aminosilanom (heksametil acetat = 3:1) da bi se dobio 4-bromo-l-fluoro-2-naftil-5-hloro-2-tienilmetanol (2,00 g) u vidu bledožutog praha. APCI-Mass m/Z 353/355 (M+H-H20). (2) Gornji 4-bromo-l-fluoro-2-naftil-5-hloro-2-tienilmetanol je tretiran na način sličan Referentnom primeru l-(2) da bi se dobio željeni 4-bromo-2-(5-hloro-2-tienilmetil)-l-fluoronaftalen u vidu žutog čvrstog proizvoda.
Referentni primer 117
5- bromo- 2, 4- dimetil- l-( 5- fenil- 2- tienilmetil) benzen
(1) 2,4-dimetilbenzoeva kiselina (20.0 g) je suspendovana u hloroformu (100 ml) i dodati su joj oksalil hlorid (6,8 ml) i N,N-dimetilformamid (2 kapi). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u metanolu (200 ml). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Smesaje opran sukcesivno zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, pa osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2,4-dimetilbenzoat u vidu bledožutog ulja, koje je korišćeno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. (2) Smesi gornjeg metil 2,4-dimetilbenzoata (19,75 g) i aktivnog aluminijumovog neutralnog oksida (120 g) kap po kap je dodat brom (9,25 ml), uz mešanje na sobnoj temperaturi. Smesaje mešana na sobnoj temperaturi 8 sati i razblažena dietil etrom (1000 ml). Nerastvorljivi materijali su odfiltrirani i oprani dietil etrom (500 ml). Kombinovani filtrat jc opran sukcesivno 10%-nim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrat je osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je iskristalisan iz metanola (40 ml) da bi se dobio metil 5-bromo-2,4-dimetilbenzoat (6,34 g) u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 243/245 (M+H). (3) Gornji metil 5-bromo-2,4-dimetilbenzoat je tretiran na način sličan Referentnom primeru 4-(l) da bi se dobila 5-bromo-2,4-dimetilbenzoeva kiselina u vidu bezbojnih kristala. ESI-Mass m/Z 227/229 (M-H) (4) Gornja 5-bromo-2,4-dimetilbenzoeva kiselina i 2-feniltiofen su tretirani na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobio 5-bromo-2,4-dimetil-l-(5-fenil-2-tienilmetil)benzen u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 357/359 (M+H).
Referentni primer 118
5- bromo- l-( 5- fenil- 2- tienilmetil)- 2- trifluorometilbenzen
(1) 5-bromo-2-jodobenzoeva kiselina (videti Jorg Frahn, A.-Dieter SchluterSynthesis1997, 1301-1304) je tretirana na način sličan Referentnom primeru 117-(1) da bi se dobio metil 5-bromo-2-jodobenzoat u vidu smeđeg čvrstog proizvoda. (2) Rastvoru gornjeg metil 5-bromo-2-jodobenzoata (4,65 g) u N-metil-2-pirolidinonu (20 ml) su dodati bakar(I) bromid (235 mg) i metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetat (2,6 ml) i smesaje mešana uz zagrevanje na 120°C 1,5 sat. Reakciona smesaje ohlađena i dodati su joj 10%-ni vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i etil acetat. Nerastvorljivi materijali su odfiltrirani i organski sloj filtrata je opran vodom 4 puta, a zatim je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Filtrat je osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 80:1) da bi se dobio metil 5-bromo-2-trifluorometilbenzoat (3,55 g) kao bezbojno ulje. (3) Gornji metil 5-bromo-2-trifluorometilbenzoat je tretiran na način sličan Referentnom primeru 4-(l) da bi se dobila 5-bromo-2-trifluorometilbenzoeva kiselina u vidu bledosmeđih kristala. ESI-Mass m/Z 267/269 (M-H). (4) Gornja 5-bromo-2-trifluorometilbenzoeva kiselina i 2-feniltiofen su tretirani na način sličan Referentnom primeru 5-(l) da bi se dobio 5-bromo-2-trifluorometilfenil 5-fenil-2-tienil keton u vidu bledožutih kristala. APCI-Mass m/Z 411/413 (M+H). (5) Mešanom rastvoru gornjeg 5-bromo-2-trifluorometilfenil 5-fenil-2-tienil ketona (670 mg) u metanolu (20 ml) - tetrahidrofuranu (10 ml) je dodat natrijum borohidrid (62 mg) i smesaje mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u hloroformu (10 ml) - acetonitrilu (20 ml). Dodat mu je trietilsilan (0,78 ml) i smesaje ohlađena do 0°C. Dodat mu je, kap po kap, kompleks bor trifluorid- dietil etar (0,52 ml). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta, dodat joj je zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan) da bi se dobio željeni 5-bromo-l-(5-fenil-2-tienilmetil)-2-trifluorometilbenzen (565 mg) kao bezbojno ulje.
Referentni primer 119
5- bromo- 1 -( 5-( 3- etilfenil)- 2- tienilmetil)- 2- metilbenzen
(1) l-bromo-3-etilbenzen i tiofen-2-boronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 20-(l) da bi se dobio 2-(3-etilfenil)tiofen u vidu bledožute tečnosti. (2) Gornji 2-(3-etilfenil)tiofen i 5-bromo-2-metilbenzaldehid dobijen u Referentnom primeru 4 su tretirani na način sličan Referentnom primeru 9 da bi se dobio 5-bromo-l-(5-(3-etilfenil)-2-tienilmetil)-2-metilbenzen u vidu bledožutog ulja. APCI-Mass m/Z 371/373
(M+H).
Referentni primer 120
5- bromo- 2- metil- l-( 5-( 2- piirdil)- 2- tienilmetil) benzen
(1) 2-(2-Piridil)tiofen i 5-bromo-2-mehtilbenzaldehid dobijen u Referentnom primeru 4 su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7-(l) da bi se dobio 5-bromo-2-metilfenil-5-(2-piridil)-2-tienil metanol kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 360/362 (M+H). (2) Rastvor gornjeg 5-bromo-2-metilfenil-5-(2-piridil)-2-tienilmetanola (1,59 g) u trifluorosirćetnoj kiselini (40 ml) je ohlađen do 0°C i postepeno mu je dodavan natrijum triacetoksiborohidriđ (4,68 g). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat i opet ohlađena do 0°C. Dodat je 10%-ni vodeni rastvor natrijum hidroksiđa da bi se zabazila reakciona smesa. Smesa je ekstrahovana etil acetatom, ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 3:1) da bi se dobio željeni 5-bromo-2-metil-l-(5-(2-piirdil)-2-tienilmetil)benzen (1,38 g) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 344/346 (M+H).
Referentni primer 121
2-( 5- fluoro- 2- tienil) tiofen
2,2'-bitiofen (7,40 g) u tetrahidrofuranu (90 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i dodat mu je kap po kap n-butil litijum (1,59 M rastvor heksana, 28,0 ml). Smesaje mešana na 0°C 30 minuta i opet ohlađena do -78°C. U nju je dodat N-fluorobenzensulfonimid (15,5 g) i smesaje postepeno grejana i mešana na sobnoj temperaturi 17 sati. Reakciona smesaje sipana u ledenu vodu, rastvor je dvaput ekstrahovan heksanom, ekstrakt je opran vodom, pa slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan) da bi se dobio 2-(5-fluoro-2-tienil)tiofen (5,89 g) kao bezbojno ulje.
Referentni primer 122
5- bromo- 2- metil- l-( 5-( 3- piirdil)- 2- tienilmetil) benzen
2-(3-Piridil)tiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 120 da bi se dobilo ciljano jedinjenje u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 344/346 (M+H).
Referentni primer 123
5- bromo- l-( 5-( 4- metoksifenil)- 2- tienilmetil)- 2- metilbenzen
(1) /7-bromoanisol i tiofen-2-boronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 20-(l) da bi se dobio 2-(4-metoksifenil)tiofen u vidu bledožutog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 191 (M+H). (2) Gornji 2-(4-metoksifenil)tiofen i 4-bromo-2-metilbenzoeva kiselina, dobijena u Referentnom primeru 4-(l), tretirani su na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobio 5-bromo-l-(5-(4-metoksifenil)-2-tienilmetil)-2-metilbenzen u vidu bledožutog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 373/375 (M+H).
Referentni primer 124
5- bromo- 2- metil- l-( 5-( l, 2- metilendioksibenzen- 4- il)- 2- tienilmetil) benzen
4-bromo-l,2-(metilendioksi)benzen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 119 da bi se dobilo ciljano jedinjenje u vidu bezbojnog praha.
Referentni primer 125
5- bromo- 2- hloro- l-( 2-( 5- fenil- 2- tienil) etil) benzen
(1) Rastvoru 5-bromo-2-hlorobenzil alkohola (10,66 g) u toluenu (100 ml) su dodati tionil hlorid (10 ml) i piridin (2 kapi) i smesa je mešana uz zagrevanje na 100°C preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Rastvor je opran sukcesivno vodom, 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, pa osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-2-hlorobenzil hlorid u vidu bledožutih kristala, koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. (2) Gornji 5-bromo-2-hlorobenzil hlorid je rastvoren u acetonitrilu (100 ml) i smesa je ohlađena do 0°C. Dodat joj je tetraetilamonijum cijanid (8,8 g) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Rastvor je opran sukcesivno vodom, 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, pa osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-2-hlorofenilacetonitril u vidu bledožutog čvrstog proizvoda, koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. (3) Gornji 5-bromo-2-hlorofenilacetonitril je dodat rastvoru voda (90 ml) - sumporna kiselina (75 ml) i smesa je mešana uz zagrevanje na 160°C preko noći. Smesa je dalje razblažena vodom i ohlađena do 0°C. Rastvarač je uklonjen dekantovanjem i ostatak je rastvoren u dietil etru. Rastvor je opran vodom i slanim rastvorom i ekstrahovan 10%-nim natrijum hidroksidom. Ekstraktu je dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina da bi se rastvor zakiselio. Precipitati su pokupljeni filtracijom i prečišćeni hromatografijom na koloni od silika gela (hloroform) da bi se dobila 5-bromo-2-hloro enilsirćetna kiselina (6,67 g) u vidu bezbojnih kristala. ESI-Mass m/Z 247/249 (M-H). (4) Gornja 5-bromo-2-hlorofenilsirćetna kiselina je tretirana na način sličan Referentnom primeru 118-(4) i (5) da bi se dobio željeni 5-bromo-2-hloro-l-(2-(5-fenil-2-tienil)etil)benzen u vidu bledožutog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 377/379 (M+H).
Referentni primer 126
5- bromo- l-( 5-( 6- fluoro- 2- piridil)- 2- tienilmetil) 2metilbenzen-
(1) 2-bromo-6-fluoropiridin i tiofen-2-boronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 20-(l) da bi se dobio 2-(6-fluoro-2-piridil)tiofene kao žuto ulje. APCI-
Massm/Z 180 (M+H).
(2) Gornji 2-(6-fluoro-2-piridil)tiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 120 da bi se dobio željeni 5-bromo-l-(5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil)2-metilbenzen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 362/364 (M+H).
Referentni primer 127
5- bromo- 2- metil- l-( 5- trifluorometil- 2- tienilmetil) benzen
2- trifluorometiltiofen (videti Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-34239) i 5-bromo-2-metilbenzaldehid, dobijen u Referentnom primeru 4, su tretirani na način sličan Referentnom primeru 7 da bi se dobilo ciljano jedinjenje kao bezbojno ulje.
Referentni p rimer 128
5- bromo- l-( 5-( 5- fluoro- 2- tienil)- 2- tienilmetil)- 2- metilbenzen
5-bromo-2-metilbenzoeva kiselina, dobijena u Referentnom primeru 4-(l), i 2-(5-fluoro-2-tieniI)tiofen, dobijen u Referentnom primeru 121, su tretirani na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 367/369 (M+H).
Referentni primer 129
3- bromo- 2- fluoro- 6- metil- l-( 5- fenil- 2- tienilmetil) benzen
4- bromo-3-fluorotoluen i 5-fenil-2-tiofenkarboksaldehid su tretirani na način sličan Referentnom primeru 116 da bi se dobilo ciljano jedinjenje u vidu bledoplavog praha. APCI-Mass m/Z 361/363 (M+H).
Referentni primer 130
5- bromo- 2- hloro- l-( 2- fenil- 5- tiazolilmetil) benzen
(1) 5-bromo-2-hlorofenilsirćetna kiselina (2,0 g), dobijena u Referentnom primeru 125-(3) , je rastvorena u dihlorometanu (40 ml) i dodati su joj oksalil hlorid (0,77 ml) i N,N-dimetilformamid (jedna kap) na 0°C. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-2-hlorofenilacetil hlorid, koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. (2) Rastvor kalijum t-butoksida (1,35 g) u tetrahidrofuranu (20 ml) je ohlađen do 0°C i dodat mu je metil izocijanoacetat (1,33 ml). Zatim je u njega dodat rastvor gornjeg 5-bromo-2-hlorofenilacetil hlorida u tetrahidrofuranu (20 ml) i smesa je mešana na 0°C 2 sata, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Smesa je ohlađena ponovo do 0°C. Dodat joj je 10%-ni vodeni rastvor limunske kiseline i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran vodom i slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 3:1) da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(4-metoksikarbonil-5-oksazolilmetil)benzen (1.12 g) u vidu žutog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 330/332 (M+H). (3) Gornji 5-bromo-2-hloro-l-(4-metoksikarbonil-5-oksazolilmetil)benzen (1,37 g) je grejan pod refluksom u 6N-nom vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (20 ml) preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u metanolu i tretiran ugljeničnim prahom. Ugljenični prah je ođfiltriran i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov l-(3-amino-2-oksopropil)-5-bromo-2-hIorobenzen hidrohlorid (1,73 g) u vidu bledosmeđeg čvrstog proizvoda, koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. APCI-Mass m/Z 262/264 (M+H). (4) Mešani rastvor gornjeg l-(3-amino-2-oksopropil)-5-bromo-2-hlorobenzen hidro-hlonda (1,70 g) u smesi etil acetat (30 ml) — voda (15 ml) je ohlađen do 0°C. Dodati su mu benzoil hlorid (0,99 ml) i natrijum bikarbonat (2,39 g) i smesaje mešana na istoj temperaturi 3 sata. Organski sloj je opran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (hloroforrmetil acetat = 95:5) da bi se dobio l-(3-benzoilamino-2-oksopropil)-5-bromo-2-hlorobenzen (710 mg) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 366/368 (M+H). (5) Rastvoru gornjeg l-(3-benzoilamino-2-oksopropil)-5-bromo-2-hlorobenzena (710 mg) u toluenu (20 ml) je dodat Lawesson-ov reagens (2,35 g) i smesaje grejana pod refluksom 2 sata. Reakciona smesaje ohlađena i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 90:10) da bi se dobio željeni 5-bromo-2-hloro-l-(2-fenil-5-tiazolilmetil)benzen (512 mg) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 364/366 (M+H).
Referentni primer 131
t- butil 5- bromo- 2- hlorobenzoeva kiselina
Rastvoru 5-bromo-2-hlorobenzoeve kiseline (11,75 g) u N,N-dimetilformamidu (50 ml) je dodat 1,1 '-karbonildiimidazol (8,10 g) i smesa je mešana uz zagrevanje na 40°C jedan sat. Dodati su joj t-butanol (7,40 g) i l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (7,60 g) i smesaje dalje mešana uz zagrevanje na 40°C preko noći. Smesa je razblažena dietil etrom i oprana sukcesivno vodom (3 puta), 2%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (dvaput), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Smesa je osušena preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio t-butil 5-bromo-2-hlorobenzoat (12,53 g) u vidu bledožutog ulja.
Referentni primer 132
5- bromo- 2- hloro- l-( 6- etoksibenzo[ bltiofen- 2- ilmetil) benzen
(1) Rastvor 5-bromo-2-hloro-l(6-metoksibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzena (2,70 g), dobijenog u Referentnom primeru 46, u dihlorometanu (27 ml) je ohlađen do 0°C u atmosferi argona i dodat mu je kap po kap bor tribromid (0,83 ml). Smesa je ugrejana do sobne temperature i mešana 30 minuta. Smesa je zabažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim je reakciona smesa zakišeljena zasićenim vodenim rastvorom limunske kiseline. Smesa je ekstrahovana hloroformom i osušena preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je iskristalisan iz hloroform-heksana da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(6-hidroksibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen (2,01 g) u vidu bledozelenih kristala. ESI-Mass m/Z 351/353 (M-H). (2) Gornji 5-bromo-2-hloro-l-(6-hidroksibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen (500 mg) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (5 ml) i dodati su mu jodoetan (0,23 ml) i kalijum karbonat (390 mg). Smesaje mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Dodata je voda i smesaje ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran vodom i slanim rastvorom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 98:2 -80:20) da bi se dobio željeni 5-bromo-2-hloro-l-(6-etoksibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen (492 mg) u vidu bledoružičastog ulja. APCI-Mass m/Z 381/383 (M+H).
Referentni primer 133
5- bromo- 2- hloro- 3-( 5- fenil- 2- tienilmetil) tiofen
5-bromo-2-hloro-3-tiofenkarboksilna kiselina (videti Japanese Unexamined Patent Publication No. 10-324632) i 2-feniltiofen su tretirani na način sličan Referentnom primeru 5 da bi se dobilo ciljano jedinjenje u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 367/369 (M+H).
Referentni primer 134
Pinakol estar 6- fluoro- 2- piridilboronske kiseline
Rastvor 2-bromo-6-fluoropiridina (1,0 g) u tetrahidrofuranu (10 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i dodat mu je rastvor n-butil litijuma (2,59 M rastvor heksana, 2,24 ml) u tetrahidrofuranu (10 ml). Smesaje mešana na istoj temperaturi 45 minuta i u nju je dodat kap po kap rastvor triizopropoksiborana (1,28 g) u tetrahidrofuranu (10 ml). Smesaje mešana na istoj temperaturi 2 sata, ugrejana i dalje mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Zatim joj je kap po kap dodat rastvor pinakola (0,91 g) u tetrahidrofuranu (10 ml) i mešana je na sobnoj temperaturi 20 minuta. Nerastvorljivi materijali su odfiltrirani. Filtrat je ekstrahovan 2,5%-nim natrijum hidroksidom i ekstrakt je ohlađen do 0°C, pa blago zakišeljen 2N-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Ekstrahovan je dietil etrom, opran malom količinom slanog rastvora i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je očvrsnut heksanom da bi se dobio pinakol estar 6-fluoro-2-piridilboronske kiseline (850 mg) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 224
(M+H).
Referentni primer 135
5- bromo- 2- hloro- l-( 6- fenil- 3- piridilmetil) benzen
(1) 5-bromo-2-hlorobenzoeva kiselina je tretirana na način sličan Referentnom primeru 4-(2) da bi se dobio N-metoksi-N-metil-5-bromo-2-hlorobenzamid u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 278/280 (M+H). (2) Gornji N-metoksi-N-metil-5-bromo-2-hlorobenzamid i 2,5-dibromopiridin su tretirani na način sličan Referentnom primeru 31-(4) da bi se dobio 5-bromo-2-hlorofenil 6-bromo-3-piridil keton u vidu bledožutog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 374/376 (M+H). (3) Gornji 5-bromo-2-hlorofenil 6-bromo-3-piridil keton i fenilboronska kiselina su tretirani na način sličan Referentnom primeru 20-(l) da bi se dobio 5-bromo-2-hlorofenil 6-fenil-3-piridil keton u vidu žutih kristala. APCI-Mass m/Z 372/374 (M+H). (4) Gornji 5-bromo-2-hlorofenil 6-fenil-3-piridil keton je tretiran na način sličan Referentnom primeru 14-(1) da bi se dobio željeni 5-bromo-2-hloro-l-(6-fenil-3-piridilmetil)benzen u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 358/360 (M+H).
Referentni primer 136
5- bromo- 2- hloro- l-( 6- izopropiloksibenzo[ b1tiofen- 2- ilmetil) benzen
5-bromo-2-hloro-l-(6-hidroksibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen dobijen u Referentnom primeru 132-(1) i 2-jodopropan su tretirani na način sličan Referentnom primeru 132-(2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. APCI-Mass m/Z 395/397 (M+H).
Referentni primer 137
4- bromo- l- fluoro- 2-( 5-( 2- piridil)- 2- tienilmetil) naftalen
(1) Rastvor 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,13 ml) u tetrahidrofuranu (40 ml) je ohlađen do
-78°C u atmosferi argona i dodat mu je kap po kap n-butil litijum (2,44 M rastvor heksana, 10,0 ml). Smesaje mešana na istoj temperaturi 30 minuta i dodat joj je kap po kap na -78°C rastvor l-bromo-4-fluoronaftalena (5,0 g) u tetrahidrofuranu (20 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi 1 sat i dodat joj je kap po kap na -78°C N,N-dimetilformamid (5,16 ml). Smesa je mešana na istoj temperaturi 1 sat, dodat joj je zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran vodom, osušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je iskristalisan iz diizopropil etra i heksana da bi se dobio 4-bromo-l-fluoro-2-naphfhaldehid (4,43 g) u vidu bledožutih kristala. APCI-Mass m/Z 267/269 (M+NH4). (2) Gornji 4-bromo-l-fluoro-2-naphthaldehid i 2-(2-piridil)tiofen su tretirani na način sličan Referentnom primeru 120 da bi se dobio željeni 4-bromo-l-fluoro-2-(5-(2-piridil)-2-tienilmetil)naflalen u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 398/400 (M+H).
Referentni primer 138
5- bromo- 2- hloro- l-( 6- etil- 3- piridilmetil) benzen
(1) 5-bromo-2-hlorofenil 6-bromo-3-piridil keton (3,2 g) iz Referentnog primera 135-(2) je rastvoren u tetrahidrofuranu (80 ml), dodati su mu trietilaluminium (1,0 M rastvor heksana, 9,9 ml), tetrakis(trifenilfosfm)paladijum(0) (570 mg) i cerium(III) hlorid (7,3 g) i smesa je mešana na 30°C 1,5 sat. Reakciona smesaje razblažena metanolom i reakcioni rastvor je zabažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Nerastvorljivi materijali su odfiltrirani, filtrat je ekstrahovan etil acetatom i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 99:1 - 85:15) da bi se dobio 5-bromo-2-hlorofenil 6-etil-3-piridil keton (1,98 g) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. APCI-Mass m/Z 324/326 (M+H). (2) Gornji 5-bromo-2-hlorofenil 6-etil-3-piridil keton je tretiran na način sličan Referentnom primeru 14-( 1) da bi se dobio željeni 5-bromo-2-hloro-l-(6-etil-3-
piridilmetil)benzen kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 310/312 (M+H).
Referentni primer 139
6- etilbenzo|" b"| tiofen
(1) 4-bromo-2-flurobenzaldehid i etil tioglikolat su tretirani na način sličan Referentnom primeru 31-(1) da bi se dobio 6-bromo-2-etoksikarbonilbenzo[b]tiofen u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda. (2) Gornji 6-bromo-2-etoksikarbonilbenzo[b]tiofen je tretiran na način sličan Referentnom primeru 138-(1) da bi se dobio 6-etil-2-etoksikarbonilbenzo[b]tiofen kao bezbojno ulje. APCI-Mass m/Z 235 (M+H). (3) Gornji 6-etil-2-etoksikarbonilbenzo[b]tiofen (1,26 g) je rastvoren u tetrahidrofuranu (4 ml) i metanolu (8 ml), dodat mu je litijum hidroksid monohidrat (677 mg) i smesaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u vodi i rastvor je zakišeljen 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Precipitati su pokupljeni filtracijom i oprani vodom da bi se dobila 6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilkarboksilna kiselina (1,15 g) u vidu bezbojnih kristala. ESI-I-Mass m/Z 205 (M-H). (4) Gornja 6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilkarboksilna kiselina je tretirana na način sličan Referentnom primeru 47-(2) da bi se dobio željeni 6-etilbenzo[b]tiofen kao bezbojno ulje.
Referentni primer 140
5- bromo- 2- hIoro- l-( l- okso- 2- isoindolinilmetil) benzen
(1) 5-bromo-2-hlorobenzil alkohol (3,0 g) je rastvoren u toluenu (30 ml), dodati su mu tionil hlorid (2,35 ml) i piridin (dve kapi) i smesaje grejana uz mešanje na 100°C 2 sata. Smesa je ohlađena, oprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-bromo-2-hlorobenzil hlorid (3,34 g) u vidu bledosmeđeg ulja, koje je korišćeno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. (2) Gornji 5-bromo-2-hlorobenzil hlorid (3,34 g) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (30 ml), dodat mu je kalijum ftalimid (2,63 g) i smesaje grejana uz mešanje na 70°C 3 sata. Reakcioni rastvor je sipan u vodu i smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je iskristalisan iz diizopropil etra da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-l-(ftalimid-2-ilmetil)benzen (3,33 g) u vidu bezbojnih kristala. APCI-Mass m/Z 350/352 (M+H). (3) Gornji 5-bromo-2-hloro-l-(ftalimid-2-ilmetil)benzen (4,3 g) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (43 ml), dodat mu je cinkov prah (8,02 g) i smesa je grejana pod refluksom 3 dana. Smesa je ohlađena i razblažena hloroformom, pa zabažena vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 6:1 - 4:1) da bi se dobio željeni 5-bromo-2-hloro-l-(l-okso-2-izoindolinilmetil)benzen (1,39
g) u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 336/338 (M+H).
Referentni primer 141
5- bromo- 2- hloro- 1 -( 1 - fenil- 4- pirazolilmetil) benzen
(1) Rastvor l-fenil-4-bromopirazola (videti M. A. Khan, et al., Can. J. Chem., (1963) 41 1540) (2,23 g) u dietil etru (30 ml) je ohlađen do -78°C u atmosferi argona i dodat mu je kap po kap n-butil litijum (1,59 M rastvor heksana, 6,9 ml). Smesaje mešana 5 sati na -20°C do
-10°C i dodat joj je, kap po kap, na istoj temperaturi, rastvor 5-bromo-2-hlorobenzaldehida (2,19 g), dobijen u Referentnom primeru 16-(1), u dietil etru (30 ml). Smesaje mešana na istoj temperaturi 30 minuta, dodat joj je tetrahidrofuran (30 ml) i smesaje mešana na 0°C još 30 minuta. Zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat u nju i smesaje ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je opran slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksametil acetat = 83:17 - 80:20) da bi se dobio 5-bromo-2-hlorofenil-l-fenil-4-pirazolilmetanol (831 mg) u vidy žutog ulja. APCI-Mass m/Z 363/365 (M+H). (2) Gornji 5-bromo-2-hlorofenil-l-fenil-4-pirazolilmetanol je tretiran na način sličan Referentnom primeru 120-(2) da bi se dobio željeni 5-bromo-2-hloro-l-(l-fenil-4-pirazolilmetil) benzen u vidu bezbojnog praha. APCI-Mass m/Z 347/349 (M+H).
Referentni primer 142
5- bromo- 2- hloro- l-( 6- n- propiloksibenzo[ b] tiofen- 2- ilmetil) benzen
5-bromo-2-hloro-l-(6-hidroksibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen, dobijen u Referentnom primeru 132-(1), i 1-bromopropan su tretirani na način sličan Referentnom primeru 132-(2) da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 395/397 (M+H).
Referentni primer 143
5- bromo- 2- hloro- l-( 6-( 2- fluoroetiloksi) benzo[ bltiofen- 2- ilmetil) benzen
5-brorno-2-hloro-l-(6-hidroksibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzen, dobijen u Referentnom primeru 132-(1), i l-bromo-2-fluoroetan su tretirani na način sličan Referentnom primeru 132-(2) da bi se dobilo ciljano jedinjenje. APCI-Mass m/Z 399/401 (M+H).

Claims (19)

1. Jedinjenje formule (I): gde prsten A je gde su R , R~<;>', R , R , R i R svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, hidroksi grupa, alkoksi grupa, alkil grupa, haloalkil grupa, haloalkoksi grupa, hidroksialkil grupa, alkoksialkil grupa, alkoksialkoksi grupa, alkenil grupa, alkinil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilidenmetil grupa, cikloalkenil grupa, cikloalkiloksi grupa, fenil grupa, fenilalkoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, mono- ili di-alkilamino grupa, alkanoilamino grupa, karboksilna grupa, alkoksikarbonil grupa, karbamoil grupa, mono- ili di-alkilkarbamoil gmpa, alkanoil gmpa, alkilsulfonilamino grupa, fenilsulfonilamino grupa, alkilsulfinil grupa, alkilsulfonil grupa ili fenilsulfonil gmpa; prsten B je gde je R<4:1>fenil grupa supstituisana atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi gmpom, haloalkoksi grupom, alkilendioksi gmpom, alkilenoksi grupom, ili mono- ili di-alkilamino grupom; ili heterociklil grupa supstituisana atomom halogena, cijano grupom, alkil grupom, haloalkil grupom, alkoksi grupom ili haloalkoksi grupom, i je atom vodonika X je atom ugljenika; a Yje-(CH2)n- (gde je n 1 ili 2); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje, prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<la>, R<2a>, R<3il>, Rlb,R2<b>i R<3b>svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, Cu, alkil grupa, halo-Ci-f, alkil grupa, Ci_6 alkoksi grupa, ili fenil grupa; i R4a je fenil grupa supstituisana atomom halogena, cijano grupom, Cu, alkil grupom, halo-Cj-f,alkil grupom, C|_6 alkoksi grupom, halo-Cj „6 alkoksi grupom, metilendioksi grupom, etilenoksi grupom, ili mono- ili di- Cj-r, alkilamino grupom; ili heterociklil grupa supstituisana atomom halogena, cijano grupom, Ci-r, alkil grupom, ili C|.& alkoksi grupom.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde prsten A je gde je R<la>atom halogena, Cj-c alkil grupa, ili C|_6alkoksi grupa, R2a i R<3a>su atomi vodonika; R4'1 je fenil grupa supstituisana atomom halogena, cijano grupom. C|.(lalkil grupom, halo-C|_()alkil grupom, Cj.6 alkoksi grupom, halo-Cu, alkoksi grupom i mono- ili di- C|.6 alkilamino grupom; ili heterociklil grupa supstituisana atomom halogena, cijano grupom, Cj.6alkil grupom, ili C|.(,alkoksi grupom; a Y je -CH2-.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R4a fenil grupa supstituisana atomom halogena, cijano grupom, Q.6 alkil grupom, halo-Cj-6 alkil grupom, C|_6alkoksi grupom ili halo-Cu,alkoksi grupom, ili heterociklil grupa supstituisana atomom halogena, cijano grupom, Cj_6alkil grupom, ili C|_(lalkoksi grupom.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je hemijska struktura prikazana sledećom formulom: gde RA je atom halogena, C|_6alkil grupa, ili Cj.6alkoksi grupa; RB je (1) fenil grupa supstituisana atomom halogena, cijano grupom, C|_6alkil grupom, halo-Ci-6alkil grupom, Ci.6alkoksi grupom, halo-C|_6alkoksi grupom, ili mono- ili di-Ct-6alkilamino grupom; ili (2) heterociklil grupa supstituisana atomom halogena, cijano grupom, Ci_6alkil grupom, halo-C|_6alkil grupom, Ci.6 alkoksi grupom ili halo-Ci-6alkoksi grupom; a Rc je atom vodonika.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je heterociklil grupa tienil grupa, piridil grupa, pirimidinil grupa, pirazinil grupa, pirazolil grupa, tiazolil grupa, hinolil grupa ili tetrazolil grupa.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: l-(p-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benzen; l-(p-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(3-cijanofenil)-2-tienilmetil]benzen; l-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(4-cijanofenil)-2- tienilmetiljbenzen; l-(P-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzen; l-(P-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benzen; ili l-(P-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(3-difluorometil-fenil)-2-tienilmetil]benzen; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 1 -(p-D-glukopiranozil)-4-metil-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-tienilmetil ]benzen, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1. gde je jedinjen je 1-(J]-D-glukopiranozil)-4-hloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benzen, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima sledeću hemijsku strukturu:
11. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov prolek i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11, koja sadrži još jedno sredstvo protiv dijabetesa.
13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao aktivna terapijska supstanca.
14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili odlaganju napredovanja ili početka diabetesa mellitusa, diabetične retinopatije, diabetične neuropatije, diabetične nefropatije, produženog zarastanja rana, insulinske rezistencije, hiperglikemije, hiperinsulinemije, povišenog nivoa masnih kiselina u krvi, povišenog nivoa glicerola u krvi, hiperlipidemije, gojaznosti, hipertrigliceridemije, sindroma X, diabetičnih komplikacija, ateroskleroze ili hipertenzije.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, samo ili u kombinaciji sa drugim sredstvom protiv dijabetesa, sredstvom za lečenje diabetičnih komplikacija, sredstvom protiv gojaznosti, antihipertenzivnim sredstvom, antikoagulansom, sredstvom protiv ateroskleroze i/ili hipolipidemičnim sredstvom, za upotrebu u lečenju diabetesa mellitusa tipa 1 i 2.
16. Postupak za dobijanje jeđinjenja formule I: gde su prsten A, prsten B, X i Y kao što su definisani u zahtevu 1, koji obuhvata skidanje zaštite sa jeđinjenja formule II: gde su prsten A, prsten B i Y kao što su definisani u zahtevu 1, RII;1 je atom vodonika ili zaštitna grupa za hidroksi grupu, a svaki od Rllb, R1 lc i Rlkl je nezavisno zaštitna grupa za hidroksi grupu.
17. Postupak za dobijanje jeđinjenja formule I-a: gde su prsten A. prsten B i Y kao što su definisani u zahtevu 1, koji obuhvata redukciju jeđinjenja formule III: gde su prsten A, prsten B i Y kao što su definisani u zahtevu 1, a R<12>je Ci_&alkil grupa.
18. Postupak za dobijanje jeđinjenja formule I-a: gde su prsten A, prsten B i Y kao što su definisani u zahtevu 1, koji obuhvata kuplovanje jeđinjenja formule VH-a: gde su prsten A, prsten B i Y kao što su definisani u zahtevu 1, a R<l3n>je atom broma ili atom joda, sa jedinjenjem boronske kiseline formule X: gde je svaki od Rlib, Rlk i Rll(l nezavisno zaštitna grupa za hidroksi grupu, ili njegov estar, hidrataciju rezultujućeg jeđinjenja formule IX: gde su simboli kao što su definisani gore, i uklanjanje zaštitnih grupa sa rezultujućeg jeđinjenja formule Il-a: gde su simboli kao što su definisani gore.
19. Jedinjenje formule (II): gde su prsten A, prsten B i Y kao što su definisani u zahtevu 1, Rlla je atom vodonika ili zaštitna grupa za hidroksi grupu, a svaki od R<llb>, R<,lc>i R1 ld jenezavisno zaštitna grupazahidroksi grupu.
RS20060079A 2003-08-01 2004-07-30 Nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma RS53365B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-2008-612A ME00411B (me) 2003-08-01 2004-07-30 Nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavistan od natrijuma

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49153403P 2003-08-01 2003-08-01
PCT/JP2004/011312 WO2005012326A1 (en) 2003-08-01 2004-07-30 Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20060079A RS20060079A (sr) 2008-04-04
RS53365B true RS53365B (sr) 2014-10-31

Family

ID=34115515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20060079A RS53365B (sr) 2003-08-01 2004-07-30 Nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma

Country Status (36)

Country Link
US (3) US7943788B2 (sr)
EP (4) EP2896397B2 (sr)
JP (2) JP4130466B2 (sr)
KR (2) KR100942622B1 (sr)
CN (4) CN103214471B (sr)
AR (1) AR045173A1 (sr)
AU (1) AU2004260761B2 (sr)
BE (1) BE2014C027I2 (sr)
BR (1) BRPI0413232B8 (sr)
CA (1) CA2534024C (sr)
CR (2) CR8188A (sr)
CY (3) CY1113813T1 (sr)
DK (2) DK1651658T4 (sr)
EA (2) EA015104B1 (sr)
ES (4) ES2402098T5 (sr)
FR (1) FR14C0034I2 (sr)
HR (2) HRP20130124T4 (sr)
HU (2) HUE037320T2 (sr)
IL (2) IL173050A (sr)
LT (1) LT2896397T (sr)
LU (1) LU92426I2 (sr)
ME (1) ME00411B (sr)
MX (1) MXPA06001274A (sr)
MY (1) MY143203A (sr)
NL (1) NL300670I2 (sr)
NO (3) NO333933B1 (sr)
NZ (2) NZ545304A (sr)
PL (2) PL2896397T5 (sr)
PT (2) PT1651658E (sr)
RS (1) RS53365B (sr)
SG (1) SG145694A1 (sr)
SI (2) SI1651658T2 (sr)
TW (2) TWI365190B (sr)
UA (1) UA83243C2 (sr)
WO (1) WO2005012326A1 (sr)
ZA (5) ZA200601685B (sr)

Families Citing this family (213)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) * 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
JP4222450B2 (ja) 2003-03-14 2009-02-12 アステラス製薬株式会社 Ｃ−グリコシド誘導体又はその塩
RS53365B (sr) † 2003-08-01 2014-10-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma
AU2005219779B2 (en) * 2004-03-04 2011-04-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
CN103467423B (zh) 2004-03-16 2016-03-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2574451A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
JP5046370B2 (ja) * 2004-09-29 2012-10-10 キッセイ薬品工業株式会社 １−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
EP1828216B1 (en) 2004-12-16 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
JP4496174B2 (ja) * 2005-01-31 2010-07-07 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
TWI365186B (en) * 2005-01-31 2012-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
WO2006089872A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
EP1874787B1 (en) 2005-04-15 2009-12-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
WO2007014894A2 (en) 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
JP5175191B2 (ja) 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
WO2007028814A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORMS OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-(4-ETHYNYL-BENZYL)-BENZENE, METHODS FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
ATE517099T1 (de) 2006-02-15 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzonitril-derivate,pharmazeutische zusammensetzungen mit derartigen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7803778B2 (en) * 2006-05-23 2010-09-28 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TWI432446B (zh) * 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
US20080027014A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
JP5372759B2 (ja) * 2006-09-21 2013-12-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法
MX2009003927A (es) 2006-10-13 2009-04-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado espirocetal de tioglucosa y uso del mismo como un agente terapeutico para la diabetes.
JP2010507629A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
CN101611032B (zh) * 2006-12-04 2012-07-18 詹森药业有限公司 作为抗糖尿病药的含噻吩基的吡喃葡糖基衍生物
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
WO2008075736A1 (ja) * 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
EP2112928A4 (en) * 2007-02-22 2014-01-08 Univ Utah Res Found SYNTHESIS OF NOVEL XYLOSIDES AND ITS POSSIBLE USES
AU2008232419B2 (en) 2007-04-02 2013-06-20 Theracos, Inc. Benzylic glycoside derivatives and methods of use
EP2146993B1 (en) * 2007-04-11 2015-08-05 Merck Sharp & Dohme B.V. A method for the preparation of mirtazapine
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UA99924C2 (en) * 2007-08-23 2012-10-25 Теракос, Инк. Benzylbenzol derivatives and using thereof
NO2200606T3 (sr) * 2007-09-10 2018-03-24
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
KR101516677B1 (ko) 2008-01-31 2015-05-04 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물
CL2009000309A1 (es) * 2008-02-13 2009-06-26 Sanofi Aventis Derivados fluoroglicosidos aromaticos, composicion farmaceutica que contenga estos compuestos, procedimiento para prepararla y su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2.
US8791077B2 (en) 2008-05-22 2014-07-29 Astrazeneca Ab Method for treating hyperuricemia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
SMT201600475T1 (it) 2008-08-22 2017-03-08 Theracos Sub Llc Procedimenti per la preparazione di inibitori di sglt2.
WO2010023594A1 (en) 2008-08-28 2010-03-04 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
EA201100503A1 (ru) * 2008-09-19 2011-10-31 Новартис Аг Глюкозидные производные и их применения
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
SG173619A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
CN101830876A (zh) * 2009-03-12 2010-09-15 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
JP5658751B2 (ja) 2009-07-10 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法
IN2012DN02711A (sr) 2009-09-15 2015-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv
WO2011039108A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
PL2488515T3 (pl) 2009-10-14 2017-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Sposób wytwarzania związków użytecznych jako inhibitory sglt2
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EA021983B1 (ru) 2009-11-02 2015-10-30 Пфайзер Инк. Производные диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола
CN102115468B (zh) * 2009-12-31 2014-06-11 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
JP2013523681A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
LT2568988T (lt) 2010-05-11 2016-09-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Farmacinės kompozicijos, apimančios 1-(beta-d-gliukopiranozil)-2-tienilmetilbenzeno darinius kaip sglt inhibitorius
CN105769792A (zh) 2010-05-11 2016-07-20 田边三菱制药株式会社 含1-(β-D-吡喃葡糖基)-3-(苯基噻吩基甲基)苯化合物的片剂
US8217183B2 (en) 2010-05-18 2012-07-10 Corning Incorporated Methods of making fused thiophenes
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
JP6093699B2 (ja) * 2010-07-06 2017-03-08 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 糖尿病のコ−セラピー治療のための製剤
CN102372722A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9006187B2 (en) * 2010-09-10 2015-04-14 Green Cross Corporation Thiophene derivative as SGLT2 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN102643256B (zh) 2011-02-18 2014-12-24 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012139495A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
KR101913587B1 (ko) * 2011-04-13 2018-10-31 얀센 파마슈티카 엔.브이. Sglt2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
WO2012140596A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
JP2014516038A (ja) * 2011-05-20 2014-07-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｓｇｌｔ−２の阻害物質として有用な化合物の調製プロセス
CA2836663A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt-2
CN103596564B (zh) * 2011-06-01 2016-05-04 株式会社绿十字 作为sglt2抑制剂的二苯基甲烷衍生物
KR20140030231A (ko) 2011-06-03 2014-03-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신경이완제로 치료받는 환자에서 대사 장애를 치료하기 위한 ｓｇｌｔ－２ 억제제
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102827122B (zh) * 2011-06-17 2015-01-14 山东轩竹医药科技有限公司 糖苷衍生物
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013061105A2 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Debreceni Egyetem Glycogen phosphorylase inhibitors
WO2013090550A1 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 National Health Research Institutes Novel glycoside compounds
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
CN103570671B (zh) * 2012-09-26 2016-03-30 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种降糖化合物及其制法和应用
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP2933250B1 (en) * 2012-12-17 2017-08-09 Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research Phenyl c-glucoside derivative containing deoxyglucose structure, preparation method and use thereof
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
CN105008379B (zh) * 2013-02-26 2018-06-29 田边三菱制药株式会社 α-卤代四酰基葡萄糖的制造方法
EP2968258B1 (en) 2013-03-11 2020-02-12 Janssen Pharmaceutica NV Dual sglt1/sglt2 inhibitors
ES2969245T3 (es) 2013-03-14 2024-05-17 Msd Int Gmbh Formas cristalinas y métodos para preparar inhibidores de SGLT2
EP2968235B1 (en) 2013-03-15 2017-09-13 Janssen Pharmaceutica NV Combination of canagliflozin and probenecid for the treatment of hyperuricemia
FI2981269T3 (fi) 2013-04-04 2023-09-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aineenvaihduntahäiriöiden hoito hevoseläimillä
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
SI2986304T1 (sl) 2013-04-18 2022-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtski sestavek, postopki za zdravljenje in njegove uporabe
MX355831B (es) 2013-05-08 2018-05-02 Lek Pharmaceuticals NOVEDOSOS HIDRATOS CRISTALINOS DE 1-(ß-D-GLUCOPIRANOSIL)-4-METIL-3 -[5-(4-FLUORO-FENIL)-2-TIENIL-METIL]-BENCENO.
WO2014195966A2 (en) 2013-05-30 2014-12-11 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of canagliflozin and process for preparing thereof
CN104418834B (zh) * 2013-08-23 2017-09-15 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种抗糖尿病药物中间体的合成方法
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
CN104557894A (zh) * 2013-10-18 2015-04-29 上海信谊药厂有限公司 坎格列汀晶型及其制备方法
RS64990B1 (sr) 2013-12-17 2024-01-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt-2 inhibitor za primenu u lečenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz roda mačaka
EA201891406A1 (ru) 2014-01-23 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих
US20160339047A1 (en) 2014-01-31 2016-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for the treatment and prevention of renal disorders and fatty liver disorders
EP2918579A1 (en) 2014-03-14 2015-09-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-arylmethyl-5-aryl-thiophene
WO2015139386A1 (zh) 2014-03-19 2015-09-24 杭州普晒医药科技有限公司 坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途
CN103936725B (zh) * 2014-04-01 2016-07-27 天津大学 卡格列净的c晶型及其结晶制备方法
NZ723781A (en) 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN105001213B (zh) 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN103980263B (zh) * 2014-04-17 2016-08-03 海门瑞一医药科技有限公司 卡格列净的合成工艺
CN103936800A (zh) * 2014-05-08 2014-07-23 安徽联创药物化学有限公司 1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法
TW201623321A (zh) * 2014-05-13 2016-07-01 韓美藥品股份有限公司 雙環衍生物及包含其之藥學組成物
EP2947077A1 (en) 2014-05-19 2015-11-25 LEK Pharmaceuticals d.d. Stereoselective synthesis of intermediates in the preparation of ß-C-arylglucosides
WO2015181692A1 (en) * 2014-05-27 2015-12-03 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of canagliflozin
CN105319294B (zh) * 2014-06-20 2021-03-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种分离测定卡格列净及其有关物质的方法
US20160002275A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparation and purification of canagliflozin
CN104119324B (zh) * 2014-07-23 2016-03-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
CN104109157B (zh) * 2014-08-04 2016-05-25 山东康美乐医药科技有限公司 卡格列净的制备方法
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
WO2016035042A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of canagliflozin
CN104292209A (zh) * 2014-09-11 2015-01-21 浙江丽晶化学有限公司 一种制备2-(4-氟苯基)噻吩(化合物v)的新方法
CZ2014634A3 (cs) 2014-09-16 2016-03-23 Zentiva, K.S. Komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů
US10555958B2 (en) 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN104817554A (zh) * 2014-11-10 2015-08-05 镇江新元素医药科技有限公司 一类葡萄糖苷衍生物及其药物组合物
CN104447905A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478969A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447907A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104478968A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447906A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 烷氧苯基双葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478962A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US10508128B2 (en) 2015-02-09 2019-12-17 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of SGLT inhibitor compounds
CN105884755B (zh) * 2015-02-14 2019-05-28 正大天晴药业集团股份有限公司 氘修饰的碳甙衍生物
JP6508324B2 (ja) * 2015-02-19 2019-05-08 Jnc株式会社 ベンゾチオフェンを有する液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
US10633372B2 (en) * 2015-02-27 2020-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amorphous (1S)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4 fluorophenyl)-2-thienyl]-4-methylphenyl]-D-glucitol and its polymorphs thereof
CN104803977A (zh) * 2015-03-03 2015-07-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含四氮唑结构的ptp1b衍生物、其制备方法及用途
WO2016142950A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Harman Finochem Limited A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-{3-[5-[4-fluoro-phenyl)- thiophen-2-ylmethyl]-4-methyl-phenyl}-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3,4,5- triol and its stable amorphous hemihydrate form
ES2817526T3 (es) 2015-05-22 2021-04-07 Janssen Pharmaceutica Nv Forma cristalina anhidra de (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil]-4-metilfenil]-D-glucitol
CN104926803B (zh) * 2015-06-17 2017-12-22 南通常佑药业科技有限公司 一种新的sglt2抑制剂药物的制备方法
CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2017-01-04 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního canagliflozinu
CN104987320A (zh) * 2015-08-03 2015-10-21 沧州那瑞化学科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
WO2017046730A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Laurus Labs Private Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
US10370365B2 (en) 2015-09-16 2019-08-06 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of Canagliflozin
WO2017046655A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Optimus Drugs (P) Ltd A novel process for the preparation of canagliflozin
CZ2015729A3 (cs) 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
WO2017064679A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Lupin Limited Process for the preparation of amorphous canagliflozin
CN105503845A (zh) * 2015-12-01 2016-04-20 北京普德康利医药科技发展有限公司 去氟卡格列净化合物及其制备方法和应用
WO2017093949A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited Substantially pure canagliflozin
CN106892929B (zh) * 2015-12-17 2020-01-14 上海艾力斯医药科技有限公司 螺缩酮衍生物及其制备方法和应用
PT3394051T (pt) 2015-12-21 2020-06-08 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimento de cristalização para obtenção de cristais de canagliflozina hemi-hidratada
CN105541815B (zh) * 2015-12-24 2018-07-13 寿光富康制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
WO2017141202A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
SG11201811154QA (en) * 2016-06-17 2019-01-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Method for producing diphenylmethane derivative
WO2018020506A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Natco Pharma Ltd Process for the preparation of amorphous form of canagliflozin
AU2017344882A1 (en) 2016-10-19 2019-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an SSAO/VAP-1 inhibitor and a SGLT2 inhibitor, uses thereof
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN106588898A (zh) 2017-02-20 2017-04-26 浙江华海药业股份有限公司 一种卡格列净无定型的制备方法
US11198703B2 (en) 2017-05-09 2021-12-14 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
TWI835735B (zh) 2017-06-12 2024-03-21 比利時商健生藥品公司 減少或預防第ii型糖尿病患者中心血管事件之方法
CN108017612B (zh) * 2017-11-29 2020-06-09 南通常佑药业科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
PL3716979T3 (pl) 2017-11-30 2025-08-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Połączenie pochodnej 4-pirymidynosulfamidu z inhibitorem sglt-2 do leczenia chorób związanych w endoteliną
AU2019254371A1 (en) 2018-04-17 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
MA53175A (fr) 2018-07-19 2021-05-26 Astrazeneca Ab Méthodes de traitement de hfpef au moyen de dapagliflozine et compositions comprenant celle-ci
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
WO2020050361A1 (ja) * 2018-09-06 2020-03-12 株式会社トクヤマ β－Ｃ－アリールグリコシド誘導体の製造方法
JP7425793B2 (ja) 2018-10-29 2024-01-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
CN112955215B (zh) 2018-10-29 2024-05-17 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
WO2020095010A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Balticgruppen Bio Ab Methods of treating diabetes in severe insulin-resistant diabetic subjects
TW202103709A (zh) 2019-03-26 2021-02-01 比利時商健生藥品公司 用於治療患有慢性腎臟病之對象的方法
BR112022010385A2 (pt) 2019-11-28 2022-08-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inibidores de sglt-2 na secagem de mamíferos não humanos
CN110981851A (zh) * 2019-12-24 2020-04-10 艾希尔（深圳）药物研发有限公司 一种卡格列净杂质的制备方法
CN118615450A (zh) 2020-02-17 2024-09-10 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗猫科动物的心脏疾病的用途
CA3180674A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
PT4188389T (pt) 2020-07-27 2025-10-07 Astrazeneca Ab Dapagliflozina para utilização em métodos de tratamento de doença renal crónica
CN112159400A (zh) * 2020-09-30 2021-01-01 天地恒一制药股份有限公司 一种卡格列净α异构体的制备方法与应用
EP4315350A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 AstraZeneca UK Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
EP4376819A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
US20240307426A1 (en) 2021-07-28 2024-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
CN117715640A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物，特别是犬科动物中预防和/或治疗心脏疾病的用途
EP4456872A1 (en) 2021-12-30 2024-11-06 NewAmsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
EP4469038A1 (en) 2022-01-26 2024-12-04 Astrazeneca AB Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
TW202412756A (zh) 2022-05-25 2024-04-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 包含sglt-2抑制劑之水性醫藥組合物
WO2024184293A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
AR132497A1 (es) 2023-04-24 2025-07-02 Newamsterdam Pharma B V Combinación de obicetrapib amorfo e inhibidor de sglt2
AU2024277852A1 (en) 2023-05-24 2025-10-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and telmisartan
WO2024240632A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
WO2025125513A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 AstraZeneca Ireland Limited Sglt2 inhibitors and baxdrostat for treating chronic kidney disease and hypertension
WO2025160910A1 (en) * 2024-02-01 2025-08-07 New Wish Biotechnology Wuxi Co., Ltd. Indazole compound and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
WO2025224069A1 (en) 2024-04-23 2025-10-30 Bayer Aktiengesellschaft Co-crystals of finerenone, pecavaptan, and sglt2 inhibitors

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1476537A (fr) * 1965-05-10 1967-04-14 Chimetron Sarl Glucosides dérivés du benzimidazole
US4160861A (en) 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
ES2067508T3 (es) 1988-08-19 1995-04-01 Warner Lambert Co Dihidroisoquinolinonas sustituidas y compuestos relacionados como potenciadores de los efectos letales de la radiacion y de ciertos agentes quimioterapeuticos; compuestos seleccionados, analogos y proceso.
HU203896B (en) 1988-10-26 1991-10-28 Biogal Gyogyszergyar Process for producing glycosides of aromatic amines
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
US5149838A (en) 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) * 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US6297363B1 (en) 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0863755B1 (en) 1995-10-31 2004-12-15 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamines
JP3059088B2 (ja) * 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
PT850948E (pt) 1996-12-26 2002-08-30 Tanabe Seiyaku Co Derivados propiofenona e processo para a preparacao dos mesmos
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
JPH10324632A (ja) 1997-03-25 1998-12-08 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US20020032164A1 (en) 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
MXPA02008627A (es) 2000-03-03 2003-02-24 Pfizer Prod Inc Derivados de eteres de pirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
BR0109323A (pt) * 2000-03-17 2002-12-24 Kissei Pharmaceutical Derivados de gluco piranosiloxi benzil benzeno, composições medicinais contendo os mesmos e intermediários para a preparação dos derivados
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1338603B1 (en) 2000-11-02 2010-01-20 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
US6476352B2 (en) 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
RU2317302C2 (ru) 2000-12-28 2008-02-20 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные глюкопиранозилоксипиразола и их применение в лекарственных средствах
TW593329B (en) 2001-02-26 2004-06-21 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and pharmaceutical uses thereof
DE60237580D1 (de) 2001-02-27 2010-10-21 Kissei Pharmaceutical Glykopyranosyloxypyrazolderivate und deren medizinische verwendung
JP4190290B2 (ja) 2001-03-02 2008-12-03 ユニバーシティー オブ ウエスタン オンタリオ 放射能標識された化合物のポリマー前駆体、ならびにその作製および使用法
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
DE60209343T2 (de) 2001-04-11 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
CA2672001A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
KR100882179B1 (ko) 2001-06-20 2009-02-06 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 함질소 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물, 그의약 용도 및 그 제조 중간체
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
WO2003011880A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
EP1432720A1 (en) 2001-09-05 2004-06-30 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
DE60208063T2 (de) 2001-10-24 2006-08-17 Michael Warrington Burton Chromogenischen enzymsubstraten und verfahren zum nachweis von beta-d-ribofuranosidase-wirksamkeit
DK1443915T3 (da) 2001-11-16 2006-10-23 Cutanix Corp Farmaceutiske og kosmetiske præparater indeholdende aromatiske aldehyder, der bærer en oxygruppe
US6617313B1 (en) 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) * 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
NZ561993A (en) 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
RU2322449C2 (ru) 2002-08-09 2008-04-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛ 5-ТИО-β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИДА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПРИ ДИАБЕТЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
AU2003262262A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2006516257A (ja) 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
JP4222450B2 (ja) * 2003-03-14 2009-02-12 アステラス製薬株式会社 Ｃ−グリコシド誘導体又はその塩
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
JP4708187B2 (ja) 2003-06-20 2011-06-22 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
WO2005012243A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
WO2005012242A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
RS20060320A (sr) 2003-08-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V., Supstituisani indazol-o-glukozidi
RS53365B (sr) † 2003-08-01 2014-10-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma
US7094763B2 (en) 2003-08-01 2006-08-22 Janssen Pharaceutica, N.V. Substituted fused heterocyclic C-glycosides

Also Published As

Publication number Publication date
NO333933B1 (no) 2013-10-28
DK1651658T3 (da) 2013-02-18
EP2896397A1 (en) 2015-07-22
CY2014016I2 (el) 2015-12-09
BRPI0413232B8 (pt) 2021-05-25
HUE037320T2 (hu) 2018-08-28
AR045173A1 (es) 2005-10-19
CA2534024A1 (en) 2005-02-10
JP2007518683A (ja) 2007-07-12
KR20060057589A (ko) 2006-05-26
NO2014009I1 (no) 2014-06-02
NO20060220L (no) 2006-05-02
EP2896397B1 (en) 2017-09-06
HRP20130124T4 (hr) 2020-11-13
KR100778988B1 (ko) 2007-11-28
EP2896397B2 (en) 2020-10-07
NZ575711A (en) 2010-05-28
EP1651658B1 (en) 2013-01-16
SI1651658T1 (sl) 2013-04-30
DK2896397T4 (da) 2020-11-16
PT1651658E (pt) 2013-03-07
EP2514756B1 (en) 2014-12-17
HRP20130124T1 (hr) 2013-04-30
CY1113813T1 (el) 2015-12-09
EP2514756A1 (en) 2012-10-24
MY143203A (en) 2011-03-31
JP5065135B2 (ja) 2012-10-31
BRPI0413232B1 (pt) 2018-03-06
WO2005012326A1 (en) 2005-02-10
BE2014C027I2 (sr) 2023-12-14
NO2014009I2 (no) 2016-08-01
FR14C0034I1 (sr) 2014-06-13
EP3251679A1 (en) 2017-12-06
CY2014016I1 (el) 2015-12-09
CN103214471B (zh) 2018-02-06
MEP61208A (en) 2011-05-10
EP1651658A1 (en) 2006-05-03
SG145694A1 (en) 2008-09-29
SI2896397T1 (en) 2018-01-31
CN103819465A (zh) 2014-05-28
ZA200601685B (en) 2007-05-30
JP2008266328A (ja) 2008-11-06
EA015104B1 (ru) 2011-06-30
IL206831A0 (en) 2011-08-01
PL2896397T3 (pl) 2018-03-30
TWI365190B (en) 2012-06-01
ES2844401T3 (es) 2021-07-22
LT2896397T (lt) 2017-11-27
SI1651658T2 (sl) 2020-12-31
ZA200603882B (en) 2010-03-31
DK2896397T3 (da) 2017-11-06
IL206831A (en) 2012-06-28
JP4130466B2 (ja) 2008-08-06
EA200800924A1 (ru) 2008-08-29
EP3251679B1 (en) 2020-12-16
US20110105424A1 (en) 2011-05-05
PT2896397T (pt) 2017-11-23
BRPI0413232A (pt) 2006-10-03
LU92426I9 (sr) 2019-01-16
CR11263A (es) 2010-05-19
NZ545304A (en) 2009-04-30
CA2534024C (en) 2009-06-02
CN1829729A (zh) 2006-09-06
NO20120585L (no) 2006-05-02
HRP20171838T4 (hr) 2021-02-05
US20050233988A1 (en) 2005-10-20
ES2531660T3 (es) 2015-03-18
ES2402098T3 (es) 2013-04-26
TW200510441A (en) 2005-03-16
EA010299B1 (ru) 2008-08-29
EA200600351A1 (ru) 2006-08-25
CR8188A (es) 2006-07-14
MXPA06001274A (es) 2006-04-11
CN103214471A (zh) 2013-07-24
LU92426I2 (fr) 2014-06-10
CY1119814T1 (el) 2018-06-27
ZA200700550B (en) 2009-08-26
PL2896397T5 (pl) 2023-06-19
DK1651658T4 (da) 2020-11-09
UA83243C2 (ru) 2008-06-25
HUS1400021I1 (hu) 2016-08-29
ES2649737T5 (es) 2021-07-07
ES2649737T3 (es) 2018-01-15
US8222219B2 (en) 2012-07-17
ZA200603879B (en) 2010-01-27
US20120058941A1 (en) 2012-03-08
FR14C0034I2 (fr) 2014-11-14
NL300670I2 (sr) 2016-09-22
HK1086277A1 (en) 2006-09-15
IL173050A0 (en) 2006-06-11
NO334706B1 (no) 2014-05-12
KR20070065454A (ko) 2007-06-22
TWI385177B (zh) 2013-02-11
PL1651658T3 (pl) 2013-05-31
ME00411B (me) 2011-10-10
KR100942622B1 (ko) 2010-02-17
IL173050A (en) 2011-06-30
EP1651658B2 (en) 2020-08-12
US7943788B2 (en) 2011-05-17
PL1651658T5 (pl) 2020-11-30
AU2004260761B2 (en) 2008-01-31
SI2896397T2 (sl) 2020-12-31
TW201038588A (en) 2010-11-01
ES2402098T5 (es) 2021-06-09
RS20060079A (sr) 2008-04-04
HRP20171838T1 (hr) 2018-01-12
CN104109155A (zh) 2014-10-22
US8202984B2 (en) 2012-06-19
ZA200603881B (en) 2010-01-27
AU2004260761A1 (en) 2005-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100942622B1 (ko) 나트륨-의존성 수송체에 대해 저해 활성을 갖는 신규화합물
US8785403B2 (en) Glucopyranoside compound
AU2008200240B2 (en) Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependent transporter
HK1086277B (en) Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter